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MONOGRAFÍA

VARIANTES ALÉLICAS BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 COMO FACTORES DE RIESGO A DIVERSOS TRASTORNOS MENTALES

WILLIAM GARCÍA RIVEROS

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN PROYECTO LICENCIATURA EN BIOLOGÍA BOGOTÁ D.C.

2015.

MONOGRAFÍA

VARIANTES ALÉLICAS BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 COMO FACTORES DE RIESGO A DIVERSOS TRASTORNOS MENTALES

WILLIAM GARCÍA RIVEROS

Monografía para optar al título de Licenciado en Biología

Director LUIS FRANCISCO BECERRA GALINDO

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN PROYECTO LICENCIATURA EN BIOLOGÍA BOGOTÁ D.C.

2015.

CONTENIDO

AGRADECIMIENTOS

5

RESUMEN

6

INTRODUCCIÓN

1.

PLANTEAMINETO

1.1.

PROBLEMA

11

2.

JUSTIFICACIÓN

12

3.

OBJETIVOS

3.1.

GENERAL…

13

3.2.

ESPECÍFICOS

13

4.

METODOLOGÍA

14

4.1.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DEL META-ANÁLISIS

16

5.

VARIANTES ALÉLICAS

18

5.1

GEN APOE

19

5.1.2. FUNCIONALIDAD DE APOE

21

5.2.

GEN BDNF

23

5.2.1. FUNCIONALIDAD DE BDNF Y

BDNF Val66Met AL FENOTIPO

ALGUNOS EFECTOS

DE LA VARIANTE

24

6. TRASTORNOS MENTALES ASOCIADAS A LAS VARIANTES BDNF Val66Met Y

APOE 2/3/4

26

6.1.

ALZHEIMER

27

6.2.

PARKINSON

30

6.3.

ESQUIZOFRENIA

31

6.5.

OTROS TRASTORNOS

34

7. RESULTADOS DEL META-ANÁLISIS REFERENTES A LA ASOCIACIÓN DE

ESQUIZOFRENIA CON LAS VARIANTES ALÉLICAS

7.1. APOE

36

7.2. BDNF Val66Met

40

7.3. RELACIÓN DE LOS REULTADOS DE LAS INVESTIGACIONES EN LOS

ÚLTIMOS AÑOS

44

8. CONCLUSIONES

46

9. BIBLIOGRAFÍA

53

10. ANEXOS

60

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a todas aquellas personas con sed de conocimiento que lean el esfuerzo de mi

trabajo, pues ellos en definitiva serán los evaluadores de mi producción literaria.

Agradezco al profesor Francisco Becerra quién me apoyo de manera oportuna, otorgandome

instruida dirección pára llevar a cabo el presente logro, también agradezco a la profesora Sonia

Muñoz

ya que sus recomendaciones fueron relevantes en el desarrollo de la temática teórica

plasmada en este trabajo.

En esta ocasión le doy gracias a todas las personas cuya influencia sentaron las bases

fundamentales en mi formación profesional y personal, pues ellas fueron parte del escenario

de mi desarrollo integral, el cual sigue evolucionando hasta el último de mis días como ser

humano en la Tierra.

Gracias a mis padres por todo el apoyo que me han ofrecido como mentores de mis principios

morales, pues sin ellos no sería correctamente un ciudadano con ancias de aportar lo mejor de

sí para el bienestar de sus congéneres.

RESUMEN

Entre la población mundial humana existen diversidad de trastornos mentales, los cuales se

caracterizan

por

generar

cambios

en

los

procesos

comportamentales,

psicológicos

y

neurocognitivos en las personas que los padecen, en ellas, se presenta un deterioro progresivo

de las funciones ejecutivas llevadas a cabo en diferentes áreas funcionales de la corteza

cerebral, fundamentales en el desarrollo normal de todo individuo. Dichos trastornos se han

encontrado asociados a diversas variantes alélicas, postuladas como factores de riesgo, siendo

un factor preponderante el ambiente. Dentro de las diferentes variantes relacionadas de forma

directa con los trastornos mentales, se postularon BDNF Val66Met y APOE 2/3/4 implicadas

en gran diversidad de procesos neuronales, tales como la plasticidad, supervivencia neuronal,

procesos de aprendizaje, regulación de las vías de recompensa y adicción, neurogénesis,

neuroplasticidad,

desarrollo de funciones neurocognitivas y transporte de lipoproteínas en el

sistema nervioso, caso específico de APOE. Este trabajo como estado del arte recopiló

sistemática y analíticamente estudios relevantes, la mayoría publicados a partir del año 2000, a

través

de

diversas

bases

de

datos,

entre

ellas

SCIENCE

DIRECT

(http://www.sciencedirect.com), HUGE NAVIGATOR (http://www.hugenavigator.net), NCBI

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov), WILEY ONLINE LIBRARY (http://onlinelibrary.wiley.com),

SPRINGER OPEN (http://www.springeropen.com). A partir de artículos revisados por pares,

se seleccionó la información necesaria elaborándose un total de 30 investigaciones en

formatos RAE (Resumen Analítico Especializado), priorizando la asociación de cada una de

las variables alélicas con el fenotipo esquizofrenia, con esta finalidad se concretó un

documento crítico en el que se analizaron algunas de las asociaciones de las variables alélicas

de BNDF Val66Met y APOE 2/3/4 con distintas alteraciones de carácter neurocognitivo, en

esta se determinó la importancia de los resultados de las investigaciones y se evidenciaron

algunas controversias con respecto a las incidencias de las variables sobre los fenotipos en

diferentes poblaciones. En conclusión la investigación acerca de los factores de riesgo

genético es preponderante al momento de determinar la influencia que ejercen sobre un

trastorno específico, sin embargo es necesario clarificar la metodología de las investigaciones,

paso necesario para que estás puedan ser reproducibles, evitando así discrepancias en cuanto a

los resultados, es de aclarar que debido a los múltiples factores relacionados con los fenotipos,

entre ellos los ambientales, la brecha entre la relación fenotipo-genotipo todavía es muy

extensa, esperando a futuro determinar con exactitud cada uno de los complejos bioquímicos y

ambientales, que inciden en la aparición de estas patologías multifactoriales y sumamente

complejas. Como intervención final, se desarrolló un meta-análisis de acuerdo a parámetros

previamente establecidos, a través de la plataforma Epidat 3.1, en la cual se determinó el

tamaño del efecto, cuyo resultado estableció la no asociación de las variables al fenotipo

esquizofrenia, contribuyendo así a la formación teórica de los interesados en el tema.

PALABRAS CLAVE: Variante alélica BDNF Val66Met, variante alélica APOE 2/3/4,

trastornos mentales, factor de riesgo, meta-análisis.

Los trastornos

INTRODUCCIÓN

mentales son característicos por estar implicados en el déficit de diversos

procesos

mentales,

particularmente

las

variaciones

pueden

ser

de

tipo

neurocognitivo,

psicológico

o

comportamental,

estas

disfuncionalidades

se

encuentran

íntimamente

relacionadas con la fisiología, sinapsis y distribución neuronal, también, con el transporte y

concentración de los diferentes neurotransmisores, sin olvidar el papel fundamental de

determinadas

proteínas,

sujetas

a

una

expresión

de

origen

genético,

mediante

genes

específicos, como resultado de la herencia y su variación entre poblaciones.

Para el caso específico de genes cuya codificación proteica van a desempeñar un papel central

en la funcionalidad del cerebro, es decir, y es a lo que me refiero, son responsables en gran

medida de los procesos neurocognitivos, es necesario tener claro que su variación es

principalmente un polimorfismo, tipo SNP (polimorfismo de nucleótido simple). Muchos de

nuestros genes los heredamos sin cambio alguno, otros presentan

modificaciones como la

descrita, siendo neutra o perjudicial, generándose así diferentes genotipos en las poblaciones

humanas (Iniesta R., et al., 2005). La relación genotipo-fenotipo es preponderante si se desea

entender el origen de aspectos y procesos neurocognitivos, tales como la inteligencia,

memoria, razonamiento, concentración y atención; así mismo de sus alteraciones, como

deficiencias en la memoria, dificultad para concentrarse, distracción, falencias en la expresión

verbal, entre otras, las cuales en conjunto determinan el tipo de conducta

propia de un

trastorno mental específico, ya que estas no le permiten al individuo asumir una vida normal,

pues lo limitan y afectan su capacidad académica, afectiva y social. Para temas como estos se

ha

especializado

la

neurogenética,

ciencia

que

estudia

la

genética

molecular

de

las

enfermedades hereditarias del sistema nervioso, cuyo principal

enfoque de estudio es

establecer la asociación genética, fundamentada en análisis estadísticos, entre variables

genéticas, endofenotipos y fenotipos específicos, a fin de descubrir y describir el componente

genético que subyace a las enfermedades comunes, raras, trastornos y diferentes tipos de

alteraciones neurodegenerativas, esto, a partir de la investigación con distintas muestras

poblacionales, siendo clave el previo conocimiento de marcadores genéticos específicos.

Dado que en el cerebro humano la expresión de un gen puede ser la diferencia entre un

individuo sano y otro que presenta trastornos u alteraciones mentales, se han estudiado dos

marcadores moleculares, cuyo efecto de transcripción es considerado como trascendental para

el normal funcionamiento de los procesos mentales. Las variantes de interés en este estudios

BNDF Val66Met y APOE 2/3/4 son marcadores moleculares que han tenido una significativa

importancia en la comprensión de trastornos como esquizofrenia, TDAH (Trastorno por

Déficit de Atención con Hiperactividad), Alzheimer, Parkinson, entre otras. Estos se han visto

asociados a diferentes fenotipos, como factores de riesgo, los cuales cobijan alteraciones y

trastornos que pueden ser catalogados como comunes en la sociedad. Es decir, de ellos se han

encontrado genotipos específicos que comprometen la fisiología del cerebro, su complejo

bioquímico,

y

por

ende,

el

desarrollo,

funcionamiento

y

estabilidad

de

los

procesos

neurocognitivos, característicos de nosotros los seres humanos.

El gen APOE a través del tiempo ha sido objeto de estudio y su importancia es tal que se

consideró como un factor de riesgo genético susceptible a la enfermedad de Alzheimer de tipo

tardío (Setó-Salvia, N., & Clarimón, J., 2010), entre otras implicaciones, estudiadas más

recientemente, en esta revisión nos limitaremos a estudiar los alelos comunes, teniendo en

cuenta la existencia de diversos tipos de alelos específicos implicados en numerosas patologías

como el alelo e1, el cual resulta de la sustitución de un solo nucleótido, dando como resultado

el cambio de ácido glutámico por lisina en la posición 146 de la proteína (Mann, W. A., et al.,

1995),

que

al

igual

que

e2,

ha

sido

implicado

como

factor

de

susceptibilidad

a

la

hiperlipoproteinemia tipo III (Mann, W.A., et al., 1995), alelos como este, de alguna manera

son irrelevantes debido a la intencionalidad de la compilación y posterior análisis en este

estudio, teniendo en cuenta que sus frecuencias alélicas dentro de las diversas poblaciones es

mínima, por ende, no han sido importantes objetos de estudio.

Aunque en el gen BNDF existen diversidad de SNPs implicados como factores de riesgo

susceptibles a diversos trastornos mentales, entre ellos polimorfismos exónicos, en esta

revisión

nos

centraremos

en

el

polimorfismo

Val66Met

de

BDNF

(Brain

Derived

Neurotrophic

Factor),

ubicado

en

la

región

codificante

del

gen

e

implicado

en

la

disfuncionalidad de la secreción de la neurotrofina (Seidah, N. G., et al., 1996) en los

portadores, tal como examinaremos en los siguientes párrafos.

En

el

campo

de

la

1.

neurogenética,

PLANTEAMIENTO

el

estudio

de

las

variables

alélicas

implicadas

en

enfermedades mentales es preponderante, ya que estas, a través de su expresión proteica son

responsables por generar deficiencias progresivas en cuanto a la funcionalidad del cerebro,

siendo de importancia su relación como factores de riesgo a diversos fenotipos, necesario al

momento de determinar un trastorno, antes de su expresión en el individuo. En la actualidad se

han investigado las variantes BDNF Val66Met y APOE 2/3/4, cuya asociación se relaciona

con diversos trastornos mentales, caracterizados por generar inconvenientes en el desarrollo

funcional, social y afectivo, en un número considerable de individuos de la población mundial.

Debido a la extensa suma de resultados, producto de trabajos e investigaciones para diferentes

poblaciones del mundo en diversas instituciones, por ello es necesario sintetizar esta enorme

cantidad de información, para lo cual, se utilizan herramientas como las revisiones teóricas,

críticas

y

sistemáticas,

las

cuales

concretan

los

hallazgos

y

conclusiones

relevantes,

determinando así la potencia de las asociaciones entre las dos variantes alélicas y su impacto e

implicación como factores de riesgo en los trastornos mentales, sintetizando de manera

objetiva la veracidad de las mismas, bajo una mirada holística e integradora,

información recopilada.

producto de la

1.1.PROBLEMA

¿Las variantes alélicas, BDNF Val66Met, APOE 2/3/4

trastornos mentales?

son factores de riesgo

a diversos

Esta

monografía,

como

estado

2. JUSTIFICACIÓN

del

arte,

integra

investigaciones

pertenecientes

a

la

neurogenética, clave para la comprensión de diferentes enfermedades, trastornos y alteraciones

que constantemente afectan las poblaciones humanas en sus distintas etapas de desarrollo. La

neurogenética asume un papel trascendental, íntegro y contributivo a ciencias tales como la

medicina, la química, la biología y la pedagogía. En el estudio de las enfermedades

hereditarias del sistema nervioso aún falta mucho por concretar, particularmente en el genoma

humano, que asociado al ambiente, sigue siendo una biblioteca por descubrir.

Basado en esto y mediante una recopilación teórica de la asociación entre las variantes alélicas

BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 con los distintos trastornos mentales, se logró determinar la

susceptibilidad de estas variantes a diferentes trastornos de interés mundial, estableciendo así

un

aporte

teórico,

en

el

cual

se

estructurarán

conocimientos

de

neurogenética,

interrelacionando las ciencias anteriormente descritas, las cuales contribuirán a futuros

estudios relacionados con este tema, siendo clave, justamente un conocimiento integro entre el

genotipo y sus consecuencias fenotípicas, importantes en la creación de nuevos y mejores

métodos de identificación y tratamiento para dichos trastornos.

Trabajo significativo cuya base es fundamental para la elaboración de estrategias, donde se

pueda contribuir, mediante conocimientos en neurología, genética y psicología, a la formación

de individuos. La elaboración de este documento implicó la construcción de apreciaciones

críticas sobre las problemáticas planteadas. Con ello, busco estimular el interés en los

estudiantes, investigadores y población en general, los cuales necesiten de contextualizaciones

e indagaciones, significativas para el desarrollo del tema en específico.

3.1. OBJETIVO GENERAL

3.

OBJETIVO

Analizar las posibles asociaciones de cada una de las variantes alélicas BNDF Val66Met,

APOE 2/3/4 como factores de riesgo a diversos trastornos mentales, a partir de una

recopilación teórica, sistemática y analítica.

3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Realizar 30 formatos RAE (Resúmenes Analíticos Especializados), a partir de la recopilación

sistemática de investigaciones acerca de las variantes alélicas BDNF Val66Met, APOE 2/3/4

como factores de riesgo a diversos trastornos mentales, por medio de bases de datos como:

HUGE NAVIGATOR, WILEY ONLINE LIBRARY, NCBI, SCIENCE DIRECT.

Elaborar una revisión objetiva acerca de las variantes alélicas BDNF Val66Met y APOE 2/3/4

como factores de riesgo a diferentes trastornos mentales, tomando como base teórica los RAE

previamente elaborados y otros documentos de relevancia.

Desarrollar un meta-análisis acerca de la variantes alélicas BNDF Val66Met y APOE 2/3/4

como factores de riesgo para el fenotipo esquizofrenia, teniendo en cuenta los artículos

sintetizados en los RAE y una metodología estadística de OR agrupados, mediante el

programa

especializado

en

asociaciones

meta-analíticas

Epidat

3.1.

4.

METODOLOGÍA

Para la elaboración de este documento, especializado en neurogenética, las bases de datos que

se

utilizaron

fueron:

SCIENCE

DIRECT

),

HUGE

NAVIGATOR

(http://www.hugenavigator.net),

NCBI

y

WILEY

ONLINE

LIBRARY

SPRINGER

OPEN

(http://www.springeropen.com), en las cuales se encontraron las últimas investigaciones

especializadas, revisadas por pares.

Esta herramienta teórica se dividió en dos fases, una comprende la recopilación sistemática y

la segunda una fase analítica. En la primera fase se realizó un sondeo electrónico que abordó

las bases de datos anteriormente mencionadas. Agrupando artículos científicos publicados a

partir del año 2000,

para

ello se utilizaron los siguientes comandos de búsqueda: BDNF

Val66Met, APOE 2/3/4, Factor Neurotófico Derivado del Cerebro, trastornos neurocognitivos,

trastornos mentales, apolipoproteína E, región cromosómica 19q13.2, región cromosómica

11p13, demencias, factores de riesgo para trastornos neurocognitivos y esquizofrenia.

En la segunda fase se consideraron los criterios de elegibilidad específicos, para la exclusión

preliminar, se tomaron en cuenta

los resúmenes de los trabajos como primer filtro, en él, se

estipularon los registros claramente irrelevantes y los registros potencialmente elegibles, la

evaluación de elegibilidad se realizó a partir de la presencia de los siguientes parámetros, para

el caso específico del meta-análisis: frecuencias alélicas, frecuencias genotípicas, rango de

probabilidad, valor p, odds ratio OR (para los artículos que lo reporten), las medias, las

desviaciones estándar de las poblaciones caso-control, dependiendo del tipo de estudio;

también se excluyeron las investigaciones en donde los controles no presentaron equilibrio de

Hardy Weinberg, para los datos teóricos se identificó: el año de publicación, la ubicación del

polimorfismo, su alias, sus variantes alélicas, también se utilizaron solo las investigaciones

originales, ya que en diversas, se toma una sub-muestra de la investigación, por ello me limité

solo a utilizar los estudios con las muestras originales y específicas. En los casos donde faltó

información relevante se trató de solicitar a los autores de la investigación información, los

registros que no cumplieron con los criterios, fueron totalmente excluidos, todo con el fin de

realizar él meta-análisis.

Posterior a ello, se sintetizaron en 30 formatos RAE (Resumen Analítico Especializado), con

los

datos

teóricos

obtenidos

de

las

investigaciones

más

relevantes.

Algunas

de

las

investigaciones no cumplieron con los parámetros establecidos anteriormente, pues era

necesaria una base teórica específica de artículos específicos. Los formatos se plasmaron en

fichas técnicas, donde se estipularon: El número que identifica la ficha técnica del RAE, la

fecha de la elaboración del RAE, el tipo de publicación, las páginas del texto, el año de

publicación, el título y algunos datos complementarios como el volumen, páginas de la revista,

el autor, correo del autor, las palabras clave, el resumen o descripción general, objetivos

generales, áreas de conocimiento, método del estudio, instrumentos utilizados en el estudio,

resultados, conclusiones o discusiones de la investigación, comentarios en forma de análisis

por parte del elaborador del RAE en donde se determine el aporte de la investigación al

proyecto realizado, referencias bibliográficas, comentarios del investigador y por último los

autores del RAE.

Lo anterior, fue una herramienta preponderante para la recopilación de referentes teóricos

pertinentes, los cuales sirvieron como material concreto para la elaboración de la revisión de

manera objetiva acerca de la asociación de las variantes con alteraciones neurocognitivas.

Para la elaboración del metaanálisis, se tuvo en cuenta el número de investigaciones

relacionadas

con

un

trastorno

específico,

en

este

caso

la

esquizofrenia,

los

estudios

compactados en los formatos

RAE fueron la principal fuente de información, aclarando que

para mejorar la potencia del estudio se adicionaron algunas investigaciones que no fueron

resumidas en los formatos, también hubo un filtro importante en este proceso, ya que los

artículos que relacionaban las variantes alélicas con endofenotipos cognitivos, producto de las

mediciones cuantitativas a través de las evaluaciones cognitivas y las investigaciones que

relacionaban la variante con tratamientos farmacológicos o con otras variantes no tratadas en

la revisión, fueron excluidas, tampoco se utilizaron los datos relacionados con factores

comórbidos del fenotipo, logrando así, integrar a cabalidad

poblaciones.

las investigaciones en diversas

4.1. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DEL META-ANÁLISIS

Los datos de cada uno de los estudios fueron clasificados por el fenotipo, sin tener en cuenta

subtipos del mismo, (sujetos con esquizofrenia y controles sanos), se examinaron los alelos y

los genotipos, construyendo una tabla de dos por dos para cada una de las variables, en las que

se determinaba el alelo de riesgo frente a los otros alelos y el genotipo portador del alelo de

riesgo frente a los no portadores de al menos un alelo, esto para cada una de las variantes con

respecto a la esquizofrenia, a partir de ello se utilizaron los ORs (Odds ratios), en los cuales un

valor superior a 1 indicaría una asociación positiva entre los alelos de riesgo o los genotipos

portadores y el fenotipo, ya que con este, se estima la probabilidad de que el alelo de riesgo

esté presente con mayor frecuencia en los casos comparados con los controles sanos.

Al determinar la heterogeneidad entre los estudios seleccionados, con la intención de

comprobar si el tamaño del efecto proviene de una muestra homogénea se utilizó el modelo

estadístico Q con Chi-cuadrado en los grupos de OR. Cada uno de los estudios fue expresado

bajo el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird (1986), calculando los OR en

cada una de las investigaciones bajo un intervalo de confianza del 95%, este método de efectos

aleatorios produce intervalos de confianza (IC) más amplios cuando existe heterogeneidad, sin

embargo el resultado, se comprobará mediante el gráfico de Galbraith y el análisis de

sensibilidad, corroborando así la potencia del modelo.

La significancia estadística del OR agrupado, es decir el sesgo de publicación se determinó

bajo el test z mediante el método de Begg, C. B., & Mazumdar, M. (1994), conjuntamente se

manejó un análisis de sensibilidad para demostrar la influencia de los estudios individuales en

el OR agrupado, determinándose mediante la eliminación secuencial de cada uno de los

estudios. El meta-análisis fue realizado mediante el uso del programa EPIDAT 3.1.

5. VARIANTES ALÉLICAS

Se refiere a dos o más formas alternativas de una sección específica del ADN, en estas

secciones puede estar implicado un gen o no, confinadas en un locus específico. Estas son

replicables, heredables y se encuentran fijas en las poblaciones. El estudio de las variantes

alélicas a partir de análisis estadísticos, en el caso de las poblaciones humanas, permite inferir

su relación con enfermedades, trastornos y alteraciones (Iniesta R., et al., 2005); en este estado

del arte, tal como se mencionó anteriormente, se estudiarán las variables APOE 2/3/4 y BDNF

Val66Met.

5.1. GEN APOE

La apolipoproteína E (ApoE) en los humanos pesa 34 kDa, es polimórfica, posee 3 isoformas

comunes (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) (Utermann et al., 1977), existen isoformas secundarias de

la proteína, las cuales surgen de manera pos-traduccional a partir de la glicosilación de las

principales isoformas, tal como la ApoE1 (Mann, W. A., et al., 1995), las isoformas comunes

son codificadas por 3 series alélicas del gen APOE

(e2, e3 y e4) (Weisgraber, K.H., et al.,

1981) (Zannis, V. I., & Breslow, J. L., 1981), el cual se encuentra en la región cromosómica

19q13.2, aclarando que por recombinación las variantes alélicas pueden formar genotipos

homocigotos u heterocigóticos (Yang, Y., et al., 2007). Estos conjuntos alélicos se determinan

por la aparición de dos SNP, en el exón 4 de APOE, el primero es un cambio en el SNP C/T rs

42935858 con ubicación cromosómica 3937 y el segundo un SNP C/T, rs 7412 con ubicación

4075, provocando sustituciones en la posición 112 y 158 de la cadena de 299 aminoácidos de

ApoE respectivamente (Dale R Nyholt, et al., 2009). La isoforma e4 difiere de las otras por no

poseer cisteína (arg 112, arg 158), e2 se identifica por presentar dos residuos de cisteína (cys

112, cys 158) en su configuración más común, sin embargo se han encontrado tres variaciones

más (gln 146), (cys 145), (ser 136) de e2 con respecto al alelo silvestre e3 (Smit, M., et al.,

1990). A diferencia de los alelos anteriores, e3 presenta un residuo de cisteína menos y uno

de arginina demás (cys112/ arg158) (Weisgraber, K.H., et al., 1981).

Diversos estudios han postulado al alelo e4 como la variante ancestral, observándose la

ausencia de las variantes e3 y e2 en especímenes no humanos, tal que podrían haberse

diversificado en el momento de la radiación de las diferentes especies de primates que

pudieron dar origen al humano, surgiendo del cambio de arginina en los codones 112 y 158

(homologas para los humanos y para los demás primates), las nuevas variantes (Hanlon y

Rubinsztein, 1995). Lo cual propone que la mutación se dio en escalas más elevadas de la

evolución, donde aparecieron los alelos e3 y e2,

posteriormente distribuyéndose en los

humanos de todo el planeta, esta hipótesis es respaldada bajo un estudio de frecuencias

alélicas, detallando elevadas frecuencias de e4 en poblaciones ancestrales como las africanas,

caracterizadas por practicar actividades recolectoras, o por sobre llevar épocas de escases de

alimentos en determinadas temporadas a corde al medio donde habitan; a diferencia de las

poblaciones con actividades de siembra de larga data, propias de la Europa Mediterránea y

Asia, caracterizadas por poseer frecuencias elevadas de e3, correlacionadas negativamente con

las frecuencias de e4 en sus individuos. Entrando en discusión, se puede deducir que e4 es

considerado como un alelo ahorrador, debido a su actividad metabolizadora rápida, ya que

diversos factores ambientales y algunas actividades propias de la recolección de alimentos,

pueden incidir en el bajo consumo de lípidos de algunas poblaciones, siendo necesaria una vía

metabolizadora más eficiente para captar la mayor cantidad de colesterol posible en el

intestino delgado, lo anterior pudo ser un mecanismo apropiado para las poblaciones

ancestrales, en la cuales el acceso al alimento era muy restringido, esto, probablemente puede

ser una explicación desde el punto de vista evolutivo, donde e4 sería factor de riesgo

susceptible a diversas patologías en las poblaciones actuales, en las cuales la actividad

económica posibilita un perturbado y elevado consumo de lípidos; caso contrario al factor de

riesgo

de

patologías

implicadas

con

el

exagerado

consumo

en

poblaciones

de

países

industrializados, en contraposición el alelo e2 parece estar presente como un factor protector al

riesgo de enfermedades relacionadas con esta actividad (Corbo, R. M. & Scacchi, R., 1999).

Aunque en esta revisión solo se tratarán los SNPs más comunes por su importancia para la

población

en

general,

implicados

en

un

sin

número

de

procesos

genotipo-fenotipo,

algunos descritos de manera específica en los subsecuentes párrafos, es necesario aclarar que

no son los únicos SNPs investigados, ya que en estudios recientes se observaron probables

incidencias de otros SNPs menos comunes, los cuales generan sustituciones de aminoácidos

en otras posiciones, repercutiendo en la funcionalidad de la proteína y por ende en la

variaciones fenotipicas de una población específica (Stengård, J.H., et al., 2002), con lo

anterior se considera la importancia de estudios centrados en SNPs presentes en poblaciones

determinadas, por ser recientes de acuerdo al ritmo de heredabilidad con respecto al tiempo de

su aparición, esto puede ser importante al determinar la incidencia de los mismos en algunos

rasgos

fenotípicos,

posiblemente

generadores

clínicamente o endofenotipos.

5.1.2. FUNCIONALIDAD DE APOE

de

cambios

cuantitativos

no

observables

La apolipoproteína E humana fue identificada por primera vez a través de la determinación

directa de estructuras primarias de aminoácidos unidos a VLDL humana (Lipoproteína de

Muy Baja Densidad), aseverando posteriormente su composición por medio de secuenciación

de ADNc, derivado del conjunto de bases que conforman la cadena del ARNm de ApoE, este

ARNm codifica un precursor de proteína de 18 aminoácidos necesario para el proceso pos-

traduccional de la proteína en el retículo endoplasmático, este precursor, es expulsado de

manera co-traduccional durante la traslocación, actividad íntimamente relacionada con el

proceso de glicosilación de ApoE, fenómeno que solo ocurre en la posición 194 en una

treonina de la apolipoproteína E, posterior a ello, en él plasma se produce una desilación de la

proteína hasta del 90%, sistema imprescindible, de investigación necesaria en ulteriores

estudios de fisiología de la apoproteína, tal como lo sugiere Siest, G., et al. (1995). ApoE en el

plasma posee una función de ligando para los diversos receptores de LDL y debido a ello

participa

en

diversas

funciones

relacionadas

con

el

transporte

de

lípidos,

como

los

triglicéridos, lipoproteínas y el colesterol (Mahley, R. W. 1988), la apoproteína se encuentra

en numerosos tejidos, entre ellos el sistema nervioso, también relacionada a otras funciones,

las cuales van desde la inmunoregulación, crecimiento, diferenciación celular, reparación (Ji,

Y., et

al.,

2003), neurogénesis, metabolización de lípidos, siendo sintetizada por células

especializadas como los hepatocitos en el hígado o las microglías y astrocitos en el cerebro,

(Mahley, R. W., et al., 1996). Por otra parte se evidenció que las concentraciones de ApoE

varían de acuerdo al genotipo en el sistema nervioso, lo que puede ocurrir de manera

semejante si se compara los efectos del mismo en las concentraciones del plasma, observando

efectos de APOE en el crecimiento, cantidad, longitud y densidad de las espinas dendríticas,

estructuras implicadas en la sinapsis, neuroplasticidad y desarrollo de las funciones del

hipocampo, relacionadas a su vez con la memoria y el aprendizaje, este resultado se comprobó

a través de la comparación de ratones portadores del alelo e4 y APOE Knock-out, con respecto

a los portadores del alelo e3, sugiriendo

una reducción significativa en la función de los

portadores

e4,

provocando

una disminución

progresiva

en

la densidad

de

las

espinas

dendríticas, lo cual también genera efectos adversos en el mantenimiento y plasticidad, siendo

un factor implicado en el desarrollo de demencias como el Alzheimer (Ji, Y., et al.,

(Wilson R S., et al., 2002).

2003),

5.2. GEN BDNF

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) es una proteína perteneciente a la familia de las

neurotrofinas, específicamente a un grupo encontrado solo en mamíferos, característico por

derivarse de un gen común perteneciente a un cordado ancestral, todo ello producto de la co-

evolución y duplicación en especímenes intermedios (Hallbook 1999), estas neurotrofinas

están implicadas en diversos mecanismos funcionales del sistema nervioso, entre ellos el

desarrollo, la plasticidad y el mantenimiento neuronal en el sistema nerviosos central y

periférico (Huang, E. J., & Reichardt, L. F., 2001), aclarando que su actividad, también se

ejerce en otros tejidos del cuerpo humano, los factores neurotróficos se caracterizan por

presentar en el proceso de transducción de señales una activación retrograda de los receptores,

ya que los ligandos solo se presentan en la sinapsis, entrando de esta manera en el soma,

siendo transportados a grandes distancias a lo largo del axón, mecanismo utilizado para ejercer

cambios en la expresión génica, por actividad de las mismas en procesos como el crecimiento,

la regeneración y la neurogénesis (Howe, C.L. & Mobley, 2005), (Huang, E. J., & Reichardt,

L. F., 2001), BDNF presenta una gran afinidad con el receptor TrkB de la familia tirosin

quinasa, implicado en la regeneración celular y una afinidad baja al receptor p75 implicado en

la apoptosis celular, el cual a su vez también modula al parecer la señalización de TrK (Carter,

B. D., & Lewin, G. R.,1997).

El gen encargado de las síntesis de la proteína se encuentra en el cromosoma 11p13, contiene

8 exones, cuyo componente de regulación en la transcripción resulta la síntesis de diversas

secuencias traducidas. Este gen presenta alternativas con respecto a varios mecanismos de

corte y empalme, incidentes en la actividad relacionada con su función en varias áreas del

organismo, lo que da a entender la complejidad del mismo y la importancia de su estudio; para

una información más compleja acerca del mismo consultar (Liu, Q.R., et al., 2005). Se han

asociado diversos polimorfismos del gen con disfunciones neuronales, como factores de riesgo

a patologías neurocognitivas, uno de ellos, se encuentra en la región pro-BDNF, la cual se

separa proteolíticamente al momento de generarse la proteína madura, el polimorfismo de

nucleótido

simple

encontrado

en

la

posición

96,

región

codificante

del

gen,

es

un

polimorfismo

funcional,

BDNF

Val66Met,

dbSNP

rs6265,

cuyo

cambio

provoca

una

sustitución del aminoácido valina por una metionina en la posición 66, si bien no está

relacionado directamente con la funcionalidad biológica de la proteína, puede estar implicado

en la disfunción de los mecanismos de secreción intracelular de la proteína madura (Seidah, N.

G.,

et

al., 1996), por ello es un polimorfismo de interés

profundización a continuación en esta revisión.

del cual se establecerá una

5.2.1. FUNCIONALIDAD DE BDNF Y

BDNF Val66Met AL FENOTIPO

ALGUNOS EFECTOS

DE LA VARIANTE

La proteína BDNF se ha relacionado con múltiples mecanismos de supervivencia neuronal,

remodelación sináptica, plasticidad neuronal, regulación normal del envejecimiento neuronal

en el hipocampo (Sambataro, F., 2010), la concentración baja de BDNF en el plasma se ha

relacionado con diversos trastornos mentales, a comparación de los sujetos sanos, puede ser

debido a los mecanismos de expresión del mismo a nivel cerebral (Chen, S. L., 2014), también

ha sido implicado en procesos de aprendizaje, diversas tareas ejecutivas como la memoria. La

expresión de este, ejerce algunos efectos en los componentes reguladores de las vías de

recompensa y adicción en los individuos consumo dependientes de sustancias específicas

(Sery, et al., 2011), (Su N., et al., 2011), el polimorfismo Val66Met se ha relacionado con

múltiples variaciones fenotípicas de tipo psiquiátrico, entre las cuales se determina la posible

asociación del alelo Met con la pérdida gradual de la memoria regulada por la actividad del

hipocampo, posiblemente debido a que en los portadores de este alelo presentan una

disminución en la secreción de BDNF (Egan, et al. 2003), debido a que la proteína solo ejerce

su actividad en dímeros (Kolbeck, R., Jungbluth, S., & Barde, Y. A., 1994), la acción

mediadora de secreción intracelular del alelo silvestre Val en la neuronas, puede ser alterada

por la organización de heterodímeros en la vías de secreción en los heterocigotos Val/Met,

producto de la co-expresión de Met66, su asociación de alguna manera compromete y altera el

tráfico de la secreción, probablemente responsable de las deficiencias en los mecanismos que

subyacen a diversos fenotipos mentales (Chen, Z. Y., 2004), a su vez la actividad del

hipocampo y su volumen, son alterados de manera progresiva y acelerada por la acción de

Met,

lo

cual,

promueve

en

el

individuo

el

desarrollo

de

mecanismos

de

respuesta

compensatorios, necesarios para realizar tareas de memoria, es decir la disfunciones del

hipocampo están relacionadas con el alelo Met. En esa medida Val posiblemente sea un factor

importante, implicado en mecanismos de resistencia relacionados con la edad

(Sambataro, F., 2010).

y la memoria

De acuerdo al objetivo principal, finalidad de esta ardua revisión, en los subsecuentes párrafos

se describirá la asociación de diversos trastornos mentales con las variantes alélicas APOE y

BDNF Val66Met.

6. TRASTORNOS MENTALES ASOCIADAS A LAS VARIANTES BDNF Val66Met Y APOE 2/3/4

Los procesos mentales son un conjunto de operaciones cuyo objetivo principal es solucionar

problemáticas de distinta naturaleza, permitiéndole al individuo sobrevivir en el entorno,

involucrando funciones de análisis, razonamiento, memoria, percepción visual y auditiva,

fluidez verbal, autorregulación, formación de conceptos, entre otras, las cuales permiten el

desenvolvimiento de la persona, necesarias en las actividades cotidianas, siendo vitales para

una formación y desarrollo, tanto biológico como social. Las alteraciones de estas funciones

pueden generar falencias comportamentales en el individuo y por ende imposibilitarían el

desarrollo normal de las actividades diarias o inclusive impediría el curso normal de las

actividades vitales, primordiales en la supervivencia del mismo, a estas falencias conductuales

se les denominan trastornos mentales, de acuerdo al DMS-5 (Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders), manual para el diagnóstico de trastornos mentales (Regier, D.,

et al., 2009).

Una gran cantidad de factores inciden en la etiología de las enfermedades mentales, las cuales

presentan un deterioro progresivo de las capacidades comportamentales, psicológicas y de las

funciones neurocognitivas. En este caso el factor genético es preponderante, sino más bien,

fundamental. Existen dos genes cuyas variantes alélicas han sido implicadas como posibles

factores de riesgo para diversas patologías neurodegenerativas con respecto al funcionamiento

neurocognitivo

del

individuo.

Estos

ampliamente estudiadas.

son:

BDNF Val

66Met

y APOE

2/3/4,

variantes

Para determinar el factor de riesgo de las variantes alélicas, es necesario reconocer los

diversos

fenotipos

en

los

cuales

se

encuentran

implicadas,

y

a

sus

correspondientes

endofenotipos, es decir, fenotipos internos que no se pueden observar clínicamente. Estos son

medibles cuantitativa y cualitativamente a través de diferentes test que tienen por objetivo

evaluar las funciones ejecutivas, pues son rasgos claves que se acercan al origen de la

enfermedad, trastorno u alteración (Castañeda M. & Tirado D., 2008).

A partir de estudios de casos y controles, estudios longitudinales, prospectivos y de cohortes

en las poblaciones con muestras específicas, se han determinado marcadores genéticos que

permiten identificar variables alélicas que modifican el funcionamiento y generan el deterioro

neurocognitivo. Dentro de estos marcadores genéticos es posible encontrar los SNP (Single

Nucleotide Polymorphism), presentes en las variables alélicas BDNF

Val66Met y APOE

2/3/4, implicadas por presentar efectos negativos para el desarrollo u aparición de diversas

enfermedades

como

Alzheimer,

Parkinson,

Esquizofrenia,

Parálisis

cerebral,

TDAH

(Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad), Esclerosis múltiple, etc.

6.1. ALZHEIMER

Patología considerada por presentarse en una gran cantidad de individuos de la población

mundial, presente con una proporción de aproximadamente el 50% en adultos mayores de 80

años (Garita, N. R., & Calvo, C. B., 2012), razón por la cual ha sido objeto de estudio en las

últimas décadas. Los individuos que desarrollan el trastorno se caracterizan por presentar una

pérdida gradual de tejido neuronal generalmente en el hipocampo, a partir de lo anterior se

puede inferir la relación existente entre el deterioro de la memoria (Wilson R S., et al., 2002) y

la pérdida gradual de volumen en el hipocampo asociada a la enfermedad de manera

directamente

proporcional (Jack Jr, C. R., et al., 1998), la disminución del volumen es

considerable, a diferencia de los individuos de edad adulta tardía aparentemente sanos quienes

en cierta medida presentan también un deterioro moderado. Los sistemas moleculares de

relevancia en diversos estudios, han demostrado que el deterioro del tejido nervioso se debe a

múltiples factores tales como la apoptosis celular, la disminución de la división celular, la

degeneración axonal, la reducción de la ramificación y extensión dendrítica, la reducción de la

vascularización; estos pueden interactuar de diversas formas y bajo diversos mecanismos,

siendo factores en el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer, posible causa de diversos

modelos de atrofia celular, teniendo en cuenta la multiplicidad de funciones que se dan dentro

del cerebro, acorde a lo anterior es imposible determinar un factor exacto moderador del

desarrollo de una patología u déficits cognitivo, empero

existen diversos mecanismos

moleculares que han sido de gran interés para dilucidar estas interrogantes entre ellos BDNF

(und Halbach, O. V. B., 2010), lo anterior podría ser contrastado con los resultados de Ji, Y., et

al., (2003) en los cuales el deterioro de las espinas dendríticas se relacionó de manera

directamente proporcional con los niveles de APOE 4. El riesgo de padecerla se debe a

diversos factores de tipo ambiental y genético. Complementando lo anterior se ha evidenciado

la influencia de la variante Val66Met, implicada como factor de riesgo para la enfermedad de

Alzheimer en una población colombiana (Forero D. A., et al., 2006), inferiendo el efecto

génico como principio de riesgo evidenciable también en diversas poblaciones, sin embargo es

necesario obtener más información de los efectos de los mismos en poblaciones de países de

tercer mundo.

Se ha demostrado

que

numerosas

formas

de

la enfermedad

asociadas

al

gen

APOE,

especialmente en la aparición tardía, aclarando que este, no es el único, ni el de mayor

susceptibilidad a la enfermedad (Setó-Salvia, N., & Clarimón, J., 2010), ya que existen

alrededor de 150 genes implicados en el desarrollo de esta patología multifactorial, la variante

e4 ha sido implicada en el desarrollo de Alzheimer y por ende genera una influencia directa en

el deterioro cognitivo de los individuos que la padecen, tal como lo demostró en un estudio

prospectivo, el cual encontró la asociación del alelo e4 con el deterioro de algunas funciones

ejecutivas, entre ellas la memoria episódica en pacientes con esta patología mayores de 65

años (Wilson R S., et al., 2002). A nivel celular esta isoforma se ha relacionado con una sobre

producción de la proteína beta-amiloide, y su interacción promueve la acumulación de placas

seniles, otorgando al complejo un factor de riesgo a diversas enfermedades, entre ellas el

trastorno en mención (Garita, N. R., & Calvo, C. B., 2012), además e4 se ha relacionado con la

perdida de densidad en las espinas dendríticas de células de giro dentado, estas conforman una

estructura encefálica específica, la cual juega un rol importante en el aprendizaje, su deterioro

y perdida de densidad imposibilita la sinapsis correcta entre las mismas, por ende promueve

una disfunción en algunas funciones cognitivas, proceso característico de individuos que

desarrollan este trastorno (Ji, Y., et al., 2003).

El efecto génico de e4 difiere en las distintas poblaciones mundiales, puede ser, debido a

múltiples factores, los cuales interactúan con los mecanismos que subyacen a la enfermedad,

ya que la distribución del alelo e4 difiere entre etnias (Crean, S., et al., 2011), (Corbo R. M. &

Scacchi R., 1999), es decir hay poblaciones en las cuales el alelo e4 no es un factor de riesgo

determinante para la patología, explicando la posibilidad de presenciar en estas, otros

mecanismos génicos responsables de la aparición del fenotipo de interés. Esto de acuerdo a lo

observado por un estudio poblacional prospectivo con etnias hispanas, africanas y caucásicas

con individuos longevos de Estados Unidos (Tang, M. X., et al., 1998).

6.2. PARKINSON

El Parkinson es el segundo trastorno más importante, en cuanto al número de individuos que

lo padecen en la población mundial, entre sus características degenerativas más comunes esta

la pérdida de equilibrio, la producción de movimientos involuntarios repetitivos, la pérdida de

olfato y el deterioro de las funciones cognitivas de manera progresiva. Acorde a diversos

estudios esta enfermedad se debe a un origen genético, a partir del cual se han estudiado

diversos locis implicados en el desarrollo de la misma, de carácter autosómico dominante o

recesivo, sin embargo, debido a su característica multifactorial, su etiología no está totalmente

definida, es por ello que se han estudiado genes candidatos como el APOE y su variante de

riego e4 asociadas a la enfermedad (Marca, V., et al., 2013).

Se ha determinado que los pacientes con Parkinson portadores del alelo e4 presentan un

deterioro cognitivo progresivo y acelerado en algunas funciones cognitivas, con respecto a los

portadores de las demás variables del gen, sin embargo, este alelo ejerce un efecto leve sobre

estas funciones y la enfermedad, indicando que existen factores génicos los cuales despliegan

un efecto mayor sobre el fenotipo (Morley, J. F., et al., 2012), corroborando lo anterior, se

comprobó un estudio en una muestra poblacional de Perú, en la cual e4 no fue un factor de

riesgo determinante para la enfermedad, pues los resultados para el mismo presentaban un OR

de 1.0852 (IC 95%: 0.518 a 2.0266) (Marca, V., et al., 2013), esto indica acorde a sus

resultados, que la variable posiblemente no está asociada a los mecanismos promotores del

desarrollo de la enfermedad.

6.3. ESQUIZOFRENIA

Trastorno mental de interés poblacional, presente en gran cantidad de individuos en la

población mundial, enfermedad multifactorial, por lo cual su etiología todavía entra en

discusión, en consecuencia se ha relacionado con una gran cantidad de genes, como factores

de riesgo a la misma, entre ellos los tratados en esta revisión, la enfermedad es característica

por presentar síntomas como alteraciones en el estado de la realidad del individuo, cambios en

las relaciones laborales y sociales del mismo, reflejando en sí una transformación desfavorable

de la conducta, con un predominante deterioro progresivo de las funciones cognitivas (Lu W.,

et al., 2012), lo cual le impide continuar el ciclo de vida aparentemente normal. BDNF se ha

relacionado como factor de riego genético incidente en el desarrollo de esta patología,

determinando que el nivel de concentración de este en el plasma, es un factor clave, como

consecuencia posiblemente del déficit de expresión a nivel cerebral, índice neurodegenerativo

del individuo con esquizofrenia, empero, este cambio en los niveles plasmáticos debe ser

aseverado por diversas investigaciones. Por otra parte, la diversidad de factores implicados en

la patología, dan la posibilidad de relacionar

la variante BNDF Val66Met con una gran

cantidad de variables, lo cual impide un resultado unánime de las investigaciones, ejemplo de

ello es la no asociación de la variante con la concentración de los niveles plasmáticos de la

proteína en los individuos con esquizofrenia (Chen, S. L., 2014), a diferencia de los resultados

de Egan, et al., (2003), el cual relaciona los efectos del alelo Met con la secreción de BDNF a

nivel celular, dejando en claro que este estudio no trató los niveles de plasma relacionados con

el alelo, ni con el fenotipo, solo es una reseña a la correlación del genotipo con la expresión,

tratada en un párrafo preliminar. Si bien no hay una reciprocidad directa, Met está relacionado

con una baja actividad en la expresión a nivel neuronal, por ende, este podría ser un

mecanismo contraproducente del nivel plasmático de BDNF en el organismo, por lo que es

necesario estudios más concretos acerca del mismo.

Al momento de asociar de manera directa el fenotipo con el genotipo del polimorfismo

Val66Met de BDNF, se han encontrado muchas discrepancias estadísticas, posiblemente por

la variación del diagnóstico del fenotipo, el método estadístico utilizado, la estratificación de

la muestra, entre otras, teniendo en cuenta que la esquizofrenia se clasifica en subtipos más

específicos de acuerdo a la sintomatología definida, es el caso de la no asociación del

polimorfismo con la esquizofrenia paranoide en individuos de una población homogénea

polaca (Suchaneck R., 2013), en contraposición a la investigación anteriormente mencionada,

Val66Met tuvo una asociación directa con la enfermedad, en una población Rusa (Gratacòs,

M., et

al., 2007), si

bien en el estudio de Suchaneck R., et al., 2013,

no se relaciona

directamente el polimorfismo con la patología, el genotipo Val/Met puede influir en la

aparición temprana del trastorno, en esta, también se encontró una relación de Val/Val con la

intensidad de los síntomas, donde los hombres exhibían mayor vulnerabilidad a la enfermedad

(Suchaneck R., 2013), es decir el género es un cofactor preponderante de susceptibilidad

(Gratacòs, M., et al., 2007), por otra parte, el alelo Met se relacionó con el deterioro de

algunas funciones cognitivas en los portadores con esquizofrenia, lo que puede revelar su

efecto en el deterioro progresivo de las funciones ejecutivas, afectadas con la patología (Zhang

X. Y., et al., 2012) (Lu W., et al., 2012).

El gen APOE está implicado como factor de riesgo a la enfermedad de Alzheimer, por ende es

un posible candidato en diversas investigaciones como factor de riesgo a la esquizofrenia, sin

embargo en muchos de los estudios, la variante de riesgo e4, no se ha relacionado con la

susceptibilidad a la enfermedad, al no encontrar diferencias significativas entre las frecuencias

alélicas de los controles y de los casos

(Sorbi S., et al., 1998), otros resultados determinaron

que no existe una diferencia significativa entre la presencia o ausencia de la variante de riego

entre los pacientes (Thibaut F., et al., 1999), en contraposición se ha evidenciado el efecto de

e4 como corresponsable del desarrollo de esquizofrenia en poblaciones caucásicas (Harrington

C R., et al., 1995), o en poblaciones chinas, indicando que factores medioambientales adversos

como la escases de alimentos, promotor de grandes periodos de desnutrición, desfavorables

para los individuos no natos, contribuyen al desarrollo de la enfermedad en los portadores e4,

tal como lo afirmó el estudio de Liu W., et al., (2003), a través de muestras poblacionales de

individuos nacidos en épocas de crisis económica y política China, con lo anterior y es a lo

que me refiero e4 según esta investigación, puede ser un factor de riesgo directo de la

esquizofrenia en situaciones de estrés mediados por el ambiente.

Debido a la multiplicidad de factores (Gottesman, I. I., & Bertelsen, A., 1989), es muy difícil

aseverar

la

interacción

directa

de

e4

con

el

fenotipo

mental,

pero

de

acuerdo

a

la

estratificación de género, se ha determinado la incidencia del alelo en la aparición temprana

del trastorno de manera manifestada en los hombres, siendo la homocigosis del mismo, un

factor acelerador de la edad de aparición en los individuos portadores, lo que puede indicar

que el efecto de e4 probablemente es dependiente al sexo, y su expresión incide en la

modulación fenotípica (Martorell, L., et al., 2001).

6.5. OTROS TRASTORNOS

Debido a la diversidad de fenotipos de tipo mental que existen identificados a partir del

diagnóstico clínico, algunos trastornos no se han estudiado de manera rigurosa, es por ello que

la producción científica de los mismos es muy reducida, debido a esto, se han compilado

algunos estudios sobre trastornos asociados a las variantes alélicas de la revisión, no

mencionados en los anteriores párrafos. La parálisis cerebral solo afecta a un mínimo de

individuos en la población mundial uno de cada 1000, siendo producto de múltiples factores

ambientales los cuales inciden a nivel del sistema nervioso, a partir de lo anterior, se infiere

que existen mecanismos génicos implicados en la defensa de las anomalías ambientales

causantes

del

trastorno,

el

adecuado

estudio

de

los

factores

de

riesgo

genético

es

preponderante para la identificación de la enfermedad en estados iniciales, la variante e4 ha

sido implicada en la parálisis cerebral, siendo este alelo un factor de riego, el cual aumenta tres

veces más la probabilidad de ser factor de riesgo a la enfermedad en mención, pero como es

bien sabido debido a la diferencia entre las expresión de las diversas variables, también existe

una relación entre la diplejía un subtipo de este trastorno y el alelo e2, al parecer el genotipo

e4/e2 presenta una posibilidad 12 veces mayor de ser un factor de riesgo, lo que quiere decir

que posiblemente el alelo e2 también este asociado a un subtipo específico de la enfermedad

(Kuroda, M M., et al., 2007), por otra parte se relacionó al alelo Met66 BDNF con déficit en

los puntajes de asociación y aprendizaje probabilístico en individuos con elevados rasgos de

personalidad esquizotípica, presenciando de alguna manera la modulación de este alelo de

riesgo y su influencia en algunas funciones del aprendizaje de los individuos con el rasgo. Por

otra parte la disfuncionalidad de BNDF

está implicada en la predisposición a desarrollar

actividades consumo-dependiente de sustancias alucinógenas como el alcohol (una

de las

sustancias

más

comerciales

a

nivel

mundial),

siendo

la

dependencia

un

trastorno

neuropsiquiátrico

complejo,

caracterizado

por

presentar

ciclos

crónicos

de

consumo

recurrentes, esta

alteración se

presenta en

mayor grado en los portadores de al menos un

alelo Met (Sery, et al., 2011), a su vez la variante se relaciona con la depresión mayor, factor

comórbido del consumo crónico de sustancias psicotrópicas (Su N., et al., 2011), en

contraposición existen investigaciones cuyos resultados no atribuyen efectos negativos a las

variantes alélicas de BDNF rs6265, con respecto

2012).

al consumo de alcohol (Nedica G., et al.,

7. RESULTADOS DEL META-ANÁLISIS REFERENTES A LA ASOCIACIÓN DE ESQUIZOFRENIA CON LAS VARIANTES ALÉLICAS

7.1. APOE

A partir de los 12 estudios caso control para esquizofrenia se obtuvo una muestra de 1203

casos y 1679 controles, solo cuatro estudios determinaron una preponderante asociación

positiva entre el genotipo portador e4 y el fenotipo (Harrington C R., et al., 1995; Liu W., et

al., 2003, Saiz P., et al., Moberg P J., et al., 2006) (ver tabla 1.), el OR agrupado para el

genotipo portador e4 alelo de riesgo, determinó la existencia de no asociación al fenotipo (OR

= 1.166; IC 95% = (0.9608 1.4156), Z = 0.8914, p = 0.37), siendo heterogéneo (Q=19,4853,

gl=11,p= 0,0529) (ver gráfico 1.), debido al valor del coeficiente Q, se procedió a discernir los

estudios que provocaban heterogeneidad bajo el gráfico de Galbraith (Harrington C., et al.,

1995, Igata-Yi R., et al., 1997; Lee M K., et al., 2001, Liu W., et al., 2003), después de la

corrección

se obtuvo un resultado más homogéneo (Q=12,8073, gl=7, p= 0,076), con OR =

1.3119; IC 95% = (0.92511.8603), Z = -0,0984, p = 0.9317) hallando una asociación

significativa entre el genotipo portador y el fenotipo (ver gráfico 2.), también se trató de inferir

el efecto y la variabilidad al dividir los estudios por etnicidad para los estudios asiáticos (OR

=0,6546; IC 95% = (0,2550-1,6804), z=1,0190,

p = 0,3082) en los cuales no se encontró

asociación, con un índice de heterogeneidad (Q = 19,4853; gl = 11: p = 0,0529), se corrigió la

heterogeneidad bajo el gráfico de Galbraith y se discriminó el estudio de (Liu W., et al., 2003)

obteniendo (OR= 0.4254; IC 95% = (0.2267-0.7982); z= 0.000, p= 0.436; Q= 0.3475, gl= 2,

p= 0.84), hallando la no asociación a la patología bajo el meta-análisis; para la etnia caucásica

se estableció: (OR = 1,2125; IC 95% = (0,9700-1,5156),

z

= 0,8660,

p = 0,3865); (Q =

6,1915; gl =7: p = 0,5176, revelando una leve asociación del genotipo portador con él

fenotipo.

Al comprobar el OR para el alelo e4 se observó una leve asociación (OR = 1, 09; IC 95% =

(0,8281 -1,4360),

z

= 1.0286,

p

= 0,3037;

Q = 21,40;

gl

=

11:

p = 0,0294) bajo

heterogeneidad, al corregirla el resultado fue de (OR = 1, 05; IC 95% = (0,85 -1,30),

z

= -

0.12,

p = 0,9; Q = 6,46; gl = 7: p = 0,48), (ver gráfica 3.), cuando se separó el estudio por

etnicidad se obtuvo para la etnia asiática (OR = 0, 682; IC 95% = (0,2828 - 1,6486),

z

=

1.0190, p = 0,3082; Q = 13,1806; gl = 3: p = 0,0043), determinando la no asociación con el

alelo, al construir los datos heterogéneos bajo el gráfico de Galbraith y analizando bajo el

estudio de sensibilidad, se discriminó la investigación de (Liu W., et al., 2003) obteniendo

(OR= 0.4547; IC 95% = (0.2548-0.8114); z= 1.044, p= 0.2963; Q= 0.153, gl= 2, p= 0.9259) lo

cual indica la no asociación de la variante al fenotipo en esta etnia; para los caucásicos la

síntesis de los resultados fueron (OR = 1.1949; IC 95% = (0.9521- 1,499), z = 0.8660, p =

0,3865); Q = 7,8843; gl = 7: p = 0,3429), indicando una leve asociación como factor de riesgo

con un índice de heterogeneidad no significativo.

Gráfico 1. Efectos aleatorios, IC 95% y OR de cada uno de los estudios y

Gráfico 1. Efectos aleatorios, IC 95% y OR de cada uno de los estudios y del meta-análisis del Genotipo portador del alelo e4 y esquizofrenia.

del Genotipo portador del alelo e4 y esquizofrenia. Gráfico 2. Determina los resultados de la asociación

Gráfico 2. Determina los resultados de la asociación del genotipo portador de la variante de riesgo y el fenotipo esquizofrenia de los estudios, bajo el modelo de efectos aleatorios, corregida la heterogeneidad.

Tabla 1. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos

Tabla 1. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos y aleatorios con un intervalo de confianza del 95% para la variante alélica e4 de APOE, en este se puede estipular los resultados separados para cada grupo étnico ---- datos no especificados.

Gráfico 3. Determina los resultados de la asociación de la variante de riesgo e4 y

Gráfico 3. Determina los resultados de la asociación de la variante de riesgo e4 y el fenotipo esquizofrenia de los estudios, bajo el modelo de efectos aleatorios, corregida la heterogeneidad.

7.2. BDNF Val66Met

De los 13 estudios utilizados en este meta-análisis se obtuvo una muestra de 4035 controles y

3849 casos, de todos los estudios analizados, 4 todos ellos asiáticos determinaron una

asociación del genotipo portador de Met con el fenotipo (Yi Z., et al., 2011; Lu W., et al.,

2012; Chen S L., et al., 2014 y Takahashi T., et al., 2008) (ver tabla 2.), el OR agrupado para

el genotipo portador de la variante Met en todos los estudios fue de (OR = 0,9839; IC 95% =

(0,8182- 1,1832, siendo heterogéneo (ver gráfico 3), lo que podría indicar alguna variable

moderadora en los resultados de los OR agrupados, impidiendo así la homogeneidad, al

corregir la heterogeneidad del meta-análisis bajo el gráfico de Galbraith, se prescindió de los

siguientes estudios: (Neves-Pereira M. et al., 2005; Yi Z., et al., 2011; Lu W., et al., 2012),

logrando (OR = 0,9041; IC 95% = (0,8064- 1,0136), z = 0.7155, p = 0.4743; Q = 6,5566; gl

= 9: p = 0,6832) lo cual indica la no asociación del genotipo portador de la variable de riesgo

(ver Gráfico 5).

También se dividieron las investigaciones en dos grupos, permitiendo determinar algún efecto

del genotipo en cada una de las etnias, el primero para la etnicidad asiática (OR = 1,1885; IC

95% = (0,9224- 1,5313),

z = 0,9151,

p = 0,3601; Q = 17,6275; gl = 6: p = 0,0072), indicó

una asociación positiva del genotipo al fenotipo, pero en este predominó la heterogeneidad; al

corregirla bajo el gráfico de Galbraithy el análisis de sensibilidad, se prescindió de (Yi Z., et

al., 2011; Lu W., et al., 2012) infiriendo (OR = 0.95; IC 95% = (0,81- 1,11), z = 1,224; p =

0,22; Q = 3.33; gl = 4: p = 0,502), determinando la no asociación del genotipo portador en la

etnia asiática, en el grupo de los estudios caucásicos (OR = 0,744; IC 95% = (0,5598 0,988),

z = 0,000,

p = 1,0; Q = 14,7090 ; gl = 5: p = 0,0117), no se encontró asociación aunque

también se obtuvo heterogeneidad, también se optó por corregirla, prescindiendo del estudio

de Neves-Pereira M., (2005), con un OR de 0.3861 IC95% (0.06-2.37) lo cual arrojó un

elevado índice de heterogeneidad.

Al establecer la influencia alelo de riesgo Met, el OR agrupado obtenido fue (OR = 0,9282; IC

95% = (0,8511- 1,0124),

z

= 0,9011,

p = 0,3675;

Q

=

14,9259; gl = 12, p = 0,2455),

indicando la no significancia de sesgo de publicación o de heterogeneidad, analizando los

resultados para OR no hubo una asociación positiva, es decir el alelo Met no es una variable

de riesgo para la esquizofrenia, al separar los datos en los grupos por etnia, el resultado para el

alelo Met fue heterogéneo debido a la variabilidad entre los estudios, con lo cual no se puede

determinar una asociación entre el fenotipo y el alelo, sin embargo al observar los OR

agrupados no hubo ninguna asociación y el sesgo no fue significativo para la etnicidad asiática

(OR = 0,9482; IC 95% = (0,4029 2,2316), siendo los resultados heterogéneos, al corregir la

heterogeneidad los resultados fueron: (OR = 0,93; IC 95% = (0,841 1.03),

z

= 0,73,

p =

0,46; Q = 2,23; gl = 4: p = 0,69), indicando la no asociación; para los caucásicos tampoco se

encontró

una

influencia

del

alelo

Met

al

fenotipo,

en

una

muestra

con

índice

de

heterogeneidad no significativo (OR = 0,8201; IC 95% = (0,7025 0,9573), z = 0,7515, p =

0,4524; Q = 6,1936; gl = 5: p = 0,2878), con lo anterior se puede inferir bajo el meta-análisis,

la no efectividad del alelo Met como factor de riesgo al fenotipo, en el resultado universal o en

los grupos.

al fenotipo, en el resultado universal o en los grupos. Gráfico 4. Efectos aleatorios, IC 95%

Gráfico 4. Efectos aleatorios, IC 95% y OR de cada uno de los estudios y del meta- análisis del Genotipo portador del alelo Met y esquizofrenia

Gráfico 5. Determina los resultados de la asociación del genotipo portador de la variante de riesgo Met y el fenotipo esquizofrenia de los estudios, bajo el modelo de efectos aleatorios, corregida la heterogeneidad.

Tabla 2. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos

Tabla 2. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos y aleatorios con un intervalo de confianza del 95% parea la variante alélica Met del polimorfismo Val66Met BDNF, en este se puede estipular los resultados separados para cada grupo étnico ---- datos no especificados.

7.3. RELACIÓN DE LOS REULTADOS DE LAS INVESTIGACIONES EN LOS

ÚLTIMOS AÑOS

Teniendo en cuenta el desarrollo progresivo de los nuevos métodos de investigación y la

estandarización de algunas metodologías con el propósito de futuras reproducciones de las

investigaciones para la corroboración de sus resultados, se determinó a través de un diagrama

de árbol, la homogeneidad de los últimos estudios en cuanto a los resultados de los OR de

cada investigación, donde se puede observar una similitud en la asociacón, indicándonos

menor variabilidad de los resultados, a partir de ellos se observa la incidencia de los últimos

estudios de la asociación de APOE con la esquizofrenia (ver gráfico 6 y 7) y en el mismo

modo lo estudios relacionados con el genotipo Val66Met BDNF (ver gráfico 8 y 9).

con el genotipo Val66Met BDNF (ver gráfico 8 y 9) . Gráfico 6 y 7. Meta-análisis
con el genotipo Val66Met BDNF (ver gráfico 8 y 9) . Gráfico 6 y 7. Meta-análisis

Gráfico 6 y 7. Meta-análisis de efectos acumulados del genotipo portador de ApoE 4, en los que se observa la homogenización de los resultados de las últimas investigaciones.

Gráfico 8 y 9. Meta-análisis de efectos acumulados del genotipo portador de Met BDNF, en
Gráfico 8 y 9. Meta-análisis de efectos acumulados del genotipo portador de Met BDNF, en

Gráfico 8 y 9. Meta-análisis de efectos acumulados del genotipo portador de Met BDNF, en los que se observa la homogenización de los resultados de las últimas investigaciones.

8. CONCLUSIONES

Al igual que BDNF Val66Met puede incidir en la modulación de la potenciación, siendo

un factor de la función sináptica a partir de la regulación dendrítica, incidente en el

deterioro de las funciones cognitivas

(Egan M

F.,

et

al., 2003)

y el volumen del

hipocampo (Sambataro F., et al., 2010) , caso similar el de BDNF, APOE puede influir

en la potenciación a largo plazo, pues se encontró en un estudio con ratones que el efecto

génico provocado por la expresión del alelo e4, causa en los especímenes adultos una

disminución progresiva de la densidad y longitud de las espinas dendríticas, importantes

en las relaciones sinápticas celulares, lo que posiblemente, tal como lo aseveran los

investigadores del mismo, conllevaría al deterioro del volumen en el hipocampo de los

especímenes con el genotipo y por consiguiente generaría déficits comportamentales en

los individuos portadores, en este también se observó la influencia del e4 en muestras

postmortem

de células humanas, donde los portadores e4 con Alzheimer presentaron

también una densidad baja de las estructuras anteriormente mencionadas, con respectos

a los controles (Ji, Y., et al.,

2003), indicándonos que tanto APOE y BDNF están

implicados en la regeneración celular, por lo tanto una variación en la expresión de

alguno de estos, generaría alteraciones en el desarrollo cognitivo normal

de los

individuos portadores de los alelos, factores de riesgo al deterioro, estableciendo una

disminución progresiva y definitiva de las estructuras implicadas en el desarrollo de los

mecanismo que subyacen a las funciones cognitivas, siendo la más estudiada el

hipocampo, es decir es posible que estos estén relacionados con síntomas específicos de

diversos trastornos mentales.

El alelo e4 como factor de riesgo está implicado en diversas disfuncionalidades a nivel

del sistema nervioso central y tal como lo he detallado en los anteriores párrafos, entre

los cuales está la disfunción de mecanismos específicos, tales como las respuestas

inflamatorias, fenómeno factor comórbido de la parálisis cerebral (Kuroda, M. M., et al.,

2007), la regeneración dendrítica, la neurogénesis, la sobre-metabolización lipídica y en

la disfuncionalidad de endofenotipos cognitivos como la memoria, además puede estar

implicado en componentes comunes en la etiología del deterioro cognitivo en individuos

con la enfermedad de Parkinson y Alzheimer (Morley J F., et al., 2012), sin embargo es

de aclarar que si bien estas implicaciones son estudiadas a fondo a través de métodos

rigurosos, la mayoría de ellos no se pueden reproducir, generando sesgos en los

resultados, es por ello que hay la necesidad de seguir trabajando en un método específico

y común, el cual estandarice el diagnóstico de los trastornos con un margen de error muy

mínimo y en el que se tenga en cuenta los diversos factores ambientales comórbidos ya

que la mayoría de los trastornos en mención son de origen multifactorial, los cuales

inciden en el desarrollo del fenotipo, por ello hay que dirigir en cierta media la

investigación

hacia

la

epigenética,

concretando

la

transversalización

de

estos

conocimientos con las técnicas actuales para determinar de una manera más eficiente,

los múltiples factores de riesgo que subyacen en estas enfermedades, ya que afectan a

una gran cantidad de individuos a nivel mundial, el reto es muy grande y debido a la

gran cuantía de avances en la ciencia, es probable que en determinada medida se puedan

predecir con exactitud a futuro.

El deterioro progresivo de algunas áreas específicas del cerebro, como el hipocampo, la

corteza pre frontal dorso lateral, le núcleo caudado, entre otras, importantes en la

realización de tareas cognitivas, debido a la influencia de las variantes implicadas como

factores de riesgo a diversos trastornos mentales, posiblemente promueve en los

individuos el desarrollo de mecanismos de compensación (Sambataro, F., 2010),

necesarios para la realización normal de tareas ejecutivas, las cuales se ven afectadas en

regiones de la red típica para el trabajo cognitivo de los individuos, este fenómeno

neuronal suele presentarse en adultos mayores, pero también en personas portadoras de

e4 (Wilson R S., et al., 2002), también se observa en individuos con disfuncionalidades

al realizar tareas de memoria, asociadas a la variante de riesgo Met66 de BDNF, ya que

se encontró una posible relación del Val66Met como

modulador de

los cambios

relacionados con la edad en la función del hipocampo

(Sambataro, F., 2010).

Aclarando que si bien en las investigaciones es inverosímil

relacionar todas las

covariables

medioambientales,

las

cuales

influyen

en

el

desarrollo

o

no

de

las

enfermedades en conjunto con los factores de riesgo genéticos, se evidencian en algunos

estudios hipótesis acerca de la influencia de los factores externos al individuo, entre

ellos la relación población-alimento, determinando que en las poblaciones con un déficit

alimenticio, los portadores del factor de riesgo genético son proclives a desarrollar

diversas patologías (Corbo, R. M. & Scacchi, R., 1999), (Liu, W., et al., 2003).

Otro limitante e incidente en los resultados de las investigaciones es la variable género,

siendo

imprescindible

reconocer

con

aproximación

los

factores

fisiológicos

que

intervienen en el desarrollo de la patología en hombres y mujeres (Gratacòs, M., et al.,

2007), (Martorell, L., et al., 2001), pero debido a diversas controversias es difícil

aseverar la incidencia de los factores de riesgo genéticos en mención, acorde al sexo,

este inconveniente fue en cierta medida el interrogante que se planteó Lu W., et al.,

(2012) después de los resultados de la investigación, en el cual posiblemente se encontró

una relación del alelo Met a un déficit en las funciones ejecutivas en pacientes

masculinos, la interrogante de interés recomendó a la futuras investigaciones determinar

la relación entre los esteroides sexuales con BDNF y la función moduladora del efecto

en los trastornos de los individuos masculinos, caso similar a lo recomendado en la

discusión de Matorell L., et al., (2001) en donde presumen la influencia de los

estrógenos en la modulación de los efectos e4 en las mujeres con esquizofrenia.

Debido a la diversidad de metodologías utilizadas para la asociación fenotípica con

algún factor genético específico, admite variedad de resultados, teniendo en cuenta la

gran cantidad de investigaciones relacionadas con un tema común, lo cual conlleva a

controversias, que en definitiva no permiten una conclusión acerca de los efectos del

factor

genético sobre el

genotipo, considerando lo anterior está muy distante la

producción de un resultado unánime, el cual determine con exactitud la influencia

genética de un factor de riesgo a la enfermedad en una determinada población.

Los

estudios meta-analíticos son una gran herramienta para determinar variables

genéticas como factores de riesgo candidatos a un fenotipo específico, aclarando que si

bien a partir de ello se pueden inferir resultados, el principal objetivo del meta-análisis

no es determinar el efecto del genotipo en sí, sino estipular la variabilidad que existe

entre estudios, con el fin de promover a futuro un mecanismo estándar, los cuales

permitan establecer estudios más concretos y reproducibles en epidemiología genética

(Olkin L., 1995) (Sagoo, G. S., Little, J., & Higgins, J. P., 2009), con lo anterior, acorde

a los resultados no se pudo establecer un índice de homogeneidad, en la relación de la

etnia caucásica y el genotipo BDNF en el estudio.

En este importante estudio meta-analítico el cual incrementa la importancia de los

estudios de muestras pequeñas, al mirar la distribución genotípica y alélica de los casos,

se encontró un desequilibrio de Hardy-Weinberg en un subgrupo control de la muestra

del estudio de Liu W., et al., (2003), siendo necesario excluirlo, posterior a ello se

estableció una asociación leve entre el genotipo portador e4 y la enfermedad, al dividir

los grupos por etnicidad, la etnia asiática no obtuvo una relación con el fenotipo,

observando la posible existencia de un efecto moderador diferente para esta población,

donde los mecanismos moleculares probablemente puedan ser alterados a partir de una

probable disfuncionalidad de la expresión del alelo e3, con mayor frecuencia entre los

portadores, observado en las diferencias de frecuencia del alelo e4 con respecto a otras

poblaciones, el cual puede ejercer un tipo de protección al trastorno (Hallman, D. M, et

al., 1991), a diferencia del grupo caucásico, el cual presentó en él meta-análisis una

asociación más pronunciada que la global, aunque moderada, al determinar la asociación

del alelo con el fenotipo los resultados fueron similares, con lo anterior se puede

concluir que e4 en la etnia caucásica ejerce un efecto moderado producto de la relación

poli-génica existente en la expresión del fenotipo (Gottesman, I. I., & Bertelsen, A.,

1989), puede ser posible que el locus del gen APOE como tal pueda ejercer una

influencia mucho mayor a la esperada por él polimorfismo (Sorbi S., et al., 1998).

En el estudio de BDNF Val66Met el meta-análisis identificó la no asociación entre el

genotipo portador Met y el fenotipo, al dividir los grupos por etnicidad, se aseveró el

resultado, al determinar la asociación del alelo Met con el fenotipo los resultados fueron

similares, con lo anterior se puede concluir que la variante Met no ejerce una relación

directa de riesgo en la esquizofrenia, posiblemente por la variabilidad de factores

presentes en la patología, sin embargo la expresión del mismo pueda actuar en

conjunción con otras variables génicas que posibiliten el desarrollo de la misma

(Gottesman, I. I., & Bertelsen, A., 1989). Por otra parte en un estudio de una muestra

escocesa, se encontró una relación significativa entre la frecuencia del alelo Val y los

casos con esquizofrenia, factiblemente este pueda ejercer una influencia significativa de

susceptibilidad a la enfermedad, pero tal como ellos lo afirman, esta evidencia por sí

sola

no

es

suficiente para determinar su

influencia como

factor

de riesgo

esquizofrenia (Neves-Pereira M., et al., 2005).

a

la

Como intervención final de acuerdo a las actuales asociaciones en todo el genoma con

los diversos fenotipos mentales, y el desarrollo de estudios epigenéticos, los estudios de

asociación de un solo SNP pueden ser la luz del camino a nuevas metodologías más

concretas, las que posibiliten una aclaración a las discrepancias generadas en torno al

señalamiento de factores de riesgo más específicos en las poblaciones de estudio.

En cuanto a las limitaciones del meta-análisis, no se tomaron en cuenta publicaciones en

otro idioma diferente al inglés, lo que de alguna manera puede incidir en el potencial de

la asociación en otras poblaciones, respecto al uso de literatura gris, fue conveniente

realizar solo el análisis bajo los artículos revisados por pares, ya que en este caso las

publicaciones de datos a favor de la no asociación, es decir los resultados negativos, son

publicados en gran número.

9.

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10. ANEXOS

RAE No. 01

 

Fecha de elaboración: 26 de Julio de 2014

Tipo

de

publicación:

No. Topográfico:

Páginas: 9

Año:

Investigación

Título y datos complementarios: Cognitive and neural signatures of the APOE E4 allele in mid-aged Adults

Autor (es): Simon Evans a, Nicholas G. Dowell b, Naji Tabet c, Paul S. Tofts b, Sarah L. King a, Jennifer M. Rusted a,*.

a School of Psychology, University of Sussex, Brighton, UK

 

b Brighton and Sussex Medical School (BSMS), Clinical Imaging Sciences Centre,

Brighton, UK c Brighton and Sussex Medical School (BSMS), Institute of Postgraduate Medicine, Brighton, UK

Palabras Claves: Alzheimer‘s disease, Imaging, Memory, Attention, APOE Aging.

Descripción General o Resumen:

 

Objetivo General: Determinar específicamente la influencia de e4 en los portadores que realizaron tareas de tipo cognitivo, siendo el rango de edad de los pacientes de 45 a 55 años, a partir de una batería de pruebas cognitivas, y FMRI.

Objetivos específicos: Estudiar regiones más allá del lóbulo temporal medial (LTM), como las frontales y parietales en adultos jóvenes a partir de FMRI. Investigar la relación entre el genotipo y el rendimiento cognitivo en los jóvenes y adultos de edad media mediante ANOVA.

Áreas del conocimiento: Genética Molecular, neurología.

 

Método: 1. Participantes: se escogieron 98 jóvenes sanos (Media = 20 años, DE= 2 años) con un rango que iba de los 18 a los 30 años, 64 mujeres, 34 hombres, los de edad media fueron 78 con un rango de 43-58, 44 mujeres, 34 hombres. Se excluyeron de acuerdo a diversos parámetros estándar, ya que estos no podían tener antecedentes psiquiátricos, ni con presencia de implantes metálicos, todos eran fumadores desde hace más de 5 años y su primera lengua era inglés. Su consentimiento fue firmado, aprobado por la Universidad de Sussex, Escuelas de Psicología y Ciencias de la Comisión de Ética de Investigación de la Vida. Procesos de genotipificación, el ADN se extrajo con un hisopo de las células internas de la mejilla, se utilizó ADN polimerasa especifica del protocolo de (Hoddesdon, Reino Unido;www.kbioscience.co.uk ) basado en fluorescencia, se identificó dos SNP (polimorfismos de nucleótido simple) rs429358 y rs7412 permitiendo la identificación de tres alelos principales de APOE (e2, e3 y e4). Los voluntarios asistieron a 3 sesiones constando de IQ NART, memoria episódica, RVIP y CA. Se observó el Equilibrio de Hardy Weimberg con un p< 0.05.

Instrumentos: Se utilizó la prueba nacional de lectura para adultos NART, Puntuación de recuerdo libre inmediato para memoria episódica, tarea RVIP de 6 minutos (Wesnes

y Warburton, 1983) es una tarea informatizada, Tarea continua PM Task consistente en 52 cartas que el sujeto debe organizar mostrando de acuerdo al orden indicado, todo para determinar el error o el acierto de la reacción, CA task (Thiel et al., 2004) en donde el participante debe localizar el objeto que se observa en alguno de los dos lados, un punto intermedio de la pantalla, SPM para la localización anatómica del área de estudio el cual compara la actividad entre los portadores y no portadores de e4.

Resultados: Los genotipos de 9 participantes jóvenes eran e2 heterocigotos siendo excluidos, 50 fueron no portadores de E4, de los cuales 20 se seleccionaron como grupo control, 34 eran portadores E4, siendo dos de ellos homocigotos, en los adultos de edad media 9 fueron heterocigotos e2, 47 fueron no portadores E4 y 22 fueron E4 portadores, siendo 3 homocigotos, algunos de los participantes con e4 negativo fueron invitados al estudio.

COMPARACIÓN DEL RENDIMIENTO COGNITIVO ENTRE LOS GRUPOS DE EDAD

Las puntuaciones de las respuestas congruentes y no congruentes de los tests RVIP y cover atención task se muestran en la siguiente tabla.

y cover atención task se muestran en la siguiente tabla . Se determina el rendimiento de

Se determina el rendimiento de RIVP y Covert attention task de cada genotipo con la DE en paréntesis. Como se puede observar las puntuaciones de los teste en cada uno de los individuos portadores y no portadores, para estas pruebas no demostraron efecto de la edad, ni de la interacción del genotipo con la edad, pero si se encontró la interacción del genotipo en el tiempo de respuesta, en cuanto a las detecciones de las respuestas correctas (F [1, 77] = 2,38, p = 0,038).

PM TASK No hubo efectos de la edad sobre el genotipo, hubo un efecto de la edad en los tiempos de respuesta (F [1, 75] = 10,93, p = 0,002), en donde se observo un tiempo más prolongado, es decir respondieron de una manera más lenta los participantes adultos de edad media, también se demostró un efecto del genotipo en las respuestas, en donde los portadores E4 positivos eran más lentos que los no portadores de este alelo, (F [1, 75] = 5,26, p = 0,025). Ver tabla 2.

Rendimiento de e4 de edad media mayor, a diferencia de los e4 negativos, el cual

Rendimiento de e4 de edad media mayor, a diferencia de los e4 negativos, el cual fue menor en comparación con los adultos jóvenes. Tabla 2.

RENDIMIENTO COGNITIVO EN EL GRUPO DE EDAD MEDIA RVIP (procesamiento rápido para la información visual) Se encuentra un efecto del genotipo y el tiempo sobre las detecciones correctas, en el cual durante el trascurso de dos minutos en la prueba los S4+ puntuaron más aciertos que los E4- en los participantes de edad media. (F (1,37)= 3, 36, p=0,038, una cola). No hubo efecto principal en el tiempo de latencia (F(1,36)= 0,02, p=0,89), no hubo diferencia significativa entre los portadores E4 y los no portadores, ( F(1,37)= 2,40,

p=0,13))

PM task No hubo resultados significativos del efecto del genotipo en la precisión, pero los e4+ fueron más lentos en su respuesta a diferencia de los no portadores (F (1,35)= 5,78, p

=0,018).

Los E4 fueron más precisos (F (1,35)= 6,33, p =0,017), los tiempos de reacción fueron más lentos en los e4+ (F (1,35)= 5,02, p =0,032). CA task La validez se analizó por genotipo y por sesión con ANOVA revelando un efecto del genotipo (F (1,29)= 0,343, p =0,562). Análisis de la resonancia magnética funcional. PM task. Comparando los grupos de las edades. Se observó un efecto de la edad en la región derecha, y para el hipocampo la región se observó en la zona izquierda, siendo en todos los casos con una mayor actividad en las personas de edad media, no se demostró efectos del genotipo. Diferencias genotípicas en los de edad media en todos los tipos de ensayo, no se demostró el efecto del genotipo en las decisiones establecidas para determinar las respuestas de las pruebas, solo se obtuvo una actividad reducida por E4 en la corteza estriada y en parietal superior derecho. Efectos específicos de genotipo entre los grupos de edad No se produjo ningún resultado favorable al comparar los portadores de las edades y los genotipos en cuanto a la actividad fisiológica y los efectos de envejecimiento. El rendimiento cognitivo y las correlaciones entre la actividad para determinar los efectos del genotipo, sobre las regiones específicas estudiadas bajo el trabajo de la batería, tuvo leves diferencias en cuanto a la actividad de las regiones cerebrales en los adultos de edad media y los jóvenes, pero no se encontró una relación importante en ninguna de las zonas estudiadas, circunvolución frontal inferior izquierda, zona

hipocampal izquierda, izquierda parietal superior. El alelo e4 se asoció a regiones parietales, presentando en los adultos de edad media una disminución de lóbulo parietal superior izquierdo en comparación a los adultos jóvenes, siendo esto solo para los portadores, en los no portadores esta diferencia no se observó. En la resonancia magnética funcional se observó mayor actividad cerebral en la zona derecha en los adultos de edad joven a comparación de los adultos de edad media, para

la

tarea PM en la zona hipocampal izquierda se observó una actividad mayor en los

adultos jóvenes y en esa misma tarea se determina menor actividad en la zona parietal izquierda inferior en los adultos de edad media e4+ , en comparación con los e4 positivos de edad adulta joven, donde -e4, no mostró diferencias significativas.

Discusiones: En el estudio se observó la asociación del genotipo E4 con los resultados de la velocidad de las pruebas de la atención sostenida, infiriendo que los portadores E4 de edad adulta media, presentan una mayor velocidad y compensación de precisión en el transcurso del la prueba, a comparación de otras edades.

Este estudió contrasta los resultados de otras investigaciones, donde se encuentran diferencias significativas entre la actividad cerebral parietal de los portadores e4 adultos jóvenes y los e4 adultos de edad media, ya que en el desarrollo de las tareas congruentes

e

incongruentes de la atención selectiva en el presente, no revelaron diferencias

significativas, los adultos jóvenes no tuvieron un desempeño elevado respecto a los de edad media, este puede ser un marcador moderado de la patología neurocognitiva, es decir compara la actividad cerebral parietal de los jovenes y los dultos y esto en cierta medida no es preponderante al pronosticar una demencia. Debido a la hipótesis en donde se afirma que e4 presenta una pleiotropía antagónica, la cual determina un punto en el que e4 se considera un factor favorecedor de los procesos cognitivos, pero a medida del transcurso del tiempo este pasa a ser un factor

desfavorecedor en edades avanzadas, comparándose con las evidencias del estudio se puede decir que se presentan evidencias de ventaja de los portadores de e4 entre las edades de 45 a55 años, a pesar del leve decaimiento en algunas de las pruebas neurocognitivas, también se puede determinar que e4 debido a la utilización de

alternativas de procesamiento puede inducir al deterioro temprano de las actividades por

el

aumento del esfuerzo en las diversas áreas cerebrales, sugiriendo que e4 posee una

actividad diferencial en sus rutas metabólicas lo que puede dar paso al deterioro acelerado, afectando estrategias compensatorias llevadas a cabo por causas del envejecimiento. La actividad extra estriada se muestra por la modulación del tiempo de reacción en los e4 no portadores que en los portadores, también parece que las respuestas tempranas en e4 negativo no son las mismas enlos portadores e4, teniendo estos que recurrir a otras estrategias para procesar la información de la señal a la tarea PM. En relación los e4 positivos de edad media mostraron una utilización adicional en la región frontal izquierda, la cual se puede extender a la corteza orbito frontal izquierda. Donde e4 necesita un mayor uso de las regiones frontales, a medida que avanza la edad. En contrate el alelo e4 se asoció a regiones parietales, presentando en los adultos de edad media una disminución de lóbulo parietal superior izquierdo en comparación a los adultos jóvenes, siendo esto solo para los portadores en los no portadores estas

diferencia no se observó. La actividad frontal mejorada en los e4 portadores se observó bajo la PM task, pero en

tareas de atención, reflejando una estrategia de compensación en respuesta a la patología parietal, en los E4 ancianos se ha disminuido la materia gris en regiones del hipocampo

parietal, pero un aumento en las regiones frontales, haciendo evidente un envejecimiento prematuro debido a la elevada necesidad de esta área.

y

Conclusión: Se ha demostrado que las pruebas de atención en e4 se desempeñan mejor

que

los no portadores, en las pruebas de respuesta de velocidad RVIP y PM, hubo

algunos resultados donde se presentó precisión en los E4 positivos los que sugiere que en la edad adulta su trabajo de procesamiento es más elaborado necesario para mantener el mismo nivel de procesamiento que los no portadores, en algunos resultados con FMRI se encontró una actividad parietal reducida en los adultos portadores y un aumento en la

actividad frontal. Se necesitan realizar más investigaciones para determinar si estos procesos compensatorios, cambios en la actividad neuronal se deben a factores genéticos relacionados con la edad, y la acumulación beta-amiloide.

Referencias Bibliográficas:

Comentarios del Investigador: La investigación trabajo con una determinada muestra limitada por un rango de edad específico lo que de alguna manera puede limitar la conclusión a la que nos llevan los autores y su definición de pleiotropía antagónica, e4 si

bien

puede estar relacionado directamente con los resultados de las pruebas cognitivas,

no se estudia el efecto directamente en individuos juveniles con un rango de edad menor,

teniendo en cuenta la conclusión en la cual los portadores e4 por efecto del genotipo generan un proceso de actividad compensatoria en diversas áreas del cerebro en individuos de edad media, lo cual en cierta medida puede ser verídico, pues un individuo de edad media puede necesitar de estos mecanismos para funcionar de manera normal dentro de una sociedad, siendo un causante a largo plazo del deterioro cognitivo acelerado por el esfuerzo excesivo, empero no se tiene en cuenta diversos factores que influyen en el deterioro excesivo del individuo a medida que envejece de forma natural, por mencionar algunas variables como la posible penetrancia, del individuo en diversas edades y algunos mecanismos metabólicos que regulen la expresión de la proteína teniendo en cuenta de manera preponderante los efectos del ambiente.

Autores del RAE: William García Riveros.

RAE No. 2

Fecha de elaboración: 31 de julio de2014

 

Tipo de publicación:

No. Topográfico:

Páginas: 16 (12.200 palabras).

Año:

01

de

Revisión

septiembre de 2010.

Título y datos complementarios: Apolipoprotein E and central nervous system disorders: Reviews of clinical findings

 

Masatoshi Takeda, MD, PhD,1* Rocío Martínez, PG Chem,2 Takashi Kudo, MD, PhD,1 Toshihisa Tanaka, MD, PhD,1 Masayasu Okochi, MD, PhD,1 Shinji Tagami, MD,

PhD,1

Takashi Morihara, MD, PhD,1 Ryota Hashimoto, MD, PhD1 and Ramón Cacabelos, MD, PhD2 1Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka,

Japan; and 2EuroEspes Biomedical Research Center, and Camilo José Cela University, Corunna, Spain.

Palabras Claves: Enfermedad de Alzheimer, Apolipoproteína E, Demencia, Factor de Riesgo Genético, Neurodegeneración.

Descripción General o Resumen: En el mundo más del 70% de las personas con demencia presenta la enfermedad de Alzheimer, con un aumento progresivo a nivel general en el que la demencia afecta a más de 25 millones de personas, siendo de importancia determinar un tratamiento debido al aumento de esta patología como lo determinan estudios en diversos países, para ello han desarrollado diversos tratamientos en los que se utilizan métodos farmacéuticos, terapia animal, homeopatía, entre otras, siendo en algunos casos a efectivos en el tratamiento. Estos trastornos son de carácter ambiental y genético, debido a diferentes investigaciones se ha determinado la importancia de desarrollar diagnósticos prematuros para el tratamiento de las demencias, especialmente el Alzheimer, identificando fenotipos como el deterioro subjetivo cognitivo leve (DCL) y el deterioro cognitivo subjetivo (DCS), siendo los principales causantes genéticos el gen sintetizador de la proteína amiloide, la preselilina 1 y la preselilina 2, determinando que alrededor de 150 genes están implicados como factores de riesgo con una preponderancia del gen APOE ubicado en la región (19q13.2). La apolipoproteína compuesta por 299 aminoácidos, revelándose a partir de la secuencia de variación de haplotipos la existencia de 22 sitios di alélicos que definen 31 haplotipos, las isoformas más comunes de la molécula son la ApoE 2, Apoe4 y la ApoE 3 siendo esta última su forma salvaje, estas poseen una variación A en el aminoácido (112) y una B en el aminoácido (158). Siendo codificadas por las variantes alélicas E2 (Cys/Cys), E3 (Cys/Arg) y E4 (Arg/Arg), donde ApoE-4 difiere de la ApoE-3 en un cambio de Cys-a-Arg en la posición 112 (ApoE-4/Cys112Arg). ApoE-2 (Arg158Cys) se han identificado secuencias haplotípicas que sugieren a E2y E3 provienen de E4 siendo esta postulada como la variante ancestral, perteneciente a poblaciones con una actividad forrajera y recolectora predominante, en donde el alimento escaseaba por periodos de tiempo, estas poseen frecuencias alélicas grandes en poblaciones presentes en los pigmeos (0.407), los habitantes de Papua (0.368), algunos nativos americanos (0.280), los aborígenes australianos (0.260), el alelo E3 en la actualidad posee frecuencias alélicas de (0.849- 0.898) aumentando sus frecuencias hace aproximadamente 200000 años, en poblaciones provenientes de regiones mediterráneas, en donde la actividad agrícola es de larga data, el APOE además de estar asociado en al transporte de lípido y la catabolización de lipoproteínas, está implicado en actividades del sistema nervioso, posee una relación estrecha con las moléculas LDL, evitando la rápida disminución de las lipoproteínas ricas en APOE (moléculas VLDL) y triglicéridos., la regeneración y elasticidad neuronal, la inmunoregulación, la activación de enzimas lipolíticas. Las isoformas comunes de ApoE son afines de diferente manera con el receptor de LDL, ApoE-3 y ApoE-4, tienen afinidad similar y ApoE-2 presenta una actividad de unión defectuosa. ApoE juega un papel crítico en el metabolismo de las lipoproteínas en plasma y la homeostasis de lípidos a través de su unión al receptor de LDL de alta afinidad. ApoE-2 contienen restos y partículas de VLDL que se eliminan lentamente del plasma, inducen la regulación del receptor de LDL en el hígado y baja concentración

de colesterol en plasma. Las moléculas ApoE-4 se eliminan a partir de plasma más rápido, induciendo una regulación baja del receptor de LDL, y por lo tanto está asociado con una mayor concentración de colesterol. De acuerdo a diversas investigaciones se ha estudiado que los portadores del genotipo E4/E4 estaría implicado en el aumento de los niveles de colesterol, disminución de los triglicéridos, regulación del metabolismo de lípidos, el alelo ApoE-2 puede ejercer un efecto protector sobre la aterosclerosis coronaria y ApoE-4 aumenta el riesgo de infarto de miocardio y la aterosclerosis. Los niveles de las variantes de APOE en el cerebro son similares, siendo diferente en el plasma donde APOE 2 es 16 veces más abundantes, las células donde más se sintetiza es en la glías son los hepatocitos, glías y astrocitos, teniendo en cuenta que el efecto de estas variantes influye no solo en las actividades vasculares sino que también afecta las funciones neuronales como lo relaciona los estudios con la enfermedad de Alzheimer, siendo E4 la variante implicada como factor de riesgo y E2 como la variante que confiere un efecto protector, se ha encontrado que los pacientes con el genotipo homocigoto para E4 presentan un inicio más temprano de la enfermedad reduciendo los años de 80 a menos de 65, ApoE y sus variantes generan una influencia sobre el deterioro en cuanto al rendimiento cognitivo, las asociaciones deletéreas de la ApoE-4 puede estar implicado en la relación con otros genes como posibles factores de riesgo para la EA, la asociación de ApoE con una producción elevada de BAP en el alelo E4 que puede ser debido a la ausencia de Cys presentado por E3, también a la relación de E4 con tau en la EA, incidiendo en la reducción de las funciones neuronales, generando así un efecto neurotóxico por la acumulación de placas neurofibrilares y neuríticas, provocando una alteración en su comportamiento, esto observado de manera distinta y de acuerdo al sexo del individuo que la padezca, también debido a esta asociación se presenta atrofia cerebral ya que el alelo E4 está implicado en la reducción cerebral y en regiones hipocampales, además de la reducción del metabolismo de la glucosa y la disminución del aparato de Golgi en las neuronas. Este gen está relacionado con diversas alteraciones neurodegenerativas, siendo el alelo E4 posible factor de riesgo de demencia mixta, demencia vascular, encontrándose en algunos de los estudios una frecuencia del alelo alta y mayormente en las mujeres que en los hombres, siendo más predominante su distribución alélica en pacientes con demencia mixta donde alcanzó más del 40%, aclarando que estos presentaban diferentes sintomatologías, también está implicado en enfermedades como el Parkinson, la esquizofrenia, la depresión, la ansiedad y la epilepsia.

Objetivo General: Examinar las funciones biológicas de APOE en relación con trastornos de demencia y otras alteraciones del sistema nervioso central (SNC).

Áreas del conocimiento: Genética Molecular, Neurociencias, Neurogenética.

Conclusiones: La enfermedad de Alzheimer es multifactorial, compleja en la que más de 150 genes distribuidos por todo el genoma humano están implicados en el desarrollo de la misma, de los cuales son genes causantes: APP, PS1 y PS2 con mutaciones que en parte explican la patogénesis de la EA, sin embargo las mutaciones mendelianas en esos tres genes sólo representan alrededor de un 10% de la mayoría de los casos, indicando que muchos otros mecanismos conectados unos a otros pueden estar implicados en la neurodegeneración y prematura muerte neuronal en la EA. Variantes polimórficas

relacionadas con ApoE (ApoE-4 alelos) representan el efecto genético de susceptibilidad más importante, lo que contribuye a la disfunción neuronal en aproximadamente el 40% de los casos. El mecanismo exacto por el cual la ApoE afecta a la neurodegeneración todavía no es claro. Sin embargo ApoE-4 es postulado como el factor de riesgo genético más preponderante de deterioro cognitivo en muchas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas AD, Demencia Vascular DV, epilepsia, Parkinson, entre otros tipos de demencia.

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