INHIBIDORES DE LA

BOMBA DE PROTONES

HISTORIA DEL TRATAMIENTO DE LA LCERA GSTRICA

TRATAMIENTO

POCA O FECHA

Anticidos

Antigedad

Extracto de belladona

Siglo XVI

Ciruga

Siglo XIX

Cimetidina

1976

Ranitidina

1981

Omeprazol

1988

Pantoprazol

1994

Fig. N 1

SECRECIN CIDA GSTRICA

INTRODUCCIN

Qu es lo que se debe esperar de un medicamento para regulacin de la

secrecin de cido gstrico?
-El medicamento debe ser capaz de inhibir la secrecin cida en la medida
necesaria para lograr el ndice ptimo de cicatrizacin y de alivio de los
sntomas, independientemente de la enfermedad cido-pptica de que se trate.
-Adems el medicamento debe ser bien tolerado y el esquema posolgico ser
simple y fcil de cumplir.

En la primera parte del siglo XX, el tratamiento efectivo de las enfermedades

cido-ppticas fue fundamentalmente quirrgico. Los procedimientos
quirrgicos siempre se orientaron a reducir la secrecin de cido, ya fuera
mediante una gastrectoma total o parcial o mediante diversos tipos de
vagotoma, pero siempre con la finalidad de reducir la secrecin cida del
estmago.
El extracto de belladona, que contiene tanto atropina como hioscina, fue el
nico medicamento que redujo el ndice de secrecin cida.
Sin embargo, para alcanzar el efecto teraputico deseado, las dosis necesarias
se acompaaban de numerosos efectos colaterales, tales como visin borrosa y
sequedad de boca, lo que limitaba considerablemente su uso.
Por otro lado, los anticidos controlaban adecuadamente los sntomas y cuando
se administraban a dosis altas y frecuentes, mostraron ser efectivos en las
enfermedades cido-ppticas no graves.
El histlogo italiano Camillo Golgi, a finales del siglo XIX, fue quien descubri
que la fuente de la secrecin de cido en el estmago eran las clulas parietales,
luego de haber observado los cambios morfolgicos de dichas clulas despus
de la estimulacin de la secrecin (Golgi, 1893).
En la primera parte del siglo XX, se estableci que los estimulantes
fundamentales de la secrecin de cido eran tres: gastrina, acetilcolina e
histamina (Fig. N 1)

En la primera parte del siglo XX, el tratamiento efectivo de las enfermedades

cido-ppticas fue fundamentalmente quirrgico.
El extracto de belladona, fue el nico medicamento que redujo el ndice de
secrecin cida. Sin embargo, para alcanzar el efecto teraputico deseado, las
dosis necesarias se acompaaban de numerosos efectos colaterales.
Por otro lado, los anticidos controlaban adecuadamente los sntomas y cuando
se administraban a dosis altas y frecuentes, mostraron ser efectivos en las
enfermedades cido-ppticas no graves.
El histlogo italiano Camillo Golgi, a finales del siglo XIX, fue quien descubri
que la fuente de la secrecin de cido en el estmago eran las clulas parietales.

Inhibicin de la Bomba de Protones: El cido gstrico es secretado por las

clulas parietales del estmago en respuesta a estmulos tales como la
presencia de comida en el estmago o intestino y al saborear, olfatear, ver o
pensar en determinados alimentos.
Dichos estmulos producen la activacin de receptores de histamina,
acetilcolina o de gastrina (receptores H2, M3 y CCK2, respectivamente)
localizados en la membrana basolateral de la clula parietal.
La activacin de stos, dan inicio a la transduccin de seales, vas que
convergen en la activacin de la ATPasa - H+/K+ la etapa final de la secrecin
cida gstrica.
La inhibicin de esta bomba de protones tiene la ventaja que reducir la
secrecin cida independientemente de cul haya sido el estimulo inicial de la
secrecin, en contraste con otras estrategias farmacolgicas que regulan
(reducen) de secrecin cida; por ejemplo, la inhibicin de secrecin cida por
antagonistas de los receptores H2 de histamina puede ser superada por la
estimulacin de la secrecin cida inducida por alimentos va receptores de
gastrina o de acetilcolina.
Receptores CCK2: Subtipo 2 de receptores de Colecistoqunina

Inhibidores de la Bomba de Protones

En los aos setenta, el descubrimiento de la bomba de cido gstrico, su

mecanismo de accin y regulacin establecieron las bases para el desarrollo de
una nueva clase de frmacos inhibidores de la secrecin, los benzimidazoles
substituidos, los cuales tenan como objetivo final, la misma bomba de cido.
La inhibicin de la produccin de cido en su ltimo paso, debera ser ms eficaz
y confiable en la reduccin de la secrecin cida.

En efecto, una cantidad impresionante de informacin clnica, demuestra que

los benzimidazoles substituidos son a la fecha el tratamiento farmacolgico
ms efectivo de que se dispone, para la reduccin de la secrecin de cido
gstrico.
La pregunta en relacin de cunto cido debe ser inhibido para lograr
ptimamente la cicatrizacin y alivio de los sntomas en las tres enfermedades
cido-ppticas ms frecuentes, puede ser contestada mediante un anlisis
retrospectivo de un gran nmero de ensayos clnicos con diferentes
medicamentos en las siguientes indicaciones:

lcera duodenal
lcera gstrica y
Esofagitis por reflujo

Una vez que se logra el nivel ptimo de pH intragstrico, una elevacin mayor
del pH no conlleva a mejorar an ms los ndices de cicatrizacin.

Para el tratamiento ptimo de la lcera duodenal, la acidez debe ser inhibida en

ms del 90% (pH >3) por lo menos durante 18 horas al da.
Para la cicatrizacin de la esofagitis por reflujo (grado II a IV) requiere una
inhibicin mnima del 99% (pH >4) por lo menos durante 18 horas al da.
Es absolutamente claro, que para alcanzar esta inhibicin con un tratamiento de
una sola dosis al da, deber utilizarse un inhibidor de larga duracin.

PROTOTIPO ESTRUCTURAL DE LOS

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

2 PIRIDIL METIL SULFINIL 1H BENZIMIDAZOL

H
N
S
N

R1

R2

O
N

H
N

ESTRUCTURAS
QUMICAS
INHIBIDORES DE LA
BOMBA DE PROTONES

O
S

N
OMEPRAZOL
O

H
N

O
S

F2HC

N
PANTOPRAZOL
O

H
N

O
S

N
LANSOPRAZOL
O
CF3
Na

N
S

N
RABEPRAZOL
sdico

La ATPasa H+/K+ es una protena de 114 kDa compuesta por dos subunidades,
la que es la parte de la enzima donde se unen de forma irreversible los
frmacos que inhiben su actividad como en el caso de los frmacos conocidos
como inhibidores de la bomba de protones (IBP),

Su funcin fisiolgica es intercambiar H+ por K+ en proporcin 1 a 1 mediante

un mecanismo de transporte activo consumiendo energa en forma de ATP.

Una vez producida la inactivacin de la ATPasa H+ / K+ de la clula parietal,

la recuperacin de la actividad enzimtica exige la sntesis de nuevas
molculas de la enzima, proceso que requiere ms

de 15 horas.

Los PPIs tienen un pKa de alrededor de 4.0; ellos por lo tanto, se acumulan
solamente en los canalculos secretorios acdicos (lumen) de las clulas
parietales estimuladas.

Aqu ellos experimentan una

catinica cclica

conversin a una

sulfenamida

la cual luego reacciona unindose covalentemente a

residuos de cistenas disponibles en la cara extracitoplasmtica de la subunidad
alfa, ocasionando as una inhibicin irreversible (inactivacin) de la funcin de la
bomba de protones.

Omeprazol reacciona formando enlaces disulfuros con cys 813 ( 822) y

cys 892; Lansoprazol, con cys 813 ( 822), cys 892, y cys 321; el
Pantoprazol, con cys 813 y cys 822.

PPIS y CISTENAS DE LA SUBUNIDAD CATALTICA DE LA

ATPasa H+/ K+, IMPLICADAS EN LAS UNIONES COVALENTES

Cistena
813

Cistena
822

Cistena
892

Cistena
321

Omeprazol

(S)

No

Lansoprazol

(S)

Pantoprazol

No

No

FRMACO PPIS

El efecto antisecretorio de estos frmacos refleja su corta vida media plasmtica

(menos de 60 min.) y la formacin de los enlaces covalentes irreversibles da
cuenta de la larga duracin de la accin.
Los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) acceden a las clulas parietales
por la circulacin sangunea.
Difunden fcilmente al citoplasma de las clulas parietales debido a que se
encuentran esencialmente no protonados (pKa 4,0 B / BH+ 103 / 1) y, en
los canalculos secretores donde el pH 2,0 B / BH+ 1 / 102 , las
molculas de los PPIs se protonan extensamente perdiendo su capacidad
de atravesar las membranas biolgicas.
De este modo quedan atrapados en el medio cido, experimentando
in situ el proceso de bioactivacin hasta la sulfenamida catinica
respectiva.
La sulfenamida catinica activa se enlaza covalentamente a los grupos
sulfihidrilos de la ATPasa H+/ K+, formando as el complejo inhibitorio, es
decir, inactivando la ATPasa.

SITIO DE ACCIN DE LOS PPIS

CITOPLASMA
pH = 7,3
GASTRINA

CANALCULO SECRETOR

pH (=) 2
Cys 822 SH

ATPasa
ACETILCOLINA

SULFENAMIDA
CATINICA

H K+
Cys 813

SH
H

OMEPRAZOL

HISTAMINA

OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

SANGRE pH = 7,4

SANGRE pH = 7,4

En base al sitio de accin de los PPIs, que argumentos han de tenerse en cuenta en
el desarrollo de formas farmacuticas slidas de uso oral?

H
N

O
S

OMEPRAZOL Losec ( RS ) 5 Metoxi 2 { [ ( 4

metoxi 3, 5 dimetil 2 piridil) metil] sulfinil} 1H
benzimidazol. 10 y 20 mg (oral) 40 mg (i.v.)

H
N

O
S

ESOMEPRAZOL Nexium 5 Metoxi 2 { ( S )

[ ( 4 metoxi 3, 5 dimetil 2 piridil) metil] sulfinil}
1H benzimidazol. 20 y 40 mg (oral)

..

H
N

O
S

O
F

PANTOPRAZOL Zurcal ( RS ) 5 Difluormetoxi

2 { [ ( 3, 4 dimetoxi 5 metil 2 piridil) metil]
sulfinil} 1H benzimidazol. 20 y 40 mg (oral) 40
mg (i.v.)

H
N

O
S

LANSOPRAZOL Lanzopral ( RS ) 2 {[3 metil 4

(2, 2, 2 trifluoro etoxi) 2 piridil) metil] sulfinil} 1H
benzimidazol. 10 y 20 mg (oral) 40 mg (i.v.)

F
H
N

O
S

RABEPRAZOL Gastrodine . ( RS ) 2 { [ ( 4
( 3 metoxipropoxi) 3 metil 2 piridil) metil]
sulfinil} 1H benzimidazol. 20 mg (oral)

Tabla 1: Caractersticas farmacocinticas de los diferentes inhibidores de la bomba de protones

Parmetro (unidades)

Omeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Esomeprazol

16

1, 2 2,1

24

35

12

Tmx (horas)
F (%)

Unin a protenas plasmticas

(%)
Vida media de eliminacin
(horas)
Farmacocintica lineal
Isoformas del citocromo P450
participantes en el
metabolismo del frmaco
(En negrita la va que metaboliza
el mayor % de la dosis
administrada)

25 40
(aumenta
con dosis
mltiples)

80 90

77

52

50 64
(aumenta con
dosis mltiples)

95

97

98

95 98

97

0,5 1,2

0,9 2,1

0,8 2,0

0,6 1,4

0,8 1,2

No

CYP2C19
CYP3A4

CYP2C19
CYP3A4

Va no
enzimtica
CYP2C19
CYP3A4

CYP2C19
(98%)
CYP3A4
(2%)

No
CYP2C19 (73%)
CYP3A4 (27%)

F = biodisponibilidad oral. Tabla construida a partir de las revisiones publicadas por Klotz (2000) y Spencer y
Faulds (2000).
Klotz U. Pharmacokinetic considerations in the eradication of Helicobacter Pylori. Clin Pharmacokinet 2000 : 38
(3): 243-270.

Tabla 2: PARMETROS FARMACOCINTICOS DE OMEPRAZOL,

LANSOPRAZOL Y PANTOPRAZOL
PARMETROS

OMEPRAZOL

LANSOPRAZOL

PANTOPRAZOL

20

15

40

Cmx (mg/L)

0,5 2,0

1,9 4,8

tmx (hrs)

0,5 3,5

1,7

24

Biodisponibilidad
absoluta (%)

30 40

> 80

77

t1/2 (hrs)

0,5 1,0

0,5 2,5

0,9 1,1

Unin a protenas

95

97

98

Vd aparente (L/Kg)

0,16

Eliminacin
Renal (%)
Biliar (%)

70 75
25 - 30

30 35
65 70

Dosis (*) (mg)

1,1 3,1

80
20

(*) Va de administracin oral, cpsulas con microgrnulos recubiertos entricamente.

COMPARACIN FARMACOCINTICA
DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

PARMETRO

OMEPRAZOL

LANSOPRAZOL

RABEPRAZOL

PANTOPRAZOL

T mx.

2,5 hrs

1,5 3,0 hrs

3,0 3,5 hrs

2,8 hrs

Vida Media

0,5 0,7 hrs

1,4 hrs

1,0 hrs

1,9 hrs

Unin a Protenas

95 %

99 %

96 %

98 %

Biodisponibilidad

35 60 %

85 %

30 %

77 %

Va de
Administracin

Oral

Oral

Oral

Oral / IV

Pharmacokinetic Profile of Oral PPIs

Characteristic

Omeprazole

Lansoprazole

Rabeprazole

Pantoprazole

Bioavailability (%)

30-40

80-85

52

77

Time to peak plasma

concentration (hours)

0.5-3.5

1.7

2.0-5.0

1.1-3.1

Plasma elimination half-life

(hours)

0.5-1

1.3-1.7

1.0-2.0

1.0-1.9

Protein binding (%)

95

97

96

98

Urinary excretion of oral

dose (%)

77

14-23

30-35

71-80

Secretion into breast milk

(human)

Yes

Yes

Yes

Unknown

PPI = proton pump inhibitor.

VAS METABLICAS DE LOS PPIS

(El grosor de las flechas indica la contribucin aproximada de las isoformas del CYP450)

ESOMEPRAZO
L

RABEPRAZOL
2C19

No mediada
Citocromo
P450

3A4

Demetilado

Sulfona

3A4
(Residual)

2C19
(Principal)

Tioter

Sulfona

Hidroxi y Desmetil

3 - Hidroxi

5 O - desmetil
2C19

3A4

OMEPRAZO
L
2C19

5 - Hidroxi

3A4

Sulfona

PANTOPRAZOL

LANSOPRAZOL
2C19

Hidroxi

3A4

Sulfona

2C19

Demetilado

3A4

Sulfona

METABOLISMO DE LOS PPIS

METABOLISMO OMEPRAZOL

5 - Hidroxi - Omeprazol
H
N1

O
2

H
N1

O
2

Omeprazol Sulfona

OH

O
S

O
3A4

2C19

H
N 1

O
2

2
3

OMEPRAZOL

2C19

H
N 1

5
4

H
N1

O
2

3A4

2
5

2
3

HO

5
4

2
3

OH

3 - Hidroxi - Omeprazol

5 - O - Desmetil - Omeprazol

5 - Hidroxi - Lansoprazol
H
N

METABOLISMO LANSOPRAZOL

O
S

HO

O
F

2C19
F

H
N

O
S

Lansoprazol

F
F

3A4

H
N

O
S

Lansoprazol Sulfona

O
F
F

METABOLISMO: OMEPRAZOL y LANSOPRAZOL

Although the chemical structures of lansoprazole and omeprazole
share a common pyridinyl sulfinyl benzimidazole backbone with a
sulfoxide chiral center, the catalytic sites of both drugs have been
reported to be different for CYP2C19-catalyzed hydroxylation: the
omeprazole hydroxylation site is on a pyridine group, whereas that of
lansoprazole is on a benzimidazole group (Meyer, 1996).
These findings raised questions about possible differences in
stereoselectivity in the metabolism of both PPIs by human liver
microsomes.
KYOUNG-AH KIM, ET AL. STEREOSELECTIVE METABOLISM OF
LANSOPRAZOLE BY HUMAN LIVER CYTOCHROME P450
ENZYMES
DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 2003, 31, :12271234

ESOMEPRAZOL SAL MAGNSICA

CH3
H3C

H3C

S
N

CH3
2

Mg

N
2

Esomeprazole magnesium (formerly known as perprazole), the (S)-enantiomer

of the marketed proton pump inhibitor omeprazole (Losec), has been developed
by AstraZeneca as an improved second-generation successor to Losec with
several advantages over the first-generation compound.
Omeprazole has one significant known drawback: polymorphic metabolism.
Approximately 3% of all Caucasian patients and some 15-20% of Oriental
patients metabolize omeprazole more slowly than the general population. In
slow metabolizers, plasma concentrations of the drug are higher than the
average. Since the inhibition of gastric acid secretion is correlated to the plasma
concentration AUC, these slow metabolizers experience a more pronounced
effect from the drug.

As such, the search was initiated for an improved version of omeprazole with
less interindividual variation and that would produce higher plasma levels.
The result of this search was the discovery of esomeprazole, which proved
throughout an extensive clinical testing program to possess unique
pharmacokinetic properties of esomeprazole that contribute to rapid
symptom resolution and high and predictable healing rates.
AstraZeneca recently filed for marketing approval of esomeprazole sodium
(Nexium) in the U.S. and Europe. The drug is targeted for the treatment of
GERD, including reflux esophagitis, and for the healing and prevention of
relapse of Helicobacter pylori-associated duodenal ulcers.

OMEPRAZOL

CH3
H3C

S
N

H3C

H3C

S
N

CH3

N
H

CH3
H3C

N
H

CH3

ESOMEPRAZOL
CH3
H3C

H3C

S
N

CH3
2

Mg

N
2

ESOMEPRAZOL
Farmacocintica
Absorcin
Esomeprazol es un frmaco lbil en medio cido y por ello se administra como
una formulacin MUPS (Sistema de Mltiples Pellets Unitarios) que consiste en
numerosos micropellets del frmaco cada uno de ellos con su capa de
recubrimiento entrico.

Esomeprazol se absorbe en el intestino delgado pasando al torrente sanguneo

con una biodisponibilidad (F) absoluta del 50% y 64% cuando se administra a
voluntarios sanos en dosis nicas de 20 y 40 mg, respectivamente. En estos
mismos voluntarios se apreci un notable incremento en la biodisponibilidad
llegando a un 68% y 89% tras 5 das tomando las dosis de 20 y 40 mg diarios
del frmaco (Hassan-Alin y cols, 2000).

Tambin en voluntarios sanos se ha observado que una dosis diaria de 20 mg de

Esomeprazol administrada durante 5 das da lugar a un rea bajo la curva
concentraciones plasmticas-tiempo (AUC) un 70% mayor que la conseguida
con la misma dosis de Omeprazol (Andersson y cols, 2000; Resultados
publicados en forma de Comunicacin a Congreso).
Se considera que estas diferencias en la biodisponibilidad del ismero y del
frmaco racmico se deben a diferencias en el metabolismo heptico de primer
paso de cada uno de estos compuestos.

Metabolismo y excrecin
Esomeprazol, igual que Omeprazol, se metaboliza en hgado bsicamente por la
accin de dos citocromos del complejo P450: el citocromo CYP2C19 y el CYP3A4.
En el caso de Omeprazol hasta un 98% de la dosis administrada del frmaco es
metabolizada a metabolitos inactivos por la enzima CYP2C19 (94% a 5hidroxiomeprazol y el 4% a 5-O-desmetilomeprazol) y el 2% restante por la
enzima CYP3A4 a sulfona-omeprazol (Klotz, 2000).
En el caso de Esomeprazol estas proporciones cambian y la enzima CYP2C19
metaboliza hasta un 73% de la dosis administrada de Esomeprazol [5hidroxiomeprazol (27%) y 5-O-desmetilomeprazol (46%)], mientras que CYP3A4
metaboliza hasta un 27% de la dosis administrada del frmaco a sulfonaomeprazol (Abelo y cols, 2000).
La enzima CYP3A4 es ms lenta en su accin que la enzima CYP2C19 y esto
se traduce en un metabolismo global de Esomeprazol ms lento que el de
Omeprazol lo que se traduce en una biodisponibilidad mayor del primero. Se ha
calculado que el aclaramiento heptico de Esomeprazol (15 mL/min./mg) es unas
3 veces ms lento que el del Omeprazol racmico

METABOLISMO ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
H
N

CYP 2C19

O
S

CYP3A4

..
O

CYP 2C19
H
N
S
O

H
N

O
N

O
S

..

O
OH
O

5 - HIDROXI ESOMEPRAZOL

OMEPRAZOL SULFONA

27 %

27 %
H
N

O
S

HO

..
O

5 - O - DESMETIL ESOMEPRAZOL

46 %

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

DISPONIBLES EN CHILE
PPIS
FRMACO

MARCA
REGISTRADA

LABORATORIO
PRODUCTOR

OMEPRAZOL

Losec
Lomex
Zomepral
Micromex

Astra-Zeneca
Saval
Chile
Recalcine

LANSOPRAZOL

Gastride
Lanzopral
Unival

Chile
Pharma Investi
Pharmafina

PANTOPRAZOL

Zurcal
Singastril
Ulcemex

Novartis
Andrmaco
Lafi

RABEPRAZOL

Gastrodine

Medipharm

ESOMEPRAZOL

Nexium

Astra-Zeneca

USOS TERAPETICOS
Trastornos relacionados con hipersecrecin cida gstrica
TRATAMIENTO A CORTO PLAZO (2 8 semanas)
-lcera duodenal activa
-lcera gstrica activa benigna
-Enfermedad por reflujo gastroesofgico (Por Ej. Esofagitis erosiva por reflujo)

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

-Condiciones hipersecretorias patolgicas, incluyendo el sndrome de ZollingerEllison

About Zollinger-Ellison Syndrome

Zollinger-Ellison Syndrome is caused by a neuroendocrine tumor
called a gastrinoma, that is usually located in the pancreas and
duodenum, a portion of the small intestine. Zollinger-Ellison patients
often suffer from severe ulceration of the upper gastrointestinal tract.
As a result of the tumor, there are high circulating levels of the
hormone gastrin, which result in the stimulation of the parietal cell to
produce excessive levels of gastric acid secretion.
This often causes duodenal ulcers and the potential for lifethreatening hemorrhage. The disease usually affects people
between the ages of 30 and 60, striking approximately six of every
100,000 people. Symptoms of Zollinger-Ellison Syndrome include
burning pain in the abdomen, diarrhea, nausea, fatigue, and weight
loss. With this disease, ulcers do not respond easily to standard
treatment. PROTONIX (Pantoprazol) I.V. is the only PPI treatment
for these patients when oral medication is not an option.

PPI-Based Regimens Used to Eradicate Helicobacter pylori

Drugs

Dosage

Duration of
Therapy

Eradication
Efficacy

Poor to fair

Two-drug regimens
Amoxicillin

1 gram twice
daily

14 days

Omeprazolea,b

40 mg twice
daily

14 to 28 days

Clarithromycin

500 mg three
times daily

14 days

Omeprazolea,b,c

40 mg once
daily

14 to 28 days

Amoxicillin

1 gram three
times daily

14 days

Lansoprazolea,b

30 mg three
times daily

14 to 28 days

,c

Fair to
good

Poor to fair

When eradicating H. pylori, any PPI may be used in its

recommended eradication dosage.

Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using

conventional antiulcer dosages in patients with an active ulcer.

Regimen approved by FDA.

PPI = proton pump inhibitor.

PPI-Based Regimens Used to Eradicate Helicobacter pylori

Drugs

Dosage

Duration
of Therapy

Eradicatio
n Efficacy
Good to
excellent

Three-drug regimens
Clarithromycin

500 mg twice daily

10 to 14 days

Amoxicillin

1 gram twice daily

10 to 14 days

Lansoprazole a,b,c

30 mg twice daily

10 to 28 days

or Omeprazole a,b,c

40 mg once daily

14 to 28 days

Clarithromycin

500 mg twice daily

10 to 14 days

Metronidazole

500 mg twice daily

10 to 14 days

Omeprazolea,b

20 mg twice daily

10 to 28 days

Amoxicillin

1 gram twice daily

14 days

Metronidazole

500 mg twice daily

14 days

Omeprazolea,b

20 mg twice daily

14 to 28 days

When eradicating H. pylori, any PPI may be used in its recommended

eradication dosage.

Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using conventional

antiulcer dosages in patients with an active ulcer.

Regimen approved by FDA.

An antisecretory drug should be used when treating a patient with an

active ulcer

Good to
excellent

Fair to
good

PPI = proton pump inhibitor.

PPI-Based Regimens Used to Eradicate Helicobacter pylori

Dosage

Duration
of Therapy

Eradication Efficacy

525 mg four times daily

7 to 14 days

Good to excellent

Metronidazole

250 mg to 500 mg four

times daily

7 to 14 days

Tetracycline

500 mg four times daily

7 to 14 days

20 mg twice daily

7 to 28 days

525 mg four times daily

10 to 14 days

Metronidazole

250 mg to 500 mg four

times daily

10 to 14 days

Amoxicillin

500 mg four times daily

10 to 14 days

20 mg twice daily

10 to 28 days

525 mg four times daily

7 to 14 days

500 mg three times

daily

7 to 14 days

500 mg four times daily

7 to 14 days

20 mg twice daily

7 to 28 days

Drugs
Four-drug regimens
Bismuth subsalicylate

Omeprazole a,b,d
Bismuth subsalicylate

Omeprazole a,b,d
Bismuth subsalicylate
Clarithromycin
Tetracycline
Omeprazole a,b,d
a

When eradicating H. pylori, any PPI may be used in its recommended eradication dosage.

Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using conventional antiulcer dosages in
patients with an active ulcer.

Regimen approved by FDA.

An antisecretory drug should be used when treating a patient with an active ulcer.

Fair to good

Good to excellent

PPI = proton pump inhibitor

Efecto de los Inhibidores de la Bomba de Protones sobre el Metabolismo Heptico de Frmacos Seleccionados
Efecto de los Inhibidores de la Bomba de Protones
Isoenzima
CYP

Omeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Cafena

1A2

Induce

Desconocido

Ninguno

Desconocido

Ciclosporina

3A4

Ninguno

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Diazepam

2C19, 3A,
2C8

Inhibe

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Diclofenaco

2C8, 2C9

Ninguno

Desconocido

Ninguno

Desconocido

3A4

Ninguno

Desconocido

Desconocido

Desconocido

Metoprolol

2D6

Ninguno

Desconocido

Ninguno

Desconocido

Fenitona

2C19,
otros

Inhibe

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Prednisona

3A4

Ninguno

Ninguno

Desconocido

Desconocido

Propranolol

2D6,
otros

Ninguno

Ninguno

Desconocido

Desconocido

Contraceptivos
Oral

3A4

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Desconocido

Teofilina

1A2, 2E1,
3A4, otros

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Warfarina
(R-ismero)

1A2, 3A4,
2C19

Inhibe

Warfarina
(S- ismero)

2C9

Ninguno

Drug

Lidocana

Induce
Ninguno
Ninguno

Ninguno
Ninguno

Ninguno
Ninguno

LIMITACIONES DE LOS ANTAGONISTAS H2

Las limitaciones del tratamiento con antagonistas H2, se deben probablemente
a sus propiedades farmacolgicas. Estos son efectivos inhibiendo la secrecin
cida bajo condiciones de ayuno, pero menos efectivos despus de la ingestin
de alimento (Johnson y Wormsley, 1987; Merki et al., 1990).
Esta interaccin negativa con el alimento puede ser de relevancia clnica, por
ejemplo en pacientes con esofagitis por reflujo, que tienen episodios frecuentes
de reflujo despus de la ingestin de alimento y virtualmente ningn episodio
de reflujo durante la noche.
Adems, se desarrolla resistencia a los antagonistas H2. Esta condicin es
mediada probablemente a travs de una suprarregulacin de los receptores de
la gastrina o la histamina (Jones et al., 1988). La rpida prdida de la eficacia
antisecretora puede ser la razn del fracaso en el tratamiento de los pacientes
con el sndrome de Zollinger-Ellison, en donde se requieren dosis altas de
antagonistas H2.
Sin embargo, an cuando se utilizan dosis estndar, el efecto en el pH
intragstrico se pierde parcialmente como se ha demostrado con la Famotidina
(Wilder-Smith et al., 1990).

VENTAJAS DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE CIDO

De manera contrastante, los inhibidores de la bomba de cido inhiben
efectivamente tanto la secrecin de cido gstrico basal como la estimulada.

No requieren de ningn incremento en la dosis con el tiempo, y son ms

potentes que los antagonistas H2 en el tratamiento de todas las variantes de la
enfermedad cido pptica.
Estudios comparativos en pacientes con lcera duodenal demuestran que 40
mg de Pantoprazol es superior a las dosis convencionales de Ranitidina, con una
ventaja teraputica de 15 20% a las dos semanas y de 10 15% a las cuatro
semanas (Schepp y Classen, 1993). Estas diferencias son de la misma
magnitud en la lcera gstrica y an mucho mayores en pacientes con
esofagitis por reflujo.

La ventaja teraputica sobre los antagonistas H2 en el tratamiento de la

esofagitis por reflujo es de 15 30% a las cuatro semanas y 15 40% a las
ocho semanas (Koop et al., 1993).
La enfermedad cido-pptica es un padecimiento crnico y tiende a recurrir
despus de la cicatrizacin a menos que la causa de origen sea resuelta.
La erradicacin del Helicobacter pylori reduce drsticamente la recurrencia en
los pacientes con lcera duodenal como gstrica. Estos hallazgos subrayan
la importancia de la infeccin por Helicobacter pylori en la historia natural de
la lcera pptica y proporcionan la justificacin para un cambio radical en el
tratamiento de mantenimiento

El tratamiento de mantenimiento que requiere dosis por largo tiempo con los
antagonistas H2 ha demostrado ser efectivo en el control de las recadas
sintomticas y en prevenir complicaciones, pero el tratamiento es muy
prolongado y requiere del manejo de un esquema posolgico ms complejo.
La combinacin de un inhibidor de la bomba de cido y dos o tres
antimicrobianos tri-terapia Combo-tres y tetra-terapia Combo-cuatro,
respectivamente ha demostrado su eficacia en la curacin de la infeccin por
Helicobacter pylori, y as eliminar, en la mayora de las veces, la necesidad de
la terapia de mantenimiento en los pacientes con enfermedad ulcerosa crnica.
En contraste, el Helicobacter pylori no est involucrado en la patognesis de la
esofagitis por reflujo, y el control a largo plazo de esta enfermedad todava se
basa en el tratamiento de mantenimiento con medicamentos antisecretores.
Ahora se sabe que la dosis necesaria de un inhibidor de la bomba de cido,
para mantener el efecto curativo en la esofagitis, debe ser igual a la utilizada
para curar las lesiones agudas de la mucosa. En contraste, los antagonistas
H2 an a dosis elevadas son inefectivos, hasta en un 40% de los casos, en
prevenir las recadas de la esofagitis.