Sunteți pe pagina 1din 6

ARTICOLE ORIGINALE

INTERACIUNEA DINTRE CEASUL INTERN


I EFICACITATEA ANTIDEPRESIV
Giorgio Racagni, Marco A. Riva, Maurizio Popoli

Rezumat:
Tulburrile de somn sunt adesea asociate cu depresia i tulburrile de dispoziie i anumite modificri
ale ciclului veghe-somn sunt intervenii eficace n tratamentul depresiei. Aadar, tulburrile ritmurilor circadiene sunt considerate a fi cauzale. La mamifere, ritmurile circadiene sunt controlate n principal de un
ceas biologic principal localizat n nucleul suprachiasmatic hipotalamic; activitatea sa de pacemaker este
reglat de lumin i prin alte ci modulatorii care nu
implic lumina, iar mecanismele de aciune implic
inputul serotoninergic de la nucleii rafeului i i hormonul melatonin cu origine n glanda pineal. Astfel,
concentraia de serotonin i nivelul de receptori 5HT2C n aceast zon sunt ridicate. Agomelatina, un
medicament antidepresiv nou cu eficacitate clinic
demonstrat n tulburarea depresiv major are un
mecanism de aciune unic: acioneaz ca agonist al
receptorilor melatoninergici MT1 i MT2 i ca antagonist al receptorilor 5-HT2C. La animale, agomelatina a
demonstrat capacitatea de a crete nivelul de noradrenalin i dopamin (dar nu serotonin) n cortexul
frontal, s resincronizeze ciclul somn-veghe n modelele experimentale de disfuncie a acestuia i a demonstrat efect antidepresiv clar n diverse modele animale
ale depresiei. Avnd n vedere relaia funcional dintre sistemele melatoninergic i serotoninergic la nivelul
nucleului suprachiasmatic i lund n considerare
afinitatea agomelatinei pentru receptorii melatoninergici i 5-HT2C, eficacitatea acestei substane s-ar datora posibilei sinergii de aciune pe aceti receptori.
Cuvinte cheie: antidepresiv, ritm circadian,
depresie, receptor pentru melatonin, tulburare de dispoziie, receptor pentru serotonin, somn.

Abstract:
Sleep disturbances are often associated with
depression and mood disorders, and certain manipulations of the sleep-wake cycle are effective as therapeutic interventions in the treatment of depression.
Dysregulated circadian rhythms are thereby considered as causal. Circadian rhythms in mammals are
mainly regulated by a core biological clock, located in
the hypothalamic suprachiasmatic nucleus; its pacemaker activity is regulated by light and nonphotic modulatory pathways, and the driving mechanisms are
serotonergic input from the raphe and the hormone
melatonin originating from the pineal gland. In line, the
concentration of brain serotonin and the levels of 5HT2C receptors are high and highly expressed there.
Agomelatine, a novel antidepressant drug with proven
clinical efficacy in major depressive disorder, has a
unique mechanism of action; it acts as an agonist at
melatonergic MT1 and MT2 receptors and as an antagonist at 5-HT2C receptors. In animals, agomelatine
was shown to increase noradrenaline and dopamine
(but not serotonin) in the frontal cortex, to resynchronize the sleep-wake cycle in models with disrupted circadian rhythms, and to exhibit a clear antidepressant
effect in various animal models of depression. On the
basis of the functional relationship between melatonergic and serotonergic signaling in the suprachiasmatic
nucleus, and given agomelatine's affinity at melatonergic and 5-HT2C receptors, the therapeutic efficacy of
the drug may be due to the potential synergy of its
action at these different receptors.
Key words: antidepressant, circadian rhythm,
melatonin receptor, mood disorder, serotonin receptor,
sleep.

INTRODUCERE

somnului fie prin deprivare total de somn sau deprivare specific a somnului cu micri rapide ale ochilor,
fie prin avansarea fazei ciclului veghe-somn aduc beneficii terapeutice n tratamentul depresiei (Wirz-Justice,
2006).
La mamifere, ritmurile circadiene sunt reglate de
un ceas biologic principal localizat n nucleul suprachiasmatic (SCN), n hipotalamusul anterior i acest
nucleu susine ritmurile circadiene n interiorul i n
afara creierului. Periodicitatea ritmurilor endogene generate de SCN este uor diferit de ciclul de 24 h i
acest ritm generat de ceasul biologic intern este sin-

Caracteristicile i funcionarea nucleului suprachiasmatic: ceasul biologic


Schimbrile ciclului veghe-somn i ale periodicitii ritmului circadiansunt de natur s influeneze profund dispoziia. Se tie de ceva timp c tulburrile de
somn i tulburrile de dispoziie cum ar fi depresia sunt
interrelaionate (van Bemmel,1997). Insomnia cu trezire la primele ore ale dimineii reprezint un fenomen
caracteristic i des ntlnit la pacienii cu depresie. n
acest sens, s-a demonstrat c modificrile ritmurilor

Centrul de Neurofarmacologie, Departamentul de tiine Farmacologice i Centrul de Excelen n Boli Neurodegenerative, Universitatea
Milano, Milano, Italia

98

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008


cronizat continuu (meninut) prin intermediul semnalelor de mediu, n special lumina (figura 1). Dou ci
vizuale transmit aceste fotosemnale: una este tractul
retinohipotalamic care leag direct celulele ganglionare
retiniene de SCN. Neurotransmitorii acestei ci sunt
glutamatul i polipeptidul pituitar activator al adenilat
ciclazei; cealalt cale, ramura intergeniculat a complexului geniculat lateral (o cale indirect) primete
informaii de la retin prin trctul optic i trimite un
influx ctre SCN prin tactul geniculohipotalamic.
Neurotransmitorii identificai pentru aceast a doua
cale sunt acidul gama aminobutiric i neuropeptidul Y.
Alte ci majore (care nu implic lumina) cu efect
de modulare a SCN au originea n rafeul median, un
nucleu important al mezencefalului care conine neuroni serotoninergici i unde ajung tot dou ci: una cu
proiecie direct ctre SCN, iar cealalt cu proiecie pe
ramura intergeniculat. Neurotransmitorul major al
acestor ci este serotonina (5-HT). SCN are proiecii i
ctre glanda pineal prin nucleul paraventricular i ganglionul superior cervical, reglnd astfel sinteza hormonului pineal, melatonina; la rndul ei, glanda pineal
transmite feed-back ctre SCN prin secreia i eliberarea de melatonin. Melatonina nu este un pacemaker
circadian prin ea nsi, ea exercit efecte complexe,
nedesluite nc n totalitate, asupra SCN. Principaa

funcie a melatninei pare s fie codarea debutului i


duratei perioadei de ntuneric prin inducerea modificrilor de faz ale semnalelor SCN i setarea sensibilitii
ceasului biologic intern la lumin (Wirz-Justice, 1995,
2006). Funcia inervrii serotoninergice a SCN la roztoare este considerat a fi modularea efectelor de sincronizare ale influxului retinian asupra pacemaker-ului
SCN (Pickard i Rea, 1997). Recent, a fost identificat
la primate o inervare similar a SCN pornind de la
rafeul median, avnd probabil aceeai funcie; cele mai
mari concentraii de 5-HT n sistemul nervos central
sunt de gsit n SCN (Moore i Speh, 2004). Aceste
date sugereaz c att melatonina ct i 5-HT sunt modulatori majori ai funciei SCN i ritmicitii circadiene. Mai mult, n timp ce melatonina exogen nu are
vreo influen asupra dispoziiei, 5-HT este de mult
recunoscut ca unul din principalii trasmitori monoaminici implicai n aciunea medicamentelor antidepresive. ntr-adevr, astzi cea mai folosit clas de
medicamente este clasa inhibitorilor selectivi ai recaptrii 5-HT (SSRI).
Exist o mare densitate de receptori MT1, MT2
i 5-HT2C la nivelul nucleului suprachiasmatic i
acetia sunt implicai n sincronizarea ritmurilor
biologice.

Fig. 1
Componentele majore ale sistemului circadian la mamifere (adaptat dup Wirz-Justice, 1995). EAA, aminoacizi excitatori; 5-HT, serotonin; GABA, acid gama aminobutiric; GHT, tractul geniculohipotalamic; IGL, ramura intergeniculat; NPY, neuropeptid Y; OT, tract
optic; PVN, nucleu paraventricular; RHT, tract retinohipotalamic; SCG, ganglion superior cervical; SCN, nucleu suprachiasmatic.
99

G. Racagni, Marco A. Riva, M. Popoli: Interaciunea dintre ceasul intern i eficacitatea antidepresiv
n SCN, au fost identificai att receptori melatonergici ct i serotoninergici. Acetia mediaz aciunea
melatoninei, respectiv a serotoninei. La mamifere, au
fost identificai doi receptori distinci din punct de
vedere molecular, cuplai cu proteina G (MT1 i MT2).
n timp ce receptorul MT1 este cuplat cu diferite proteine G, din care una mediaz inhibiia adenilciclazei,
iar cealalt activarea fosfolipazei C, receptorul MT2
este cuplat cu producerea de fosfoinositid i inhib
calea adenilciclazei i a guanililciclazei solubile.
Aceste date sugereaz c n aciunea receptorilor melatonergici sunt recrutate moduri diferite de semnalizare
(Boutin et al., 2005). S-a demonstrat c receptorii MT1
mediaz inhibiia acut a activrii neuronilor SCN, n
timp ce receptorii MT2 schimbarea de faz a ritmurilor
circadiene (Liu et al., 1997). Este interesant c oarecii
cu receptorii MT1 blocai au prezentat comportament
de tip depresiv la testul notului forat (FST) (Weil et
al., 2006). Prezena expresiei receptorilor melatonergici
a fost demonstrat n SCN (Weaver i Reppert, 1996;
Wu et al., 2006).
Subtipuri diferite de receptori 5-HT sunt implicate
n aciunea 5-HT la nivelul SCN, n special 5-HT2C, dar
i 5-HT1B i 5-HT7. Date obinute pe obolani arat un
nivel nalt de exprimare a ARNm al 5-HT2C i de
imunoreactivitate pentru receptorii 5-HT2C n SCN, ca
i al siturilor de legare pentru ()-1-(4-iodo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropan hidroclorid (DOI) (agonist al
receptorilor HT2A/2C) (Moyer i Kennaway, 1999).
Agonitii receptorului HT2C reproduc efectele pe care
lumina le are asupra SCN i inhib producia de melatonin (Kennaway i Moyer, 1998). Administrarea de
DOI la obolani activeaz neuronii SCN, fapt demonstrat de inducia c-Fos, i, de asemenea, induce o
ntrziere de faz n ritmul de producere a melatoninei,
similar efectului obinut cu lumin pulsant (Kennaway
et al., 2001). Coadminsitrarea antagonistului selectiv al
HT2C, SB-242084, a inhibat efectul de ntrziere a fazei
al DOI asupra ritmului melatoninei, ceea ce sugereaz
clar c acest efect este mediat de receptorii HT2C din
SCN. n schimb, administrarea de agonist HT1B nu a
indus o schimbare de faz n ritmul melatoninei. Datele
privind receptorii HT7, pe baza prezenei ARNm i proteinei n SCN, sunt controversate (Kennaway et al.,
2001). Astfel, o ipotez foarte tentant ar fi aceea c
influena 5-HT asupra SCN se realizeaz prin intermediul receptorilor HT2C i c acest subtip de receptor
este cel care exercit cea mai important influen
asupra reglrii ceasului biologic.
Implicarea n reglarea ritmurilor circadiene a fost
demonstrat att pentru receptorii MT1, ct i pentru
receptorii HT2C; ritmicitatea diurn a exprimrii receptorilor MT1 a fost demonstrat la nivelul SCN pe oareci C3H/HeN i este influenat de lumin i de ceasul
intern (Masana et al., 2000). ARMm pentru receptorii
HT2C, dar nu i pentru receptorii HT1A i HT2A, este
exprimat dup un ritm circadian n hipotalamus i alte
regiuni cerebrale, la obolani (Holmers et al., 1995).
100

NOUL ANTIDEPRESIV, AGOMELATINA:


PROFILUL RECEPTORILOR I O POSIBIL
SINERGIE NTRE DIFERII RECEPTORI
Agomelatina (S 20098, N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]
acetamid) are un nalt grad de afinitate pentru receptorii melatonergici umani MT1 i MT2 cu KiS de 0.1 i,
respectiv, 0.12 nM (Audinot et al., 2003). Agomelatina
prezint o mare afinitate i pentru receptorii umani
clonai HT2C (pKi=6.50.04) (Millan et al., 2003) i
doar o afinitate neglijabil sau nul pentru un mare
numr de ali receptori.
Astfel, agomelatina reprezint un compus cu un
profil unic care a fost dezvoltat ca un nou tratament
pentru depresie. n testele preclinice, agomelatina a
demonstrat proprieti de resincronizare a ritmurilor
circadiene la roztoare i aciune antidepresiv ntr-un
mare numr de modele animale validate pentru depresie, ntre care modelul FST, modelul stresului mediu
cronic i modelul neajutorrii nvate (Papp et al.,
2003; Bourin et al., 2004; Bertaina-Anglade et al.,
2006). n studiile clinice, eficacitatea agomelatinei n
tulburarea depresiv major a fost documentat n cteva trialuri (Loo et al., 2002; Kennedy i Emsley, 2006;
Olie i Kasper, 2007).
Mecanismul de aciune al agomelatinei pare s fie
dat de profilul efectelor sale la nivel de receptor. n
afar de SCN, receptori melatonergici i HT2C sunt de
gsit n arii cerebrale implicate n fiziopatologia depresiei i cogniiei cum ar cortexul cerebral, hipocampul,
amigdala (HT2C) i talamus. Rolurile exacte ale acestor
receptori n fiecare dintre aceste zone rmn de descoperit n viitor. Efectele agomelatinei de normalizare a
somnului i ritmurilor circadiene sunt, cel mai probabil,
rezultatul aciunii sale asupra neuronilor SCN. Dei
rolul diverselor efecte la nivel de receptor ale agomelatinei ca antidepresiv nu este pe deplin elucidat, acest
compus ar putea aciona de o manier sinergic, avnd
n vedere c receptorii melatonergici i HT2C sunt
implicai n eficacitatea antidepresiv a acestui produs
(Papp et al., 2003).
n continuare, vom trece n revist principalele
date preclinice care probeaz efectul agomelatinei asupra nivelurilor extracelulare de noradrenalin i dopamin n cortexul frontal, asupra resincronizrii ritmurilor circadiene n modelele animale de dezorganizare a acestora i asupra efectului antidepresiv n diferite modele animale de depresie.
EFECTE SPECIFICE ALE AGOMELATINEI
ASUPRA NIVELULUI CEREBRAL DE
NORADRENALIN I DOPAMIN
n studiile de microdializ, administrarea agomelatinei crete, direct proporional cu doza administrat,
nivelul noradrenalinei i dopaminei n cortexul frontal
al obolanilor care au libertatea de a se mica liber
(Millan et al., 2003), n timp ce nivelul dopaminei n
nucleus accumbens i n striat nu au fost afectate. Un

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008


efect comparabil a fost observat la coadministrarea unui
antagonist al melatoninei (S-22153), ceea ce demonstreaz c creterea nivelurilor de dopamin i noradrenalin nu este mediat de un mecanism melatonergic, ci, mai degrab, prin aciunea agomelatinei pe receptorii 5-HT2C. n plus, confirmnd aciunea agomelatinei pe receptorii 5-HT2C,creteri similare au fost
observate la dministrarea antagonistului de receptor
5-HT2C SB-242084. Confirmnd afinitatea sczut a
agomelatinei pe receptorii 5-HT1A, nivelurile de 5-HT
din cortexul frontal nu au fost afectate. Cteva medicamente antidepresive cu aciune clinic, printre care
amitriptilina, mianserina i mirtazapina posed efecte
antagoniste 5-HT2C, o caracteristic considerat a contribui la eficacitatea lor clinic ca i la profilul mai
benign al efectelor lor secundare. S-a raportat i c
obolanii tratai cronic cu diverse antidepresive prezint o desensitizare a receptorilor 5-HT2C (Kennedy et
al., 1993). Acelai fenomen este confirmat de rezultatele noastre mai recente care indic acelai fenomen
la obolanii tratai cronic cu fluoxetin sau reboxetin
(Barbon, Gennarelli, Racagni, Popoli, Barlati, manuscris n pregtire). Deoarece eliberarea de noradrenalin i dopamin din ariile frontocorticale se afl sub
controlul inhibitor tonic al receptorilor 5-HT2C, substanele care antagonizeaz acesti receptori, printre care
agomelatina, includ aceast component n mecanismul
lor de aciune (Millan et al., 2000). Aa cum am afirmat
mai sus, agomelatina este un antagonist al receptorilor
5-HT2C i, datorit acestui efect, este capabil s ridice
nivelul extracelular al celor dou catecolamine.
Agomelatina resincronizeaz ritmurile n diverse
modele animale de tulburare a ritmurilor circadiene
Ritmurile circadiene sunt afectate n tulburrile de
dispoziie, n special n tulburarea depresiv major, i
se constat o corelaie ntre reducerea amplitudinii
schimbrilor circadiene tipice, cum ar fi temperatura
corpului, concentraia plasmatic de cortizol, noradrenalin, hormon stimulant tiroidian i melatonin, pe de
o parte, i scorurile nregistrate pe scala Hamilton pentru depresie, pe de alt parte (Souetre et al., 1989).
Indivizii cu depresie prezint i un pattern de somn caracterizat prin scderea somnului cu unde lente,
scderea latenei i creterea perioadei de manifestare a
micrilor rapide ale ochilor (Kupfer, 1995). Agomelatina, acum este demonstrat, realizeaz somnul la pacienii depresivi (Quera Salva et al., 2007).
Preclinic, agomelatina a fost testat n mai multe
modele animale de tulburare a ritmuilor circadiene:
La hamsterii btrni, administrarea de agomelatin
reduce schimbrile de faz aprute ca rspuns la imersia brusc n ntuneric survenit n mijlocul perioadei
de activitate sau inactivitate, de o manier dependent
de doz (Van Reeth et al., 2001). De asemenea, agomelatina a resincronizat ritmurile circadiene ale obolanilor lsai liberi n ntuneric, efectul fiind direct proporional cu concentraia plasmatic a substanei

(Martinet et al., 1996); agomelatina ca i melatonina a


restabilit patternul de activitate ntr-un model animal de
sindrom de ntrziere a fazei somnului i la obolanii cu
tulburare a somnului datorat unei infecii cu tripanosoma (Armstrong et al., 1993; Grassi-Zucconi et al., 1996).
Un efect similar al agomelatinei a fost identificat la un
model de faz avansat, pe obolani (Redman et al.,
1995). Toate aceste studii demonstreaz c agomelatina
renormalizeaz ritmurile circadiene care au fost alterate
de diverse condiii de mediu.
AGOMELATINA ARE EFECT ANTIDEPRESIV
N DIFERITE MODELE ANIMALE
DE DEPRESIE
Agomelatina a demonstrat efect antidepresiv n
cteva dintre cele mai utilizate paradigme experimentale pentru depresie (Tabelul 1). Administrarea acut i
repetat de agomelatin a redus, direct proporional cu
doza, imobiliatea obolanilor n FST, n mod similar cu
imipramina (Bourin et al., 2004). O administrare acut
de melatonin a fost ineficient.
Table 1. Antidepressant effect of agomelatine in preclinical models
Preclinical model
Despair test
Learned helplessness

Reference
Bourin et al. (2004)
Bertaina-Anglate
et. al (2006)
Norman et al. (2004)
Papp et al. (2003)

Olfactory bulbectomy
Chronic mild stress
Transgenic mice
with downregulation
Barden et al. (2005)
of GR receptors
Prenatal stress
Maccari et al. (2005)
Genetically helpless mice El Yacoubi et al. (2006)
Agomelatina a fost testat i n paradigma stressului
mediu cronic, un model animal pentru depresie (Papp et
al., 2003) n care anhedonia, un simptom central al
depresiei, este evaluat prin msurarea consumului de
sucroz. Administrarea cronic de agomelatin, o dat pe
zi, seara, a avut un efect direct proporional cu doza, de
inversare a reducerii consumului de sucroz determinat de stress. Efectul agomelatinei a fost similar n amplitudine i n timpul necesar debutului aciunii cu cele
ale imipraminei i fluoxetinei; melatonina a fost, de
asemeni, eficace. Efectul observat la administrarea agomelatinei a fost blocat complet de coadministrarea antagonstului de receptor melatonergic (S-22153). Cnd
agomelatina sau melatonina au fost administrate dimineaa (tot o dat pe zi), eficacitatea agomelatinei s-a
pstrat, nu i cea a melatoninei. n acest caz, coadministrarea de antagonist MT1/MT2 nu a blocat efecul,
ceea ce face evident conscluzia c eficacitatea agomelatinei este mediat printr-un mecanism nonmelatoner101

G. Racagni, Marco A. Riva, M. Popoli: Interaciunea dintre ceasul intern i eficacitatea antidepresiv
gic (e.g. 5-HT2C).
Mai recent, agomelatina a fost testat n modelul
neajutorrii nvate, pe obolani. Imipramina, melatonina i antagonistul selectiv de receptor 5-HT2C
SB-242 084 au fost i ele evaluate n aceast paradigm
(Bertaina-Anglade et al., 2006): la animalele neajutorate din grupul control a fost observat un deficit n nvarea evitrii. Agomelatina administrat o dat pe zi,
timp de 5 zile a redus semnificativ acest deficit pn la
un nivel comparabil cu cel indus de imipramin; melatonina i atagonistul de receptor 5-HT2C SB-242084 a
fost ineficiente. Efectul agomelatinei administrate seara
a fost abolit de antagonistul de receptor al melatoninei
S 22153. Melatonina sau SB-242084 nu au redus
deficitul la animalele neajutorate din grupul control.
Aceste rezultate confirm efectul antidepresiv al agomelatinei, confirmnd contribuia receptorilor melatonergici la mecanismul su de aciune.
Agomelatina a fost testat i ntr-un model care
surprinde caracteristicile neuroendocrine ale depresiei
oareci transgenici cu disfuncie a receptorului glucocorticoid (Barden et al., 2005). Agomelatina administrat naintea perioadei de ntuneric renormalizeaz
comportamentul aberant al acestor oareci n FST, n
mod comparabil cu desipramina i melatonina. Dei
este considerat a fi un model pentru anxietate, mai
degrab dect pentru depresie, agomelatina a fost testat i prin testul labirintului: efectul acesteai a fost
comparabil cu cel al desipraminei.
Agomelatina a fost eficient n accelerarea reajustrii ritmurilor circadiene dup inducerea unei
schimbri de faz i mai potent dect melatonina; desipramina nu a avut niciun efect. Acest ultim studiu
indic astfel c agomelatina are efect att antidepresiv
ct i de reajustare a fazei; aceste proprieti nu par a fi
mediate de aciunea pe axa hipotalamo-pituitaro-adrenocortical, deoarece nu au fost nregistrate modificri
ale nivelurilor de corticosteron, hormon de eliberare a
corticotropinei i alte molecule nrudite.

expresia receptorului melatonergic a fost determinat


prin hibridizare in situ i a corelat cu legarea 2-[125I]iodomelatoninei (Thomas et al., 2002). Prezena receptorilor 5-HT2C n SNC a fost i ea demonstrat: exist
un nivel considerabil de imunoreactivitate pentru
receptorii 5-HT2C, n corelaie cu semnalul mai slab
pentru receptorii 5-HT2A i niciun semnal pentru receptorii 5-HT7 (Moyer i Kennaway, 1999).
Un alt argument n favoarea sinergiei acestor
receptori n SNC este prezena fluctuaiilor circadiene la
aceti receptori: exprimarea ARNm pentru receptorul
melatonergic MT1, determinat prin hibridizare in situ,
se face dup ritmuri clare diurne i circadiene (Masana
et al., 2000), ceea ce sugereaz c ritmicitatea receptorului melatonergic MT1 este reglat att de lumin ct
i de ceasul biologic. Legarea 2-[125I]-iodomelatoninei
n SNC a fost dictat de aceast ritmicitate a exprimrii.
Este interesant c receptorul 5-HT2C este singurul
receptor 5-HT2C care prezint un ritm circadian al
expresiei, spre deosebire de celelalte subtipuri de receptori ntlnii din abunden, 5-HT21A, 5-HT2A nu au
demonstrat un pattern circadian (Holmes et al., 1995,
1997).Alte dovezi privind interaciunea funcional dintre receptorii 5-HT2C i transmisia melatonergic provin
de la observaia c un antagonist selectiv al receptorului
5-HT2C previne efectele inhibitorii ale luminii asupra
sintezei de melatonin (Kennaway et al., 2001).
Astfel, datorit mecanismului su nou de aciune i
potenialei sinergii ntre receptorii melatonergici i 5HT2C, agomelatina reprezint un exemplu unic n cadrul
activitii de cercetare farmacologic pentru descoperirea de noi compui de utilizat n tratamentul depresiei i tulburrilor de dispoziie (Agid et al., 2007).
Declaraie
Toi autorii sunt consultani pentru Servier. Dr.
Racagni a primit sprijin sub forma unei burse de cercetare de la Servier.
Traducere din limba englez: E. Hriscu

CONCLUZIE
Un antidepresiv cu un mecanism nou de aciune
Agomelatina este un antidepresiv cu un mecanism
complet nou de aciune, deoarece activitatea ei nu este
mediat de mecanismele clasice cum ar fi inhibarea
recaptrii sau metabolismului monoaminelor (Agid et
al., 2007). Efectul antidepresiv al agomelatinei se
bazeaz pe agonismul receptorilor melatonergici i
antagonizarea receptorilor 5-HT2C. Prezena acestor
receptori n SNC ar putea proba un potenial sinergism
de aciune a receptorilor melatonergici i 5-HT2C.
ntr-adevr, receptori melatonergici cu mare afinitate
au fost identificai n SNC prin autoradiografie cu 2[125I]-iodomelatonin (Weaver et al., 1993; Reppert et
al., 1995) i prin hibridizare in situ (Reppert et al.,
1988; Weaver i Reppert, 1996; Wu et al., 2006); n
creierul fetal uman, localizarea genei care codeaz
102

BIBLIOGRAFIE
1. Agid Y, Buzsaki G, Diamond DM, Frackowiak R, Giedd J,
Girault JA. et al. (2007). How can drug discovery for psychiatric disorders be improved? Nat Rev Drug Discov 6:189-201.
2. Armstrong SM, McNulty OM, Guardiola-Lemaitre B,
Redman JR (1993). Successful use of S20098 and melatonin in an
animal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS). Pharmacol
Biochem Behav 46:15-49.
3. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C, Bonnaud A, Le
Gall A, Amosse C, et al. (2003). New selective ligands of human
cloned melatonin MT1, and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs
Arch Pharmacol 367:553-561.
4. Barden N, Shink E, Labbe M, Vacher R, Rochford J,
Mocaer E (2005). Antidepresant action of aglomelatine (S 20098) in
a transgenic mouse model. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 29:908-916.
5. Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, Boyer PA, Mocaer E
(2006). Antidepresantlike effects of agomelatine (S 20098) in the
learned helplessness model. Behav Pharmacol 17:703-713.
6. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R (2004). Anlidepressant-like

Revista Romn de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 3-4, 2008


activity of S 20098 (agomolatine) in the forced swimming test in
rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J
Psychiatry Neurosci 29:126-133.
7. Boulin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P (2005).
Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends
Pharmacol Sci 26:412-419.
8. El Yacoubi M, Coupe B, Gobriel C, Mocaer E, Costentin J,
Vaugeois J-M (2006). Chronic agomelatine and fluoxetine treatments
induce antidepressant effects in H/Rouen mice, a new genetic mouse
model of depression. Eur Neuropsychopharmacol 16(Suppl 4):S344.
9. Grassi-Zucconi G, Semprevivo M, Mocaer E, Kristensson K,
Bentivoglio M (1996). Melatonin and its new agonist S-20098 rostore
synchronized sleep fragmented by experimental trypanosome infection in the rat. Brain Res Bull 39:63-68.
10. Holmes MC, French KL, Seckl JR (1995). Modulation of
serotonin and corticosteroid receptor gene expression in the rat hippocampus with circadian rhythm and stress. Brain Res Mol Brain Res
28:186-192.
11. Holmes MC, French KL, Seckl JR (1997). Dysregulation of
diurnal rhythms of serotonin 5-HT2C and corticosteroid receptor
gene expression in the hippocampus with food restriction and glucocorticoids. J Neurosci 17:4050-4065.
12. Kennaway DJ, Moyer RW (1998). Serotonin 5-HT2C agonists mimic the effect of light pulses on circadian rhythms. Brain Res
806:257-270.
13. Kennaway DJ, Moyer RW, Voultsios A, Varcoe TJ (2001).
Sorotonin, excitatory amino acids and the photic control of melatonin
rhythms and SCN c-FOS in the rat. Brain Res 897:36-43.
14. Kennedy AJ, Gibson EL, OConnell MT, Curzon G (1993).
Effects of housing, restraint and chronic treatments with mCPP and
sertraline on behavioural responses to mCPP. Psychopharmacology
(Berl) 113:262-268.
15. Kennedy SH, Emsley R (2006). Placebo-controlled trial of
agomolatine in tho treatment of major depressive disorder. Eur
Nouropsychopharmacol 16:93-100.
16. Kupfer DJ (1995). Sleep research in depressive illness: clinical implications - a tasting menu. Biol Psychiatry 38:391-403.
17. Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL,
Gribkoff VK, et al. (1997). Molecular dissection of two distinct
actions of metatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron
19:91-102.
18. Loo H, Hale A, DHaenen H (2002). Determination of the
dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a
placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol
17:239-247.
19. Maccari S, Morley-Fletcher S, Mairesse J, Viltart O, Daszuta
A, Soumier A, et al.(2005). Chronic treatment with agomelatine
reversed the decrease in hippocampal cells neurogenesis and survival
in prenatally stressed adults rats. Society for Neurosciences,
Washington, Itinerary planner 2005. Abstract 566.8.
20. Martinet L, Guardiola-Lemaitre B, Mocaer E (1996).
Entrainment of circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, is
dose and plasma concentration dependent. Pharmacol Biochem
Behav 54:713-718.
21. Masana MI, Benloucif S, Dubocovich ML (2000). Circadian
rhithym of MT1 melatonin receptor expression in the suprachismatic
nucleus of the C3H/HeN mouse. J Pineal Res 28:185-192.
22. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, NeowmanTancredi A, Pasteau V, et al. (2003). The novel melatonin agonist
agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C
receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical
dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther
306:954-964.
23. Millan MJ, Gobert A, Rivet JM, Adhumeau-Auclair A,
Cussac D, Newman-Tancredi A, et al. (2000). Mirtazapine enhances
frontocortical dopaminergic and corticolimbic andrenergic, but not
serotonergic, transmission by blockade of alpha2-adrenergic and
serotonin2C receptors: a comparison with citalopram. Eur J Neurosci
12:1079-1095.

24. Moore RY, Speh JC (2004). Serotonin innervation of the primate suprachiasmatic nucleus. Brain Res 1010:169-173.
25. Moyer RW, Kennaway DJ (1999). Immunohistochemical
localization of serotonin receptors in the rat suprachiasmatic nucleus.
Neurosci Lett 271:147-150.
26. Norman TR, Cranston I, Irons J (2004). Effect of the novel
antidepressant agomelatine in the olfactory bulbectomised rat. Int J
Neutopsychopharmacol 7(Suppl 1):S461.
27. Olie JP, Kasper S (2007). Eficacy of agomelatine, a
MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties,
in maior depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 10:661673.
28. Papp M, Gruca P, Boyer PA, Mocaer E (2003). Effect of
agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat.
Neuropsychopharmacology 28:694-703.
29. Pickard GE, Rea MA (1997). Seretonergic innervation of the
hypothalamic suprachiasmatic nucleus and photic regulation of circadian rhythms. Biol Cell 89:513-523.
30. Redman JR, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, Delagrange P,
Armstrong SM (1955). Dose dependent effects ot S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entertaiment of rat circadian activity
rhythms. Psychopharmacology (Berl) 118:385-390.
31. Reppert SM, Weaver DR, Rivkees SA, Stopa EG (1988).
Putative melatonin receptors in a human biological clock. Science
242:78-81.
32. Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR,
Slaugenhaupt SA, Gusella JF (1995). Molecular characterization of
a second melatonin receptor expressed in human retina and brain:
tho Mel1b melatonin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 92:87348738.
33. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J, Chapotot F, Moulin C,
Lofaso F, Guilleminault C (2007). Major depressive disorder, sleep
EEG and agomelatine: an open label study. Intl J Neuropsychopharmacol 10:691-696.
34. Souetre E, Salvati E, Belugou JL, Pringuey D, Candito M,
Krebs B, et al. (1989). Circadian rhythms in depression and recovery:
evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychatry Res 28:363-278.
35. Thomas L, Purvis CC, Drew JE, Abramovich DR, Williams
LM (2002). Melatonin receptors in human fetal brain: 2[(125)l]iodomelatonin binding and MT1, gene expression. J Pineal
Res 33:218-224.
36. Van Bemmel AL (1997). The link between sleep and depression: the effects of antidepressants on EEG sleep. J Psychosom Res
42:555-564.
37. Van Reeth O, Weibel L, Olivares E, Maccari S, Mocaer E,
Turek FW (2001). Melatonin or a melatonin agonist corrects agerelated changes in cicardian response to environmental stimulus. Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 280:R1582-R1591.
38. Weaver DR, Reppert SM (1996). The Mel1a melatonin
receptor gene is expressed in human suprachiasmatic nuclei.
NeuroReport 8:109-112.
39. Weaver DR, Stehle JH, Stopa EG, Reppert SM (1993).
Melatonin receptors in human hypothalamus and pituitary: implications for circadian and reproductive responses to melatonin. J Clin
Endocrinol Metab 76:295-301.
40. Weil ZM, Hotchkiss AK, Gatien ML, Pieke-Dahl S, Nelson
RJ (2006). Metalonin receptor (MT1) knockout mice display depression-like behaviors and deficits in sensorimotor gating. Brain Res
Bull 68:425-429.
41. Wirz-Justice A (1995). Biological rhythms in mood disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology: the
fourth generation of progress. New York: Raven Press. pp. 999-1017.
42. Wirz-Justice A (2006). Biological rhythms disturbances in
mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 21 (Suppl 1) S11-S15.
43. Wu L, QIU Y, WAng B, Yu Y, Zhu Z (2006). Asymetric
expression of melatonin receptor mRNA in bilateral paravertebral
muscles in adolescent idiophatic scoliosis Stud Health Technol
Inform 123:129-134.

***

103