UpdateTRENDS in Cell Biology

Vol.14 No.11 November 2004

Research Focus

Toque mgico: cmo la adhesin clula-clula

desencadena un ensamblado de actina?
La formacin de uniones clula-clula mediadas por
cadherina, estn acompaados por una profunda
remodelacin del citoesqueleto de actina. El complejo
Arp2/3 y su activador de cortactina dirige el ensamblado
de matrices de filamentos de actina ramificados, y la
formina-1 fomenta la nucleacin de filamentos de actina
no ramificados. El conjunto de estos nucleadores de
actina a nacientes adhesiones, la formacin de los
enlaces entre ellos y el dominio citoplasmtico de
cadherina, y el desencadenamiento de sus funciones de
polimerizacin de actina, son pasos vitales en el
desarrollo de uniones clula-clula. En este artculo,
debato los recientes resultados que revelan que las
protenas involucradas en la regulacin de la
polimerizacin de actina tienen papeles cruciales en la
distribucin y la conservacin de las uniones de
cadherina.
Las clulas se adhieren una a otra mediante
las
interacciones
homoflicas
entre
las
superficies de adhesin moleculares, entre los
cuales, los receptores de la transmembrana de
la familia cadherina (responsable por la
adhesin clula-clula dependiente de calcio)
tienen el mayor papel. [1]. Las uniones
clula-clula mediadas por cadherina no son
solo pegamento entre las superficies de las
clulas. Para coordinar el desarrollo de la
unin con movimiento celular y polarizacin
celular, y para mantener la integridad de la
unin, las molculas adhesivas deben formar
enlaces entre los citoesqueletos de actina de
las clulas en contacto. De hecho, el dominio
citoplasmtico conservado, compartido por un
grupo
de
cadherinas
involucradas
en
la
formacin
de
las
uniones
adherentes
(clsico o cadherina tipo I y tipo II
[1]), est diseado para formar enlaces con
los filamentos de actina intracelulares (Factina) [2]. Se creen que estos enlaces
ocurren mediante la asociacin del trmino C
de la molcula de cadherina con la protena
de la familia del armadillo, -catenina o
placoglobina (-catenina). Cada una de estas
protenas pueden, sucesivamente, unirse a otro
tipo de protena, conocida como -catenina
[3].La -catenina (similar a su relativa
vinculina) es, ms bien, una protena polgama
que puede interactuar con muchas parejas y
unirse a la F-actina, ya sea directamente o a
travs de enlaces intermediarios, tal como actinina, vinculina y ZO-1 [2,3] (Figura 1).
La cadherina muta, careciendo del sitio de la
-catenina-vinculante, por lo tanto, no puede
establecer enlaces con el citoesqueleto de
actina, no pudindose formar las adecuadas
adhesiones
clula-clula
[4].
El
papel
crucial de la integridad del citoesqueleto
de actina en la formacin y conservacin
de la adhesin clula-clula puede ser
fcilmente discernido del bien conocido
hecho de que los agentes farmacolgicos
que alteran el citoesqueleto de actina
(tal como citocalasina D y latrunculina A)
rpida y eficientemente de las uniones
clula-clula.

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Corresponding author: Alexander

Bershadsky
(alexander.bershadsky@weizmann.ac.il).
Available online 8 October 2004

Clula 2
Cadherina

Cadherina

Membrana Plasmtica

-Cat
Cort
p120

-Cat
Vin

Clula 1

-Act
Complejo
Arp2/3
Cortactina
TRENDS in Cell Biology

Adems, las formaciones de contactos mediados

por cadherina desencadenan la reorganizacin
del citoesqueleto de actina. La formacin de
uniones clula-clula en una clula epitelial de
una capa est acompaada por el ensamblaje de
una rica actina cinturn adhesivoen cada
clula. Esta estructura, que comprende la Factina y protenas asociadas a la actina, se
localiza en los bordes de las clulas en
contacto, directamente a lo largo en la que
las cadherinas y cateninas estn
concentradas.
Figura 1. El posible papel de la cortactina y el complejo Arp2/3 en la
mediacin de cadherina, remodelacin dependiente del contacto del

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citoesqueleto de actina. En la representacin del complejo Arp2/3, las dos

subunidades naranjas corresponde la protenas relacionadas a la actina, Arp2 y Arp3,
mientras las otras cinco subunidades son mostradas en diferentes colores. Las
partes extracelulares de las cadherinas en la membrana plasmtica de la
Clula 1 (Amarillo plido) interactan de una manera homoflica con las
cadherinas de la Clula 2 (Amarillo brillante). El dominio citoplasmtico de una
molcula de cadherina se une a la -catenina (-cat). La -catenina interacta
con los filamentos de actina (F-actina), ya sea directamente o a travs de una
vinculina (vin) o una -actinina ( -act). La cortactina (verde) se une a la Factina y a Arp3 [12,16]. La cortactina y el complejo Arp2/3 tambin estn
enlazados al dominio citoplasmtico de la cadherina, ya sea directamente o
por, an no identificado, asociacin de protenas (esta asociacin est
simbolizada por soportes curvos). La cortactina activada, complejo Arp2/3,
induce la polimerizacin ramificada de actina. Los filamentos crecientes
podran empujar la membrana, dirigiendo la formacin de protuberancias.
Abbreviation: p120, catenina p120

Update

590

TRENDS in Cell Biology

Un requerimiento para el ensamblado de

esta estructura
(al menos en algunos
tipos de clula) es la formacin previa de
pequeos haces radiales de F-actina, que
estn
asociadas
con
los
iniciales
contactos de cadherina punteados [5]. Se
cree
que
estos
haces
de
actinas
estabilizan los contactos nacientes de
cadherina y facilita su fusin subsecuente
en uniones lineales continuas.
Cmo la
formacin de los contactos homoflicos
cadherina-cadherina
desencadenan
el
ensamblado de estos complejos y hermosos
matrices
de
actina?
Varios
estudios
recientes han demostrado que los complejos
moleculares
asociados
con
el
dominio
citoplasmtico
de
cadherina
no
solo
conectan las molculas de cadherina con la
existente F-actina, sino tambin controla
el
ensamblado
de
actina
directamente
mediante la fomentacin de nucleacin de
filamentos. Los nuevos socios encontraron
en
asociacin
con
la
cadherina,
la
inclusin de la nucleacin de actina del
complejo Arp2/3 [6,7], su activador de
cortactina [8] y una nueva molcula de la
nucleacin
de
la
F-actina,
formina-1
[9].Arp2/3 y la cortactina en uniones de cadherina:
una variacin en el tema clsico
Dos parejas bsicas de la polimerizacin de
actina
han
sido
descritas:
un
clsico

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mecanismo de nucleacin ramificada mediada por

el complejo Arp2/3 [10] y una nucleacin
descubierta recientemente y el mecanismo de
taponado procesivo mediado por las protenas
homlogas de formina (FH) [11]
(Cuadro 1).
Esto se vuelve cada vez ms claro que, ambos
tipos de nucleadores de actina Arp2/3 y
forminas participan en la formacin de
uniones clula-clula mediada por cadherina;
es
ms,
ambas
interacciones
interactan
fsicamente con los complejos moleculares
cadherina-catenina. Esta idea fue verificada,
por
primera
vez,
en
los
estudios
que
documentan la co-ubicacin de los componentes
con E-cadherina del complejo Arp2/3 [6]. La
adhesin E-cadherina-expresadas en clulas en
forma
de
collar
o
sustratos
planos
recubiertos con la porcin extracelular de la
molcula E-cadherina que fue estudiada. Este
sistema experimental no puede, desde luego,
simular completamente la situacin natural de
formacin de la unin clula-clula, pero
permite a los eventos inducidos, por las
interacciones de cadherina, a ser separadas
de lo que los inducan los otros factores
involucrados en la formacin de

Cuadro 1. Dos tipos de complejo de nucleacin de actina

El complejo de protenas Arp2/3 (que consiste en siete protenas, incluidas
las dos protenas relacionado con la actina, Arp2 y Arp3) fomenta la
formacin de matrices ramificadas (arborescente) de filamentos de actina
(F-actina) [10,25]. En consecuencia, Los filamentos de la nucleacin del
complejo Arp2/3 se desarrollan en sus extremos positivos (barbed),
mientras que en sus extremos negativo (pointed) permanecen asociados
con filamentos preexistente a travs de los Arp2/3 (Figura I). Las clulas
utilizan tales matrices de filamentos dendrticas, en particular, para la
formacin de extensiones del lamelipodio que son necesarios para la
motilidad y adhesin en varios tipos de clula. [25].
Recientemente, otra clase de factores de la nucleacin de la F-actina
han sido descubiertos. Son protenas de la familia de las forminas, que
conservan la homologa de la formina (FH) en los dominios FH1 y FH2
[27]. Los dominios FH2 forman dmeros que nuclean los filamentos de

actina y fomentan su crecimiento, mientras siguen asociados con los

extremos alargados [11,28] (Figura II). Este mecanismo procesivo de
capping , basado en la habilidad de los dmeros del FH2 en escalonar
en el extremo barbed [28], protege el crecimiento del extremo
barbed de las otras hermticas protenas de capping.[29] y permite el
rpido movimiento de las molculas de formina, junto con los extremos
de los filamentos en crecimiento, como qued demostrado in vivo [30].
El dominio FH1, conectado al dominio FH2 por un corto enlazador, el
tramo de poliprolina que se une a la profilina, el cual mejora an ms el
crecimiento de la F-actina mediante la entrega de los monmeros de
actina ATP-destinados. [11]. Las forminas, en comparacin con el
complejo Arp2/3, fomenta la formacin de matrices de F-actina lineales
no ramificados.

(a)

Monmeros de formina
FH2

(a)

Arp2

(b) +

Arp3

FH1
(i)

(b)

FH2FH1

Dmero de
formina

FH1 Pr
Pr FH1

FH2

FH2

FH2
+

(ii)

FH2

(iii)
La unin de filamentos activa la formacin de un ncleo estable para el nuevo filamento
del complejo Arp2/3-facilitado. (b) Alargamiento del nuevo filamento. El extremo
positivo del filamento (barbed) es denotado por +, y el extremo negativo del filamento
(pointed) es denotado por -.
Figura I. La polimerizacin de actina ramificada (dendrita) mediada por el
complejo Arp2/3. El complejo Arp2/3 se compone de protenas actina-vinculadas,
Arp2 y Arp3 (esferas naranjas) y otras cinco subunidades mostradas en diferentes
(a) El proceso de nucleacin. Una subunidad de actina (esferas grises) se une al
complejo Arp2/3, y el complejo se une al lado de un filamento de actina (F-actina).

Figura II. La nucleacin del filamento de actina y el procesivo capping mediado

por molculas de formina (a) El proceso de nucleacin. (i) Las molculas de
formina son representadas de naranja y rojo. Los dominios de homlogos de
formina (FH)2 estn localizadas en el C-terminal, debajo de los dominios FH1.

(ii) Los dominios FH2 dimerizan, formando una estructura en forma de anillo que se
une, secuencialmente, a dos molculas de (G)-actina (esferas grises) para formar
un dmero estable. (iii) El dmero de actina estable se une a la nueva G-actina con
gran afinidad. (b) El proceso de elongacin. El dmero del FH2 opera como un
procesivo cap en el extremo del filamento positivo (+). Los dominios FH1 pueden
unirse a la profilina (Pr), que recluta ATP - actina y mejora an ms el crecimiento
de filamentos.

Update

TRENDS in Cell Biology

los autnticos contactos clula-clula.

Se
demostr que el Arp3 y otro componente del
complejo
Arp2/3,
p34
(ARPC2),
estn
concentradas en la estructuras ricas en Ecadherina (parches) en la periferia de las
clulas
y
propagndose
en
el
sustrato
cadherina-revestido o enhalos, rodeando la
clula adjunta a las cadherinas revestidas en
forma de collar. Adems, se demostr que p34
co-inmunoprecipita con la E-cadherina [6].
El Arp2/3 puro es, por s mismo, un dbil
activador de nucleacin de actina y primero,
debe ser activada por protenas reguladoras
especializadas
[10,12].
El
mayor
camino
responsable para tal activacin involucra a
las pequeas protenas G, Cdc42 y Rac, los
cuales pueden activar el sndrome protenico
WiskottAldrich
(WASP),
protenas
de
la
familia neuronal (N)-WASP y protenas de la
familia WASP homlogas de la verprolina (WAVE,
tambin llamada, Scar), respectivamente [13
15]. Estas protenas de la familia WASP son, a
su vez, potentes activadores del complejo Arp2/3
[12]. Las protenas WASP no han sido todava
detectadas en uniones mediadas por cadherina,
pero un
fragmento
del dominante-negativo Cterminal del N-WASP (cuales funciones como un
inhibidor especfico del ensamblado de actina
del Arp 2/3-impulsado in vitro [13]) se ha
demostrado para prevenir la propagacin de
clulas en el sustrato recubierto de cadherina
y para ralentizar la formacin de contactos
clula-clula a base de cadherina [7]. Estos
descubrimientos no prueban que la familia WASP
est involucrada, pero ellos sostienen un
papel esencial para el
Arp2/3, en la
formacin
y
conversacin
de
uniones
adherentes.
Adems de las protenas WASP, hay otros
activadores
del
complejo
Arp2/3:
en
particular, cortactina,
tambin como
en
humanos como el producto oncognico
EMS1
[16,17]. Se demostr que la cortactina se
enlaza directamente al complejo Arp2/3 a
travs de su N-terminal, el cual es rico en
aminocidos
y
contiene
una
conservada
secuencia Asp-Asp-Trp (DDW) que es tambin
comn con otros activadores del Arp2/3
[12,17]. Adicionalmente, la parte central de
la molcula de cortactina consiste en seis
completas
y una
incompleta
repeticiones
segmentales (tambin llamado repeticiones
de cortactina) que pueden interactuar con la
F-actina. Esta unin de F-actina, tambin es
importante para la activacin mediada por
cortactina de la funcin del Arp2/3 [12,16].
Finalmente, en el C-terminal, la cortactina
tiene un Src dominio homlogo 3 (SH3) que
puede unirse a una variedad de protenas que
contienen una secuencia especfica rica en
prolina
[16,17].
Se
demostr
que
la
cortactina mejora tanto la habilidad de
nucleacin de actina del complejo Arp2/3
como la estabilidad de la red de actina
arborescente [12]. La
cortactina puede
activar
el
Arp2/3
ya
sea
solo,
independientemente de otros activadores, o
sinrgicamente con la familia de protenas
[12].
En
particular,
se
demostr
recientemente que el dominio de cortactina
SH3 podra unirse y activar N-WASP [18]. La
funcin
de
la
cortactina
en
la
polimerizacin de actina mediada por el
Arp2/3, es coherente con su sorprendente
localizacin en el lamelipodio de clulas
que
migran
a
lo
largo
de
la
matriz
extracelular (ECM) [19] y en las extensiones
de
clulas
que
engullen
las
bacterias
invasoras durante su internalizacin en una
clula [20]. La charla y los trabajadores [8]
demostraron que la cortactina colocaliza con
cadherina en las regiones en donde se
produce la formacin de los nuevos contactos
mediados
por
cadherina.
La
protena
fluorescente
verde
(GFP)cortactina
fue
enriquecida en los halos alrededor de la Ecadherina revestidas en forma de collar,
unidos a la superficie de las clulas que
expresan E-cadherina. Similar

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a la situacin de la propagacin de clulas

en
el
ECM,
la
cortactina
tambin
fue
detectada en el borde perifrico de las
clulas que se propagan en un sustrato
revestido
de
E-cadherina.
Finalmente,
la
cortactina
co-inmunoprecipita
con
Ecadherina, y esto puede ser observado incluso
despus de la despolimerizacin completa de
F-actina hecha por latrunculina A. Este
resultado indica que la cortactina interacta
con el complejo cadherina-catenina, no a
travs de la F-actina, sino directamente a
travs de otros enlaces.
Lo ms importante, la expresin de mutantes
dominantes-negativos o cortactina derribada
por
la
interferencia
RNA
(RNAi)
parece
interferir con la formacin de uniones mediada
por cadherina. En particular, los mutantes
dominantes-negativos
de
cortactina
y
la
cortactina RNAi inhiben la formacin de la
dependencia de calcio en uniones clula-clula
de
clulas epiteliales cultivadas e incluso
alteran las uniones ya existentes [8]. Los
mutantes de cortactina que producen estos
efectos son
las
molculas truncadas
que
carecen de sitios de unin para el Arp2/3 o la
F-actina. Vale la pena sealar que, ni estos
mutantes ni la reduccin de la cortactina
endgeno,
altera la organizacin general de
actina en estas clulas, lo que sugiere que la
alteracin
de
cortactina
no
funciona
simplemente como una droga que despolimeriza
actina, sino en cambio, afecta especficamente
la formacin de uniones clula-clula. Por lo
tanto, la cortactina mediada por la activacin
de Arp2/3 y, en particular, la habilidad de la
cortactina para enlazar la F-actina con los
complejos Arp2/3 parece ser esencial para
establecimiento de las conexiones apropiadas
entre los receptores de E-cadherina y el
citoesqueleto. (Figura 1).
Es interesante que ambos, Arp2/3 [7] y
cortactina [8] fueran encontradas, no solo
nacientes,
sino
que
tambin
establecidas
uniones dentro de la monocapas epiteliales;
estas uniones tambin incorporaron actina
monomrica designada en un Arp2/3 de manera
dependiente [7]. Esto podra sugerir que el
proceso de polimerizacin de actina inducida
por la cortactina en el Arp2/3 contina en
uniones maduras.
Formina-1: una sorprendente pareja para -catenina
Otra protena involucrada en la regulacin de
actina y asociada al complejo de cadherina, es
la formina-1, el cual es un miembro
de la
nueva
familia
de
nucleadores
de
actina.
Histricamente, esta protena codificada por
un gen que est alterado en la deformidad de
miembros del ratn mutante [21] fue el primer
representante de las forminas y le dio nombre
a la familia entera. Sin embargo, los ltimos
estudios revelan que el fenotipo de la
deformidad de miembros es una consecuencia de
perder la expresin de su gen adyacente,
Gremlin, en lugar de alterar las funciones de
la Formina-1 [22]. Lo ms soprendente, la
formina-1 fue identificada como una pareja de
la
-catenina
en
una
reciente
pantalla
dihbrida [9]. A continuacin, se muestra que
la formina-1 se ubica en los contactos de
queratinocitos mediados por cadherina de una
manera
dependiente
a
la -catenina.
En
particular,
se concentra en los pequeos
haces radiales de F-actina, asociados a los
nacientes contactos iniciales entre estas
clulas [9].
Varias levaduras y protenas de mamferos que
tienen los dominios FH1 y FH2 han sido
demostradas que fomentan la polimerizacin de
actina (Cuadro 1). Similarmente, la formina-1
ha demostrado ser un potente nucleador del
ensamblado de F-actina in vitro [9]. Adems,
parece que la -catenina-dependiente de la
orientacin
de
la
formina-1
hacia
los
contactos mediados por cadherina es, a la vez,
necesaria y suficiente para la formacin y
conservacin
de
estas
estructuras
en
queratinocitos.

592

Update

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Por lo tanto, una construccin truncada de formina-1

que preseva su dominio -catenina-vinculante, pero
carece de las fomentadoras de polimerizacin
de actina de las funciones dominios FH1 Y FH2
como un factor dominante negativo. Tal mutante
prev el ensamblado de las haces radiales
asociadas con los contactos nacientes de
cadherina y, consecuentemente, la formacin de
uniones clula-clula maduras. Por otra parte,
una molcula quimrica que consiste en un
pequeo dominio -catenina-vinculante derivado
de la -catenina y los dominios FH1-FH2
formina-1, restaur la habilidad de clulas
-catenina-derribadoras para formar uniones
clula-clula mediada por cadherina [9]. Estos
hallazos sugieren que el tradicional punto de
vista, enfatizando en la funcin de la catenina como un enlace entre el complejo de
cadherina y el citoesqueleto de actina,
debera ser ampliado. La orientacin de la
nucleacin del ensamblado de actina de la
formina-1-impulsada, hacia los sitios de
contactos primarios mediados por cadherina es,
adems, una funcin esencial de la -catenina
(Figura 2).

Cadherina

Membrana Plasmtica

-Cat-Cat

-Cat

-Cat
Vin

Vin
Cap
Formina 1

TRENDS in Cell Biology

Figura 2. Esquema hipottico que representa la polimerizacin de actina mediada

por formina-1 en uniones clula-clula mediadas por cadherina. Un dmero de
molculas formina-1 es mostrada en rojo y naranja. Dominios de formina (FH)2
con homologa a formina en el C-terminal estn dimerizados y, juntos, forman un
procesivo (defectuoso) cap, que permite la incorporacin de los nuevos
monmeros de actina, mientras que los extremos de los filamentos asociados con
la alta afinidad tpica de las protenas de capping ( Cap) estn completamente
bloqueados. La miosina-impulsada por la fuerza mecnica aplicada a un filamento
de actina polimerizada (flecha azul) podra mejorar la polimerizacin de la forminaimpulsada. El dominio doblemente enrollado de las molculas de formina 1
(naranja) se une a una -catenina (-cat). Las suposiciones referentes al papel de
la dimerizacin del dominio FH2 se basan en estudios de forminas Difanorelacionadas [11,28] (vea tambin el Cuadro 1) la dimerizacin de formina-1 no
se ha detectado hasta la fecha. Tampoco est claro si dos mleculas de formina-1
que constituyen el hipottico dmero, se une a diferentes molculas de se unen a
diferentes molculas de -catenina, como se muestra en este esquema.
Abreviaturas -cat, -catenina; vin, vinculina.

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Observaciones Finales
En resumen, la formacin y conservacin de
adhesiones mediadas por cadherinas depende del
reclutamiento, dentro del dominio de contacto
submembranal, de dos tipos de nucleadores de
actina. Un tipo es el complejo Arp2/3 y su
activador cortactina [68], el cual puede
dirigir el ensamblado de actina dendrita,
y el segundo tipo es la formina-1 [9],
el
cual se nuclea e incrementa el crecimiento
lineal de F- actina. Mientras que la formina-1
es conocida por ser reclutada por interaccin
directa con la -catenina, los mecanismos
moleculares responsables por el reclutamiento
del complejo Arp2/3 y la cortactina son menos
claros. A pesar de que ambos, cortactina y el
componente
p34
del
complejo
Arp2/3,
coimmunoprecipitan con cadherina del complejo
Arp2/3 [6,8], esto no demuestra que estas
interacciones sean directas. Por supuesto, es
posible que los diferentes tipos de clulas
usen diferentes nucleadores de actina en el
curso de la formacin de uniones clulaclula. Hasta ahora, la participacin de la
formina-1 slo se ha demostrado en la adhesin
entre los queratinocitos epidrmicos [9]. Sin
embargo,
es
tentador
especular
que
la
formacin de adhesiones mediadas por cadherina
normalmente requiere ambos modos de nucleacin
de actina en todos los tipos de clula. El
proceso de formacin de uniones clula-clula
podra, mutatis mutandis, parecerse a la
organizacin de adhesiones focales entre la
clula y el ECM, la fase inicial, el cual
involucra al Arp2/3 [23], mientras que la
maduracin
y
el
crecimiento
adicional
depender
de la Difano-vinculada formina
mDia1 [24]. Estas relaciones cooperativas
entre los dos tipos de ensamblado de actina
estn
aparentemente
relacionados
con
las
propiedades
funcionales
de
las
matrices
resultantes de actina. La red ramificada de
actina nucleada por el Arp2/3 est diseada
para producir fuerzas de empuje [10,25] que
son
necesarias
para
la
formacin
de
lamelipodios, la propagacin de clulas en el
ECM y, quizs, para la extensin de zona de
contacto durante la formacin de uniones
clula-clula. Los
filamentos de la formina
nucleada linealmente (sin ramificaciones) son
adecuados para la asociacin con motores de
miosina y, por lo tanto, para la creacin de
matrices que desarrollen o transmiten fuerzas
de traccin [11]. Por otra parte, un modelo
propuesto
recientemente
(M.
Kozlov
y
A.
Bershadsky , no publicado) predice que la
aplicacin de dichas fuerzas de traccin a un
filamento de actina que se tapa por una
molcula de formina anclada (Figura 2) podra
mejorar an ms la polimerizacin de actina de
la formina-impulsada.
Informacin detallada de la localizacin
(comn) de formina-1, el complejo Arp2/3 y
cortactina en el transcurso de formacin de
contactos clula-clula no estn disponibles
todava. Una posibilidad interesante, por
ejemplo, es que despus de la formacin de
haces de actina de la formina-1-inducida
asociadas con los contactos iniciales de
cadherina, el mecanismo de Arp 2/3-impulsada
del dependiente de cortactina inicia la
polimerizacin de filamentos de dendritas,
llenando as el espacio entre estos haces
iniciales y la ampliacin de la zona de
contacto. La ausencia casi completa de los
datos
estructurales
que
describe
la
organizacin de las matrices F-actina por
debajo de la membrana de contacto es un
problema importante que requerir una futura
investigacin.
Tampoco se sabe cmo las clulas controlan
(y coordinan) las actividades de la formina1 y la cortactina en el tiempo y el espacio
durante el proceso de formacin de las
uniones de cadherina. Ni la protena pueda
ser constitutivamente activa y adems de la

adecuada localizacin, ellos deben ser activados

por seales adecuadas. Una variedad de

Update

TRENDS in Cell Biology

eventos de sealizacin (entre los cuales

la activacin de Rac es un tema comn)
estn asociadas con la formacin de uniones
de cadherina [26]. Otro tema obvio para
futuros estudios es la eludilacin de los
mecanismos de la formina-1 y la activacin
de cortactina, en el contexto de estas
seales mediadas por cadherina.
Hay evidencia de un papel importante
tanto
para
la
tirosina
como
la
fosforilacin de serina/treonina en la
funcin de la cortactina. Por ejemplo, la
fosforilacin de tirosina de cortactina
por Src y su posterior unin a la protena
adaptadora
Crk
es
esencial
para
la
polimerizacin de la actina requerida para
la inmersin bacteriana y la absorcin por
las clulas [20]. La fosforilacin de
tirosina dependiente de Rac est asociada
con la formacin de lamelipodios y el
reclutamiento de cortactina en estas [19].
Sin embargo, la habilidad de la cortactina
para N-WASP depended de la fosforilacin
de residuos especficos de serina, y puede
incluso ser inhibida por la fosforilacin
de tirosina mediada por Src [18]. Es
sorprendente en este contexto, que un
mutante de cortactina en el que las tres
tirosinas fosforiladas por Src se mutaron
en
fenilalanina,
que
no altera
la
acumulacin
de
actina
mediada
por
cadherina en la zona de contacto [8].
Estudios adicionales son necesarios para
revelar
un
posible
papel
para
la
fosforilacin
de
cortactina
en
interacciones
de
cadherina
con
el
citoesqueleto de actina.
Los mecanismos de activacin de la formina-1
tambin son poco conocidos, a pesar de que
forminas de otra familia (forminas Diafanovinculadas) mostraron ser reguladas por
pequeas GTPasas de la familia Rho , la
unin de lo que conduce a la transicin de
la formina de una conformacin cerrada
(inactiva) hacia una abierta (activa) [27].
La actividad de la formina-1 tambin puede
ser controlada por una transicin similar de
un estado cerrado hacia uno abierto [9],
pero los factores que inducen tal cambio
todava no son identificados. Este campo de
investigacin contina experimentando un
rpido progreso, y una comprensin completa
del toque mgico por el cual la adhesin
celular desencadena un ensamblado de actina
que no nos debe seguir esperando por mucho
tiempo.
Agradecimientos
A. B. titular de la ctedra Jos Moss Chair de
Investigacin Biomdica en el Instituto de Ciencia
Weizmann. El trabajo de laboratorio es apoyado , en parte,
por subvenciones de la Fundacin de Ciencias de Israel ,
Fundacin Minerva (Alemania ) , y la Fundacin Binacional de
Ciencias de Estados Unidos-Israel.

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