Modelo de Bula

IDENTIFICAO DO PRODUTO

METREXATO
metotrexato de sdio
Apresentao:
Cartucho contendo 24 comprimidos de 2,5 mg.
USO ADULTO E PEDITRICO
Cada comprimido do produto contm:
metotrexato de sdio ......................................................................................2,74 mg
(equivalente a 2,5 mg de metotrexato)
Excipientes q.s.p.....................................................................................1 comprimido
Componentes no ativos: lactose, amidoglicolato de sdio, celulose microcristalina,
estearato de magnsio.

INFORMAES AO PACIENTE

O metotrexato atua interferindo na replicao celular de clulas malignas, e tambm em

processos de artrite reumatide e psorase.
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15C e 30C, protegido da
luz.
Prazo de validade: 24 meses.
ATENO: No utilize o produto depois de vencido o prazo de validade, sob o risco de no
produzir os efeitos desejados.
Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas precoces de toxicidade e da
necessidade de procurar um mdico imediatamente caso eles ocorram, alm da necessidade
de acompanhamento rigoroso pelo profissional, incluindo exames laboratoriais peridicos.
Tanto o mdico quanto o farmacutico devem enfatizar ao paciente que a dose
recomendada administrada semanalmente em artrite reumatide e psorase e que o uso
dirio equivocado da dose recomendada pode levar toxicidade fatal. Os pacientes devem
ser informados do benefcio em potencial e dos riscos do uso do metotrexato. O risco de
efeitos na reproduo deve ser discutido com os pacientes (homens e mulheres) que
estejam fazendo uso de metotrexato.
Informar a seu mdico a ocorrncia de gravidez na vigncia do tratamento ou aps o seu
trmino.
Informar ao mdico se est amamentando.
Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do
tratamento.
No interromper o tratamento sem o conhecimento de seu mdico.

Informe a seu mdico o aparecimento de reaes desagradveis, as mais freqentes so:

estomatite ulcerativa, leucopenia, nusea e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos
freqentemente relatados so mal-estar, calafrios e febre, vertigem e diminuio da
resistncia infeco. Qualquer outro tipo de reao deve ser informada ao seu mdico.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS.
O produto deve ser usado com cautela em associao com outros medicamentos.
O produto contra-indicado em pacientes hipersensveis ao metotrexato ou a qualquer
outro componente da formulao.
Informe seu mdico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do incio, ou
durante o tratamento.
O produto no deve ser utilizado durante a gravidez e lactao.
O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes geritricos.
NO TOME REMDIO SEM CONHECIMENTO DO SEU MDICO, PODE SER PERIGOSO
PARA SUA SADE.

INFORMAO TCNICA

O metotrexato (anteriormente denominado de ametoptepirin) um antimetablito utilizado

no tratamento de certas doenas neoplsicas, psorase severa, e artrite reumatide adulta.
O metotrexato inibe a enzima redutora do cido diidroflico. Diidrofolatos devem ser
reduzidos a tetraiidrofolatos por esta enzima, antes podendo ser utilizados como
carreadores de grupos carbnicos na sntese dos nucleotdeos de purina e timidilatos. Deste
modo, o metotrexato interfere com a sntese de DNA, replicao celular e restaurao
celular. A proliferao ativa dos tecidos, como as clulas malignas, medula ssea, clulas
fetais, mucosa bucal e intestinal, e clulas da bexiga so geralmente mais sensveis ao
efeito do metotrexato. Quando a proliferao celular nos tecidos malignos maior do que
na maioria dos tecidos normais, o metotrexato pode prejudicar o crescimento dessas clulas
malignas sem ocasionar danos aos tecidos normais.
O mecanismo de ao na artrite reumatide desconhecido, podendo afetar a funo
imune. Embora haja evidncia que o metotrexato melhore os sintomas da inflamao, no
h nenhuma evidncia que induza a remisso da artrite reumatide. A maioria dos estudos
em pacientes com artrite reumatide so relativamente curtos (3 a 6 meses). Dados
limitados de estudos a longo prazo indicam que uma melhora inicial clnica mantida por
pelo menos dois anos com terapia contnua.
Na psorase, a taxa de produo de clulas epiteliais na pele mais elevada do que na pele
normal. Esta diferena na taxa de proliferao a base para o uso do metotrexato para
controlar o processo da psorase.
Farmacocintica:
Em adultos a absoro oral parece ser dose-dependente. Os picos de nveis de soro so
atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m2 ou menos, o metotrexato
geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade mdia de aproximadamente 60%. A
absoro de doses maiores que 80 mg/m2 significante menor, possivelmente devido ao
seu efeito de saturao. Os alimentos parecem retardar a absoro e reduzir o pico de
concentrao plasmtica.

O metotrexato geralmente absorvido completamente quando administrado por via

injetvel. Aps injeo intramuscular, o pico das concentraes sricas ocorre em 30 a 60
minutos. Aps administrao endovenosa, o volume inicial de distribuio de
aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corporal) e o volume de distribuio no ponto de
equilbrio de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corporal). O
metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo pela parede celular das
membranas por meio de um transporte ativo simples mediado por carreador. Em
concentraes sricas maiores que 100 micromolar, a difuso passiva torna-se o maior
caminho pelo qual as concentraes intracelulares podem ser alcanadas. Aproximadamente
50% do metotrexato srico encontra-se ligado s protenas.
Estudos laboratoriais demonstraram que o metotrexato pode ser deslocado da albumina
plasmtica por vrios compostos incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas,
cloranfenicol e fenitona.
O metotrexato no penetra na barreira do lquido sangneo crebro-espinhal em
quantidades teraputicas quando administrado por via oral ou parenteral.
Aps absoro, o metotrexato passa por metabolismo heptico e intracelular para as formas
poliglutamatos, que podem ser convertidas novamente a metotrexato por enzimas
hidrolases. Estes poliglutamatos agem como inibidores da diidrofolato redutase timidilato
sintetase. Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos
tecidos por longos perodos. A reteno e a ao prolongada destes metablitos ativos
variam entre as diferentes clulas, tecidos e tumores. Uma pequena quantidade de
metabolismo para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer nas doses comumente prescritas. O
acmulo deste metablito pode tornar-se significante em caso de utilizao de altas doses,
como no sarcoma osteognico. O metotrexato parcialmente metabolizado pela flora
intestinal aps administrao oral.
A meia-vida de administrao registrada para o metotrexato aproximadamente de trs a
dez horas para pacientes recebendo tratamento para psorase, ou artrite reumatide ou
baixas doses de terapia antineoplsica (menos de 30 mg/m2). Para pacientes que recebem
altas doses de metotrexato, a meia-vida terminal de oito a quinze horas.
A excreo renal a primeira via de eliminao, e dependente da dosagem e da via de
administrao. Com administrao EV, 80% a 90% da dose administrada so excretados
sem modificao na urina dentro de 24 horas. Observa-se excreo biliar limitada
compreendendo 10% ou menos da dose administrada.
A excreo renal ocorre por filtrao glomerular e secreo tubular ativa. Eliminao no
linear devida saturao da reabsoro tubular foi observada em pacientes com psorase
com doses entre 7,5 a 30 mg. Funo renal prejudicada, assim como o uso concorrente de
drogas como cidos orgnicos fracos que tambm passam por secreo tubular, pode
marcadamente aumentar os nveis sricos de metotrexato.
As taxas de clearance do metotrexato variam amplamente e esto geralmente diminudas a
altas doses. O retardo no clearance do metotrexato foi identificado como sendo um dos
maiores fatores responsveis para a toxicidade do metotrexato. Foi verificado que a
toxicidade do metotrexato para tecidos normais mais dependente da durao de
exposio droga do que os nveis de pico encontrados.
O potencial de toxicidade em altas doses ou excreo retardada reduzido pela
administrao de leucovorina clcica durante a fase final de eliminao de metotrexato
plasmtico. Um monitoramento da farmacocintica das concentraes sricas de
metotrexato pode auxiliar a identificar quais os pacientes com alto risco de toxicidade pelo
metotrexato e auxiliar nos ajustes adequados da dose de leucovorina.
O metotrexato foi detectado no leite de nutrizes.
Indicaes
Psorase. O metotrexato indicado no controle sintomtico de psorase severa,
recalcitrante e debilitante que no responde adequadamente a outras formas de terapia,
mas somente quando o diagnstico for estabelecido por bipsia e/ou aps consulta

dermatolgica. importante assegurar que a vermelhido da psorase no se deve a uma

doena concomitante no diagnosticada que afeta a resposta imune.
Artrite reumatide. O metotrexato indicado nos casos de pacientes adultos com artrite
reumatide ativa, clssica ou definida (critrio ARC Colgio Americano de Reumatologia)
com resposta teraputica insuficiente, ou que no toleram a terapia de primeira linha,
incluindo dose completa de antiinflamatrios no esteroidais (AINE) e, normalmente, a
utilizao de pelo menos uma ou mais drogas anti-reumticas que modifiquem a doena.
Aspirina, agentes antiinflamatrios no esteroidais e/ou esteroidais de baixa dose podem
ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitante de
AINE, incluindo salicilatos, no tenha sido completamente explorada (ver interaes). Os
esterides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao
metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina,
sulfasalazina ou agentes citotxicos no foi estudado e pode aumentar a incidncia de
efeitos adversos. Repouso e fisioterapia devem ser mantidos quando indicados.

Contraindicaes
O metotrexato pode causar morte fetal ou efeitos teratognicos, quando administrado a
mulheres grvidas. O metotrexato contraindicado em pacientes grvidas com psorase ou
artrite reumatide e pode ser usado no tratamento de doenas neoplsicas somente quando
o potencial de benefcio supera o risco para o feto. As mulheres com possibilidade de
estarem grvidas no devem iniciar o uso de metotrexato at que a hiptese de gravidez
seja excluda, e devem ser aconselhadas sobre o risco fetal (ver Precaues), caso fiquem
grvidas enquanto estiverem sob tratamento. A gravidez deve ser evitada, se o parceiro
estiver recebendo metotrexato, durante e por um perodo mnimo de 3 meses aps o
tratamento para homens e durante pelo menos por um ciclo ovulatrio, aps o tratamento,
em pacientes mulheres (ver Advertncias).
O produto contraindicado em lactantes, devido ao grande potencial de srias reaes
adversas do metotrexato em crianas em fase de amamentao.
Pacientes com psorase ou artrite reumatide que apresentem doena heptica alcolica,
alcoolismo, fibrose, cirrose, hepatite ativa ou recente, ou outra doena heptica crnica no
devem receber metotrexato. Assim como, pacientes que tenham evidncia clara ou
laboratorial de sndrome da imunodeficincia, discrasias sanguneas pr-existentes, tais
como hipoplasia da medula ssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significante e
pacientes com doena infecciosa ativa, durante processo de imunizao com
hipersensibilidade conhecida ao metotrexato tambm no devem fazer uso do
medicamento.
Precaues e Advertncias
Precaues
Gerais - o metotrexato tem potencial para toxicidade sria (ver Advertncias). A freqncia
e a severidade dos efeitos txicos podem estar relacionados com dose ou com a freqncia
de administrao, no entanto em todas as doses foram observados efeitos adversos. Como
podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia, necessrio acompanhar de perto
os pacientes recebendo metotrexato. A maioria das reaes adversas reversvel, se
detectadas no incio. Na ocorrncia de tais reaes, a dose dever ser reduzida ou o
tratamento interrompido, associado s medidas apropriadas, incluindo-se o uso de
leucovorina clcica se necessrio (ver Superdosagem). Se a terapia com metotrexato for
reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade do tratamento e
com especial ateno s possveis recidivas de toxicidade.
Exames laboratoriais - pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de
perto para que os efeitos txicos sejam detectados rapidamente. A avaliao antes do incio

da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepticas, avaliao

da funo renal e raios X de trax. Na terapia da artrite reumatide e psorase, o
monitoramento desses parmetros recomendado, com exames hematolgicos pelo menos
uma vez por ms e avaliao da funo renal e heptica a cada 1 ou 3 meses. Relao entre
a alterao nos exames de funo heptica e fibrose ou cirrose heptica no foi
estabelecida. Anormalidades transitrias em exames de avaliao de funo heptica foram
observadas com freqncia aps a administrao de metotrexato, no havendo
necessidade, normalmente, para se modificar a terapia. Persistentes anormalidades nesses
exames antes de nova dose e/ou diminuio dos nveis sricos de albumina podem ser
indicadores de sria toxicidade heptica e requerem avaliao. Avaliao de funo
pulmonar pode ser til, se houver suspeita de doena pulmonar induzida pelo metotrexato,
especialmente se as condies necessrias estiverem disponveis.
Carcinognese, mutagnese e dano fertilidade - nenhum estudo controlado em seres
humanos existe quanto ao risco de neoplasia com o metotrexato. Metotrexato foi avaliado
em alguns estudos animais quanto ao potencial carcinognico com resultados inconclusivos.
Embora exista evidncia que o metotrexato cause dano cromossmico em clulas somticas
de animais e nas clulas da medula ssea em seres humanos, a significncia clnica
permanece incerta. A avaliao do potencial carcinognico do metotrexato complicada
pela conflitante evidncia de aumento no risco de certos tumores na artrite reumatide. O
benefcio deve ser pesado quanto ao risco em potencial antes do uso do metotrexato como
droga nica ou em combinao com outras, especialmente em crianas e adultos jovens. O
metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em seres humanos. Tambm
h relatos de prejuzo fertilidade, oligoespermia e disfuno menstrual em seres humanos,
durante a terapia e por pequeno perodo aps o seu trmino.
Uso durante a gravidez - o produto contraindicado durante a gravidez (ver Contraindicaes).
Uso na lactao - o produto contraindicado na lactao (ver Contra-indicaes).
Uso peditrico - a segurana e eficcia do uso do produto em crianas ainda no foram
estabelecidas, a no ser no tratamento quimioterpico do cncer.
Toxicidade do sistema orgnico
Gastrintestinais - se vmito, diarria ou estomatite ocorrerem, o que pode resultar em
desidratao, o metotrexato deve ser interrompido at que ocorra a recuperao. O
metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presena de lcera pptica ou colite
ulcerativa.
Hematolgico - o metotrexato pode deprimir a hematopoiese e causar anemia, leucopenia
e/ou trombocitopenia. Em pacientes com neoplasia e deficincia hematopoitica
preexistente, a droga deve ser utilizada com cautela, se necessrio. Em estudos clnicos
controlados em artrite reumatide (n = 128), leucopenia (leuccitos < 3.000/mm3) foi
observada em dois pacientes, trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3) em seis e
pantocitopenia em dois. Na psorase e artrite reumatide o metotrexato deve ser
imediatamente interrompido, se houver queda significante nas contagens sangneas.
Pacientes com granulocitopenia severa e febre devem ser avaliados imediatamente e,
normalmente, requerem terapia parenteral de antibitico de amplo espectro.
Hepticas - o metotrexato tem potencial para hepatotoxicidade aguda (transaminases
elevadas) e crnica (fibrose e cirrose). A toxicidade crnica potencialmente fatal e
geralmente ocorre aps o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e aps dose total de
pelo menos 1,5 g. Em estudos com pacientes com psorase, a hepatoxicidade pareceu ser
em funo da dose cumulativa total e maior no alcoolismo, obesidade e em idade avanada.
A exata taxa de incidncia no foi determinada e a taxa de progresso e reversibilidade das

leses no conhecida. Cautela especial est indicada na presena de leso heptica

preexistente ou na disfuno heptica. Exames da funo heptica, incluindo albumina
srica, devem ser feitos periodicamente antes de cada tratamento, mas, com
freqncia,freqncia, esto normais quando houver desenvolvimento de fibrose ou cirrose.
Essas leses so detectadas somente por bipsia. Na psorase, recomenda-se bipsia
heptica quando a dose cumulativa total chega a 1,5 g. Fibrose moderada ou qualquer
cirrose normalmente determinam interrupo da droga; fibrose leve normalmente sugere
repetio da bipsia aps 6 meses. Alteraes histolgicas leves, tais como esteatose e
inflamao portal de baixo grau, so relativamente comuns antes da terapia. Embora essas
leves alteraes no sejam, normalmente, razo para evitar ou interromper a terapia, a
droga deve ser utilizada com cautela. A experincia clnica com doena do fgado em artrite
reumatide limitada, mas os mesmos fatores de risco devem ser prevenidos. Os exames
de funo heptica, normalmente, no predizem com segurana as alteraes histolgicas
nessa populao. No foi estabelecido quando realizar bipsia heptica em pacientes com
artrite reumatide, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de durao da
terapia. H uma experincia descrita com 217 pacientes com artrite reumatide e bipsia de
fgado antes e durante o tratamento (aps uma dose cumulativa de pelo menos 1.500 mg)
e com 714 pacientes somente com bipsia durante o tratamento. Foram diagnosticados 64
casos (7%) de fibrose, dos quais 60 eram leves, e 1(0,1%) de cirrose. A colorao com
reticulina mais sensvel na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar esses nmeros.
So desconhecidos os efeitos do uso mais prolongado que podero aumentar esses riscos.
Infeces ou estados imunolgicos - O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na
presena de infeco ativa e , normalmente, contraindicado em pacientes com evidncia
clara ou laboratorial de sndrome de imunodeficincia. A imunizao pode ser ineficaz
quando administrada durante a terapia com metotrexato. Geralmente no se recomenda
imunizao com vacinas de vrus. Existem relatos de infeco disseminada pela vacina aps
imunizao para varola em pacientes em terapia com metotrexato. Hipogamaglobulinemia
foi raramente relatada.
Neurolgicas - existem relatos de leucoencefalopatias, em especial, aps a administrao
intravenosa de metotrexato a pacientes que tinham feito radioterapia do sistema nervoso
central. Leucoencefalopatia crnica tambm foi descrita em pacientes com osteossarcoma
que receberam altas doses ou repetidas associadas leucovorina mesmo sem radioterapia.
A interrupo do metotrexato nem sempre resulta em completa recuperao. Uma sndrome
neurolgica aguda transitria tem sido observada em pacientes tratados com regimes de
altas doses.
Pulmonares - sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite no
especfica ocorrendo durante a terapia com metotrexato podem ser indicativos de leso
potencialmente perigosa e requer interrupo do tratamento e cuidadosa investigao.
Embora clinicamente varivel, o paciente tpico com doena pulmonar induzida pelo
metotrexato apresenta febre, tosse, dispnia, hipoxemia e infiltrao intersticial aos raios-X
de trax, devendo-se excluir processo infeccioso. Essa leso pode ocorrer com qualquer
esquema posolgico.
Renais - altas doses de metotrexato podem causar leso renal levando insuficincia renal
aguda. A nefrotoxicidade se deve, primariamente, precipitao de metotrexato e 7hidroximetotrexato nos tbulos renais. A funo renal deve ser avaliada com freqncia
durante o tratamento com metotrexato.
Outras precaues - o metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presena de
debilidades. O metotrexato difunde-se vagarosamente para o terceiro espao (ex., derrame
pleural ou ascite). Isso resulta em uma meia-vida plasmtica prolongada e inesperada
toxicidade. Em pacientes com acmulo significante de lquido no terceiro espao,
aconselhvel retirar esse lquido antes do incio do tratamento e monitorar o nvel srico de
metotrexato. Leses de psorase podem ser agravadas por exposio concomitante

radiao ultravioleta. Dermatite de radiao e queimadura de sol podem voltar pelo uso de
metotrexato.
Advertncias
O uso de metotrexato em regimes de altas doses requer cuidado meticuloso. Devido
possibilidade de srias reaes txicas, o paciente deve ser informado pelo mdico sobre os
riscos envolvidos e deve estar sob constante superviso mdica. Foram relatadas mortes
com o uso de metotrexato no tratamento de psorase e artrite reumatide. No tratamento
de psorase ou artrite reumatide, o uso do metotrexato deve-se restringir a pacientes com
doena severa, recalcitrante ou debilitante, que no respondem adequadamente a outras
formas de terapia e, somente, quando o diagnstico for estabelecido e aps consulta
apropriada.
1. H relatos que o metotrexato causou morte fetal e/ou anomalias congnitas. Portanto,
no recomendado para mulheres que possam engravidar, a menos que haja evidncia
mdica clara que os benefcios esperados superem os riscos considerados. Pacientes
grvidas com psorase ou artrite reumatide no devem receber metotrexato (ver
Contraindicaes).
2. Monitoramento peridico de toxicidade, incluindo contagem sangnea completa com
diferencial, contagem de plaquetas e testes das funes heptica e renal parte obrigatria
da terapia com metotrexato. Em casos de disfuno renal, derrames pleurais ou ascite, o
monitoramento deve ser efetuado mais freqentemente.
3. O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose mas, em geral, somente aps
uso prolongado. Elevaes agudas das enzimas hepticas so observadas freqentemente;
normalmente so transitrias e assintomticas. Bipsia heptica aps uso contnuo pode
apresentar alteraes histolgicas, e com relatos de fibrose e cirrose; muitas vezes essas
ltimas leses no so precedidas por sintomas ou exames anormais da funo heptica.
4. Doena do pulmo induzida por metotrexato uma leso potencialmente perigosa, que
pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia e que foi relatada em
doses baixas como 7,5 mg/semana. Nem sempre completamente reversvel. Sintomas
pulmonares (especialmente tosse seca) podem requerer interrupo do tratamento e
investigao cuidadosa.
5. O metotrexato pode produzir depresso acentuada da medula ssea, resultando em
anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia.
6. Diarria e estomatite ulcerativa requerem a interrupo da terapia; da mesma forma,
enterite hemorrgica e morte por perfurao do intestino podem ocorrer.
7. A terapia com metotrexato em pacientes com funo renal deficiente deve ser realizada
com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfuno renal retarda a eliminao
do metotrexato.
8. Supresso severa inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade
gastrintestinal foram relatadas com a administrao concomitante de metotrexato
(normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatrias no
esterides (AINE) (ver interaes).

Interaes medicamentosas
Antiinflamatrios no esterides (AINE) no devem ser administrados antes ou
concomitantemente a doses elevadas de metotrexato utilizadas no tratamento de
osteossarcoma. A administrao concomitante de alguns AINE com altas doses de
metotrexato descrita como responsvel por nveis elevados e prolongados do metotrexato
srico, resultando em morte por toxicidade hematolgica e gastrintestinal severas. Deve-se
ter especial ateno quando AINE e salicilatos so administrados concomitantemente a
doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos (em modelo animal) que essas drogas
reduzem a secreo tubular de metotrexato em modelo animal aumentando sua toxicidade.
Apesar das interaes em potencial, estudos de metotrexato em pacientes com artrite
reumatide normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas

aparentes. Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatide

(7,5 a 15 mg/semana) so menores do que aquelas utilizadas na psorase e que doses
maiores podem levar toxicidade inesperada. O metotrexato se liga parcialmente
albumina srica e pode ocorrer aumento da a toxicidade conseqncia do deslocamento
determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitona e
sulfonamidas. O transporte tubular renal tambm diminudo por probenecida, salicilatos e
cidos orgnicos fracos tais como antiinflamatrios no-esteroidais. O uso de metotrexato
com essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. Antibiticos orais, tais como
tetraciclinas, cloranfenicol e antibiticos de amplo espectro no absorvveis, podem diminuir
a absoro intestinal do metotrexato ou interferir com a circulao entero-heptica por
inibio da flora intestinal e no metabolismo bacteriano da droga. Preparaes vitamnicas
contendo cido flico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato
sistemicamente administrado. Estados de deficincia do folato podem aumentar a toxicidade
do metotrexato. Trimetroprima/sulfametoxazol tem sido relatada em aumentar a depresso
medular em alguns pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito
antifolato aditivo. Portanto, deve-se ter cuidado quando antiinflamatrios no-esteroidais,
salicilatos e frmacos mencionados acima so administrados concomitantemente com
metotrexato. Em pacientes com artrite reumatide, ensaios clnicos controlados tm includo
o uso de doses constantes de antiinflamatrios no-esteroidais.

Reaes adversas
As reaes adversas mais freqentemente relatadas em pacientes com artrite reumatide
envolvem o sistema gastrointestinal incluindo sintomas como estomatite ulcerativa,
leucopenia, nusea e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos freqentemente
relatados so mal-estar, fadiga, calafrios e febre, vertigem e diminuio da resistncia
infeco. Outras reaes adversas que foram relatadas com o metotrexato esto listadas
abaixo por sistema de rgos:
Sistema digestivo - gengivite, faringite, estomatite, anorexia, nusea, vmito, diarria,
hematmese, melena, ulcerao gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade
heptica resultante de atrofia aguda heptica, necrose, alterao da gordura, fibrose
periportal, ou cirrose heptica.
Sistema nervoso central - dor de cabea, sonolncia, embaamento da viso. Afasia,
hemiparesia, paresia e convulses tambm ocorreram aps administrao de metotrexato.
Aps doses baixas, raros pacientes relataram disfuno cognitiva sutil transitria, alterao
de humor ou sensaes cranianas no usuais.
Sistema pulmonar - mortes por pneumonite intersticial tm sido relatadas e doena
pulmonar intersticial obstrutiva crnica tem ocorrido ocasionalmente.
Pele usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplsica. Eritema,
prurido, urticria, fotossensibilidade, alteraes de pigmentao, alopcia, equimose,
telangiectasia, acne, furunculose.
Sistema urogenital - nefropatia severa ou insuficincia renal, azotemia, cistite, hematria;
oognese ou espermatognese deficiente, oligoespermia transitria, disfuno menstrual,
secreo vaginal, infertilidade, aborto, m-formao fetal.
Sangue usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplsica, anemia
hipogamaglobulinemia, hemorragia em vrios locais, septicemia.
Outras - reaes raras foram relacionadas ou atribuveis ao uso do metotrexato, tais como
infeco oportunista, artralgia/mialgia, perda da libido/impotncia, alteraes metablicas,
diabetes, osteoporose e morte sbita. Dermatite de radiao e queimadura de sol podem
voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reaes anafilticas foram relatados.
Reaes adversas em estudos duplo-cegos de artrite reumatide - as incidncias
aproximadas de reaes adversas atribuveis ao metotrexato (isto , subtrada a taxa do
placebo) em estudos duplo-cegos de 12 a 18 semanas de pacientes (n = 128) com artrite
reumatide tratados com dose baixa de pulso de metotrexato oral (7,5 a 15 mg/semana),

so listadas abaixo. Virtualmente todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatrios

no-esterides concomitantes e, alguns, tambm recebiam doses baixas de
corticosterides. Incidncia superior a 10%: elevaes nos exames de funo heptica
(enzimas hepticas) 15%; nusea/vmito 10%. Incidncia de 3% a 10%: estomatite,
trombocitopenia (contagem de plaquetas menor que 100.000/mm3). Incidncia de 1% a
3%: exantema/ prurido/dermatite; diarria, alopcia, leucopenia (leuccitos < 3.000 mm3),
pancitopenia, vertigem, anorexia e infeco. A toxicidade pulmonar no foi observada
nesses dois estudos. Dessa forma a incidncia menor que 2,5%. Histologia heptica no
foi avaliada nesses estudos (ver Precaues). Incidncia menor que 1%: dor torxica,
epistaxe, prurido, tinitus, lcera vaginal.
Outras reaes menos comuns includas foram queda de hematcrito, dor de cabea,
infeco de vias areas superiores, artralgias, tosse, disria, desconforto ocular, febre,
sudorese e secreo vaginal.
Reaes adversas em psorase - no h estudos recentes controlados com placebo em
pacientes com psorase. H dois relatos na literatura descrevendouma grande casustica
(n=204, 248) de pacientes com psorase tratados com metotrexato. As doses variam at 25
mg por semana e o tratamento foi administrado at 4 anos. Com exceo de alopcia,
fotossensibilidade e queimao das leses de pele (cada de 3% a 10%), as taxas de
reaes adversas nesses relatos foram muito semelhantes quelas dos estudos de artrite
reumatide. Leses de psorase podem ser agravadas pela exposio concomitante
radiao ultravioleta.
Alteraes laboratoriais incluem elevao das enzimas hepticas e, ocasionalmente,
leucopenia.
Em geral, a incidncia e a severidade dos efeitos colaterais so consideradas como sendo
relacionadas a dose de metotrexato.

Posologia
Psorase e artrite reumatide - o paciente deve ser completamente informado sobre os
riscos envolvidos e deve estar sob constante superviso mdica (ver Precaues). A
avaliao hematolgica, da funo heptica, renal e pulmonar deve ser feita pela histria,
exame fsico e laboratorial antes do incio, periodicamente, durante e antes de reinstituir a
terapia com o metotrexato (ver Precaues). Medidas apropriadas devem ser tomadas para
impedir a concepo durante a terapia com o metotrexato (ver Precaues e
Contraindicaes). Tanto o mdico quanto o farmacutico devem enfatizar ao paciente que
a dose recomendada administrada semanalmente em artrite reumatide e que o uso
dirio equivocado da dose recomendada pode levar toxicidade fatal. Todos os esquemas
devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser
administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade
maior para efeitos adversos. (ver Reaes adversas). Contagem sangunea completa com
plaquetas dever ser avaliada de 7 a 10 dias aps o inicio do tratamento. Depresso
medular mxima normalmente ocorre entre 7 a 10 dias.
Psorase - esquemas de dose recomendados para o uso de metotrexato oral:
1) dose nica semanal: 10 a 25 mg por semana, at resposta adequada ser alcanada.
2) esquema de dose oral fracionada: 2,5 mg, a cada 12 horas, por trs doses. As posologias
em cada esquema podem ser gradualmente ajustadas para alcanar resposta clnica tima;
dose de 30 mg/semana no deve, comumente, ser excedida. Uma vez atingida a resposta
clnica tima, cada esquema de posologia deve ser reduzido para a menor quantidade de
droga e com perodo de descanso o mais longo possvel. O uso do metotrexato pode
permitir o retorno para a terapia tpica convencional, que deve ser encorajada.
Artrite reumatide - esquemas recomendados de dose inicial:
1) dose oral nica de 7,5 mg uma vez por semana.

2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por trs doses administradas como
um ciclo, uma vez por semana. As doses podem ser ajustadas gradualmente para
alcanarem uma resposta tima, mas no devem exceder, normalmente, uma dose semanal
total de 20 mg, se necessrio. Experincia limitada mostra um aumento significante na
incidncia e severidade de reaes txicas srias, especialmente depresso medular, com
doses superiores a 20 mg/semana. Uma vez alcanada a resposta clnica, cada esquema
posolgico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possvel e com o maior intervalo
possvel. A resposta teraputica normalmente comea em 3 a 6 semanas e o paciente pode
continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais. Em pacientes que no responderem
ao tratamento, as posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15
mg/semana, aps 6 semanas. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses
de 2,5 mg/semana. A durao tima da terapia desconhecida. Dados limitados disponveis
de estudos a longo prazo indicam que a melhora clnica inicial mantida por pelo menos 2
anos com a manuteno da terapia. Quando o metotrexato interrompido, a artrite
normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

Superdosagem
A leucovorina indicada para diminuir a toxicidade e circular o efeito de superdoses de
metotrexato administradas inadvertidamente. A administrao de leucovorina deve ser
iniciada o mais breve possvel. medida que se diminui o intervalo de tempo entre a
administrao de metotrexato e incio da leucovorina, aumenta a eficcia da leucovorina em
anular a toxicidade do metotrexato. A monitorao das concentraes sricas de
metotrexato essencial para determinar a dose ideal e durao do tratamento com
leucovorina. Em casos de superdose macia, hidratao e alcalinizao urinria podem ser
necessrias para prevenir a precipitao de metotrexato e/ou de seus metablitos nos
tbulos renais. Nem hemodilise ou dilise peritoneal melhoram a eliminao do
metotrexato.

Uso Geritrico
A farmacologia clnica do metotrexato no foi bem estudada em indivduos idosos. Em
conseqncia da diminuio da funo heptica e renal, como tambm menores depsitos
de folatos nesta populao, doses relativamente baixas devem ser consideradas e esses
pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais prematuros de toxicidade.

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