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AO 1991.
titulado:
Dihidropiridinas. Efectos
de rata, realizado
bajo su direccin y tutela, reune los requisitos acadmicos y cientficos necesarios para ser considerado como Tesis Doctoral.
Madrid,
22 Enero, 1991.
VY BY
EL TUTOR (2)
El Director de la Tesis
LX
Fdo.:
M.T. Martn
(fecha y firma)
INFORMA:
Favorablemente la presentacin, exposicin y defensa del
Proyecto de trabajo presentado por D. VICTOR DEL VAL ARANDILLA y
dirigido por la Dra. Martin Fontelles,
Departamento,
acadmicas y cient-
como Te
s Doctoral.
Fecha reunin
Consejo Departamento
9
Fdo.:
(y
P. Lorenzo
(fecha y firma)
fueron
su espritu.
Sin
su colaboracin
hahrfa
~icin
AGRADECIMIENTOS
Cuando
uno
acaba
es
un
trabajo
lista
supondra correr el
de
la
en su realizacin
que la
experimental
se
hace interminable.
riesgo de
ser injusto,
la
Enumerarlos
ya que siempre
la elaboracin
los
Rotring
de
para
esta Tesis,
retocar
las
desde
los
figuras
que me
hasta
los
Sin
este
l
embargo,
trabajo como
fueron
su
algunos
suyo propio.
espritu.
Sin
de
ellos,
adems
vivieron
de
habra sido
Ellos
ral:
Prof.Dra. M.I. Martn Fontelles
Prof.Dra. M.I. Colado Mega
Prof .Dra. M.J. Alfaro Ramos
Sr.D. Fernando Lpez Redondo
Sr.D. Carlos Goicoechea Garcia.
Fernndez
el
haberme
permitido
realizar
este
trabajo
de
Madrid por
facilitarme
el
soporte
econmico necesario para La realizacin de la Tesis mediante la concesin de una Beca Predoctoral.
A mis Padres
A Irene
INDICE
1.-
INTRODUCCION
++
en la contraccin de la
fibra muscular
para incrementar
de Ca ++
1.2.1.
Tipos
la concentramediante
la
7
de canales
de Ca+
14
16
++
intra19
celular
1.3.- Caractersticas de la preparacin Fibra
Longitudinal-Plexo Mientrico de ileon
de cobayo
1.4. Estudio de la accin de
22
Estimulo Elctri-
24
por Estmulo
Elctrico
25
29
Definici
40
47
47
1.5.2.
Clasificacin
50
1.5.3.
Estructura
54
1.5.4.
qumic
57
57
64
66
71
71
73
75
75
6. 1. HAY K 8644
++
85
89
90
90
92
95
IT.- OBJETIVOS
97
98
98
99
Montaje
Fibra
99
de la preparacin
Longitudinal-Plexo
Mientrico
102
103
103
105
107
107
109
109
109
ITT. 6.1.1.
--
109
110
111
112
113
Efecto de las
dihidropiridinas
estudiadas sobre
la respuesta contrctil inducida
por Cloruro de
Potasio
114
115
115
116
IV. RESULTADOS
117
117
117
122
--
130
138
138
140
IV.2.2.l. Mesencfalo
140
TV.2.2.2.- Bulb
142
TV. 2.2.3.
Hipocampo
147
IV. 2.2.4.
Corteza
149
IV. 2.2.5.
Mdula Espinal
Cerebral
151
157
VT.- DISCUSION
161
VII.-
180
CONCLUSIONES
VIII.- BIBLIOGRAFA
181
INTROflUCC ION
1.- INTRODUCCION
El calcio (Ca
++
actividad
libre,
o bien unido
lina.
Es
de
clula,
la
activador
intracelular
esencial
secretora
final.
importantes
le puede
Adems
que
desempeffa
El
primero
actividad
neuronal)
en
en
se
en
procesos
considerar
enzimaticos
como el mensajero
no
se
puede
olvidar
la
constitucin
de
el
la
papel
matriz
osea.
papel
fue
del
5.
miento
en
Ca
en
la
RINGER en 1883;
intracelular
Estados
WERCTNSKT,
Unidos
Ca~~
regulacin
en
por
70
aos, durante
de
afios
la
en
actividad
del
celular
cuales, se
Japn
farmacolgicas
ha
por
HEILBRUNN
(HEILBRUNN
1943).
metabolismo celular
los
importancia
despus
KAMADA
investigaciones
el
la
hasta
y
observar
Las
del
++
en
sobre el papel
comenzaron
avanzado
hace
2025
considerablemente
en
los
1986).
ltimos
tiempos
(EBASHI,
1980;
GODFRAIND
et
++
del
ser
Ca
en los procesos de excitacincontraccin puede
modificado por algunos agentes farmacolgicos que no
(FLECKEN
(GODFRATND,
1983), aunque,
1981),
Blo
Blo-
(NAYLER y POOLE-
(DURBIN
en ellos
por
el
se
y
iniciaron
JENKINSON,
trabajando
1961a,b;
sobre
EVANS
et
de
rata
era
directamente
en procesos
musculatura
al.,
1958)
desarrollada
proporcional
(EDMAN y SCHILD,
la
1963).
proceso
embargo,
la
contrctil
fuente de
es
activado por
estos
es
iones
diferente
de
segn
Ca
Sin
sea uno u
te el 100% del Ca
Por el contrario,
la
musculatura
lisa
tiene
un
retculo
sarcoplsmico menos
de ah,
de
en
los
iones
procedan
la
As
del
de
Ca ++
lquido
clula en el
estudios
manifiesto,
empleados
extracelular
momento
realizados
de
su proceso
(L.E.C.),
la contraccin
contrctil,
y penetren en
(GUYTON,
(1970)
1987).
ponen
de
que
postsinptico
revierte de
provocado
forma
los valores de Ca
++
elctricamente.
prcticamente completa
Este efecto
al incrementar
del experimento.
VAN
BREEMEN
et
al.
(1980)
explican
contrctil
ciones
concentracin
de
del
reposo la concentracin de Ca
ximadamente,
rriente de Ca
de
++
1,5
x 10 3 14;
Ca ++
++
la
actividad
de las varia-
intracitoplasmtico.
En
en
este
estado
no
existe co
++
centraciones
de
Ca
intra/extracelular
que
produce
un paso de
Ca ++
-5
de
14;
Ca++
mayor
de
de aproximadamente
al
interior de
10
60 mV,
la clula.
intracitoplasmtico
adems el
es
0,04% del Ca
++
que
oscilan
entre
l0~
posee
unas
dimensiones
reducidas,
por
lo
que
los
No
existe
obstante,
retculo
en
algunas
sarcoplsmico
fibras
1987).
musculares
moderadamente
lisas
desarrollado
adicional
de
presentacin
de
iones
de
Ca ~
una mayor
lo que
intensidad
a su vez
en
la
favorece
contraccin
que la que se producira por la entrada del Ca++ exclusivamente a traves de la membrana celular
Se
el
citoplasma
ha
sugerido
celular,
(GUYTON, 1987).
la posibilidad de
puntos
de
unin
con
que existan en
alta
afinidad
para el Ca
tores
++
,
En
la
resumen,
concentracin
la
contraccin
Ca ++
de
muscular
intracelular
el momento de la contraccin
libre,
(msculo liso>
depende
ya
entre
de
en
o se libere del
La concentracin de Ca
intracelular en el mscu-
te la entrada masiva de Ca
Existen
eficaces
++
mecanismos
transportadores
de
lular.
-
En reposo,
impermeable al Ca
++
(ARTALEJO y GARCA,
Como ya
Ca ++
utilizado
++
se
UTILIZADO EN LA CONTRACCION
ha
durante
dicho
++
1980;
extracelular;
anteriormente,
la contraccin
1986>.
el origen del
muscular es variable
ARTALEJO y GARCIA,
1986); en fun-
(msculo esqueltico:
msculo
liso
visceral:
movilizacin
utiliza ambas
fuentes
de
Ca
++
cin.
Abundando
en este
tema BOHR
(1963>
describi que
(NA)
proporcional
en
msculo
liso no vascular,
era
inversamente
a la concentracin de Ca ++ extracelular,
mien-
posteriores
sugirieron
que
la NA liberaba el Ca++
incrementaba
componente
1977; HINKE,
Por
la
lento
de
permeabilidad
la contraccin
otra
(1968)
demostraron
ciones
producidas
parte,
HINKE
potasio
Ca
++
para mantener
1969>.
en diferentes
por
al
y posterior
(1965)
trabajos
(K+)
HUDGINS
que
WEISS
las contrac-
dependan ms
del Ca++
Asi pues,
como el tipo
utilizado en la contracca.on.
1.2.- MECANISMOS
PARA INCREMENTAR
LA CONCENTRACION DE Ca
El
Ca
extracelular
lo podemos
encontrar
libre,
de la membrana celu-
Los
1986).
mecanismos
de
al interior de la clula,
Liberacin
todo
del
en
Ca
para
entrada
Ca++
extracelular
por Ca ++:
liso
de
Este mecanismo
consiste
en
un
se
da
trasiego
sobre
inicial
movilizar
ve
de Ca ++
msculo
de la membrana
el
proceso
de
acoplamiento
excitacin!
contracc ion.
Difusin Pasiva:
existencia
permite
de
un
el paso
Este mecanismo
gradiente
de Ca ++
al
de entrada se basa en la
electroqumico
favorable
interior celular
que
travs de
Canales
de
Ca++:
Por
de Ca ++ ms importante desde el exterior al interior celular, tiene lugar a travs de canales especficos, denomina
dos Canales de Ca++~t
Estos canales de Ca
brana
paso
celular
de
Ca++
REUTER, 1973;
Se
que
al
tras
diferentes
de
la
BAKER y GLITSCH,
invertebrados
por
rata y en
embrin
clula
<HAGIWARA,
vez en msculo
(FATT y KATZ,
la existencia
estmulos permiten el
1973;
1975).
primera
<crustceos)
les vertebrados
de
++
interior
identificaron
descrita
de
animales
1953). En anima-
en msculo
de pollo
de
(BIANCHI
rana,
y
en msculo
SHANES,
1959),
KASS
(1984)
propusieron,
por
analoga con
Reposo
(R):
En
este
estado
la
conductancia
del
canal
Activado
de
(A):
accin,
La activacin
y
prooca
un
Inactivado
pus
(1):
del estado
activado,
se produce
por
el cierre
El canal,
so
antes
reactivacin del
canal
(WAMARGO y VALENZUELA,
1987>
(Fig.
1)
1.2.1.
TIPOS DE CANALES DE Ca
++
++
El Ca
puede entrar en
1979)
Canales de Ca ++ voltaje-dependientes
(VOC)
poro
en
la
delimitado
bicapa
de canal
protenas
lipdica
posee un
el estado del
por
(GODFRAIND
transmembrana
et
sensor de voltaje
mismo),
al.
1986).
insertadas
Este
tipo
(especial-
++
mente Ca
) a la membrana celular que se encuentra cargada
negativamente (Fig. 2).
Los VOC no son exclusivos para el Ca++; otros cationes tienen capacidad de atravesarlos, o de unirse a ellos
(Ea
++
Na ,
Sr
++
Mg
++
aunque
lo--
o~
REPOSO
Ca~~
ACTIVO
1
d=O
Activo
d=1
f=i
<o
u
Ca~~ INACTIVO
-u
(3
d=1
[=0
FIGURA
Representacin
esquemtica
del
compuerta de activacin; f
cerrado;
1987)
abierto.
canal
de
Ca
++
en
los tres
compuerta de inactivacion.
3-3-
Sitio
inactivador
Ca> Sr
Ba Sr> Ca
Filtro
Selectivo
Ba
compuerta
proteina
EXTERIOR
de anclaje
INTERIOR
FIGURA 2
Representacin
(1):
cargas
esquemtica
negativas
en
de
la
un
canal
superficie
de
Ca
++
tipo VOC.
interna y externa
(2,3):
lugares
de
fijacin
1986)
de
antagonistas
del
12
siendo
lugar
(Cd
++
su
de unin
Ba
++
unin
GARCTA,
el orden
se
de los
la
en
entrada
divalentes
la
de
boca
otros
Sr++ 4 Ca++.
no
externa
permeables
del
cationes
canal
(ARTALEJO y
1986).
Se ha demostrado
de
cationes
encuentra
impide
Ba++ 4
de permeabilidad
canales
As
VOC.
la existencia
de diferentes
HESS
(1984)
los
et
al.
y ROKUBUN y
siguientes:
Tipo 0.-
Tipo 1.-
Se
caracteriza
parte
del
por
tiempo
tipos
permanecer
con
cerrado
presentacin
la
de
mayor
aperturas
de breve duracin.
-
Tipo 2.-
Permanece
de breve
Por
al.
(1985>
tipo
de subdivisin
otra
abierto
activa
parte
NOWYCKY et
al.
por
al.
(1985)
(1985),
cierres
NILIUS
propugnaron
depolarizaciones
este
et
otro
requieren
muy negativo
y una
presinptica.
relativamente
lentas
suaves
rpidamente.
su activacin
membrana
de
de los VOC:
y se inactivan
-
presentacin
duracin.
STEKEVITZ et
Tipo T.- Se
con
rpida.
Se
un potencial
gran
de mem-
depolarizacion
inactivan
de
en
manera
13
se encuen-
se
el
produce
soma
celular
una corriente
Estos
ciarse
por
tambin
gica,
por
el
tras
de Ca
subtipos
potencial
forma
agonistas
que
que slo
++
de larga
sucedidas
la aparicin
de
duracin.
VOC a parte
requieren
para
de diferen-
su
activacin
por su sensibilidad
farmacol-
se regulan
y antagonistas
y conleva
de canales
se pueden diferenciar
de tal
depolarizaciones
del
Ca++
HIRNTNG et al.
(NILIUS et
al.
1985;
1988).
Depolarizacin
Acumulacin de Ca
(ECKERT y CHAD,
++
Canales
De
canal
nas
estara
celular;
parte
tipo
forma
constituido
transmembrana
membrana
forma
igual
de Ca
de
la
que
en
el
caso
de los
insertadas
sin
ROC
en
embargo,
estructura
la
no
bicapa
est
de cada
VOC,
por prote-
lipdica
claro
receptor
este
si
o
el
de
la
canal
si existe
14
acoplados
los
1986>.
El
el
canales
concepto
de
Ca++ tipo
receptor,
tras
respuesta
que depende
lar
que
general
el
sobre
ROC es
acoplamiento
consiste
que
de
funcionamiento
la
un
estimulacin
ligando,
de la concentracin
en
activar
el
de
de un
provoca
una
de Ca ++ extracelu
canal
(GODFRAIND et
al.
1986).
Por
otra
de un neurotransmisor
as
por
ejemplo
de unos canales
parte,
diversos
capaz
y entre
de activar
otros,
activados
autores
se
han
descrito
los canales
demuestra
por Serotonina
la
(5-nT)
mas
tipo
ROC;
existencia
y otros
por
y en aorta
de conejo
(FLAIM et al.
1985).
La
los
tipos
dios
de canales
realizados
algunos
paraciones
se
propuesta
de Ca++
en msculo
agonistas
preparaciones
mente
distincin
BOLTON
(VOC y ROC)
liso.
provocaban
depolarizadas
por
se basaba
En stos
contracciones
con Kt
por
(1979)
otra
se
entre
en estu-
observ,
mantenidas
parte,
que
en
en pre-
el potencial
contraccin
de membrana,
muscular
sin variaciones en
en el flujo
15
de entrada
de Ca++.
Adems,
jo
y en vasos
de
Ca++
por K+,
nos
investigaciones
mesentricos,
provocadas
eran
por
antagonistas
de
demostraron
NA
sinrgicas,
y por
y reguladas
en aorta
que las
de cone
corrientes
depolarizacin
selectivamente
Ca ++
En estudios
paralelas
inducida
inhibidas
de forma
por algu-
variable
por
1980).
realizados
por
OSTERRIEDER et
al.
en
durante
los
cambios
la
ocurridos
depolarizacin,
diversas
sustancias
mediante
fosforilacin
bieron
que
algunos
como:
canal
NALD
et
Esta
de
de
al.
inactivacin
protenas
potencial
y/o
de protenas)
de
(ambas
(5HT,
NA,
(DUNLAP y FICHBACH,
et
al.
realizara
ligadoras
Dopamina,
MARCHETTT
se
de membrana
Proteinkinasa
neurotransmisores
el
Somatostatina,GABA) y PGE1
del
en
1986;
1981;MacDO
MO et al.
mediante
la
1985).
intervencin
guanosin-trifosfatasa,
tambin
Asimismo,
de modular
la
tambin
actividad
P y la Calcitonina
se describen
de los
ROC,
(MURASE et al.
tales
sustancias
capaces
como la Sustancia
16
a las
variaciones
del potencial
de membrana
(MEYER,
1989).
(AMPc,
Proteinkinasa
han
sido
descritas
por
de canales
(VOC y ROC)
Resultados
de
C)
conejo
demuestran
(MEYER,
de
1989).
experiencias
que
el
BAY
1<
realizadas
8644
en
(frmaco
aorta
agonista
(YAMAMOTO et
argumento
de
los
al.
a otros
1984>.
autores
VOC y los
Estos
hallazgos
han
para diferenciar
ROC a los
frmacos
servido
de
la sensibilidad
antagonistas
del
Ca
1.2.3.-
Ya
lisa posee
el msculo
esqueltico
trar
y cardaco,
la musculatura
desarrollado que
aunque es capaz
de secues
de ATP.
El papel
de
la
homeostasis
poco importante,
que juega
de Ca ++
la mitocondria
en
aunque puede
condiciones
en la regulacin
normales,
es
muy
17
cuestro
auxiliar
en
determinadas
situaciones
patolgicas
++
en las
res a
que el Ca
alcanza
los normales,
como
DE BECKER y GODFRAIND,
niveles intracelulares
en isquemia o hipoxia
superio(GODFRAIND
1980>.
el Ca
++
libre
para la reac-
cin excitacin/contraccin o para ser tamponado en el retculo sarcoplsmico u otros organelos intracelulares.
La troponina
de
msculo,
cuando
el
las
Ca ++
conformacional
se
en
y la tropomiosina
protenas
une
la
troponina
la tropomiosina,
et al.
seguidamente
en este tipo
ms
importantes;
reguladoras
son,
se produce
que
favorece
por parte
la contraccin
un
la activa-
de la actina
(BREMEL,
cambio
1974;
produ
BREMEL
1977).
el
(HARTSHORNE y
fosfatasas
siendo
cin del
deslizamiento
se
estos
proceso
los
filamentos
STEMANKOV,
encargan
enzimas
de
del
1981)
proceso
un punto
de
entre
los
Posteriormente
las
defosforilizacin,
estratgico
contraccin/relajacion.
finos
para
la
regula-
18
La
terminacin
del
proceso
de
contraccin
la
La
liso
vascular,
incremento
La
fase
de
contraccin/relajacin
depende,
caida
diferencia
entre
de
como
la
ambos
en
el
msculo
concentracin
tipos
en
se
reguladora
al
compuesto
las
lo
cadenas
intracelular:
Ca
+4
/Calmodulina,
ligeras
que permite
la
de
la
del
del
Ca
encuentra
na
msculo
cardiaco,
interna
de msculo
el
++
en
extracelu
Calmodulina,
dando
que activa a
miosina mediante
la
origen
quinasa de
fosforilacin,
traccion.
Existen
de
la Cairnodulina en
al.
la actividad
El AMPc: Puede inhibir el efecto de la calmodulina, provocando una relajacin del msculo liso.
Por otra parte,
19
voca
almacenamiento
de Ca++ en el
retculo sarcoplsmico
favoreciendo
el
mecanismo
la
que
relajacion.
explicara
Se piensa
la
actividad
que
ste
sera
vasodilatadora
La capacidad
del
Ca
para servir
como mensajero
sea reconocido
celular.
La
alta
afinidad
y miosina, por el Ca
++
de
la
troponina
calmodulina
el
complejo
formado
activa
la
/protena especfi-
respuesta
celular
espe
(estriadas
++
intracelular,
++
3>:
20
1
.~
Ca
~~
Ca
Ca
Ca
Na
Ca
Ca
FIGURA
Representacin
de
los
los movimientos de Ca
pendientes.
(ROC)
Mitocondria.
(RS)
LEJO y GARCA,
++
Canal
mecanismos
celulares
(CCVD) Canales de Ca
de Ca
Retculo
1986)
++
que
++
controlan
voltaje-de-
Sarcoplsmico.
(ML>
(Tomado de ARTA-
21
El papel
real
que
++
de Ca
del interior celular es controvertido
y SNEDDON, 1980; HIRATA et al. 1981).
(BRADING
++
La
salida de
Ca
Na
favor
encuentra
de
la
del
Na+.
ligada
membrana
La eficacia de
la
integridad
plasmtica;
y se
de
este
la
puede
sistema
bomba
se
Na + /K +
considerar
que
(MOREL y GODFRAIND
1982,1984).
Es
el
tiene
Bomba de
sistema ms
la
clula
importante
(GODFRAIND
el transporte de Ca
te de Ca++ y Mg ++
++
et al.
1976).
Consiste
en
actividad
1978).
se
ve
estimulada
complejo Ca ++ /Calmodulina,
por
la
existencia
del
As
1980
1981).
libre, adems
facilita la expulsin
.-
22
de
Ca++ a
travs
de un proceso
autocontrolable,
+
que,
junto
++
1.3.
1986>.
CARACTERISTICAS
PLEXO MIENTERICO
DE LEON DE COBAYO
A principios
de siglo,
ro en vislumbrar
la posibilidad
tudinales
circulares
que
de las
junto
mayor parte
la
observaciones
de
dcada
de producir
ileon
de
y posteriormente
en el ileon
fu el prime-
las
fibras
de conejo,
longitudinal
se
longi-
y compro-
arrastra
la
de AUERBACH.
de
similares.
posibilidad
(1904)
de separar
musculatura
del plexo
En
tos
la
MAGNUS
los
50,
Adems
AMBACHE
PATON
y registrar
cobayo
registr
completo
(1954),
(1955),
observ
contracciones
estimulado
contracciones
realiz
la
en segmen-
elctricamente
aplicando
dos elec-
PATON
electrnica
en
en tiras
1964
realiz
estudios
longitudinales
con
de ileon
microscopia
de cobayo,
com-
msculo
ramificaciones
liso.
El
nerviosas,
plexo
de
parece
AUERBACH,
formar
una
junto con
lmina en
23
la
superficie
fibras
nerviosas
La
transmisor
de
interna
cobayo
(PATON,
plexo
1957)
se
ha
opera
las
msculo
que penetran
Ach
que
del
clulas
de
y tambin
(NISHI y NORTH,
en
enviar
en la capa muscular.
descrito
desde
longitudinal
como el
principal
el plexo rnientrico
la
capa
muscular
neuro
del
ileon
longitudinal
la neurotransmisin
dentro del
1973).
(FL-PM) de ileon
tores
alfaadrenrgicos,
te en las
res
de cobayo,
terminaciones
y receptores
mente en las
se han caracterizado
localizados
nerviosas
clulas
de msculo
pre y postsinpticamen
colinrgicas
beta-adrenrgicos
recep
situados
liso.
pregangliona
postsinptica-
La activacin
de los
de
Ach,
adrenoceptores,
mientras
produce
que
una
la
estimulacin
inhibicin
de
los
directa de
beta
la con-
ileon
de
cobayo
son
similares
a los
que se
encuentran
(MALTA et al.,
1981)
Adems se sabe
isoprenalina
dopamina)
que las
catecolaminas
actan
de la contraccin de la preparacin
disminuyendo
(adrenalina,
la
amplitud
FL-PM de ileon
de cobayo
.-,
24
estimulada
elctricamente,
de la liberacin
STETN,
se
ha
excitador
postulado
que
disminucin
1970>.
la
5-HT
en el plexo mientrico
acta
como
(SCHULZ y GOLO
1973).
por
Tambin
un modulador
probablemente
de material
cobayo,
que
endgeno
aumenta con
opioide
en
la
FL-PM de
la estimulacin elctrica.
ileon
de
Esto ha
lizando
la
preparacin
frecuencia
pptidos
ileon
1.4.
estimulo elctrico
de
alta
ta contrctil
de
FLPM
relacionaron
endgenos
de cobayo
ESTUDIO
DE
opioides
(SCHULZ et al.
LA ACCION
del
plexo
mientrico
del
1977).
preparacin
ampliamente
utilizada
LEON DE COBAYO
FL-PM
para el
de
ileon
estudio
sus
capacidad
et
al.
caractersticas
para
1971;
liberar
intrnsecas
sustancias
GOODMAN y WEISS,
cobayo
sido
inervacin y
neurotransmisoras
1971;
ha
de
BOLTON,
1979;
su
(PATON
HURWITZ
25
et
al.
1980;
SHINOZUKA
1987;ALBERTs y OGREN,
et
al.
1985;
GRBOVTC
y RADMANOVIC,
Ya en 1968,
contrctil
al
estmulo
elctrico
ni
(E.E.),
adems
se liberaba espontnea-
ni tras E.E.
Por
el contrario,
estos mismos
investigadores ob-
tenan
un
espontneamente
al E.E.;
notable
contenido
adems
presentaban
de
Ach,
que
respuesta
liberaban
contrctil
la preparacin FL-PM
de Ach,
el
total
ya que,
de
la
al
menos
misma,
proviene
del
tejido nervioso.
por
la preparacin EL-PM de
FELDBERG
LIN,
1949,1950;
ileon de cobayo
JOHNSON,
1963)
(DIKSHTT,
aunque
en
Se sabe
.Ljca
antJc
que
a..
t~ni
la
ue
nial
ueptiuu
Ue
la
UUllCeiiu.t
dUIUII
26
nerviosa colinrgica
temos
de
la
liberacin
el
incremento
de
su
de
sntesis
Ach
(BIRKS y MacINTOSH,
1961),
de
incremento
liberacin
(PATON et
al.
1971),
Ach
provoca
y
un
que el E.E.
que
provoca
si
produce
liberacin
de Ach
(SHINOZUKA et al.
las
al.
terminaciones
1981).
encima de
lo que
Por el
10
nerviosas
contrario,
Hz no provocaron
sugiere que
de
(0,1 Hz)
1985),
no se
tal vez
(IKUSHIMA
et
con un estmulo de
liberacin
(PATON et al.
no llegan a activar
presinpticas
La
la preparacin
liberacin de Ach,
10 Hz de frecuencia
Ach depende
de
la concentracin
1963)
un
incremento
en
la
liberacin
de Ach
(PATON
et
al.
la
liberacin
una enzima,
la
de
27
nal.
Esta
haba
demostrado
de tejidos nerviosos
GYI,
1964),
as
(SKOU,
como
en
Estudios
tidos
cclicos
tociclasa
sa
estar
presente
en
la
membrana
eritrocito
membrana de msculo
ms recientes demuestran
(AMPc y GMPc),
los activadores
de la adenila
(3isobutillmetilxantina)
de Ach
de
forma
1988).
As
la
(IBMX)
varian
concentracin-dependiente
liberacin
de
la
liberacin
(ALBERIS y OGREN,
E.E.
en
la
aumento
de AMPc
(ALBERTSy STJARNE,
centracindependiente,
GMPc (ALBERS y OGREN,
disminuida
1982)
de manera
por dosis
elevadas
otra
de
Por
con-
parte
por
la
contrctil
provocada
se produce
adenosina
E.E.
en
ileon
inhibe
de
1988).
la respuesta
cobayo,
en la liberacin
y esto
de Ach desde
1978,1985).
na parece estar
de Ca ++ extracelular,
de
la
concentracin
hasta
el punto de que, el
de Ca+ extracelular,
inhibe
incremento
de manera
28
SHTNOZUKA et al.
sina abole
totalmente
de
entrada
de Ca ++
durante
la
depolarizacin
de las
La Ach liberada
nicos postsinpticos
lo
hace
actua
(LLINAS,
la Ach exgena
sobre
receptores
muscari
aparta-
do).
La
activacin
de
los
receptores
muscarnicos
el
mecanismo
de accin
de los
receptores
presinpti1988).
29
ACETILCOLINA.
estimulo
la
provoca
frecuencia
generalmente
y/o
de
la
contraccin
fuerza
contrctil
aumento
del msculo
liso.
Existen
que
la
aumento
accin
del
inhibidor
Ach
tono,
sobre
de
su
VAN HOUTTE,
tipos
de
msculo
sino todo
asn.,
lo contrario,
por
ejemplo,
en
efecto
accin de
aunque,
refuerce
1971;
McGRATH,
relajante
la
Ach
en musculatura
.
la
un
en msculo
este mecanismo
1974;
CREED
(VAN
HOUTTE et
al.
y GILLESPIE,
1976;
CREED
1977).
La
1979)
tiene
(HERMAN et al.
et al.
contraccin
es
1977)
sobre los
receptor muscarinico
simptico
GTLLESPTE
liso
relajante;
liso vascular
tono
algunos
al
actuar
intestinal
sobre
receptores
muscarnicos
la membrana
(BOLTON,
localizados
(PATON y ZAR,
La
lugares
Ach
diferentes
parece
1968).
unirse,
(YOUNG,
1974;
al
menos
TAYLOR et
dos
al.
tipos
1975;
de
WARD
30
El
descubrimiento
(Pirenzepina)
tejidos
que
rganos
muscarnicos
en
Pirenzepina
de
tal
forma
tienen
ha
base
(BROWN
que
de
anticolinrgicas
selectividad
permitido
la
et
al
sustancias
al.
para
clasificar
los
sensibilidad del
1980;
receptor
BIRDSALL
ganglionar
determinados
receptor
HULME,
postganglionar
renzepina
14
muscarnico
Se
(M3)
la
1983),
y al recep-
con
descrito un
tercer
tipo
sensibilidad intermedia
postsinptico con
receptores
otra parte
de
receptor
a Pirenzepina
(DOODS et al.
KILBTNGER y NAFZINGER
1987).
(1985)
des-
Un
que
Un
receptor
tras
inhibidor
la estimulacin
de
de
la
liberacin
(MORITA et
al.
Ach
de
1982b)
inducida
que
se
ganglio mient-
en la terminacin nerviosa
locali
Un
tercer
tipo
de
receptor
en el cuerpo
rico,
cuya estimulacin
de las
muscarinico
clulas
provocara
del
se
ha
ganglio
depolarizaciones
descrito
mient
lentas
31
lisas
apreciable
tiempo
de
100
(OHASHI
mseg.
tras
la
estimulacin colinrgica
latencia,
OHGA,
que
1967,
es
ITO
tiene un
de, aproximadamente,
KURTYAMA,
1971>
aunque es independiente de las terminaciones nerviosas, parece estar relacionado con estructuras situadas en la vecindad
del receptor postsinptico
VES,
(BOLTON,
1976;
HILL-SMTTH y PUR-
1978).
tipos
celulares
tejido glandular
como msculo
cardaco
(NISHIYAMA y PETERSEN,
(PURVES,
1975), clu-
las ganglionares
SMITH
1978).
y PURVES,
Existen
excepciones en
la
posible
fibra
que
muscular
con
un
(HILL
cuanto
la
elctrico,
aunque es
de una estimula-
1973).
se
produce
un
la membrana celular,
cobayo,
los
aumentados
(KURIYAMA
1972)
aumento
cuando
potenciales de
de
et
de
la
conductancia
esto sucede
en
el
total
ileon de
o estn
1967;
HUKUHARA
FUKUDA,
1968;
BOLTON,
32
El incremento
brana
va a
de la conductancia total
producir alteraciones
diferentes
cationes
travs
de
en
el
la
misma.
de la mem-
trasiego normal
As
de
se observan
La estimulacin
y un
canales
incremento
de
de
la entrada
de Na + a travs de los
Al dismi-
disminuye tambin
1973).
Esto
en msculo
sucede lo mismo
depolarizados previamente
HAMON y WORCEL,
que
el
en msculos
1974;
estmulo del
por 1<
WORCEL y HAMON,
receptor
polarizados
+
(JOINER,
que
1973;
Potasio:
El
estmulo
del
receptor
colinrgico
liso
(LEMBECK
y DANIEL,
STROBACH,
1956;
HURWITZ,
1960;
HODGSON
1972).
Este
variar
las
efecto no
se modifica
concentraciones
significativamente
extracelulares
de
Ca ++
y Mg
al
++
33
(BURGEN
y SPERO, 1968,1970).
Al
depolarizar
el msculo previamente
al estmulo
1974;
si
(BANARJEE,
el
se
1972; JOTNER,
Esto sugiere
encuentra
El efecto inverso se
previamente
polarizado
1973).
que el
1<
se mueve
a travs
de los
en ambos
JENKINSON,
est
1961a),
no
cin
de
ZEWSKT,
en
salida
(HAMON y WORCEL,
depolarizacin
Cl
extracelular
msculo
liso
uterino
1974;
slo
WORCEL
de
membrana
producida
por
la
(BOLTON,
1973b;
BULBRTNG y SZURS-
1974)
Calcio:
Ca ++
la
aunque
(DURBIN
de
de los movimientos
1976).
La
Ach
incremento
incrementada
y HAMON,
un
Extracelular:
extracelular
tras
el
El estudio
de
los
movimientos
estimulo colinrqico
con
Ach
34
ha
dado
resultados
la estimulacin
&polarizado
1<
de
receptores
originaba
(BANARJEE,
mismo
contrapuestos.
1972;
haban
un
NASU
TJRAKAWA,
(1960)
en
en
msculo
estos
liso
han verificado
que
favorece la entrada de Ca
(SCHATZMAN,
de
Ca++
1977).
(1961b>.
resultados
++
liso
depolarizado
Lo
con
Trabajos
y han apuntado
al interior celular
Aunque otros
resultados
++
entrada
LAMMEL,
y DURBTN y JENKINSON
que
en msculo
la
1973;
posteriores
la Ach
se ha observado
muscarinicos
incremento
encontrado
ROBERTSON
As
1979; MTT
1987).
1966;
SUGI
gico
el
paso de Ca
++
al
interior celular,
muscarnicos
postsinpticos
del
se
Ca ++
res,
que
encuentra
con
Ach
produce
la
unido a estructuras
liberacin
intracelula-
sicas
DATMON
(BOLTON,
(1977),
1979).
Ya
trabajando
en
con
estudios
anteriores
SUGI
celular
descrito
por todo
que
el
el
citoplasma.
inositol
trifosfato
Ms modernamente
tiene
acceso
se ha
estos
35
depsitos
(STREB
1984a)
en
intracelulares
et
1983;
HIRATA
et
asimismo
se
sabe
hidrlisis
de
inositol
la
al.
Ca ++
de
segundo mensajero,
que
y es capaz de movilizarlo
al.
la
1984;
SUEMATSU
Ach produce
trifosfato que,
libera al Ca ++
et
al.
alteraciones
actuando como
Se puede concluir por tanto, que el estmulo colinrgico mediado por Ach provoca, por una parte, un incremento
del
los
VOC,
por
otra,
una
liberacin
de
Ca
++
intracelular
El
estmulo provocado
por la Ach
tambin provoca
al
estimular
en
diferentes
en
los
niveles
BLISAED,
1984);
Ach,
tipos
1976;
de
que
(ANDERSSON
de msculo
liso
GMPc
(ANDERSSON
efecto
et
al.
1975),
1975)
postsinpticos
se provoca
et
al.
un
1975;
1981;
aumento
DIAMOND y
DASCAL et al.
(CLYMAN et al.
y DJARV,
muscarnicos
RICHELSONy EL-FAKAHANY,
aunque este
ya
receptores
N A
et
al.
o soluciones hiperpotsicas
1973),
5HT
(ANDERSSON
36
Para
incremento
de
explicar
los
esta
niveles
accin
de
se ha
Ca ++
sugerido
intracelular
que el
provocado
GMPc
(ANDERSSON
et
al.
1975;
ANDERSSON
y DJARV,
1978>,
directamente
un
incremento
su vez produce un
interior
FAKAHANY,
celular
los niveles
(SCHULTZ
et
al.
1973;
RICHELSON
Lo
niveles
los
deferente
yo
que
parece
provocado
de msculo
et al.
1973;
mientras que en
respuesta
es
por
liso,
que
el
incremento
de
la Ach no se produce en
observndose
en
conducto
DIAMOND y HARTLE,
tero
de rata e
1976;
DIAMOND,
ileon de cobayo no
Como se
de
claro,
se aprecia
mulo
1976; GREENGARD,
1984).
de GMPc
tipos
(SCHULTZ
1977),
en los
todos
y EL-
1981).
se observa
los
de GMPc
de
cit
receptores
al principio
muscarinicos
contrctil.
de este
provoca,
Esta respuesta
punto,
el esti-
generalmente,
es bifsica
(ESq.
una
4),
37
COMPONENTE TONICO
o
u
H
u)
.4:
~1J
z
o
E
o
u
lgr
FIGURA
Respuesta
plexo
contrctil
mientrico
Obsrvense
tnico)
los
de
de ileon
dos
la
preparacin
fibra
de cobayo inducida
componentes
de
la
longitudinal-
por Acetilcolina.
contraccin
(fsico
38
y consiste en un componente
de
una
relajacin
(TICKU y TRTGGLE,
et al.
parcial
inicial rpido
y
un
componente
seguido
lento
(tnico>
ROSEMBERGER
La
respuesta contrctil
(fsico)
por
el
tiempo
que
latencia muscarinico),
provocada
por Ach
es muy
tardan
en
siendo la
desarrollarse
(tiempo
respuesta al K+
(tanto
en
su
aparicin;
(TRIOGLE
TRIGGLE,
1976),
aunque no
la fase
tnica
hasta
el equilibrio.
porque
sta
celular
a travs
depsitos
fsico
favorece
entrada
de
la
respuesta
Se ha
con
intracelulares
cara
interna de la membrana)
lo
est
con
de la membrana
COLE,
incremento
(VOC)
de
provocada
la
(sobre
la
un
desde
sugerido que
contrctil
fundamentalmente
depsitos
de Ca++
el
exterior
intracelulares.
relacionada
los
de
la
la
por
liberacin
todo
de
Ach
de
los
entrada
de
1973;
est
Ca+ de
unidos
y que el componente
(CHANO y TRIGGLE,
el componente
Ca++ a
tnico
travs
TRIOGLE y TRI-
39
producida
el componente
por
Ach,
y tienen
mucho menos
efecto
inhibitorio
El estmulo
del
receptor
muscarnico
por
la Ach
Existen
unos excitatorios
sinpticos)
dos
tipos
de
receptores
muscarinicos,
La
aparicin
de
la
respuesta
muscarnica
sufre
La
alteraciones
depolarizacin
en
los
movimientos
(Na ~, K+, Ca
de los cationes
provocada
++
por
la
Ach origina
transmembrana,
sobre todo,
) y del Cl
as como incremen-
bifsica
estructuras
Ca
++
se
respuesta
produce
por
intracelulares
contrctil
una
y
provocada
liberacin
por
un
del
aumento
por
Ach
es
Ca++ unido
del
paso
del
La
Los
Nifedipino>
frmacos antagonistas
inhiben
selectivamente
del Ca
el
++
(Gallopamil
componente
lento
40
blemente
menos eficaces
sobre
el componente
rpido
(fsico>.
CLORURO DE POTASIO.
soluciones
de msculo
hiperpotsicas
liso:
y KURIYAMA,
Tenia
1974;
en
de cobayo
GABELA,
1978>,
1976),
OSA
KURIYAMA,
diferentes
1975),
preparaciones
(TMAI y TAKEDA,
1967;
msculo intestinal
1976), miometrio
musculatura
circular
(CHENG,
(OSA,
del
ITO
1973;
estmago
del cobayo (KURIYAMA et al. 1975,1976) y msculo liso vascular (LAWSON y CAVERO,
Estas
tracciones
hasta
(Eig.
5);
al
contraccin
1973;
soluciones
lenta
componente
1989).
pico,
y al
se
le denomina
segundo componente
tnico
(IMAT
TRIGGLE y TRTGGLE,
TAKEDA,
1976;
componente
fsico de la
ms lento y mantenido,
1967;
BOLTON,
SYSON
1979).
HUDDART,
Algunas veces
El
es variable
cin
de
id
tamaHo
y, entre
de
ambos
otros
componentes
factores,
aplicada (BOLTON,
1979>.
de
depende
1973>.
la contraccin
de la concentra
41
COMPONENTE TONICO
o
u
H
cii
4:
CL
z
z
1 mm
o
u
1 gr
FTGURA
Respuesta
plexo
de
contrctil
mientrico
Potasio.
cin
(fsico
de
de
y tnico).
la preparacin
ileon
Obsrvense
los
de
cobayo
dos componentes
de
la contrac
42
El
componente
fsico de
la contraccin
provocada
de accin
estudiado
tipo
(ITO
de
KURIYAMA,
componente
liso
en cpsula
esplnica
ha
que no generan
queal
(KIRKPATRTCK
1963)
arteria
bien es
cierto
1974);
fsico se
de msculo
slo
(P.A.)
sin embargo,
descrito
et
al.
intestinal
aorta
perro
un poco mayor
que
el
P.A.,
1975),
1975),
de
en algunos tipos
fcilmente
(BOSE y INNES,
este mismo
por ejemplo
musculatura
de
(WAUGH,
tra-
conejo
(BOER,
1962);
aunque
el componente
fsico es
contraccin es ms pequeno.
Lo ms
facilidad
P.A.,
frecuente
es
que
el
en msculos
Clx
origine
un
aumento gradual
Por
otra
parte,
HURWTTZ
et
al.
(1980)
discrepan
por
ClK
son
independientes
de
la
existencia
o no
de
P.A..
En preparacin FL-PM de ileon de cobayo, las diferencias de tensin observables en las contracciones muscula-
43
interior celular
1980>.
Otros
desde
el medio externo
(HURWITZ et al.
una
de
membrana
1958;
solucin
hiperpotsica
mantenida
sufrir
(BURNSTOCK
una
depolarizacin
STRAUB,
1958;
HOLMAN,
a travs de ellos
(BOLTON,
RELAKIS, 1962;
actuan disminuyendo
el
gradiente de K+,
lo que provoca
Ambos
ClK
del
(HURWITZ
flujo
et
al.
1971).
originada por
de Ca+ en msculo
HAEUSLER,
no
componentes de la contraccin
(fsico y tnico)
milo
que
liso
se considera
un
inhibidor
(HURWITZ et
al.
1980),
que se
compite
celular
que
en la membrana
44
no,
frmaco
antagonista
es
y menos
un
Ca++
potente
inhibidor
de
intensamente de la fsica,
nificativa
(GRBOVIC
Parece
contrctil
y RADMANOVIC,
ser
inducida
que actua
sobre canales de Ca
1989),
del
que
por
ambos
la
(LAWSON y CAVERO,
contraccin
tnica,
componentes
ClI< estn
selectivamente
de
mediados
la respuesta
por la
apertura
(HURWITZ et al.
1980>.
Existen
diferentes
teoras
sobre
la identificacin
GOLENHOFEN (1976)
a estos
tipos
-
de canales
Sistema
la produccin
P:
y BOEV et al.
la produccin
del
T:
Los cuales
estaran
relacionados
con
estaran
relacionados
con
fsico.
Los cuales
componente
tnico.
de dos tipos
rencias
ClK y Ach en
canales
de canales
existentes
estaran
extracelular
entre
vena
han sugerido
distintos
las
relacionados
en
con
el
basndose
contracciones
safena aislada
diferiran
denominaron
VOC:
del componente
Sistema
(1976)
de perro,
la
nmero
la existenen las
producidas
por
y aunque ambos
movilizacin
y en
dife-
otros
de
Ca++
aspectos,
45
de tal
forma que:
El
la
canal
depolarizacin
te
de
la
sensible
(1980>
activado
depolarizacin
tipos
id
canales
con
rizacin
que
agentes
se
sostenida
diferencien
pero
es
independienrelativamente
al verapamilo.
proponen
el
HURWITZ et
provoca
de la membrana
de otros
excitatorios,
una poblacin
de
sensibili-
es
es tambin
que
independiente
una gran
y muy sensible
de
concuerdan
por
de membrana,
al isoproterenol
no
Ach es
El canal
Los
por
de membrana y presenta
dad a isoproterenol
-
activado
sino
canales
que,
y creen
una depola
plasmtica,
operados
simplemente
al.
por
no
y no
otros
constituyen
homognea.
+
Por otra
a la
salida
parte
de Ca ++
LLAND, 1963)
desde
las
y NA de sus respectivas
misores
tipos
contribuye
descrito
el interior
o la incrementa
Adems
en algunos
se ha
celular
no afecta
(CHUJYO y HO-
(CARPENTER y RUBN,
soluciones
hiperpotsicas
1967>.
liberan
Ach
de msculo
liso,
a la formacin
que el 1<
1975;
esta
liberacin
de la respuesta
SHIBATA et al.
1978).
de transcontrctil
46
En
(1978)
raciones
de
sobre
los
pues
en
decremento
lo
del
que
de
SSON,
que
los iones
ciones
producen
cclicos
un
inicial
estar
alte-
provocany pasajera
incremento
la preparacin,
valores
deba
de
los
el increpero el
de AMPc desapareca,
mediado
los
frmacos
una disminucin
adems
de msculo
PATON
liso
por
por una
liberacin
colinrgicos
han
transitoria
ZAR
(1968)
de-
de AMPc (ANDER
demostraron
que
contrctiles
intestinal.
de todo esto,
musculo
liso
intestinal
provocadas
zar
las
sus
resultados,
preparaciones
de Ach no est
contrctil
de conejo,
dos obtenidos
en
los
parte,
En contra
do
de
DJARV
por el K+.
producir
1973),
seguida
en
Por otra
mostrado
de colon
hiperpotsicas
al atropinizar
inicial
de Ach originada
en msculo
de nucletidos
AMPc,
niveles
pensaron
ANDERSSON
bien,
los
afirmacin
soluciones
los niveles
niveles
mismos;
esta
realizados
que las
aumento
mento
de
en estudios
observaron
do un
apoyo
por
sin
obtener
que
antes
los resulta-
los cuales
reprodujeron
lo
por
(1980),
por
relacionada
provocada
se encuentran
las
trabajan
respuestas
y despus
de atropini-
modificacin
alguna
concluyeron
que
con la produccin
en msculo
liso
la
en
liberacin
de la respuesta
intestinal.
47
preparacin
El 1<
provoca una respuesta contrctil en la
FL-PM de ileon de cobayo en la que se diferen-
(tni-
ca).
-
est relacio-
por
Ambos
pueden
componentes
ser
de
la
contraccin
inducida
antagonistas del Ca
-
La
Ach,
posiblemente,
no
est
relacionada
con
1.5.1.
DEFINTCION
De
acuerdo
con
FLECKENSTEIN
(1977),
un
frmaco
iones de
++
Desde
antagonista
que,
del
el
punto
Ca++~
de vista
puede
estar
farmacolgico el trmino
sujeto a debate,
puesto
48
El Verapamilo
embargo,
no
inhiben
que ms bien,
y otros
el
efecto
antagonistas
de
los
del
iones
de
Ca
++
++
, sin
, sino
de canales especficos
Por
denominado
esta
Ca
razn
grupo
heterogneo
(VAN HOUTTE
Y BOHR,
1981),
(BOU et
al.
Ca +4~
se
ha
a este
celulares.
1983)
inhibidores
(NAYLER y POOLE-WILSON,
Posteriormente
guiente definicin:
VAN
de
los
canales
lentos de
1981)
ZWIETEN
(1985>
propuso
la
si-
la inhibicin selectiva
apropiado en condiciones
fisiolgicas.
Ciertos
la
flunarizina
una dbil
derivados
es
el
del
difenilmetilo,
representante
mejor
de
conocido
los
que
poseen
siolgicas
(TRIGGLE y SWAMY,
1983; WAUQUIER,
1982), mientras
de
patolgicas
Ca ++
que
se produce
en
determinadas
situaciones
49
rizina
frmacos
afines
la
denominacin
de
bloqueadores
de la sobrecarga de Ca++~.
(0.14.5.> sugi-
del
cho comit
lleg
a la conclusin
histricas
tema,
deba
a la de
y,
de que,
sobre
aunque el trmino
todo,
preferentemente
esta
es
tanto,
la
terminologa
sis Doctoral;
Di-
utilizarse
Por
tejidos.
nomenclatura
o bloqueantes
(VAN HOUTTE,
de
1987).
antagonistas
del
locales,
sobre
canal
rpido
tagonistas
ZWIETEN,
el
quinidina,
canal
de Na+.
del Ca ~
1985)
lento
De
lidocaina)
que
de Ca ++
son capaces de
sino bloqueantes
la misma
del canal
de Na + (VAN
50
frmacos
como
antagonistas
antagonista
prenilamina,
Ca ~,
del
otros
1983).
Ca ++
slo porque
a
1.5.2.
del
teofilina
junto
o morfina
tienen
entre
un dbil
los
efecto
efectos preferenciales
CLASIFICACION
Como ya se ha citado anteriormente el grupo farmacolgico de los antagonistas del Ca ++ es sumamente heterogneo. Si sto ya originaba controversia a la hora de designar
una nomenclatura y definicin adecuadas,
an ms al intentar
clasificarlos.
clasificaciones
As
existen
diferentes
en
En
esta
Tesis
Doctoral
se
citan
algunas
de
las
mas importantes.
KAZDA
et al.
(1983),
en
la
especificidad para
inhibir
la
(1981> basan-
corriente
lenta
pos:
GRUPO A:
Se
incluyen
frmacos
especficos
de
potente
dependiente
de
Ca ++
hasta
un
90%
antes
de
51
Frmacos
verapamilolike:
Verapamilo
Gallopamil.
TI. Frmacos Nifedipinolike: Nifedipino, Ni
trendipino, Nisoldipino, Nimodipino, Nicardipino, etc....
III. Frmacos Diltiazenlike:
GRUPO B:
Son
frmacos
los
del
menos
grupo
A.
cin/contraccin
60%
Na
-
antes
potentes
Inhiben
Diltiazen.
y especficos
el
que
complejo excita-
de afectar
la corriente rpida de
Bepridil,
Cinarizina, Flunarizina.
Otra
et
al.
del Ca ++
meno
(1982).
sobre
BOWDIRCH
clasificacin es
Se basa
en
propuesta
los efectos
el denominado
en
la
de
fenmeno en
preparaciones
de
por
KAUFMANN
los antagonistas
escalera o fen-
msculo
papilar
aislado
de gato.
cado
aumentar
al
se puede modificar
Ca
-
++
la
frecuencia
(fenmeno
de
escalera),
52
cuenca.
Se incluyen: Verapamilo, Diltiazen y Fendiline.
Se incluyen:
Perhexelina
y Bencicln.
La
de
los
del
Ca ++
efectos
en
fundamentos
inhibitorios
preparaciones
para
la
de
de
los
ciego
clasificacin
frmacos
de
que
antagonistas
cobayo,
propuso
fueron
los
SPEDDTNG en
1982:
1. Dihidropiridinas
(DHP):
2.-
Verapamilo
y Diltiazen:
Son
lar
positiva
negativamente
en
su
lugar
especifico
53
dependencia.
GODFRAIND et al.
(1986)
propusieron
la siguiente clasifica-
cion:
GRUPO 1. Bloqueantes de la entrada de
Subgrupo 1A: Sustancias selectivas para los cana
Fenilalquilaminas: Verapamilo y
Gallopamil.
Subgrupo I-B:
Benzotiacepinas:
Diltiazen.
Difenilpiperacinas:
Cinarizina y
Flunarizina.
Subgrupo IIA:
Bepridil.
54
Subgrupo TI-B:
hasta el punto de que no ha sido posible realizar una clasificacin satisfactoria basndose en la estructura qumica.
En la Figura 6,
ca
la
estructura
qumica
de
algunos
frmacos
antagonistas
del Ca
qumicamente,
con
los
betabloqueantes,
aunque no
El Diltiazen,
tra algn
parecido
con las
benzodiacepinas,
mues
aunque ste es
55
TABLA
Dihidropiridimas
1985a)
Verapamil
Diltiazen
Difenilpiperacinas
Fleckenstein
II
Glossman et al.
lA
II
III
IB
II
Murphy et al.
II
II
II
Spedding
II
II
III
Rodermkirchen et al.
III
56
DIHIDROPIRIDINAS
It
NO,
R,OOC
Nifed pino
Ni rnodi pino
Ni trendi pino
Ni cardi pino
COOR,
N
CH,
It
CH,
CH ,I>CH
CH,
Pos NO,
CH,
CH, CH,.OCH,
C,H~
,CH,
CH
2 C H2~ N CH, Ph
CH,
CH,
2 NO,
3 NO,
3 NC),
3
NO,
DIFENILPIPERACINAS
H.N
N-CI-l,.CH=CH
y-y
Cinaricina: R ~H
Flunanicina:p
CH
CH,
CH,
NH
HC)
CH,
Fendi lina
FENILALQUILAMINAS
CH,
/1
CH,-CH,-CH~N.CH, CH,
N
~1
C
CH
CHIC>
QCH,
OCH,
CH,O
R
Vorapam lo: fl
Gal opami 1: R
OCH,
BENZOTIAZEPINAS
CH,
OC-CH,
N
1
Dii ti azen
CH,
CH,-NCCH4,
FIGURA
Estructura
gonistas
quimica
del Ca
++
de
algunos
de
6
los
ms
importantes
anta
57
Se ha
(MANDEHOLD et al.
CHEN
estructura
et
al.
cuya
1982),
en la Figura 7. Otros
qumica
RODENKIR-
1982;
se
representa
(1983) pien-
del
Ca ~,
especialmente
expertos
de
la estructura
tal
vez,
en
que
la
dihidropiridinas,
El comit
frmacos
(dihidropiridinas),
las
de su especificidad tisular.
la O.M.S.
y
entre
con
pertenecientes
estructuras
al
basndose,
mismo
qumicas muy
subgrupo
similares
(agonismo y antagonismo)
HOUTTE,
1987).
1.5.4.-
(VAN
tipo
dihidropiridnico,
y ms
especficamente
sabemos
mecanismos,
extremo
que
la
canales
de
(lento)
Ca
++
(NI-
inactivacin
depolarizacin
1985b).
sobre
sobre el subtipo L
NOWICKT et al.
citoplasmtico
GREENBERG et al.
actan
y/o
del canal
de
los
VOC
acumulacin
sucede por
de Ca
(ECKERT y CAHD,
++
en
1984;
6
2:
\
>
U
1
rH
2
O
1
U
o
o
21
U
1
o
i~
~
eH
e
a)
LP
It
eH
-1
43
+
+
Qi
<e
-~
54
LP
4--
a)
O
o
LP
.4
LP
it
eH
H
re
.-4
<e
u
E
e
u,
re
$4
e
u
e
5.1
LP
43
U)
$4
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---4
<e
rl
u
e
o
U)
U)
LP
~-i
ce
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H
It
-4
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54
.4
s.l
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LP
ce
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H
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2
H
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Y
00
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E-)
1
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Lfl
ZLr~
o
o
2
U
1
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uY,
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o
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1
1
0-k~
~
~
o
Oc)
2:
\1
U u
Of
O
1
H
(~
za
H
H
~Lfl
H
59
Parece
efecto
debe
unin.
que
est
al.
cin es baja:
Kd
frmaco
de
se unen
los
un
destino
en
un
canales
produzca
su
de
punto
punto
del
de
Ca++
la mem-
tipo
VOC
de
1983)
dihidropiridinas,
la calmodulina
y
disminuye la intensidad
la aumenta
El
punto
alta afinidad
otras
los inhibidores
al.
que
de disocia-
competitiva por
tiazen,
su
1982).
tiene
et
en
asociado
es saturable,
MURPHY
para
dihidropiridinas
(GLOSSMAN et
que
acoplarse
Las
brana
claro
de
manera
difenilalquilaminas
(GLOSSMAN et al.
alostrica
de esta unin,
el
1982;
Verapamilo
(1
Hl
DHP>.
As
(Bmax.>
zado
se
encontr
que el
lugar
de mxima
densidad
(FERRY et
al.
1983a)
mientras
que
en
otros
estudios,
utilizando diferentes
similares
al.
al.
(VENTEE
et
Por
otra
parte,
1983;
JANNTS et
al.
1984a,b) LEE et
1985b).
tambin
se
ha descrito
un segundo
60
punto
de unin
de baja
afinidad
para
dihidropiridinas,
con-
3
cretamente
1981; VAGHY
HjNitrendipino,
et al. 1984a;
(TRIGGLE
et
al.
(MARSH et
al.
1983).
un punto
Trabajos
ms
de unin
para
en glbulo
lares
1982>
rojo
al
punto
que
al
unin
al.
presencia
reducirse
en puntos
miocitos
recogen
la
existencia
caractersticas
afinidad
clsico
cardacos
de
j 3 1<Nimodipino)
dihidropiridina
(1985)
de
el
de alta
otra
de
(BELLEMAN et al.
1984b), arterias
muy particu-
estereoselectividad
de las
dihidropiridinas>
1985a,b).
CREEN et
la
recientes
baja
de
(STRTESSNIG et al.
criben
cultivos
(relativamente
inversa
en el corazn
VAGHY et al.
y SCHWARTZ et
puntos
potencial
de
unin
de
membrana
al.
(1985)
de baja
se
des-
afinidad,
transforman
afinidad.
El punto
en
su
localizacin
se
trate.
de
los
As,
puntos
encuentran
en
de
de unin
en
funcin
clulas
unin
ntimamente
de las
del
dibidropiridinas
tipo
de msculo
especficos
ligado
de
liso
para
clula
la
estos
difiere
del
que
localizacion
frmacos
a la membrana plasmtica
se
(GRO
61
VER
et
al.
1984;
GODFRATND y WIBO,
Por
otra
rradiografa
caron
1983;
con
una
mientras
que en
BRANDT, 1985).
parte,
1
1985),
estudios
HNitrendipino
distribucin
realizados
mediante
auto
en cerebro
de rata,
indi-
preferencial
de
los
puntos
de unin
Nervioso
riormente
Central
por otros
(SNC)
autores
han
MIDDLEMISS y SPEDDING,
1985)
estos
puntos
en,
canales
(1983)
des
de
con
como
Ca
++
.
estn
Trabajos
H[Nimodipino
que adems
se
realizados
atribuyen
saturabilidad,
corroborados
(JANTS y SCRIABINE,
1984;
de unin
sido
SNYDER
sugieren,
puntos
que
ligados
BELLEMAN
a estos
reversibilidad
1983;
encuentran
por
poste-
et
a
al.
propieda-
estereoselectivi
dad.
Ms
recientemente
se
ha
descrito,
que
el
punto
clave
del
canal
de
Ca++ tipo
VOC,
probablemente,
un
Sin
VOC
la
plio
tienen
afinidad
margen,
embargo,
alta
no
afinidad
de stas
por
en funcin
todos
por
sus
los
las
de
Ca++
dihidropiridinas;
puntos
del estado
canales
de unan
del canal
vara,
(TRIGGLE,
tipo
adems
en am1988).
62
Caractersticas
fisicoquimicas
de
los
puntos
(MARANGOS et
la
se
Esta
temperatura
afecta
al.
de
la Bmax.
de tal
0W,
19&3;
BOLGER et al.
al
de
unin
(CURflS
parece
clases
estructurales
tres
tiene
un
componentes
al.
msculo
al.
(VENTER et al.
1985>.
1983;
1983).
1984),
polipeptdicos
constituido
de
NORMAN
por
probable-
canales
200.000
et
al.
Al purificarla
de Ca ++
incluso
PM
se
segn
su
(FERRY et
1983);
ilteon
se han obtenido
PM: 160.000,
de
~ue
PM variable
esqueltico
con diferentes
CATTERALL,
no
de
glicoproteiia,
polipptidos
(CURTS
concuerda
8).
et
punto
FOSSET eL al.
1984),
liqandos
(Figura
SNC
1982;
1985).
(1985)
1983b; GOLL
280.000
de
Esta Idea
localizacin:
dicho
estar
y CATTERALL,
otras
al.
tratar
(GLOSSP;AN et al.
La
Kd aunque
1983).
punto
1988>.
la
(GLOSSMAN et al.
mente
(TRIOCLE,
disminuye
mismos
desaparece
con fosfolpidos
glicoproteina
de los
unin
ura
37W
termosensibilidad
El
1982),
55.000
han
60.000
y 33.000
identificado
(RENGASAMY
et
63
FIGURA
Modelo
de
pamilo
y diltiazen
al.
los
(1985).
ca positiva
lugar
puntos
de unin
en
el
Las flechas
(+)
o lugares
para
canal
++
segn
vera-
GLOSSMAN et
la interaccin
entre
(-)
del Ca
dihidropiridinas,
de Ca++,
simbolizan
o negativa
de unin
subunidades
abstny con el
64
GALIZZI
de
del
unin para
Ca ++
se
et
al.
(1986>
encontraron
dihidropiridinas
encuentran
y los
que
los puntos
de otros antagonistas
PM 170.000.
El
acoplamiento
de las
dihidropiridinas
en su pun-
Ca ++
(GOULD et
GLOSSMAN y FERRY,
al.
1982;
TRIGGLE y JANTS,
1984;
to de unin est engarzado a un lugar de interaccin catinica asociada con la funcin del canal
vez
que
la
dihidropiridina
se
acopla en
una protena
et al.
(TRIGGLE,
1988). Una
su punto
de unin
induce la fosforilacin
(HORNE
1984).
Flunaricina
Cinaricina,
de desplazar
completamente
a las
gar de unin
(HOLCK et al.
1982;
et al.
1984),
son
frmacos
dihidropiridinas
BOLGER et al.
capaces
de su lu-
1983;
LINDNER
dihidropi
65
ridina
su receptor,
hace el Verapamilo
Dicha
tal
vez
de forma
1985).
1984>.
Verapamilo
dihidropiridinas
y Gallopamil
de
manera
cerebro,
corazn
inhiben
la
unin
de
concentracin-dependiente
al.
como lo
en
alostrica,
de los
membrana
de
estudios
msculo
las
hasta
realizados
liso
(FERRY et
1985).
dispares,
Efecto
Los resultados
obtenidos
probablemente
debido
temperatura
general,
del Diltiazen:
en
puede
unin
de las
POVER
et
la
accin
del
considerarse
1983;
BOLES
la
gran
frmaco
su
interaccin
al.
1984;
FERRY
de
aunque,
con el
como alostrica
et
son muy
influencia
DcisDiltiazen,
dihidropiridinas,
al.
con este
punto
positiva
y
la
en
de
(DE
GLOSSMAN,
1984)
Efecto
otros
Fenilalquilaminas
de
las
Dihidropiridinas
antagonistas
del Ca
(Verapamilo):
en
la
unin
de
66
Las
dihidropiridinas
su receptor
en
la
unin
de manera esteroespecifica
centraciones
unin
impiden
que
precisan
msculo
para
esqueltico
del
Verapamilo
y a las
unirse
(GALIZZI
et
sus
al.
mismas conpuntos
1984;
de
GOLL
3
Por otra parte,
hay trabajos
que describen
que el
<Nitrendipino
no inhibe la unin del Verapamilo a sus receptor,
tra
y
probablemente,
localizado
all
las
porque
en la
cara
el
receptor
interna
dihidropiridinas,
no
de ste
se encuen-
de la membrana celular,
actuan
(GARCTA
et
al.
1984).
Diltiazen:
El efecto
de las
dihidropiridinas
te.
As en msculo esqueltico
den
la
la
unin
temperatura
aumento
de
la
del
es temperatura-dependien
y a baja
D-cis-diltiazen,
este
Bmax.
pero
efecto
se
invierte,
para
el
diltiazen
temperatura,
conforme
impiaumenta
probablemente
(GLOSSMAN
et
por
al.
198 3b)
1.5.4.3.-
CORRELACION ENTRE
COLOGICA.
Msculo liso.
Se
han
realizado
muchos
trabajos
en
musculatura
67
por
su punto
(BOLGER et
al.
de
1982;
unin
con
su potencia
BOLGER et al.
1983;
farmacolgica
GODFRAIND y WIBO,
1985).
Existe
de
la
unin
puesta
una
correlacin
3 HiNitrendipino
de
mecnica
inducida
1:1
entre
la
inhibicin
y la inhibicin de la res-
mediante
depolarizacin
con
id.
La respuesta provocada por estmulo de los receptores muscarinicos fue menos sensible al efecto inhibitorio de las dihi
dropiridinas,
de
tal
forma
que
los valores
IC
50
necesarios
fueron
inhibir
10 veces
el
acoplamiento
SPEDDING y
K
8644
BERG
(dihidropiridina
de
dihidropiridinas
a su
1983).
(1984>
con
las
han
observado
actividad
agonista
que
del
el
Ca
BAY
++
en
las
depolarizacin
con
embargo,
contracciones
K+
en
msculo
no
vascular y,
sin
dropiridinas
la Kd de
en arteria
3HNitrendipino,
fue
68--
20
veces
menor
que
la
TC50
de
Nitrendipino
id
necesaria para
en miometrio
de rata
en
las
contracciones
(BATRA,
1985; GROVER
1985).
Msculo cardaco
El
punto
de
acoplamiento
unin,
preparaciones
de
muestra
de
las
dihidropiridinas
caractersticas
membrana
de
clula
semejantes
cardaca
en
con
su
en
las
las
de
Estudios realizados con frmacos similares a Nifedipino demostraron que no existe correlacin entre afinidad
por
el punto
(JANIS et al.
En
de
unin
y potencia como
agente
inotropo
(-)
1984b).
general,
los
frmacos
antagonistas
del
Ca++
Msculo esqueltico
69
dropiridinas
centracin
en
los
et
al.
1983a)
sin embargo,
al
msculo cardaco,
para bloquear el
paso de
que
el
se
produzca
Ca++ a
acoplamiento
igual
que
sucede
en el
concentracin de frmaco
travs del canal
de
la
que para
dihidropiridina
con
1984).
Tejido nervioso
en
el cerebro
son muy
similares
los
descritos
Como
se
cit anteriormente
(1.5.4.1),
los puntos
(MURPHY et
distribucin
al.
regional
de
los puntos
de
(1982)
unin
describe
de DHP en
70
ratas
su
afinidad es
(ERMAN et
al.
dependiente
1983;
de la edad
KAZAZOGLOU
et
en ratones y
al.
1983;
GOVONI
(KWAN
et al. 1985).
MIDDLEMISS
SPEDDING
(1985)
sugirieron
que
el
que
produce
un
aumento
en
la
liberacin
de
51-IT
Este
del Ca++,
peculiar
se ha tratado
comportamiento
de explicar,
circunstancias,
SPEDDING,
les
de
los
antagonistas
sugiriendo
que,
enmascarados
que en el
bajo determina(MIDDLEMISS
Ca ++
VOC,
dihidropiridinas
canales
quedaran
de
de
Ca ++
de
los
que
(GODFRAIND
pierden
et
slo
al.
algunos
1986)
son
o
sensibles
porque
algunos
su actividad en membranas
aisladas
claro
de
Lo
que
parece
es
que
los
puntos
unin
71
para DHP en el cerebro deben tener un papel fisiolgico llegndose incluso a especular con la existencia de alguna sus
tancia
endgena
desconocida
similar
a DHP
FAKAHANY,
1986).
1.5.4.4.-
La mayora
y el Diltiazen,
macos
turas
est
que
y los fr-
similares
asociada
et al.
el Verapamilo
antagonistas
existencia
de las dihidropiridinas,
TTO
dencias entre
(RANRUMAR y EL-
al
la
Calmodulina,
canal
de
Ca ++
que
se
(JOHNSON,
encuentra
1984;
en,
LUCHOWSKI
1984>.
En general,
efectos
asociados
cuestionable
si
al
sta,
parte
de
la
del
++
no producen
Calmodulina,
canal
de Ca
++
4+
es
y si
(GOD
1.5.4.5.-
72
nistas
irreversibles
alfaadrenrgicos
actuan reproduciendo
inhibir las
inducida por K
contracciones provocadas
por depolarizacin
196?)
La
Fenoxibenzamina
irreversible)
trendipino
la
al.
Bmax.,
(antagonista
bloquea irreversiblemente
con
alfa-adrenrgico
la unin de
3 <Ni-
probablemente
(GENGO et
1984).
y Callopamil)
interactuan
con
receptores
alfa
(PLOTER
y ATLAS, 1983).
Estos
puede
existir
hechos
algn
alfa-adrenrgicos
han
tipo
llevado
de
y canales de
la
interaccin
Ca ++
hiptesis
entre
de
que
receptores
se ha planteado
la
de
1986).
73
1.5.4.6.-
de estos
del
Ca++
estructuras
en
estudios
realizados
intracelulares
lugares de accin,
en
aisladas;
membrana
el
estudio
Membrana plasmtica
Intercambio Na /Ca
Algunas
ben
hasta
un
++
dihidropiridinas,
como Nicardipino,
60% el
intercambio Ma + /Ca ++
de
clula
endoplsmicas
la
cardiaca
en las
(TAKEO
et
inhi-
vesculas
al.
1985>.
bicin
de este
tiene menor
tener
al.
efecto inotropo
mayor
afinidad por
(-)
los
explique por qu
que Nifedipino,
canales
de
a pesar de
Ca+ (BRTSTOW et
1984).
Transporte de Ca
++
dependiente de ATP:
60%
en
1984).
de
ATP
sentido
Es
++
posible
dentro
fuera
(DAVID
DU-PTLHO
depen
en 50-
et
al.
est relacionado
con
-.74
HERSMEYER
(1983>
sugiri
que
el
(GODFRAIND et al.
Nitrendipino
tena
Ma + /K + ATPasa:
Las
dihidropiridinas
sobre
la Na /1<
ATPasa;
vidad en membranas
te,
aunque no
JANTS,
1984).
lo
asi,
ejercen
diferentes
efectos
en corazn
El Nitrendipino posee
ni
en
cerebro
(PAN y
fueron total-
mente inactivos.
Nucletido transportador:
En
un
punto
de
el
apartado
unin
en
1.5.4.1.,
eritrocito
se
menciona
humano
para
que existe
Nimodipino
(STRTESSTNG et al. 1985a,b); dicho punto de unin se identific como el nucletido transportador de adenosina
al inte-
adenosina
al
interior
celular.
Diltiazen
Verapamilo
En
general,
los
antagonistas
del
Ca
++
pueden in
cardaco y esqueltico
(COLVIN et
vadas
concentraciones
de
frmaco,
1.5.5.
CARACTERISTICAS
siendo
el Diltiazen,
el
FARMACOCINETICAS
FARMACODINAMICAS
DE LAS DIHIDROPIRIDINAS
farmacocinticas
farmacodinmicas
diferentes
que
se
detallan a continuacin.
1. 5.5.1.
CARACTERSTICAS FARMACOCINETICAS
los antagonistas
piridinas,
estudios
de
estas
en
los
realizados
sustancias
al.
1986;
al.
sobre
aos,
son
muy
el comportamiento
(KLEINBLOESEM et
RAMSCH et al.
Las
10
1986;
al.
AHR et al.
numerosos
los
farmacocintico
1984;
1987;
KUHLMAN
et
MEREDITH et
1988).
dihidropiridinas
son
compuestos
que
sufren
1986)
76
los
metabolitos
SOMP4ER,
son
inactivos
deshidrogenados
(RAMSCH y
1984; SCHER
(v.o.)
etanol o cremophor)
(RAMSCH et al.
1987).
siendo,
para dosis
el
Nifedipino el
Tras
la
administracin oral,
en general,
la biodisponibilidad
et
al.
1984;
RAMSCH et al.
1986;
heptico (KLEIN-
(Tabla 2).
sobre
dropiridinas.
7.7
TABLA
PRINCIPALES PARAI4ETROS FARMACOCINETICOS DE NIFEDIPINO, NIMODIPINO, NITRENDIPINO Y NISOLDIPINO TRAS INFUSION INTRAVENOSA
CONTTNUA (excepto *)
et al. 1987).
PARAMETRO
ABSORCION*
BIODISPO
NIBILIDAD*
VOLUMEN
DE
DISTRIBU
ClON (1/kg)
VIDA
MEDIA (h)
UNION A
PROTENAS
(%)
ACLARA
MIENTO
(1/h)
NIFEDIPINO
90%
4060%
NIMODIPINO
NITRENDIPINO
90%
80%
510%
1030%
5,2
2,3
8,9 + 2,6
9,9
1,5
12,4 + 4,2
9298
0,6
NISOLDIPINO
90%
24%
2,7
7,7 + 9,7
98
9799
99
18,7
35,4
11,2
78
NO2
Rio-oc
4-
CH3
Co-op2
CH 3
H IDROL ISIS
-.-...- HIt)ROXILCIO
NO2
R1 000
~-
CH3
G00
~2
CH3
4-
FIGURA
79
Los
frmaco
de masas
procedimientos
inalterado
y/o
ms
utilizados
sus metabolitos
(HIGUCHI y SHIOBARA,
1978),
son:
para
detectar
espectrometra
cromatografa de gases
(JAKOBSEN et al.
En
metabolitos
las
Figuras
10,
11,
12
13
1981).
se muestran
nistas del Ca ++
1979)
los
antago-
jo.
En resumen,
nas,
sufren los
siguientes
pasos
metablicos
(Fig.
(MEYER et al.
9):
(RAMSCH
concentraciones
(RAMSCH et al.
plasmticas
en
relacin
con
la
dosis
Nitrendipino, Nimodi-
pino y Nisoldipino, alcanzan bajas concentraciones plasmticas y tienen un buen volumen de distribucin
1986; AHR et al. 1987).
(RAMSCH et al.
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Ex
84
El carcter lipoflico de estas molculas les confiere una relativa facilidad a la hora de atravesar barreras
orgnicas;
especial mencin
resto
y DREWES,
de
sus compaeros
de
grupo
clnica
++
toral.
En
en forma
activa,
ciables
1987;
jor,
orina
humana
se
detectan
o si se detectan,
de
1987).
sus metabolitos
cada dihidropiridina;
dipino
sus
et
1987;
La
1986;
AHR et al.
orina,
vara
para
metabolitos
se
AHR y KUHLMAN,
(ELETNBLOESEM et al.
et al. 1984)
que
dihidropiridinas
es en cantidades despre-
SCHERLINC et al.
al.
no
1984),
realiza
1988>,
en
un
70%
el Nifedipino
el Nitrendipino
(SCHERLING
en un 50%
en un 30% (KANN
1984).
eliminacin
o sus
de
frmaco en
forma
activa
85
metabolitos
por
heces
o bilis,
salvo
para el
Nisoldipino,
1.5.5.2.-
CARACTERSTICAS
Este
FARMACODINAMICAS.
aspecto ya
en
existen
apartado
estos
1.5.4..
compuestos,
No
aunque de manera
general
nmico
el
se ha expuesto,
obstante,
debido
a que
se
un catin
importancia.
++
multitud
El
Ca
es
de
procesos
celulares
vitales,
aunque,
tal
vez,
(cardacas,
Las dihidropiridinas
lisas vasculares,
del
Ca~~
et al.
vascula-
(FLECKENSTEIN,
1982).
lisas no
1977;
BELLEMAN et al.
1981;
En tejidos
no se conocen
de dihidropi-
86
y SCRTABINE,.
(JANIS
1984).
piridina necesaria
veces
mayor
que
la que
hace
LEE
falta para
a su punto
que se produzca el
de unin
(KASS,
1982;
1983>.
La
actividad
eficacia
clnica
de
las
dihidropiridinas
con
contracciones
del
forma apreciable
daco
msculo
liso
(vascular)
sin
afectar
culares
existen
gran
densidad de
lugares
de
alta afinidad
y los canales de
(sobre
todo
concentraciones
tos>
que
Nifedipino
y Nitrendipino),
parecen
presentar
diferentes
de
las
Ca ++
tipo
T,
tambin
dihidropiridinas,
mucho ms elevadas
pero
++
slo actuan
subtipos en
funcin
la
accin
de frmaco
87
Por
otra parte,
que
el
Doctoral,
estados
(1)
diferentes:
se ha
descrito en
de
Ca ++
puede
Reposo
(R),
Activado
(SANGUINETTI y KASS,
trado
del
canal
ya
1984)
esta Tesis
encontrarse en
(A)
tres
Inactivado
potencial
1987;
KASS
(voltaje)
et al.
cuentra en estado
1987),
(1)
La
membrana
de tal
celular
(BEAN
et
al.
1987>.
hiptesis
y XATZUNG,
HONDEGHEM
de
(HILLE,
1977;
queo de los canales de Na+ por los anestsicos locales, sugiere que los farmacos que bloquean la conduccin de un canal
determinado
actuan sobre
diferentes
estados
del canal,
Apoyndose
las
dihidropiridinas
en esta hiptesis
tienen
una
se ha
especial
et
reposo,
estado
al.
una
(T)
1987).
gran
El
que en
fraccin
(susceptibles
de
afinidad por
los
el msculo
los
propuesto que
canales
liso vascular en
se
encuentre en
afinidad para el
acoplamiento
qu con
las
con dihidropiridinas),
dihidropiridinas predomina
88
Otra explicacin,
dinas
tardan un tiempo
En el
ciclo
puede
ser,
(varios minutos)
de los canales de Ca
++
en unirse al canal.
en el msculo cardiaco,
mseg.
por lo
Esta carencia de efecto directo sobre tejido cardaco y potente efecto vascular, hace que las dihidropiridinas
utilicen
preferentemente
arterial,
en
Nitrendipino
el
y Nisoldipino)
tratamiento
de
se
Hipertensin
Insuficien-
El
Nimodipino,
rebro-vasculares
(KAZDA
psicofarmacolgicas
ten puntos
sino
de unin
que tambin
TOWART,
1982)
as
como
Nimodipino
exclusivos
existen
para Nimodipino
en cerebro,
neuro
la
B.H.E.
del Ca++.
la expli-
con
mucha
mayor
facilidad
89
con
mucho,
y DREWES,
la
molcula
lipoflica
(VAN
DER
KERCKHOFF
1989).
ejercer
Al
exclusivamente
ronal,
ms
su
accin
fundamentalmente,
pero
no
el Nimodipino
(sobre todo
Hemorragia
en
Subaracnoidea),
enfermedades
cardacas
Migraas
tambin
algunas
SCHRAM
variaciones
originan
puesto
sobre
bidos
al.
llevadas
otra
al
de
liso
(1983b)
cabo
dihidropiridina
los
msculo
msculo
et
competitivamente
1987;
por
la
con
(efecto
(contraccin
describieron
en
antagonistas
cardaco
KULLAK et al.
++
molcula
efecto
del
Ca++
inotrpico
muscular).
Estos
Nifedipino
que
de
pequeas
Nifedipino
diametralmente
(Fig.
(+>)
efectos
(SCHRAM et
o-
14),
tanto
como
sobre
son inhial.
1983b,
8644)
2trifluorometilfenil
(Fig.
14).
piridina5carboxilato
90
1.6.1.1.-
ESTRUCTURA QUMICA
El
agonista
de los canales
un NO
en posicin
en vez del
ltima
propiedad
formada
posicin
agonista
del
BAY
del
ser
Ca++
(Fig.
esencial
esta
dihidropiri14).
para
nueva
Slo
conferir
molcula
as
1986).
8644,
anillo
de las
del Nifedipino
parece
(GODFRAIND et al.
El
3 del anillo
grupo ester
modificacin
de
presenta
las
un carbono
asimtrico
dihidropiridinas
(Fig.
en
14),
(+)
similares
no
ha
demostrado
tener
cualitativamente,
a los
antagonistas
de Nifedipino
del
Ca++
o Nimodipi-
(SCHRAMM et
efectos
al.
cuantitativamente
(SCHRAMM et al.
1985;
ms potentes
que
FRANCROWIAK et al.
la
mezcla
1985).
racmica
91
CF3
oII
02N
OCH3
CH3
CH3
BAY 1<
8644
NO2
CH3O
O-.-OCH3
CH3
CH 3
NIFEDIPINO
FIGURA
Estructura
tructura
qumica
qumica
14
del
HAY K
8644.
de NF.
Las
flechas
Comparacin
indican
los
con la esradicales
Carbono
asim-
92
El
BAY
1<
frmaco vasoconstrictor
et
al.
1983a,b),
tambin
tiene
BROWN et al.
fue
8644
descrito en principio
y con actividad
inotropa
pero posteriormente
actividad
sobre
se
otros
ha
tipos
como un
(+)
(SCHRAM
demostrado
que
celulares;
as
CKY
en
al.
raiz
(1985),
utilizando
ganglionar
dorsal
frmaco incrementaba
la tcnica
del
pollo,
de
patch
observaron
la corriente de entrada de Ca
clamp
que
++
este
a tra-
CEA et
al.
(1985)
que
Tiramina,
no
aumentaba
la corriente de Ca
HIN A
provocada por
da por la depolarizacin
inducida
trico;
estos
por
otra
parte,
a nivel
mismos
de canales
autores
de Ca
sugieren
++
que
presinpticos
clulas
de
(CEA et
se han descrito
otras
al.
los efectos
estructuras
1983>;
clulas
orgnicas,
como mdula
yuxtaglomerulares
(MAY
93
y PEART,
et
SE
1985);
al.
1985)
y corteza cerebral
(MIDDLEMISS y SPEDDTNG,
1985)
in vitro,
nido
alteraciones
tacin
peritoneal
fueron:
comportamentales
refiere
administrar
(i.p.)
de la
un
seudo
la administracin
et
BOURSON
rata,
utilizando
i.p.
fundamentales
et
al.
convulsiones
1985),
PETERSEN
que apareca
(1986>
en ratas
al.
dos vas
describieron
in vivo.
psicomotora,
espstico
(1989)
en
trabajos
de administracin
intra-cerebro-ventricular
frmaco
de experimen-
comportamentales
(BOLGER
sndrome
en animales
hipoactividad
cola
los efectos
ataxia,
ereccin
hay estudios
Al
tras
tambin
que
(i.c.v.>
el
BAY
1<
realizados
diferentes:
y diferentes
8644
i.p.
dosis
administrado
en
de
i.p.
arterial,
disminucin
la actividad refleja,
rales,
entre
i.c.v.
de cambios
bifsico~
otros
dosis
posturales
la
actividad locomotora y de
efectos;
entre
de
mientras
20 pg/kg
que
provocaba
y de hipoactividad
dosThc9pnnnr~ipni-p
a~1
flAV
la administracin
TI
la aparicin
motora.
QCAA
Adems los
94
mismos autores
de
estudiaron
paralelamente
las
concentraciones
un incremento
significativo
de las
concentracio
3,4 dihidroxifenilactico
(DOPAC).
Los
coincidan,
por
resultados
o
otros
autores
La
otra parte,
realizado
et
reafirmaban,
ILDEFONSE et
1985;
al.
referidos
resultados
(SCHRAMMet
al.
en
tiempo
la cola
1989),
al.
similares
1983a,b;
obtenidos
et
BOLGER
al.
administracin
el
de
de
de
BAY
1<
8644,
prolonga,
por
(BERGE et
al.
1988;
BOURSON
su efecto vasoconstrictor.
Trabajos realizados
describen
(1986)
bifsico>
que
de
la
existencia
dosis-dependiente
administracin
100 pg/kg
i.v.
ta >a), mientras
estos
la
efectos.
por
de
del
este
HOFFMEISTER
de
un
BAY
doble
K
frmaco
efecto
8644,
y TETTENBORN
(efecto
de tal
ratones
forma
dosis
que dosis
ms bajas
(1-10 pg/kg)
disminuian
95
Asimismo
1<
8644
describen
i.v.
0,1-100 pg/kg
que
no
la
administracin
produce
de
alteraciones
HAY
en
sin embargo,
el
do
de
latencia
al
realizar
el
test
de
la placa
caliente
en ratones.
Se
HAY
1<
8644
a dosis
bajas
tar
dosis
la
sabe
son
que
los
efectos
agonistas
dosis-dependientes,
(10 9 10 7 mol/l)
(HOFFMEISTER
siendo
del
ms
Ca++ del
evidentes
y van disminuyendo
TETTENBORN,
al aumen
1986).
Por
otra
de corazn,
a elevadas
inotropo
(-)
concentraciones,
(VAGHY et al.
caracteri-
1984a,b; SCHRAM
1985).
1.6.1.3.-
MECANISMO
diferenciados:
perifrico
central
(BOURSON
et
al.
1989).
(canales
1983b; SARMIENTO
punto
de unin
et
de
al.
(BELLEMAN,
Ca++
tipo
1984b) y
1984;
que actuan
VOC)
compite
las
otras
(GLOSSMAN
con
ellas
SARMIENTO et al.
dihi
et
por
al.
el
1984D;DONO
96
SOy HUIDOBRO,1986;KULLAK
qu
el
el
HAY
1<
antagoniza
estos
menos
(SPEDDING
frmacos
piridinas,
no
pero
mente
(Diltiazen)
1982;
YAMAMURA
et
(BELLEMAN
1983)
no
actuan
lo
tiene
al.
BAY
Ca ++
al
1984;
1982)
al.
o
ningn
efecto
sobre
interior
una
al.
del
1987>,
Verapamilo
1985
ya
que las
que
dihidropositiva-
FERRY y GLOSSMAN,
(Verapamilo)
1983;
MURPHY et
la accin
de las
al.
dife
1984>.
concluir
sustancia
celular
por
negativamente
et
es
producidos
alostrica,
1982;
GOULD
se puede
por
SPEDDING,
de manera
(SPEDDING y BEBO,
8644
accin
1983;
En resumen,
El
la
explicara
KULLAR et al.
en el mismo lugar
regulan
et
efectos
1984;
(DE POVER et
al.
nilpiperacinas
los
potencia
y HERO,
Esto
1987>.
(SPEDDING y BERG,
con
Diltiazen
al.
antagoniza
8644
Nifedipino
et
que
travs
que:
favorece
de los
el
paso
canales
de
lentos
de Ca++.
-
Que tiene
dos tipos
Que actua
en el
de efectos
mismo lugar
(central
de unin
y perifrico).
Que tiene
interaccin
de tipo
no competitivo
con Verapami
lo y Diltiazen.
-
No tiene
ningn
tipo
de interaccin
con los
antagonistas
Tiene
un efecto
bifsico
ce ser dependiente
lizada.
(agonista-antagonista)
que pare-
OBJETIVOS
na
preparacian
TlDfd
ungIruunalpexu
menrer:cu
ue
9.7
TI. OBJETIVOS
El
(Nife
La
preparacin
leon
de
frmacos
fibra
cobayo,
valorando
produjeron
preparacin
Diferentes
(S.N.C.)
les
de
de rata,
Estudio
frmacos
la rata.
sobre
respuesta
contrctil
diferentes
tipos
que
de
estos
de
esta
de
estmulo
Nervioso
Central
Ach o ClK)
de
Sistema
Serotonina
in vivo
mientrico
las modificaciones
la
por
estructuras
la Serotonina, Ac.
en
inducida
<estimulo elctrico,
longitudinal-plexo
Noradrenalina
el
metabolito
de
5-hidroxi-indolactico.
parmetros
del conportamiento
de
MATERIAL Y METODOS
98
III.
MATERIAL
Y METODOS
Para
la
realizacin
utilizado
solucin
HENSELEIT
(RREBS y HENSELEIT,
La
de
solucin
Krebs,
de
de
los
segn
experimentos
las
se
ha
modificaciones
de
1932).
Krebs
se
prepar
del
siguiente
modo:
Se toma un matraz aforado de 1000 c.c. de capacidad y se vierten en l:
-
2 g de glucosa
2 g de bicarbonato
Se
que
agita
hasta
obtener
una
solucin
queda as constituida:
Concentracin
Sodi
Potasio
5.9
Calci
277
Magnesio
1.2
Clor
Fosfato
Bicarbonat
Sulfato
1.2
Glucosa
11.0
143.3
128.3
2.2
24.9
mM
homognea
99
Asimismo,
de
algunas
clcica;
de
se utiliz
series de experimentos
sta
Calcio
tambin
se
consigui
valorado
al
10%
para la realizacin
agregando
para
2.70
obtener
ml
de
Cloruro
una concentracin
111.2.- PREPARACION
FIBRA
LONGITUDINAL-PLEXO
MIENTERICO
DE LEON DE COBAYO
utilizaron
entre
cobayos de ambos
250300 q,
sexos,con un peso
Se
posterior
sacrifican
seccin
del
mediante
un
golpe
en
paquete
vasculonervioso
la masa
intestinal
la cabeza
del cuello
y columna vertebral.
Se
accede
la piel y de la musculatura
men.
Se
indentifica
una
logitud
cm.
mas
el
aproximada
distales
(unin
de la pared
ilion
de
30
se
cm.,
ileocecal)
por diseccin
extrae
un
segmento de
desprecindose
por
poseer
los
una
de
10
gran
(MUNRO
100
La
porcin
de
ileon
as
obtenida se conserva
en
ambiente.
longitud
diseccin
nales
se
de
Se
los
toman cortes
que
se
de
separa
aproximadamente
el
mesenterio
5 cm.
mediante
segn la modifica-
1954,
para ais-
fijndolo
Posteriormente
se
con
un
practican
dos
de sus
extremos.
cortes superficiales,
uno
tes realizados
culares
Ambos cor-
res circulares.
Para
separar
los
bordes
se
utiliza
una
torunda
corte
transversal,
hilo en el
lo
extremo
suficiente
de la fibra y poder
atar
traccionar para
15).
ata
un
despegada.
segundo hilo
Nos
queda
despreciando
as,
una
el
porcin
resto
de
de
la
fibra
aproximadamente
101
a)
-czzQI2)
4)
c)
FIGURA
15
Intestino intubado.
102
2,5
cm.
de
longitud
de
preparacin
ELPM
fijada
ambos
Es imprescindible mantener la preparacin humedecida con solucin Krebs durante todo el proceso.
40 ml.
gas
carbgeno
(95%
02
5% CO2)
se burbu
y se mantiene
Para
se utilizan
Las tiras
la estimulacin
dos electrodos
elctrica
de platino
en
de la preparacin
forma de anillo.
el
continuacin
extremo
se
libre
confiere
a
a
un
la
transductor
preparacin
isomtrico.
la
tensin
A
de
1 g.
caractersticas:
voltaje
supramaximal,
frecuencia
de
103
Las
contracciones
se
registran
en
un
polgrafo
(Fig.
16).
200300 g.
Estructuras intracraneales:
Se
practica
craneotoma
se
extrae
la masa enceflica
Bulbo
Mesencfalo
Corteza Cerebral
Hipocampo.
Estructura extracraneal:
Se
y se inyecta suero
caudo-craneal
espinal
por
hasta
el
fisiolgico
conseguir
otro
extremo
a presin en sentido
la herniacin
de
la
de la mdula
columna
vertebral
/3-c/eckr aslan/e /
(/cidor de los eledroclas
FIGURA
Esquema de la prepracin
16
105
(unin crvico-dorsal).
111.3.2.-
MANIPULACION
DE
LAS
ESTRUCTURAS
Una
vez
extradas
las
estructuras
procedentes
nindose
estado
en
este
el
momento
de
ser
mantepesadas
Posteriormente
las
estructuras
se
depositan
en
perclrico
dose
a continuacin
tubos
centrifugadora
de
policarbonato que
CENTRTKON
T2080
se centrifugan
43000
y,
en
durante
una
25
de
20
pl
del
sobrenadante,
que
son
inyectadas
tor
el
electroqumico
donde,
se
cuantifica
contenido
de
Noradrenalina,
Serotonina
el metabolito
principal
106
de la Serotonina
(Ac. 5Hidroxi-indol-actico>.
Inyector WATERS
Las
fueron
condiciones
comunes
de potencial entre
de 0.79 y.
todos
de
ellos:
la
separacin
Flujo
cromatogrfica
1 m/mm,
diferencia
y metanol.
pequeas
variaciones
de pH y adicin de cido
1-octanosulfnico.
Metanol 10 y/y
pH 4
5-Hidroxi---indol-acti
107
Metanol 10 y/y
pH 4
Acetilcolna
(Sigma).
Nitrendipino.
Nisoldipino.
Nimodipino.
Nifedipino.
BAY-K 8644
Se
de
cada uno
prepararon
de
los
soluciones
frmacos
madre
utilizados
para
almacenar
caractersticas:
4
M en agua bidestilada.
Almacenamiento refrigerado.
-
Cloruro Potsico:
Almacenamiento refrigerado.
108
las
sucesivas
Almacenamiento refrigerado.
Se
finales
de
comprob
administradas
alteracin
en
la
que el
en
el
etanol
bao
motilidad
las concentraciones
no produca
de
ningn tipo
las preparaciones
FL-PM
in
vivO
Nifedipino
en el momento
do para
(Nitrendipino,
BAY-K
8644)
las
de inyectaras,
Nisoldipino,
soluciones
Nimodipino,
fueron preparadas
la inyeccin la siguiente
composicin y proporcio-
nes:
Etanol 15%
Propilenglicol 15%
la misma,
trabajando,
en
este caso,
Se
soluciones
na en
comprob
que
el
disolvente
utilizado
en
las
el comportamiento
de los
animales tratados ni en la
109
deteccin
de
aminas
en
las
estructuras
del
S.N.C.
de
la
rata.
La
(E.S.MJ.
significacin
estadstica
de
los
resultados
en estruc-
Consideramos
significativa la
de
diferencia
para
valores de p<0..O5.
Se
estudi
en
esta preparacin,
la capacidad
de
lo
Las
condiciones
de
estimulacin
fueron,
voltaje
Previamente
paraciones
minutos;
se
a la aplicacin
dejaron
relajar
durante
un
tiempo
de
15-20
probando que
la
intensidad
de
la contraccin
provocada
por
111.6.1.2.
Contraccin
provocada
por
Acetilcolina
respuestas
obtenidas en
exgena.
Se
estudiaron
las
estas
de
1 pM;
se
deshecharon
todas
las preparaciones
111
Previamente
la
administracin
del
frmaco
las
la mxima fuerza
para la parte
fsica
(rpida)
y en
111.6.1.3. Contraccin
Se
estudiaron
preparacin tras
saria
para
provocada
las
por
respuestas
Cloruro
de
obtenidas
Potasio.
en
esta
de rganos de 50 mM;
Una vez administrado el frmaco el tiempo de contacto de ste con la preparacin fue de 2 minutos, retirndose el mismo,
cin Krebs.
comprobar
en todos
nea.
Previamente
la
administracin
del frmaco,
las
112
fuerza para
la parte
fsica
(rpida) y en la
respuesta
contrctil
inducida por
estmulo
elctrico.
Se
comenzaron
dosis-respuesta
cientes
al
los
para todos
grupo
de
experimentos
realizando
curvas
las
dihidropiridinas
siguientes concentraciones
utilizando
las
(nM) en bano:
Nifedipino:
25, 50,
100,
200.
Nimodipino:
200.
Nitrendipino:
Nisoldipino:
BAYK 8644:
25,
50,
10, 20,
70,
100, 200.
40,
150,
80.
300,
600,
800,
1000,
1200
y 1500.
Previamente
dosis,
la
administracin
de
la
primera
po de 15-20 minutos.
traron
de
manera
acumulativa,
permaneciendo la concentracin
Los
experimentos
se
midieron en
todos
los
casos
113
en
(mximo incremento
o mxima
Esta
utilizar
fase
preliminar
posteriormente
la
se
dosis
realiz
de
con
frmaco
el
ms
fin
de
cercana
Todas
las
curvas
dosis-respuesta
se
realizaron
sobre
la contraccin
provocada
por Ach
en
la
con-
frmacos utilizados:
Nifedipino:
25
200.
Nimodipino:
25
200.
Nitrendipino: 25
Nisoldipino: 10
BAYK 8644:
70
200.
80.
1500.
111.6.1.2.
hasta
conseguir
una
respuesta
contrctil
114
homognea
lavar
estable;
una vez
la preparacin
en este
punto,
despus
de
se agreg al bao
minutos,
esta
tras
en
contacto con
los
que,
sin
la preparacin durante
lavado
previos se
aadi
la contraccin
dos
++
++
grupos,
uno
provocada
utilizando
Krebs
se
realiz
normoclcica
sobre
preparacin FL-PM
centraciones
la
contraccin producida
por
ClIC en la
frmacos utilizados:
Nifedipino:
25
200.
Nimodipino:
25
200.
Nitrendipino: 25
200.
Nisoldipino:
80.
BAYK 8644:
10
70
1500.
115
111.6.1.3.
homognea
lavar
hasta
estable;
conseguir
una
respuesta
contrctil
despus de
se agreg al bao
sta
en contacto con
un tiempo de 15 minutos,
la preparacin durante
la
grupos
contraccion
uno
provocada
utilizando
solucin
Krebs
en
normoclcica
dos
(Ca++
(Ca++
5,4 mM).
TRAL DE RATA.
111.6.2.1. Ratas control.
200300
tcnica
g.
de peso de
descrita,
las
las
que se
estructuras
extrajeron,
intracraneales
segn
y
la
mdula espinal.
y Ac.
5Hidroxi-indolactico
estructuras extraidas.
en
cada
una de
las
116
200-300
g.
de peso,
las que
se les
Todos
nec ientes
al
los
grupo
frmacos
de
las
Nifedipino:
10 mg/kg.
Nimodipino:
10 mg/kg.
Nitrendipino:
Nisoldipino:
BAY-K 8644:
Una vez
fueron
dihidropiridinas,
el
(i.p.).
utilizados
administr
perte
las
dosis
las siguientes:
10 mg/kg
5 mg/kg.
inyectado el frmaco,
lado en un cajn acondicionado a tal efecto, con unas medidas de 50 x 25 x 25 cm y 15 minutos despus de la inyeccin
comenzaba
(actividad
mientos
una
observacin
exploradora,
estereotipados,
minuciosa
de
tono muscular,
etc..)
durante
su
comportamiento
aparicin
de movi-
45 minutos. Acabada
las
estructuras
cuantificndose
lina y Ac.
los
5Hidroxiindolactico.
de Serotonina,
Noradrena
RESULTADOS
117
IV. RESULTADOS
IV.1.- EXPERIENCIAS
REALIZADAS
EN
++
ANTAGONISTAS
Las
entre
DHP
25-200
Nitrendipino
nM,
antagonistas
para
(NT),
del
Nifedipino
Ca ++
(NF),
a concentraciones
Nimodipino
(NM)
(NS),
Aunque no
mente
se
que
17).
observaron
significativas,
ms marcada
(Fig.
la
la del
diferencias
inhibicin
resto
producida
estadstica
por
NS
fue
investigadas.
++
La
DHP
con
propiedad
agonista
del
Ca
BAY
1<
en
la
respuesta
contrctil
de
estas
preparaciones
que
La
dosis
ms
alta
investigada
(600
nM),
no slo
no
118
NF
NM
~00
80
So
60
N
40
40
20
20
26
60
tflMI
100
200
25
60
NT
200
40
80
NS
80
80 -
60
4
i0~
mM]
40
40
20-
20
26
60
100
200
10
20
[nijj
IiiMI
FIGURA
17
119
increment
la
intensidad
rio.
se
consigui
(Fig.
con la ms baja de
18).
NT
mente
inhibito-
(100 nM> y NS
menos
(40 nM),
NM
(50
se mostraron significativa-
(50 nM);
la respuesta
contrctil
(Ca
++
2,7 mM).
NM demostr tener una potencia inhibitoria significativamente menor que el resto, cuando se trabaj en solu
cin
Krebs
rencias
tantes
hiperclcica
(Ca
estadsticamente
(NF, NT, NS)
El
BAY
1<
(Fig.
8644,
++
5,4 mM>.
No existieron
significativas
entre
dife-
19).
concentraciones
entre
.701500
nM, produjo un
que
nM,
observndose
una disminucin
de
dicho
(Fig.
incremento
18).
la
120
BAY K 8644
Ca.. 2,7 mM
~Ca+. 5,4 mM
60
40
f1<
30r
20~-
lo
lo
70 150 300 600 800100012001500
mM]
FIGURA
Variacin
en
18
la respuesta contrctil
de la preparacin
cin
5,4
normoclcica
<Ca
++
2,7 mM)
FL-
en solu-
e hiperclcica
(Ca++
En
el
eje
de
la
respuesta
se
representa
punto
de
ordenadas
se
contrctil
representa
mxima.
la concentracin de
el
En el
de
eje
incremento
de abscisas
frmaco utilizada.
cienos diferentes.
*p< 0,05; **p <0,01.
Cada
siete prepara-
121
1
60
50
%
N
40
LZ
30
20
Ca.~ 2,7 mM
Ca~~ 5,4 mM
1 0-
o
NF
NM
NT
FIGURA
Comparacin
del
efecto
contrctil
19
inhibitorio
(100 nM) y NS
provocada
NS
por
provocado
(40 nM),
E.E.
en
por
NF
(50
sobre la respues
la preparacin
FL-PM
++
2,1
ordenadas
mM)
hiperclcica
(Ca
++
5,4
mM).
En el
eje
de
contrctil.
122
++
IV,l.2.
ANTAGONSITAS DEL Ca
Componente Fsico.
Las
entre
25200
produjeron
fsico
No
se
DEP
antagonistas
nM para NF,
una
inhibicin
del
Ca++
a concentraciones
NM, NT y entre
dosis-dependiente
de la respuesta contrctil
observaron
diferencias
del componente
estadsticamente
(1 pM)
significati-
vas en el efecto mximo producido por NF, NM, NT y NS, aunque NS fue ms potente que el del resto de las DEP investigadas
<Fiy.
20>.
El
en
funcin
HAY
1<
8644
demostr
tener
efecto
de la concentracin utilizada;
diferente
as a la concen-
de
la
respuesta
contrctil
inducida
NT
mientras
(Fig. 21)
Componente Tnico.
Las DEP
nM),
Ach,
por
(100
nM)
antagonistas del Ca
y NS
(40
nM),
NF
produjeron
(50 nM),
NM (50
una inhibicin
123
NF /Ach
NM/Ach
100
80
00
80
4
4
4
4
40
40
20
26
60
100
200
26
100
60
A)
IoN)
NT/Ach
NS/Mb
200
100
80
80
1
4
4
80
4
4
40
20
o
20
26
60
lOO
lO
200
20
40
80
mM]
FIGURA
20
124
BAY K 8644
Ach CONTRACCION FASICA (Ca+. 2,7 mM)
60
40
20
m
BAYKGOOnM
o
-20
-40
FIGURA
Efecto provocado
70 y
600
trctil
nM
por el
BAY K 8644
sobre el componente
provocada por
21
Ach
a las concentraciones de
(1 pM),
en
preparacin
EL-PM
de
de
(Ca++
respuesta
contrctil.
Cada valor
representa
la
125
tu
El
600
BAY K
nM
nM,
la
contraccin.
concentracin
NT
inhibicin
fue
ms
mxima utilizada
del componente
marcada
nM)
y NS
de
menos
que
se
en
solucin
La
diferencia
4.98)
la
(40
nM),
(50 nM>;
produjeron
la respuesta
NM
(50
inhibicin
del
contrctil
inducida por
solucin
la
tnico de
Fsico.
fsico
en
(-58%
10
(600 nM).
Componente
(100
de
concentraciones
(1 pM),
tadas
Esta
componente
Ach
produjo
utilizado
Las
nM>;
8644
observa
Krebs
Krebs
en
hiperclcica
preparaciones
normoclcica
fue
(Ca
estadsticamente
(Ca++
5,4
incubadas
++
2,1
mM)
mM),
que
montadas
(Tabla
significativa
3).
para
NM
y NT.
El
HAY
70 nM y 600 nM,
componente
Ach
K 8644
produjo,
fsico
(1 pM).
El
de
70
rencia
ambas
(Fig.
22>.
la respuesta
nM que
no
a concentraciones
en ambos casos,
incremento
concentracin
entre
utilizado
con
fue
un incremento del
contrctil
obtenido
fue
entre
ms
inducida por
marcado
la
significativa.
126
TABLA
Efecto
provocado
de
fsico
por NF,
la
NM,
contraccin
NT
y NS
inducida
sobre
por
el
Ach
componente
(1 pM)
en
ICREES
normoclcica
(Ca
++
2,7
mM)
o hiperclcica
(Ca
5,4
ndt.
FARMACO
y
DOSIS
NF 50 nM
[Ca++]
COMPONENTE FASICO DE LA
CONTRACCION. % DE
INHIBICION
2,7 mM
71 + 7,3
5,4 mM
60 + 5,3
2,7mM
75+4,9
NM 50
5,4 mM
2,7 mM
NT 100 nM
5,4 mM
2,7 mM
67 + 4,3
5,4 mM
70 + 3,8
NS 40
***p <0,001.
127
BAY K 8644
Ach CONTRACCION FASICA (Ca~~ 5,4 mM)
80
60
9
40
EZ
BAYK7OnM
BAY K 600
20
FIGURA
Efecto
70 y
provocado
ileon
(Ca
BAY
8644
las concentraciones
de
trctil
++
por
22
inducida
de
cobayo
5,4
mM).
por
Ach
incubada
En el
eje
(1 pM),
en
en preparacin
solucin
de ordenadas
KREBS
FL-PM
de
hiperclcica
se representa
el
rentes.
128
El
BAY
el componente
8644
increment
de
manera
ms
eficaz
(Ca
++
5,4
mM),
Krebs normoclcica
(Ca
que
++
cuando
2,7 mM)
lo
fueron
en
solucin
(Figs. 21 y 22).
Componente Tnico.
++
Las
nM);
NT
(100
componente
nM)
y NS
tnico de la
inhibicin
fue
preparaciones
normoclcica
menos
se
(Ca
(40
(50 nM);
produjeron
NM
(50
inhibicin
del
marcada
incubaron
++
nM),
NF
2,7
mM)
que
la
obtenida
montaron
(inhibicin
en
del
cuando
solucin
las
Rrebs
100%).
(Fig. 23).
El
entre
8644
se
utiliz
registrndose,
las concentraciones
con la concentracin
contrctil
nM),
1<
70 nM y 1500 nM,
ms baja un
ta
HAY
produce,
(49%
15,7).
La
por el contrario,
de dicho componente
(5% + 10,8).
concentracin mayor
(1500
NORMOCALCICO
(Ca
++
2,7 mM)
HIPERCALCICO (Ca
++
5,4 mM)
1 mm
g
1
NF
NM
iI~~4lj>
NT
NS
FIGURA
Efecto de NF
sobre
(50 nM),
la respuesta
preparacin
NM
23
(50 nM),
contrctil
NT
inducida por
Ach (1 pM)
en
130
TV.1.3.-
EFECTO
DE LAS
DIHIDROPIRIDINAS
ANTAGONISTAS DEL
++
Ca
Y DEL BAY K 8644 SOBRE LA CONTRACCION INDUCIDA POR CLORURO DE POTASIO.
Solucin
Componente
DHP
Las
entre
Fsico.
antagonistas
produjeron
fsico de
(Fig.
Krebs Normoclcica
una
inhibicin
la respuesta
24).
No
significativas
NM y
se
del
NT
Ca++
y entre
concentraciones
dosis-dependiente
contrctil
observaron
del
componente
diferencias
(50 mM).
estadsticamente
la ms potente.
La
inhibicin
producida
por
El
nM
de
la
mayor
aunque
600
nM,
produjo
contraccin
para
la
la
un
utilizado
concentracin
diferencia
significativa (Fig.
entre
26).
a concentraciones
incremento
inducida por
ClIC.
mxima
ambas
(Fig. 25).
no
del
componente
Dicho
70
fsico
incremento
utilizada
fue
de
(600
fue
nM),
estadsticamente
131
NM/CIK
NF /01K
00
100
80
80
00
N
H
40
20
80
20
25
50
100
200
25
50
100
[flMl
mM!
NT/CIK
NS/CIK
200
loo
80
so
N
H
40
N
II
80
20-
20
SO
25
50
100
200
10
20
40
80
[flkA]
[nM}
FIGURA
24
132
NF Ach/CIK
NM Ach/CIK
loo
80
t
4
4
so
80
4,
4<
80
e-- c,.~
-
Aol,
40
4
4
20
-0-
01K
AOl,
40
20
25
50
100
200
25
50
mM]
100
200
[nM]
NT Ach/CIK
NS Ach/CIK
100
4--
so
--4
80
so
80
e- c~j<
4
4
~
40
20
Aol,
4
4
4<
e
0
Aol,
20
25
50
100
200
10
hM]
20
40
80
OMJ
FIGURA
25
133
BAY K 8644
CIK CONTRACCION FASICA (Ca++ 2,7 mM)
35
30
25
9
20
15
EZ
RAY K 70 nM
RAY K 600 nM
10
5
FIGURA
Efecto
nM,
del
sobre
BAY
el
IC
cobayo,
componente
8644
(50
concentraciones
fsico
mM)
incubada en
las
en
26
de la
de
respuesta
70 y
600
contrctil
solucin
KREBS
normoclcica
(Ca++
de
la
respuesta
contrctil.
Cada
valor
representa
134
nM);
del
NT
Componente Tnico.
Las
DHP
antagonistas
(100
nM)
y NS
componente
tnico
El
70
nM,
contraccin
de
nM),
la
(50 nM);
NF
produjeron
respuesta
NM
(50
una inhibicin
contrctil
provocada
del 100%.
BAY
produjo
(40
Ca ++
del
IC
un
(35%
8644,
utilizado
incremento
+
16.5).
del
la
la
concentracin
componente
tnico
concentracin
de
de
600
de
la
nM;
( 15% + 6.8).
Componente Fsico.
++
Las
nM);
del
NT
(100
nM)
componente
por ClK
y NS
fsico
(50 mM).
(40
de
Esta
nM),
NF
(50 nM);
produjeron
una
inhibicin
la respuesta contrctil
inhibicin
NM (50
inducida
(Ca
++
significativas para
(Tabla 4).
el
efecto
producido
135
TABLA
de
preparacin
KREBS
la
NF,
NM,
contraccin
FL-PM
de
normoclcica
++
NT y NS
inducida
ileon
(Ca
por
de cobayo
2,7 mM)
sobre el componente
ClIC
(50
incubada
mM)
en
la
en solucin
o hiperclcica
(Ca
++
5,4
mM).
FARMACO
Y
DOSIS
[Ca++]
COMPONENTE
FASICO DE LA
DE
INHIBICION
2,7 nM
72,5 + 6
5,4
42
+ 7,3~
2,7 nM
46,3
+ 6,3
5,4 nM
43
+ 7,4
2,7 nM
52,8 +
5,4 nM
37,4 + 7
2,7 nM
64,3 + 5,5
5,4 nM
39,5 + 3,l**
NF 50
nM
50
6,9
NT 100
NS 40
Cada valor
representa
raciones diferentes.
la media
**p <0,01.
EStA de
al menos
7 prepra
136
El
de
70
nM
HAY
y 1500
empleado
8644,
nM
produjo
un
las
incremento
concentraciones
en
el
componente
Este
nido
cuando
(Fig. 27).
las
preparaciones
se
incubaron
y montaron en
(Figs. 26 y 27).
Componente Tnico.
++
Las
nM);
NT
<100
nM)
y NS
(40
nM),
NF (50 nM);
produjeron
NM
(50
una inhibicin
El
70
nM
la que se
2,7 mM).
una
8644
obtuvo con
entre
utilizado
inhibicin
contrctil
diferencia
cativa.
++
HAY
produjo
respuesta
La
(Ca
del
la
concentracin
componente
(8%
la
dosis mayor,
ambas
5,8),
tnico
de la
nM,
(3% +
no fue estadsticamente
de
que
11).
signifi-
137
BAY K 8644
CIK CONTRACCION FASICA (Ca++ 5,4 mM)
35
30
25
20
15
113
BAYK7OnM
EAY K 1500 nM
10
5
FIGURA
Efecto
nM
del
sobre
inducida
de
cobayo
BAY
el
por
IC
8644
componente
ClIC
(50
incubadas
las concentraciones
fsico
mM)
en
27
en
de
la
respuesta
preparaciones
solucin
de
KREBS
70 y
1500
contrctil
FLPM
de
ileon
hiperclcica
(Ca++
de
la
respuesta
contrctil.
Cada
valor
corresponde
138
IV.2.
EFECTO
DE
LAS
DIHIDROPIRIDINAS
DEL Ca
ANTAGONISTAS
++
IV.2.l.- EFECTOS
Las
EN EL COMPORTAMIENTO
DHP antagonistas
y NS
(5 mg/kg)
cin
significativa alguna en
del
DE LA RATA.
Ca ++
NF,
NT
(10 mg/kg)
comportamiento
de
la rata
NM
increment
(10
los
mg/kg>,
administrada
movimientos
por
estereotipados
la
de
misma
aseo.
via,
(Tabla
5).
en dos do-
origi-
La dosis
siguientes
mayor
utilizada,
sntomas:
oriqin
Arqueamiento
del
la aparicin
lomo,
de
extensin
Los
5.
resultados
obtenidos
se
resumen
en
la Tabla
139
TABLA
Efecto
de
las
DHP
animal
dos al menos
siendo utiliza-
PARAMETROS
FARMACOS
ASEO
(mg/kg>
ARQUEAMIENTO
DEL LOMO
ERECCION
DE LA
COLA
EXTENSION
RASCADO
DE
MIEMBROS
NM 10
NT1O
NS 5
ti.
8644
0,2
BAY K 8644
2
0=OaS
tir
repeticiones,
a 20 repeticiones,
itt
ti.
1
5 a 10 repeticiones,
ms de 20 repeticiones.
it
lo
140
IV.2.2.- EFECTOS
La
en
todos
NF,
NM
DM
los
antagonistas
casos
y NT y
administr
en
va
5 mg/kg
todos
.p.
del
a
para NS.
los
casos
Ca ~,
se
la dosis
El
de
BAY 1<
va Lp.,
administraron
10
8644
mg/kg
para
tambin se
utilizndose
dos
IV.2..2.1.-
Serotonina.
Se valoraron
indol-actico
(5-HIAA)
el
cociente
Ac.
5hidroxi-
5-HIAA/5-HT
como
un
variacion estadsticamente
no produjeron nin-
significativa en
los nive-
28A).
ninguna
de
las
dos
dosis
administradas
(Fig.
un
incremento
estadsticamente
28-B)
significativo
en
los
141
A) MESENCEFALO
B> MESENCEFALO
5-HT
5-HIAA
~5
so
44~
MM
4,
NS
MM
NT
SO
MV K 0.5
NS
K OS
AV KS
so
AY K 2
lo
C) MESENCEFALO
5-HIAA/5-HT
35
30
25
W NF
20
NT
NS
LII
15
BAY K 2 mg/Kg
10
5
o
FIGURA
28
Variacin (%
respecto
a control (0) en los niveles de 5HT
(a); 5HIAA (b) y en el recambio de 5HT (5-HIAA/5-HT) (c)
en mesencfalo de rata tras la administracin i.p. de NF, NM,
NT (10 mg/kg), NS (5 mg/kg) y BAY IC 8644 (0,2 y 2 mg/kg).
Los valores representan la media + E.S.M. de al menos 7 ratas.
*p< 0.05. Valores control de 5-HTY 1253 + 70,9 ng/g y 5HIAA:
536 + 24,7 ng/y.
142
El
les
BAY
8644
de 5-HIAA estadsticamente
DHP
2 mg/kg)
antagonistas
produjeron
el recambio de 5-HT,
Ca
un incremento
el
BAY
IC
8644
significativo en
y NF (Fig. 28-C).
IC 8644
Noradrenalina.
Las
dosis
del
de
en
los
de
0,2
DHP
antagonistas
2 mg/kg no produjeron
niveles de
mg/kg
NA.
del
alteraciones significativas
Sin embargo,
disminuy
Ca ++
BM
8644 a la dosis
significativamente
dichos
niveles
(Tabla 6).
IV.2.2.2.-
Se
BULBO.
Serotonina.
valoraron
los
niveles
de
5-HT,
5-HIAA
el
NM
El
5HT.
increment
resto
significativamente
1 nrc~c
niveles
de
T.r,c,
los
ronroc~n4-
nn
1 ,
.-~--.
29A)
..~..
143
TABLA
MESENCEFALO
NA %
NF
10 mg/kg
10 mg/kg
NS 5 mg/kg
BAY K 8644
0,2 mg/kg
valores
E.S.M.
representan
y se
valor control.
0.05.
+
(8)
la
0,74
(7)
10
0,28
(7)
24
1,88*
<8)
media
de
al
% de variacin
( )
68,9 ng/g
(7)
12
0,2 + 0,01
expresan en
*p <
0,07
BAY K 8644
2 mg/kg
Los
5 + 0,35
NM 10 mg/kg
NT
(6)
menos
con
numero de ratas.
(8)
seis
ratas
respecto al
144
BAY
cativo en
IC
los
(0,2 mg/kg)
8644
niveles de
5-HT.
la dosis
NM,
ron un
IC 8644
incremento
de
los
valores de
5-HIAA.
NF,
NS y BAY
NF
El
BAY
NT
incrementaron
el
cociente
5-HIAA/5-HT.
8644
NM
(Fig.
NS
no
produjeron
variacin
(Fig. 29C).
significativa
29C).
Noradrenalina.
NM,
NT y BAY K 8644
(2 mg/kg)
incrementaron signi
NF,
NS
BAY
IC
variaciones significativas.
8644
(0,2
mg/kg)
no
produjeron
145
A) BULBO
6) BULBO
5-HT
5-HIAA
25
20
16
EJ
SS
St
10
rin~.
EJ
.n 5 0.1
m 54V
Sr
SS
ST
.4.
EJ 54V SC 0.8 ~j1c;
.tA(~
SC *
AY SC * moMa
-6
O) BULBO
5-HIAA/5-HT
36
30
25
LII
20
15
NP
NT
NS
K 0,2 mg/Kg
SA? K 2 mg/Kg
10
5
o
FIGURA
Variacin
29
5-HIAA
146
TABLA
BULBO
NA %
NF 10 mg/kg
25
(7)
60 + 7,60* (7)
NT 10 mg/kg
68 + 8,49* (7)
NS 5 mg/kg
44 + 4,45
(7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
20 + 1,34
(7)
valores
+ E.S.M.
1,50
NIA 10 mg/kg
BAY K 8644
2 mg/kg
Los
47 + 7,23k
representan
y se
la media
expresan en
0.05.
+
( )
56,5 ng/g
de
=
(7)
de al menos
variacin
ratas
con respecto al
numero de datos.
(7).
siete
147
IV.2.2.3.-
HIPOCAMPO.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
5-HT,
5-HIAA
el
Las
a
las dosis
DHP
antagonistas
dosis empleadas,
cin
estadsticamente
5-HT
(Fig.
Ca++
el
de
DHP
1<
8644
significativa
antagonistas
5HIAA,
el caso de NT (Fig.
El
sobre
los
HAY
del Ca ++
niveles
de
siendo dicho
incrementaron los
incremento
ms marcado en
30-13).
1<
tambin
8644
produjo
un
incremento
NF,
NT,
incrementaron el
camente
HAY
30-A).
Las
niveles
del
NS
HAY
cociente
1<
8644
a la
dosis
(Fig. 30E).
de
2 mg/kg
en
con HAY
30-C).
NM y BAY K 8644
(Fig. 30C).
148
A) HIPOCAMPO
B> HIPOCAMPO
5-HT
5-HAA
15
so
EJ.5,
EJ .5,
MS
ST
5.
EJ
lAY 5 O.1Ma
a
~
EJ
Ml
.5.
lay 5 O.8Ma
lAY SC 8
15
O) HIPOCAMPO
5-HIAA5-HT
60
50
40
30
NP
NT
NS
RAY K 0.2mg/Kg
20
EA? K 2 mg/Kg
10
0
FIGURA
30
149
Noradrenalina.
Ni
de
HAY
1<
8644
produjeron
alteracin
++
significativa
en
los
IV.2.2.4.-
CORTEZA CEREBRAL.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
5HT
estadsticamente
(Fig.
++
Las
valores de
significativa
BAY
1<
8644
no produjo
DHP
antagonistas
en
los niveles
de
alteraciones significa
produjeron
5-HIAA.
del Ca
modificacin
HAY IC 8644
NF,
NT,
NS
significativo
HAY
en
1<
el
++
(Fig.
3lA).
HAY IC
8644
significativa
en
(0,2
los
aumento
el
no
31A)
El
mg/kg)
5-HIAA
cociente 5-HIAA/5-HT
minucin
5-HT,
31-B).
8644
(2
cociente
r~
mg/kg) produjeron un
5-HIAA/5-HT,
,~
10
siendo
150
TABLA
HIPOCAMPO
NA %
NF 10 mg/kg
E.S.M.
0,12
(8)
(7)
21 + 1,30
(8)
NS 5 mg/kg
15 + 1,75
(7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
6 + 0,41
<8)
BAY K 8644
2 mg/kg
6 + 0,67
(7)
NT 10 mg/kg
valores
20 + 1,51
NM 10 mg/kg
Los
representan
se
la media
expresan en %
de
al menos
de variacin
valor control.
nmero de datos.
35,9 ng/g
(8).
siete
ratas
con respecto al
151
8644
(Fig.
(0,2
mg/kg)
no modificaron
el cociente
EA?
5-HIAA/5-HT
31C).
Noradrenalina.
++
Ni
ni
sis de BAY IC 8644 utilizadas originaron alteracin significativa en los niveles de NA (Tabla 9>.
Serotonina.
Se
valoraron
los
niveles
de
5-1-IT,
5HIAA
el
de
5-HT.
NT
NS
NF,
NM
elevaron
HAY
IC
8644
NT y NS
les de 5-HIAA.
taron
los
niveles
no modificaron significativa-
32-A>.
significativa (Fig.
NF
significativamente
HAY
32E).
1< 8644
32C).
152
A) CORTEZA
B> CORTEZA
5-HT
5-HIAA
10
EJS,
-10
20
~
-30
EJ
EJ
NS
lAY 5 0.5/54
AV Kl ~/1C4
Sp
SM
Su
NT
rin.
EJ
-
lo
*( 5 Oflt1CS
lAY Kl
40
20
30
- SO
O) CORTEZA
5-HIAA/5-HT
70
60
50
NP
NM
40
NT
NS
30
BA? K 0.2mg/Kg
BAY K 2 mg/Kg
20
10
o
[IGURA
31
153
TABLA
CORTEZA CEREBRAL
NA %
NP 10 mg/kg
NF 10 mg/kg
0,35
NT 10 mg/kg
0,08
NS
5 mg/kg
Los
+
valores
E.S.M.
(8)
representan
se
valor control.
expresan
< >
en
(8)
(7)
de
<7).
(7)
al menos
variacin
nmero de datos.
0,53
+ 1,30
media de
%
(8)
6 + 0,51
12
la
(7)
con
siete ratas
respecto al
154
A> MEDULA
B) MEDULA
5-HT
5- HIAA
SO
70
60
EJ
SP
5..
NT
~n
EJ
sar 5 O.1Ma
MV SC *
80
EJ
5,
SS
NT
40
5.
EJ 54V SC 0..tX.
80
t0
lAY SC *
O
O
O) MEDULA
5-HIAA/5-HT
25
20
NF
NM
15
NT
NS
10
EA? K 0.2mg/Kg
EA? 1< 2 mg/Kg
o
FIGURA
3 2
155
NS
NA.
mente
El
Noradrenalina.
increment
significativamente
los
niveles
de
156
TABLA
10
MEDULA ESPINAL
NA % VARIACION
NF 10 mg/kg
- 3 + 0,26
<8)
NM 10 mg/kg
22 + 2,69
(7)
14 + 1,46
(7)
NT 10 mg/kg
NS 5 mg/kg
28 + 2,65* <7)
BAY K 8644
0,2 mg/kg
Los
+
valores
E.S.M.
representan
Valor control:
<
1503
0.05.
+
0,60
(8)
17 + 1,46
la media
se expresan en
valor control. *p
( )
de
al menos
% de variacin
=
(7)
con
numero de datos.
siete
ratas
respecto al
157
1.-
Las
dihidropiridinas
Nifedipino, Nimodipino,
un
efecto
inhibidor
inducida por
antagonistas
del
Ca
++
dosisdependiente
estmulo elctrico,
Ach
sobre la contraccin
(1 pM)
y ClK
(50 mM)
incubadas
son
en
solucin
ICREBS hiperclcica
(Ca++
5,4 mM).
En
todos
los casos,
el
Nisoldipino
demostr
ser
Las
2.-
ejercen
tnico
y ClIC
un
de
efecto
la
dihidropiridinas
inhibidor
respuesta
del
antagonistas
100%
contrctil
sobre
el
del
Ca++
componente
(1 pM)
(50 mM).
Dicha
inhibicin
fue
menos
marcada
las
mM)
en
el caso
de
habiendo encontrado
al
incubar
(Ca
++
5,4
significativas
en
el
no
caso
158
3.
El
BA?
IC
ejerce
8644
los
siguientes
efectos
Estimulo elctrico:
inversamente proporcional
ciones
2,7
incubadas
mM).
En
en
solucin
solucin
ICREES
KREBS
normoclcica
hiperclcica
(Ca
++
(Ca++
5,4
mM)
Ach (1 pM):
*
en preparaciones
perclcica <Ca
Tnico~
incubadas
++
Inhibicin
en
e hi-
dosis-dependiente
solucin ICREES
en
normoclcica
preparaciones
(Ca
++
2,7
mM);
(Ca
++
5,4 mM),
provoca un
incremento
inver-
Fsico:
Incremento
incubadas en
dosisdependiente
solucin
KREBS
norma
en
preparaciones
e hiperclcica
(Ca++
Tnico:
utilizada
en preparaciones
norma e hiperclcica
159
Las
4.-
Nifedipino,
8644
dihidropiridinas
Nimodipino
(0,2 mg/kg),
antagonistas
y Nitrendipino
(10
mg/kg)
del
Ca++
y BAY 1<
Nisoldipino
acusado
de
los
(5 mg/kg)
movimientos
estereotipados,
mientras
que
caracterizado
por
arqueamiento
del
lomo,
ereccin
de
la
estructuras estudiadas
za cerebral.
6.
Los
frmacos
estudiados
incrementaron el re-
Nitrendipino
Nisoldipino:
HAY
(0,2
1<
8644
mg/kg):
En
Espinal.
- Nimodipino: En Mesencfalo.
Mesencfalo,
Bulbo
Mdula
160
7.
Los
la administracin
(2
mg/kg>,
IC 8644
niveles
de
NA aumentaron
de Nitrendipino,
en Mdula tras
la
en
Nimodipino
administracin
Bulbo
y
tras
HAY K 864
de NS.
HAY
DISCUSION
161
VI. DISCUSION
resultados
obtenidos
en este
una inhibicin
mues
4-4-
trabajo,
y del componente
fsico de dicha
(Ca
provocar la
nente
tnico
casos
una
2,7 mM).
contraccin
de
la
La
con
respuesta
inhibicin
fueron menos
en
+4
del 100%.
acusados
fue ms marcada
El compo-
sufri
Dichos efectos
en
ambos
inhibitorios
tados estn
inhibicin
(Ca
++
5,4 mM).
Estos resul-
viamente para
NF y otros
del Ca44
antagonistas
(INCENITO,
1988).
de
por
una
parte
los
depsitos
libre
la
la con-
concentracin
intracelulares,
que
en
de
el
Ca
++
existente
caso del
en
msculo
162
de
la
de
membrana
Ca
4+
preferentemente,
citoplasmtica;
extracelular
que
es
por
capaz
en la cara
otra
de
de
la
atravesar
del
Ca++ VOC
Ca
(BOLTON, 1979)
++
>
actan
tipo L
Las UHF
(aqonistas y anta
fundamentalmente
(lentos)
(NILIUS et
al.
sobre
canales
1985;
NOWICKI
El origen
del Ca
favoreciendo
Adems,
favorece
su mayora
en
la entrada de Ca
la preparacin
la liberacin
(95%),
de
de
4+
al interior de la ce-
FL-PM
de
ileon de cobayo,
Ach endgena,
las neuronas
proviniente
localizadas en el plexo
4+
al
incubar
(PATON et
al.
las
preparaciones en
1971),
por
lo
en
que
se ve dis-
un medio
se puede
1985;
libre de
pensar que
++
tipo
yac.
163
Nuestros
estas
ideas
resultados
se
muestran
de
acuerdo
con
por
de
a travs
Ca+
E.E.
cin directa de
sa
(inhibicin
podra
obedecer
de los
VOC en la
que
5,4
al
mM,
bloqueo
fibra
en la entrada
muscular
(inhibi-
de la liberacin
Reforzando
de
al
este
de Ach).
criterio,
incrementar
la
este
inhibitorio,
efecto
se encuentra
de Ca4
concentracin
fue
el
de
hecho
2,7
mM
significativamente
menos marcado.
de
leon
muscarnicos
de
cobayo,
por
postsinpticos
de la preparacin
interactuar con
(PATON
et
al.
los receptores
1971;
LLINAS,
1982),
de
membrana
la
EUKUDA,
1968;
celular
BOLTON,
normal del Ca ++
(KURIYAMA et
1972>
y otros
al.
1967;
alteraciones
EL
en
total
HUKUHARA y
el trasiego
(BOLTON,
VIC y RADMANOVIC,
Por
1984;
GRBO-
1987).
otra parte,
la
activacin
de
los receptores
164
Ca ++
del
que
se
encuentra
almacenado
Ya
que
se
ha
la respuesta
y DAIMON,
reseado
contrctil
lo
por
(fsico),
fundamentalmente
ubicado
co),
relacionado
Ca~4-
de
TRIGOLE,
la
con
la
tipo
VOC
1976;
fuente
de
este
Ach
la
1979).
trabajo.
es bifsica,
componentes,
a
interna
1977; BOLTON,
largo
dos
entrada
uno
liberacin
de
DANIEL et
la
de
Ca+
rpido
de Ca
al.
respuesta
1979).
los
TRIGGLE
Esta diferencia
para la produccin
contrctil
de
1973;
4+
(tni
a travs
(CHANG y TRIGOLE,
de Ca ++ utilizada
componentes
puede
tanto,
cara
canales
y
la
inducida por
diferencindose,
ligado
en
en
de los dos
inducida
por
Ach,
ben con
mayor
traccin
eficacia
CHELSON
ZIEGGLER,
marcado
al
1984)
de Ca ++
tipo VOC)
(MIT-
incrementar la concentracin de Ca
++
extracelu
lar.
En preparacin
puesta
contrctil
de
que
produce
se
Ca
++
entrada
al
a
provocada
interior
expensas
La
sucede con
la
contraccin
por
ClK
celular
de
1979;
la
depende
del
flujo de
(HURWITZ et al.
apertura de
los
LAWSON y CAyERa,
originada
la res-
por
ClK,
al
1980)
canales
1989).
igual
es bifsica y tambin
que
se
165
describe un componente
nido (tnico),
(HtJRWITZ et al.
relacionados
constituiran
el
1980),
de tal
sistema
los
fsico
relacionados
Aunque
debe
estos
provocado
nente
que
todos
1976).
inducen
sensibilidad
al
efecto
pensar
que
inhibitorio
fsico
en
datos
la
de
la
inducida
respuesta
contrctil
por
nuestros
Ach,
inducida por dR
resultados
parecen
tu
de
UHF
antagonistas
del
Ca ++
significativas
para
algunas
de
las
UHF
La explicacin
se
nos
a)
la existencia
VOC
et
escapa,
heterognea,
al.
(1980),
sin embargo,
de
este resultado
podra estar
una poblacin
COLLIS y
b>
la
SHEPHERD
distribucin
paradjico,
relacionado con:
(1976),
con
para
(1979)
irregular
(1976),
HURWITZ
et
BOEV
al.
de los puntos de
166
tico
que podra
del
canal
Punto de unin
La
el
acoplamiento UHP/
(TRIGGLE, 1988).
inhibicin
la contraccin
mentalmente,
interferir
completa
del
componente
al
bloqueo del
paso
del Ca+
tante
inhibitorio
incluso
tracelular
al
de
2,7
funda-
a travs de los
tnico de
++
El que di-
se mantenga cuantitativamente
incrementar
mM a
la
5,4 mM,
concentracin de
puede
atribuirse
cons-
Ca~ ex
a
que la
que hayan
descrito
aumentos
intracelular existente en
nal
utilizado
La
diferencia
y el tnico,
por el
de
en
la liberacin
los depsitos,
Ca ++
para pasar
sensibilidad
entre
del Ca
al interior celular.
el
componente
fsico
(GRBO-
El
accin
de
en
grupo
el
HAY K 8644
mismo
es
una
UHF
lugar
que
el
farmacolgico
et al.
1984b)
plarse
(BELLEMAN,
(GLOSSMAN
que
resto
et
tiene
de
al.
su punto
de
sus compaeros
1983b; SARMIENTO
UOBRO,1986; KULLAK et
farmacolgico, ya que,
al.
SARMIENTO
1987),
et
pero
al.
1984b; DONOSO y HU
difiere en
su
a determinadas concentraciones,
efecto
favo
167
rece
el paso
de Ca ++
al
interior
celular
travs
de los
produce
un
cambio
en
su
farmacodinmica
comportndose
msculo
de
HAY K 8644
antagonista
centraciones
de
los
1984;
cardaco,
10
menores
de
las
M)
originaron
(10
Ca~
SCHRAMM et al.
FLPM
tiene
En
un
de
?4)
efectos
se comport
que
la
ileon
de
comportamiento
de un
como un
agonista
diferente
en
funcin de
la dosis.
producen una
concentracin
conseguimos
hacia
propios
elevadas
1985).
preparaciones estimuladas
cremento
concentraciones
(VAGHY et al.
Los resultados
cin
que
del Ca++
canales
en
un
de
antagonista.
de
de
es decir,
la misma.
Ca++ extracelular
desplazamiento
la derecha;
tracin
inhibicin
para
resultado
de
Si incrementamos
(2,7
la curv
sino
mM
5,4 mM),
dosis-respuesta
la
aparicin
paralelo
al
de su
efecto
obtenido
con
168
las
UHF
antagonistas
una
disminucin
de
concentracin de Ca
ma
en
la
ms altas
idea
de
del
su
++
Ca
++
en
efecto
las
inhibidor
ya
al
observamos
incrementar
la
que
el
BAY R 8644
quea parcialmente
que
el paso del
las
concentraciones
(600 -
de Ca ++ tipo VOC-L.
El
pero
NF,
presenta
es asimtrico,
enantimeros,
un
qumicamente
tomo
de
es
un
carbono
anlogo de
en posicin
5417.
El primero
nista
del
Ca4
el
(4),
HAY R
ha demostrado
tener
cualitativamente
NM (SCHRAMM et al.
4407
y uno
una actividad
comparable
1985). El enantimero
la
que
de dos
el
(-)
el
HAY R
antago-
de
NF
es un agonista
()
pero
mezcla
racmica
1985;
cuantitativamente
utilizada
FRANCKOWIAI< et
cialmente
al
menos,
ms
potente
habitualmente
que
los
(SCHRAMM
de
et
la
al.
comportamiento
divalente
del
HAY
1< 8644.
componente
tnico
de
la
(1 pM)
contrctil
y sobre
inducida
-169
por
ClK
(50 mM)
concuerdan
de
(600
centracin de Ca4
Por
el
el
componente
por
CR
(50
extracelular
contrario,
fsico
mM)
de
el
la
muestra
(Ca+
5,4 mM).
efecto
respuesta
una
mayor
contrctil
actividad
la
mantiene al
++
del
produce
incrementar
(Ca
concentracin
que
frmaco,
sobre
inducida
agonista
efecto
que
al
se
extracelular
5,4 mM).
de
COLLIS
canales
y
VOC
SHEPHERU,
(GOLENHOFEN,
1979;
1976;
HURWITZ
HOEV
et al.
et
1980).
al.
Ade-
diferentes
(R, A,
1)
(SANGUINETTI
y KASS,
1984),
que
nosotros
podemos
al depolarizar
variaciones
la preparacin
nes en la afinidad
Por
inducir
otra
(BEAN et al.
con ClK,
en
1987)
dicho
provocando
y que
potencial
alteracio
frmacoreceptor.
parte,
trabajos
realizados
170
gonistas
del
rentes
tipos
1987) .
canales
de
a bajas
canales
de
concentraciones,
VOC-T a concentraciones
lo
que
al
sobre
otro
posibilidad
que
la
de canal
el
efecto
al.
incrementa
Queda
sindonos
pues
difcil
comportamiento
sobre
actuar
sana
1987)
dosisdependiente
de
que
pueda
al.
estos
sobre
(HEAN et al.
se encuentran
NOWICKY et
cian en canales
et
del
actuar
VOC.
de todo esto
por
(BEAN
actuacin
ms elevadas
existir
tipo
VOC-L
pudiendo
el
realizadas
sugiere
de
justificar
En contra
ciones
tipo
capacidad
les
podra
Ca~
(1985)
la
las
en
observa-
las
corriente
que se
de Ca++
T o N.
la
discusin
asegurar
del BAYK8644.
las
abierta
razones
de
en
este
este
punto,
irregular
171
Nuestro
tros observados,
no
a
producen
las
.p.
autores
datos
en
CONTRERAS et al.
usadas
una
para
(GREBE,
1986)
1988)
en
animales
tracin,
la
UHF
et
al.
del
en general,
per
se
alteraciones
animal
de experimentacin,
ciones
en el
minas
va
trasiego
(CAUET et al.
en
dosis
incluso
del
Ca4
sobre
(BOLGER
al.
sustancias
el
1987;
superiores
superiores)
(OHNISHI
descri
muerte
del
(NM,
NS)
el
efecto
in
vivo
a su adminiset
et
1988),
al.
al.
1988;
1985),
Anfetaminas
que pueden
produ-
normal comportamiento
generalmente,
de Ca~
1988).
et
por
KAVALIERS,
administradas
y,
1986),
Ca +4
morfina
(CAUET
sir
por
obtenidos
o posteriormente
como
1988);
bibliografa
previa
frmacos
5 veces
antagonistas
Iminodipropionitrilo
(GREBB,
comportamiento
los
1986;
motilidad
abundante
tratados
con
al utilizar
(hasta
antagonistas
con
CONTRERAS
aunque,
de
algunas
Existe
UHF
del
administradas
(CREEE,
por nosotros
animal
las
concuerdan
ratones
disminucin
de
utilizadas
en general,
controles.
Estos
ben
significativa
concentraciones
otros
demuestran,
alteracin
en ratas
a las
resultados
debidas
y en la liberacin
del
a modifica
de monoa-
172
Dichas
modificadas
por
SZIKSZAY,
to
1984;
sentido,
del Ca
4+
se
varan
partiendo
alteraciones
las
DHP
si
antagonistas
OHNISHI et al.
puede
pueden
del
revertidas
Ca ++
(BENEUEK y
hablar
de
que
el comportamiento
de un estado
ser
las
animal,
que se puede
UHF
antagonistas
pero
generalmente
considerar
como no fi-
siolgico.
Esto,
las
UHF
antagonistas
condiciones
de
de
los
cola
mg/kg
parmetros:
sndrome
tracin
se
obtenidos
pueden
un
incremento
de
el
en
efecto
de
manifiesto
que
marcado
del
el
en
no fisiolgicas.
con
resumir
Arqueamiento
que
pone
o mejor dicho,
slo
en la
lomo,
es decir,
coincide
1989)
con
otros
la
(0,2
dosis
repeticin
Ereccin
todos
(HOLGER et al.
en
los que
pseudoespstico
resultados
1985;
de
la
fenmenos
en
la
i.p..
Estos
por NF y probablemente
sean
debidos
de Ca~4- localizados
hallados
PETERSEN,
se describe
canales
de
++
de los miembros,
la bibliografa
al.
sugiere
Esto
un
se
produce
y Extensin
et
Ca
resultados
mg/kg)
relacionados
SON
del
patolgicas,
Los
mg/kg
probablemente,
1986;
BOUR-
la existencia de
rata
tras
efectos
la
son
adminis-
revertidos
a la activacin
en el cerebro
en
y a las
de los
consecuen
173
cias
que
que
ello
controlan
et al.
conleva
la
sobre
liberacin
los
mecanismos
presinpticos
de neurotransmisores
(BOURSON
1986).
El
vidad psicomotora,
aumento
de la Presin
Arterial,
y prolon
aunque
accin
vasoconstrictora
Por
otra
parte,
los cambios
de
mente
ltimo
slo
posturales
BAY K 8644
el resto
este
(HERGE et al.
efecto
perifrica
la
se reproducen
va
observados
(BOURSON et al.
ha
1989).
explicado
(BOLJRSON et
hipomotilidad
(520 pg/kg>
de efectos
se
tras
i.c.v.,
estaran
la
al.
por
su
1986).
aparicin
de
la administracin
lo
que
mediados
sugiere
que
perifrica
174
Nuestro
tas
resultados
y antagonistas
serotoninrgica
demuestran
del Ca ++ incrementan
en S.N.C.
que las
DHP agonis-
la neurotransmisin
de rata.
++
Las
aumentan
el
Sin
antagonistas
recambio
ras de S.N.C.
mentar
UHF
en
Ca
NF,
de 5-HT en la mayora
los niveles
embargo,
del
cerebral,
NT
de las
NS
estructu-
principalmente
de su metabolito
corteza
MA,
por incre
ms importante
(5HIAA).
el
recambio
aumento
del
debido
a una disminucin
El
tracin
de
el
del
entrada
las
con
Ca ++
la
del
incremento
pero
concentraciones
aumenta
idea,
incrementa
el
de
la
de
recambio
que el
en la concen
no altera
5RU.
de
Esto
5-HT
depolarizacin
signisugiere
como agonista
dependiente
de
la
en preparaciones
1985>.
un
5-HIAA dosis-dependiente,
HAY K8644
concuerda
provoca
HAY K8644
ficativamente
que
de 5-HT.
Sin
Ca ++
embargo,
tambin
que el efecto
sivamente
de corteza
el
cerebral
hecho
aumenten
que produce
a la activacin
el
de
(MIDULEMTSS y SPEUDING
que
las
UHF
metabolismo
de
antagonistas
5-RU,
no es atribuible
de canales
de Ca
tipo
VOC,
indica
exclu
sino
175
que posiblemente
es atribuible,
adems,
a un mecanismo
mes
pec fico.
Por
encontrado
otra
parte,
una respuesta
a las
bifsica
HOFEMEISTER y TETTENBORN
que
el
efecto
descritos
que
.p.,
y est
Ji 8644
cambia
SON et al.
gonistas
del
en
Estos
dosis
describieron
disminuye
Estos
del
efectos,
HAY 1<8644
hemos
el perfil
de la va
por
el
lo potencia.
que
no hemos
descrita
pg/kg)
fentanilo,
lo
a la
autores
(1-10
trabajo
en funcin
El
efecto
del
Ca ~,
con baja
Esto,
incluso,
nuestro
provocado
no
fue
eran
va
i.v.,
administrado
de actividad
va
del
de administracin
densidad
Corteza
Cerebral)
podra
baja
ser
interactan
de
de sus
indirectas
slo
en
HAY
(BOUR-
las
al.
regiones
1985),
regiones
de puntos
a que
y anta-
de Ca ++ tipo
et
que son
diferentes
efectos,
UHF agonista
canales
densidad
debido,
con
las
(GOULU
y Mesencfalo,
o muy
alguno
por
evidente
con mayor
en Mdula
Ca ++
similar
administracin
descrito,
cerebro
tambin
la
utilizadas
1989).
(Hipocampo
UHF.
bajas
<100 pg/kg)
tras
mientras
les
(1986).
antinociceptivo del
ms elevadas
del
dosis
las
de
UHF
tipos
de
probablemente
(GAGGI y GIANNI,
VOC
sino
cerebraunin
para
antagonistas
receptor,
sean
1990).
induci-
176
Se
de
la
descrito
adenosina
(SWANSON y
inositol
dos efectos
mediar
disminucin
de
ma lmbico
tras
Este
xilacin
sera
localizados
en
apuntar
soma
producen
y la presin
efectos
a nivel
podran
central.
han
observado
un aumento
por
los
celular,
marca-
una
en siste-
indicar
que
la
arterial
perifricos
(1987),
mediada
con
los frma-
de 5-Hidroxitriptfano
podra
el
Adems todos
cardiaca
la administracin
interesante
de fosfatidil
interacta
administradas,
CARLSSON
triptfano
efectos
de adenosina
recambio
acciones
la sntesis
resultado
del
el
los
receptor
1985)
Estos
importantes
PILEBLAD
tn.
dosis
1989).
un
1984).
la funcin
al.
NF potencia
inhibe
NAHORSKI,
a las
sobre
et
el
con
(DAVID DUPHILO,
estudiados,
tambin
1986),
(KENDALL
(BOURSON
que
o interacta
GREEN,
Ca~4--ATPasa
cos
ha
UHF
En
canales
podran
en la hidroeste
de
estar
sentido
Ca ++
VOCL
implicados
Utilizando
(1977)
co,
valorar
MOGILNICKA et
cierta
nada
para
actividad
con
el
que provocan,
el
test
descrito
la actividad
al.
(1987>
antidepresiva,
aumento
por
antidepresiva
sugieren
que tal
las
et
vez estara
DHP antagonistas
al.
de un frma-
que NF podra
en la neurotransmisin
en general,
FORSOLT
tener
relacio
serotoninrgica
del Ca
++
177
En
resumen,
los
resultados
de
nuestro
trabajo
++
muestran
que las UHF antagonistas
del Ca
(NF, NM, NT y
NS) y agonista
del Ca ++ (BAY 1< 8644) producen, en general,
un
incremento
frmacos
manera
del
afecten
similar
recambio
a
la
de
5-HT.
neurotransmisin
mediado
por mecanismos
canales
de Ca ++ tipo
El
de que estos
serotoninrgica
que este
diferentes
hecho
efecto
podra
a la interaccin
de
estar
con los
VOC.
por
UHF
agonistas
que
en,
las
UHF antagonistas
jo,
carecen
de NA,
flM
tima,
prcticamente
de
excepto
NT
incrementan
ineficaz
(1990>,
equipos
obtuvieron
Ca
++
estructuras
significativos
muestran
estudiadas
en nuestro
sobre
traba-
los
valores
(2 mg/kg)
los niveles
parte,
del
utilizadas
en el primer
donde
y NS en la l
de NA.
(0,2 mg/kg),
el BAYI<8644
la hora de alterar
Nuestros
otros
las
Ca ++
caso
to en Mesencfalo
por
del
en el
antagonistas
todas
efectos
Por otra
tra
los valores
se mues
de NA,
excep-
datos
de
que
no
concuerdan
investigacin,
NF
(20
mg/kg)
con
as
los
GAGGI
produce
una
obtenidos
y
GIANNI
disminu-
178
sin
de
entre
estructuras
por
un
cerebrales
otra
1635%
parte,
que estudiaron
PILEBLAD
disminucin
en
la
sntesis
limbico)
de
NA
(en
de NM
K 8644
a ratones
origina
entre
1<
utilizando
puede
de efecto.
Este
y antagonistas
do que en
el
del
(MIUULEMISS
tipos
sensibles
su actividad
UHF
agonistas
de neurotransmisores
antagonistas
peculiar
circunstancias,
y SPEDDING,
1985),
de canales
VOC,
o porque
en membranas
que
el
(1989),
del
de las
Ca
indu
++
care-
UHF agonistas
En conclusin,
circunstancias
que
al.
por
cerebro,
UHF
BOURSON et
sugirieron
los
comportamiento
determinadas
rentes
1985).
que
cin
administracin
inducidas
de cerebro,
mientras
la
y sistema
depolarizaciones
1< ,
tras
una
de NA y 5HT,
la liberaciin
por
obtienen
de la liberacin
incrementar
sida
bajo
en
SPEUUING,
cortes
(1987)
incremento
en hipocampo;
(en estriado
hemisferios)
sustancias,
(MIUULEP4ISS
CARLSSON
de DOPA
albinos;
un
otras
excepto
de
aisladas
pueden
y antagonistas
enmascarados
o por la existencia
algunos
son
quedaran
los
que
de
influir
los
sobre
Ca
++
el
y es
de dife-
algunos
Ca
(NILIUS et al.
demasiados
del
slo
canales
que,
++
son
pierden
1985).
factores
efecto
o las
de
las
muy arriesgado
179
atribuir
dicho
mente tenga
efecto
un origen
a una sola
causa,
multifactorial.
CONCLUSIONES
180
VII.
CONCLUSIONES
1.-
En preparacin
nistas
del
Ca
EL-PM de ileon
++
NF,
Nt4,
de cobayo
las
VHF antago-
y NS bloquean
NT
el
paso
de
VOC.
++
2.-
La UHF
agonista
bifsico
del
a nivel
Ca
perifrico
do con
frmaco
administrada.
in vivo,
tamiento
no provocan
de los animales
estar
relaciona-
del Ca4t
que parece
un efecto
en el compor
de experimentacin
en condicio
nes fisiolgicas.
4.
La
UHF
vivo
agonista
provoca
del
Ca ++
alteraciones
animal de experimentacin,
debido posiblemente
administrada
in
comportamiento
del
en
el
en condiciones
fisiolgicas,
a un mecanismo de accin
perifrico
y central.
5.- Las
UHF
agonistas
un aumento
que no
antagonistas
de la neurotransmisin
hemos podido
se produce.
esclarecer
del
Ca4
ocasionan
serotoninrgica,
el mecanismo
por el
aunque
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