Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
INTRODUCCIN
La respuesta inmune innata es el primer mecanismo de defensa del husped
encontrado en todos los organismos multicelulares. El sistema inmune innato es
ms antiguo que la respuesta inmune adquirida o adaptativa, y se ha desarrollado
y evolucionado para proteger al husped del ambiente que lo rodea en el cual una
variedad de toxinas y agentes infecciosos incluyendo bacterias, hongos, virus y
parsitos son encontrados.
El sistema inmune e complejo y es dividido en dos categoras: I) La inmunidad
innata o no especfica, que consiste en la activacin y participacin de
mecanismos preexistentes incluyendo las barreras naturales (piel y mucosas) y
secreciones; y II) La inmunidad adaptativa o especfica, que es dirigida contra un
microorganismo o antgeno especfico reconocido previamente. As, cuando un
patgeno dado es nuevo en el husped, es inicialmente reconocido por el sistema
inmune innato y luego es activada la respuesta inmune adaptativa. La inmunidad
innata es la primera lnea de defensa del husped y est destinada a impedir la
infeccin y el ataque de patgenos invasores. Este mecanismo no especfico es
rpido (das o semanas).
La inmunidad innata est comprendida por diferentes componentes incluyendo
barreras fsicas (uniones estrechas en la piel, superficies membranosas de epitelio
y mucosas, moco); barreras anatmicas; enzimas celulares epiteliales y
fagocticas (Lisozima), fagocitos (neutrfilos, monocitos, macrfagos), protenas
del suero relacionadas con la inflamacin (complemento, protena C reactiva,
lectinas as como lectinas ligadoras de manosa, y ficolinas); pptidos
antimicrobianos de superficie y de grnulos de fagocitos (defensinas, catelicidinas,
etc); receptores de clulas que sensan microorganismos y da la seal de una
respuesta defensiva (Receptor tipo Toll); y clulas que liberan citoquinas y
mediadores inflamatorios (macrfagos, mastocitos, clulas NK). Una vez se da la
interaccin husped invasor entra el patgeno, una cascada de sealizacin es
iniciada la cual aumenta la respuesta inmune y activa mecanismos especficos.
Esta respuesta inmune natural es destinada a: a) prevenir infecciones, b) eliminar
patgenos invasores, y c) estimular la respuesta inmune adquirida.
DEFICIENCIA DE MBL
La deficiencia de MBL puede ser causada por defectos genticos heredados, que
han sido identificados en 5-30% de la poblacin. La deficiencia de MBL es una
inmunodeficiencia primaria comn. Hay tres regiones de codificacin de
polimorfismo de un solo nucletido (SNPs) en los codones 52, 54 y 57,
denominados C, B y D respectivamente. Todos estos SNPs estn localizados en el
dominio similar al colgeno (todos estn localizados cerca del extreno N-terminal
del pliegue y produce protena aberrantes). La frecuencia de estos alelos vara
dependiendo de etnias. Mientras los tres alelos son observados en Caucsicos,
los alelos C y D son muy raros en los asiticos.
ESPECIES
REACTICAS
DE
MECANISMOS OXGENOS-INDEPENDIENTES.
Las clulas innatas, principalmente los fagocitos, estn equipados con un arsenal
enzimtico capaz de destruir varios microorganismos. Estas enzimas incluyen
proteasas, protenas catinicas, lisozimas, elastasas, captesina G, defensinas,
etc., los cuales tienen actividad microbicida. En adicin, los pptidos
antimicrobianos y otros mecanismos involucrados en los intermediarios reactivos
de nitrgeno (RNI) y trampas de ADN extracelular han sido descritos y sern
discutidos ms adelante.
el L-B4, que ejerce una funcin paracrina y autocrina sobre otros neutrfilos.
Todas estas sustancias que permiten la migracin a un sitio de lesin son
reconocidas por receptores especficos de PRRs. Estos fagocitos poseen
receptores Fc o del complemento (RFc o CR) que reconocen las fracciones FC de
la INmonoglobulina o del complemento respectivamente. Esto permite la
fagocitosis de microorganismos marcados (opsonizados) por anticuerpos
(principalmente IgG) o por el complemento (principalmente C3b o iC3b). Adems,
los neutrfilos tienen alamacenados un arsenal enzimtico capaz de ejercer un
efecto ltico sobre patgenos o inducir sistemas microbicidas a travs de
mecanismos oxgeno-dependientes y oxgeno independientes en sus grnulos.
Adems de las citoquinas proinflamatoria, los factores de crecimiento
hematopoytico, factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y factor
estimulante de colonias granuloctico-macroctico (GM-CSF) son crtico en el
reclutamiento y activacin de PMNs. Tres subgrupos diferentes de PMN han sido
descritos en ratones basados en su produccin de citoquinas y quimioquinas as
como sobre receptores tipo toll (TLR) y la expresin de antgenos de superficie y
activacin de macrfagos. Los PMNs nomales ( PMN-N) que son CD49d- y
CD11b- expresan TLR2, TLR4, TLR9, y no tienen produccin de
citoquinas/quimioquinas o efecto sobre la activacin del macrfgo. El subgrupo
PMN-I que osn CD49+ y CD11b- y expresan TLR2, TLR4, TLR5, TLR8, producen
IL-12 y CCL3 y activa macrfagos tipo-1 o macrfagos activados por la va clsica.
El subgrupo PMN-II, que son CD49- y CD11b+, expresan TLR-2, TLR4, TLR7 y
TLR9, producen IL-10 y CCL2 y activa los macragos por la va alternativa. Dos
poblaciones adicionales han sido descritas basados en la expresin de los
marcadores de superficie Gr-1 (Gr-1 alto y Gr-1 medio). Ms recientemente, un
subgrupo de neutrfilos maduros que expresan marcadores de superficie CD11c
bright, CD62L dim, CD11b bright y CD16 bright han sido identificados en humanos,
Aparentemente, esta poblacin circulante de clulas mieloides es capaz de
suprimir la proliferacin de clulas T. Una vez los PMNs han completado sus
tareas, ellos mueren por apoptosis, netosis o necrosis. El ltimo proceso puede
causar dao tisular a travs de la liberacin del contenido granular, prolongando
as las reacciones inflamatorias.
EOSFILOS
Estos granulocitos son presentados en el tracto respiratorio, gastrointestinal y
urinario y son menos abundantes que los neutrfilos. Su funcin efectora est
mediada por la degranulacin y la liberacin de histamina, protenas catinicas,
protenas sicas mayores, sulfatasas, y factores quimiotcticos as como
leucotrienos y prostaglandinas. El procedo de degranulacin est mediado por la
IgE u otros factores quimiotctico, incluyendo la IL-5. La principal funcin de estas
clulas es destruir los patgenos, principalmente parsitos, pero tambin juegan
un papel importante en los procesos alrgicos junto con los mastocitos
BASFILOS Y MASTOCITOS
Los macrfagos activados tipo-2 son estimulados despus del reconocimiento del
complejo IgG y los ligandos TLR. Una vez FcyRs reconoce sus ligandos del
complejo IgG, los macrfagos son activados y producen IL-10, TNF-, y IL-6.
Estas clulas no producen arginasa pero inducen a las clulas T a producir IL-4.
CLULAS DENDRTICAS (DCS)
Las DCs se conocen por ser clulas presentadoras de antgenos profesionales
(APC). Residen en y rodeando la piel y superficies de mucosas, jugando as u
papel importante en el sistema inmune innato con la posterior activacin de la
respuesta de las clulas T para brindar una inmunidad mediada por clulas contra
patgenos. La captacin de antgenos ocurre a travs de diferentes mecanismos
incluyendo la fagocitosis, endocitosis, pinocitosis y macropinocitosis. Las DCs
tienen la habilidad de transportar y llevar los antgenos desde la periferia a los
ndulos linfticos primarios donde toma lugar la presentacin de antgenos. Estas
APC conducen el procesamiento y la presentacin de antgenos por molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, siendo as un puente entre
la respuesta inmune innata y la adquirida. Adicionalmente. Las DCs participan en
la induccin de tolerancia inmunolgica perifrica, regula los tipos de respuesta
inmune de clulas T, y funciona como clula efectora en la inmunidad innata
contra varios patgenos. Estas diversas funciones dependen de la diversidad de
subgrupos de DC. De hecho, hay varios subgrupos de DCs incluyendo DCs
inmaduras (imDCs) y precursores (pre-DCs)
Las im-DCs muestran diferentes fenotipos y funciones y son producidas a partir de
clulas troncales hematopoyticas (HSC) dentro de la mdula del hueso. As, las
HSC CD34+ se diferencian en progenitores linfoides comunes (CLP) y
progenitores mieloides comunes (CMP). Los CMP CD34+ se diferencian en
CD34+CLA+ y CD43+CLA-, que a su vez, se diferencia en CD11c+CD1a y
CD11c+CD1a-imDCs respectivamente. Las CD11c+CD1a+imDCs migran a la
epidermis y se convierten en clulas de Langerhans mientras que CD11c+CD1aimDCs migran a la piel y otros tejidos y se convierten en imDCs intestinales.
Hay dos tipos de pre-DCs: clulas monocticas (pre-DC1) y plasmocitoides (preDC2). Las pre-DC1 expresan antgenos mieloides (CD11b, CD11c, CD13, CD14, y
CD33), CD1a-d y receptores de manosa. Tambin producen IL-12 e inducen una
respuesta de linfocitos T patrn y citotxica Th1. Las pre-DC2 expresan
marcadores especficos para el linaje de los linfocitos. Tambin produce IL-10 e
induce clulas supresoras del perfil th2 y CD8+T. Funcionalmente, imDCs estn
involucradas en la presentacin de antgenos mientras que las pre-DCs participan
directamente como clulas efectoras en la inmunidad innata a patgenos.
CLULAS LINFOIDE INNATAS (ILC)
Las ILCs han sido identificadas como nuevos miembros del linaje linfoide que est
involucrado en la regulacin de la homeostasis tisular y la inflamacin. Estas
TLR-2, -3, -4, -5, -7 y -8. Una vez activada, las clulas NK secretan los factores de
crecimiento IFN- y TNF-, IL-5, IL-10, IL-13, y quimioquinas.
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE
PATRONES
Los PRRs han sido divididos en 4 subclases: TLRs, receptores tipo NOD (NLRs),
receptores tipo gen inducible de cido retinoico (RLRs), y receptores de lectina
tipo-C (CLRs). Aunque las protenas de reconocimiento de peptidoglicano
(PGLYRPs) no estn incluidas en esta clasificacin, son tambin reconocidas
como PRRs y se piensa que son importantes en las infecciones bacterianas.
o clulas blanco y las clulas del hospedero, Los PRRs incluyen los TLRs, CLRs,
NLRs y RLRs.
RECEPTORES TIPO TOLL
A la fecha, han sido identificados 10 TLRs EN HUMANOS (TLR1-10) y 12 en
Los TLRs estn compuestos de 1) Dominio repetido ricos en leucinas (LRR) que
est usualmente involucrado en la unin al ligando y el senso microbiano y 2) un
domino citoplasmtico conocido como receptor Toll/interleuquina-1 (TIR). As,
despus de la unin del TLR a su ligando, es iniciado un proceso de activacin a
travs de una va de sealizacin por protenas adaptadoras que contienen
dominios TIR. Varias protenas adaptadoras que participan en los mecanismos
mediados por TLR han sido descritas. Estas molculas incluyen las protenas de
respuesta primaria de diferenciacin mieloide 88 (MyD88), protena adaptadora
que contiene el dominio del receptor Toll/interleuquina-1 (TIRAP), protena
adaptadora tipo MyD88 (Mal), etc. Estos adaptadores median la activacin de
factores de transcripcin as como el factror nuclear kB y el factor regulatorio de
interfern, que a su vez inducen la expresin de genes de quimioquinas y
citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias. Tenga en cuenta que se ha dicho que
los polimorfismos de TLR estn asociados con un incremento del riesgo de
desarrollo de infecciones virales y fngicas.
RECEPTORES DE LECTINAS TIPO-C (CLRS)
Los CLRs son considerados la otra familia mayor de PRR. Estos PRRs reconocen
no slo los restos de azcar de bacterias y hongos sino tambin molculas
asociadas con clulas muertas. Esta familia consiste en dos grupos, aquellos
presentes en la membrana de la clula y en forma soluble, los cuales son
secretados principalmente por clulas inmunes. La membrana de los CLRs incluye
Dectina-1, que reconocen Beta-glucanos presentes en las clulas de los hongos;
Dectina-2, que reconoce ambas estructuras, high-manosa y alfa- manano;
receptores de manosa que reconocen manano ligado a N; DC-SIGN (un receptor
de las clulas dendrticas) que tambin reconoce manano; y galectina-3, que
reconoce beta-mansidos. Es notable que varios de estos CLRs de membrana
incluyendo Dectina-1, DC-SIGN y galectina-3 han sido identificados como
correceptores de TLR2.
Los CLRs solubles estn divididos en dos grupos de la siguiente manera: i)
Colectinas. Estos PRRs son protenas que son estructuralmente similares al
colgeno. Se unen a carbohidratos presentes en la pared celular de microbios.
Estas molculas solubles actan como opsoninas y en adicin, inducen la lisis de
clulas blanco y actan como molculas quimiotcticas para los leucocitos a
travs de la activacin del complemento. Las colectinas incluyen MBL, que
reconoce manano, protenas surfactantes (SP) que sensan los oligosacridos y
ficolinas 1,2 y 3 que se unen a carbohidratos microbianos. Ii) Pentraxinas. Estas
protenas son altamente conservadas a travs de la evolucin y son
caracterizadas por tener un dominio con 5 subunidades de 200 aminocidos en la
regin C-terminal. Este grupo de CLRs incluyen la protena C reactiva (CRP),
componente P amiloide srico y pentraxina 3 (PTX3). Estas molculas solubles
son secretadas por macrfagos y DC despus de la activacin por TLRs y
citoquinas proinflamatorias.
INFLAMACIN E INFLAMOSOMA
INFLAMACIN
La inflamacin es un mecanismo no especfico generado por el hospedero en
respuesta a una infeccin, o dao fsico o qumico con reclutamiento de leucocitos
de sangre perifrica y protenas plasmticas al sitio de lesin o dao tisular. En
este proceso, hay un incremento del flujo sanguneo y la permeabilidad vascular,
principalmente en el endotelio vascular a nivel local. La permeabilidad vascular es
una consecuencia de la retraccin de las clulas endoteliales para permitir la
transmigracin de los leucocitos y el ingreso de clulas plasmticas como el
complemento, factores de coagulacin, y anticuerpos, etc.
Despus de una lesin, hay un dao tisular con la liberacin de componentes por
las clulas epiteliales o endoteliales as como por clulas presentes en ese tejido
como mastocitos o ILC. Estas sustancias abarcan la histamina, leucotrienos,
componentes de la matriz extracelular, y citoquinas proinflamatorias y
quimioquinas, los cuales tienen la habilidad de inducir quimiotxis y la expresin
de molculas de adhesin celular (CAM) en el endotelio y leucocitos. Estas CAMs
inclyen las selectinas, integrinas, molculas de la superfamilia tipo
inmunoglobulina y cadherinas. La expresin de estas CAMs permite la interaccin
entre leucocitos y el endotelio y posteriormente la transmigracin de los leucocitos
al sitio de la lesin. En el ltimo proceso las clulas son guiadas por estmulos
quimiotcticos. El proceso de migracin celular es complejo y depende del tipo de
clula as como de la diferenciacin y la activacin del estado de la clula. Como
se mencion, las primeras clulas reclutadas al sitio de la lesin son los
neutrfilos. Ellos son tambin los ms abundantes durante las primeras horas o
das del proceso de inflamacin seguido de las clulas mononucleares. Si la
reaccin inflamatoria no se puede resolver, el proceso puede convertirse en
crnico con otras implicaciones para el hospedero.
Durante el proceso de inflamacin, hay otro evento importante conocido cono
fagocitosis. La fagocitosis es considerada uno de los procesos ms importantes
durante la respuesta inmune innata. Una vez los fagocitos llegan al sitio de
infeccin, ingieren los patgenos en vacuolas llamadas fagosomas. Aqu, despus
de la activacin, estos microorganismos son destruidos y luego presentados a los
linfocitos por el MHC. Los mecanismos microbicidas incluidos son, por
consiguiente, oxgeno dependientes e independientes como se describi
anteriormente.
INFLAMOSOMA
El inflamosoma es un complejo de protenas que consiste de caspasa-1, ASC
(adaptador que contiene CARD), y NLRs. Una vez estos son activados, ellos
escinden la pro-IL-1beta y pro-IL-18 con la posterior maduracin y secrecin de
estas citoquinas. La activacin del inflamosoma es requerida para muchos
procesos inflamatorios. En adicin al reconocimiento inicial de PAMPs o DAMPs
por los TLRs o CLRs, el reconocimiento por NLRs intracitoplasmticos es
necesaria. El inflamosoma puede ser tambin activado por ROS, dao lisosomal
eflujo citoslico de K+ a nivel intracelular. Varios miembros de la familia NLR estn
involucrados en el ensamble del inflamosoma. Estas molculas incluyen NLRP3,
NLRP1, NLRP6 e IPAF (NLRC4). Adems, la protena AIM2, un no NLR, es
identificada como un miembro de la familia PYHIN (protena que contiene el
dominio pirina y HIN) est tambin involucrada en la activacin del inflamosa.
Figura 3. Reclutamiento de
fagocitos dentro del sitio de
inflamacin y la fagocitosis. El
reclutamiento de los fagocitos
involucra
varias
fases
incluyendo: i) marginacin,
que disminuye el trfico de
leucocitos con un subsecuente
acercamiento edonteliar; ii)
adhesin, un proceso que
depende de la expresin de la
adhesin en el epitelio y los
fagocitos y facilita as la adhesin de leucocitos al endotelio; iii) diapdesis,, este
proceso involucra la extravasacin o el paso de leucocitos a travs del endotelio al
tejido infectado o al sitio de inflamacin; iv) quimiotaxis, gradientes de estimulos
quimiotcticos (principalmente quimioquinas y anafilotoxinas) permiten a los
leucocitos llegar al sitio de infeccin; y v) una vez en el sitio de infeccin, los
fagocitos pueden sensar los patgenos de complejos inmunes a travs de
receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) presentes en su propia
superficie y comenzar el proceso de fagocitosis