ALCALOIZI CU INEL INDOLIC

MIRON MIRUNA
CHIMIE III

ALCALOIZI
Alcaloizii (fr. alcali; gr. eidos- aspect) sunt substane organice heterociclice cu azot, de
origine vegetal, cu caracter bazic, rezultate n urma metabolismului secundar al plantelor, care
dau reacii caracteristice i au aciune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori de
natur toxic. n funcie de proveniena atomului de azot i de calea biosintetic se pot clasifica
n:

alcaloizi propriu-zii

pseudoalcaloizi

protoalcaloizi

N-oxizi ai alcaloizilor

Noiunea de alcaloid s-a stabilit la nceputul secolului al XIX-lea, (Meissner, 1818). Prin
alcaloizi se nelegea n trecut toate substanele azotate cu caracter bazic, care aveau aciune
fiziologic asupra organismelor animale. n grupa alcaloizilor se gseau astfel unele amine,
amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine etc.

Alcaloizi indolici
Dup numrul inelelor condensate n structura lor, alcaloizii indolici pot fi:
Triciclici: fizostigmina (Physostigmae semen), harmol (Passiflorae herba)
Tetraciclici: alcaloizii lisergici din Secalae cornutum
Pentaciclici: rezerpina (Rauwolfiae radix), vincristina (Catharanti herba), vincamina
(Vincae herba)
Heptaciclici: stricnina (Strychni semen)
Un numar mare de alcaloizi contin un nucleu indolic, de obicei condensat cu alte inele,
printre care unul este un al doilea inel heterociclic azotat. Alcaloizii cu nucleu indolic, cum sunt
cei din ergot si din rauwolfia, prezinta o importanta fiziologica sau ca medicamente.
Alcaloizii cu nucleu indolic derivati de la triptofan. Alcaloizii indolici reprezinta una
dintre cele mai mari grupe (au fost izolati peste 700 alcaloizi, multi fiind utilizati in medicina).

CH2

CH

COOH

NH2
N
H

N
H

pirol

N
H

benzopirol (indol)

triptofan

Avand in vedere importanta vitala a acidului indoli-3-acetic ca hormon de crestere la

plante, pe de o parte si pozitia centrala a triptofanului ca precursor biogenetic pentru alcaloizii cu
nucleu indolic pe de alta parte, este usor de explicat larga raspandire in regnul vegetal in general,
a unor derivati indolici simpli ca gramina ( considerat de unii autori ca primul alcaloid izolat din
Gramineae) sau triptamina (in diferite specii de Acacia. 2
CH2

CH2

NMe2

N
H

CH

NH2

N
H

gramina

triptamina
CH2
HO

CH

NH2

N
H

5-hidroxitriptamina (serotonina)
Serotonina a fost izolata din urzica (0,02%), bumbac, banane, ananas, tomate, etc. de
asemenea serotonina se gaseste in intestin, pulmon, creier (joaca rol de neurohormon).

Alcaloizi cu nucleu indolino-pirolidinic. Fructul vitei africane Physostigma venenosum,

numit si samanta de calabar, C15H21O2N3, este cel mai insemnat. Combinatia aceasta contine un

nucleu indolic hidrogenat si metilat, condensat cu un nucleu pirolidinic, de asemenea N-metilat

(Polonowsky, 1916)

Fisostigmina

Prin tratatre cu alcali, fisostigmina se hidrolizeaza, dand metiamina, bioxid de carbon si

eserolina, C13H18ON2, in care grupa CH3NHCOO este inlocuita prin HO. Structura aceasta a fost
confirmata printr-o sinteza (Julian si Pikl, 1935).
Fisostigmina este o otrava puternica. Samanta de calabar era folosita de populatiile din Africa
de vest pentru administrarea justitiei divine; o substanta cu proprietati vomitive, continuta in
coaja semintei, salveaza uneori pe acuzat de la intoxicare mortala.
Alcaloizi derivand de la acidul lisergic. Ergotul sau cornul secarei (secale cornutum) este
sclerotul (micelul) uscat al unei ciuperci parazite ce creste pe diferite graminee, dar mai ales pe
secara. Astazi se obtine prin cultura. Din cazua efectului constrictor asupra muschilor uterului
(efect oxitocic), ergotul era utilizat penru usurarea nasterilor. Afara de aceasta, ergotul produce o
consrictie a vaselor sanguine periferice, ce poate duce la candrena extremitatilor. O boala
epidemica grava (ergotism), mult raspandita in Evul Mediu si la inceputul epocii moderne, se
datora consumului de faina infectata cu cornul secarei.
Ergotul contine, in afara de colina, de amino-acizi (tirosina, triptofan, hisidina, leucina, acid
aspargic, betaina) si de amine biogene (histamina si tiramina), mai multi alcaloizi. Acestia sunt
mai greu de izolat in stare pura, din cauza transformarilor pe care le sufera in cursul operatiilor
de purificare. De aceea alcaloizii din ergot, descrisi in literatura mai veche erau produsi
secundari amorfi sau amestecuri imperfecte definite. Izolarea alcaloizilor din ergot in stare pura
si stabilirea structurii lor o datoram lucrarilor lui W.A.Jacobs si ale lui A. Stoli (1918-1950).
Cei 12 alcaloizi izolati pana in prezent din ergot formeaza 6 perechi de compusi izomeri,
interconvertibili. Fiecare pereche cuprinde un alcaloid levogir, dotat cu activitate fiziologica si un
izomer dextrogir, fiziologic aproape inactiv. Izomerii dextrogiri se transforma in izomerii
levogiri sub actiunea acizilor slabi (acetic sau fosforic) in solutie etanolica sau chiar numai la
fierbere cu metanol. Izomerii levogiri sunt derivati ai acidului lisergic, iar izomerii detrogiri sunt
derivati ai acidului izolisergicm dupa cum se va arata mai departe. Toti alcaloizii din ergot dau
prin hidroliza alacalina acid lisergic alaturi de alti compusi.

Acidul lisergic, C16H16O2N2, cristalizat, levogir este cel mai greu solubil in dizolvantii
organici neutri dar usor solubil in piridina. Prin reducere cu sodiu in alcool amilic sau catalitic,
trece dintr-un acic dihirolisergic , de unde rezulta prezenta unei duble legaturi alifatice in
molecula. Acidul lisergic contine o grupa metilaminica tertiara si formeaza saruri cu un
echivalent de acid. Urmeaza de aici ca cel de-al doilea atom de N nu are caracter bazic si, cum
reactia Zerevitinov arata prezenta unui hidrogen activ, este probabil ca acest atom de N sa fie
continut in molecula sub forma unei grupe NH a unui inel pirolic sau indolic. In acelasi sens
pledeaza si coloratia albastra pe care o da acidul lisergic (si la fel alcaloizii din ergot) cu pdimetilamino-benzaldehida (reactie Ehrlich).
Orin topirea acidului dihidrolisergic cu KOH se obtine 3,4-dimetilindol, alaturi de alti
compusi. Oxidarea acidului lisergic cu acid azotic duce la un acid tricarboxilic C14H9O8N,
continand o grupa metil legata de azot; acest acid trece prin distilare cu calce sodata in chinolina.
Prin oxidare se distruge deci inelul indolic, iar grupa N-metil trebuie sa fie continuta in unu din
celelalte doua inele ale moleculei. Pe baza acestor reactii s-a ajuns la o formula a acidului
lisergic, diferind de aceea exacta numai prin pozitia atribuita legaturii hidrogenabile (C5-C10;
Jacobs, 1936).

Dietilamida acidlui lisergic (LSD), un produs sintetic, este un toxic foare puternic. In doze de
cateva zecimi de miligram produce halucinatii si inconstienta prelungita, ducand cu timpul la
nebunie.
Structura alcaloizilor din ergot. Cele 6 perechi de alcaloizi din ergot se impart in 3 grupe,
ce se diferentiaza prin produsii de hidroliza. O prima grupa cuprinde perechea:
ergobasina

ergobasinina

Ergobasina, C19H23O2N3, levogira (descoperita simultan in mai multe laboratoare si numita de

aceea si ergometrina sau ergonovina) se gaseste in ergot alaturi de enantiomerul dextrogir
ergobasinina (ergometrixinina, ergonovinina. Ambii alcaloizi dau prin hidroliza acid lisergic si
(+)-2-amino-propanol-(1). Acesta este legat de acid ca amida asa ca ergobasina si ergobasinina
corespun urmatoare formule (R=restul acidului lisergic, respectiv izolisergic).
CH3
R

CO

NH

CH

CH2OH

Cea de-a doua grupa de alcaloizi din ergot, grupa ergotaminei, cuprinde perechile:

ergotamina

ergosina

ergotaminina (C23H35O5N3)

ergosinina (C39H37O5N3)

acesti alcaloizi dau prin hidroliza: acid lisergic, amoniac, acid piruvic, L-prolina si un al doilea
amino-acid anume: L-fenilalanina, in zul ergotaminei si L-leucina in cazul ergosinei.
Cea de-a treia grupa de alcaloizi din ergot, grupa ergotoxinei, cuprinde perechile:

ergocristina

ergocristinina (C35H39O%N5)

ergocriptina

ergocriptinina (C32H41O6N5)

ergocornina

ergoconinina (C31H29O5N5)

acesti alcaloizi dau prin hidroliza: acid lisergic, amoniac, acid dimetilpiruvic, L-prolina, si un al
doilea amino acid anumie: L-fenilalanina, L-leucina, respectiv L-valina.

Acizi cetonici nu sunt continuti in moleculele alcaloizicor ca atare ci fac parte impreuna cu
cei doia aminoacizi dintr-o structura mai complicata si neobisnuita (Barger, Jacobs, Stolll):
Alcaloizi indolici cu structura triciclica (nucleu carbolinic). Mai multe grupe de alcaloizi
contin un sistem ciclic compus dintr-un nucleu indolic condensat cu un nucleu piridinic.
Compusul de baza respectiv a fost numit norharman sau -carbolina, iar deriivatul subtituit cu o

grupa metil in pozitia 1, harman. (numele de -carbolina revine izomerului cu atomul de N in

pozitia 1)

-carbolina (harban)
Printre cei mai simpli alcaloizi cu nucleu carbolinic se numara harmina, C13H12ON2,
harmalina, C13H14ON2 si harmalolul C12H12ON2, izolati din semintele unei plante erbacee, crescand
in stepa Turchestanului (Peganum harmala). Harmina a fost izolata si dintr- o liana sudamericana, numita yage sau caapi (anisteria caapi).
Prin oxidare cu acid cromic, harmina trece in acidul arminic, care sufera decarboxilare, la
300o, dand apoharmina. Sistemul ciclic de baza al acestui compus se numeste harmirina.

Dupa cum se vede harmalina este o dihidroharmina si totodata este eterul metilic al
hamalolului. Structurile acestea au fost confirmate prin sinteze.
Dihidroharmanul a fost obtinut din triptamina printr-o metoda analoaga sintezei
chinolinei.
Harmalina si harmina au fost deasemenea obtinute sintetic prin aplicarea unor reactii
cunoscute. Vom mentiona o sinteza constand in condensarea 6-metoxitriptofanului cu
acetaldehida, in solutie apoasa concentrata, la pH & (Harvey si Robson 1938)

Alcaloizi indolici cu structuri tetra- si pentaciclice. Raspanditi in numeroase plante,

apartinand unor familii botanice diferite, sunt o serie de alcaloizi inruditi prin structura lor tetrarespectiv pentaciclica. Vom enumera aici numai cativa reprezentanti importanti ai acestor grupe.
Alcaloizi din yohimbehe. Principalul alcaloid din coaja de yohimbehe (a arborelui
Pausinystalia yohimba, sinonim cu Coryanthe yohimbe din familia rubiaceelor) este yohimbina,
C22H26O3N2, p.t. 234o C, dextrogira. Cativa alti alcaloizi ce insotesc alcaloidul principal in coaja
de yohimbehe, si sunt izomeri (in majoritate stereoizomeri) cu acesta, sunt: izoyohimbina,
alayohimbina, corinantidina (-yohimbina) cu -, -, -yohimbina si pseudoyohimbina. Din alt
arbore (Pseudocinchona africane) au fost izolati in afara de corinantidina, corinantina,
C21H26O3N2 si corinanteidina C22H28O3N2.
Yohimbina are o actiune antagonista adrenalinei asupra sistemului nervos simpatic,
provocand o dilatare a vaselor sanguine periferice, in special a organelor genitale. Coaja de
yohimbehe a fost folosita de locuitorii din Camerun si Congo ca afrodisiac.
Alcaloizii din rauwolfia. Din diferite specii de rauwolfia (fam. Apocynaceelor) in special
din R. serpentina, crescand in India, Ceylon, Africa de Sud si alte regiuni tropicale, au fost izolati
peste 30 alcaloizi printre care se numara : ajmalina, C20H26O2N2, ajmalinina C20H26O3N2 ,
serpentina C21H22O3N2 de culoare galbena, deserpidina, reserpina si rescinamina.
Extractul de radacina de rauwolfia este utilizat de secole, in India, ca medicament in stari
de supraexcitatie nervoasa. Actiunea farmacologica a acestui extract se datoreaza ultimilor 3
alcaloizi mentionati mai sus, in special reserpinei. Acest compus izolat in 1952, a dobandit o
mare importanta ca medicament hipotensiv si tranchilizant. Reserpina actioneaza asupra
sistemului nervos central.
Alcaloizi din alstonia. Din coaja diferitelor specii de alstonia (A. constricta, A. scholaris,
A. spectabilis), folosita in China si in insulele Pacificului ca medicament febrifug, au fost izolati
mai multi alcaloizi printre care cel mai important este alstonina C21H20O3N2 de culoare galbena.
Toti alcaloizii din aceasta grupa poseda un schelet comun compus din 19 atomi de carbon
si 2 atomi de azot (din care unul apartine unui nucleu indolic)/

N
H

B
N
H

C N
D

C
C

Scheletul alcaloizilor indolici tetra- si pentaciclici

Dupa natura inelului E, alcaloizii acestia se clasifica in 4 subgrupe:

a) Alcaloizi cu inelul E deschis (ex. corinanteina)
b) Alcaloizi cu inelul E carbociclic (ex. yohimbina, reserpina)
c) Alcaloizi cu inelul E heterociclic ( ex . yo himbina , alastonina )
d) Alcaloizi cu ciclizare transanulara (si nucleu indolinic, ex. Ajmalina
Redam aici formula cate unui reprezentant al fiecarei subgrupe si numai cateva indicatii cu
privire la metodele utilizate pentru stabilirea structurilor si configuratiilor

N
H

CH

Corinateina

CH3

yohimbina

Yohimbina este esterul metilic al unui acid carboxilic, acidul yohimbic si mai contine in
molecula o grupa de alcool secundar. Dehidrogenarea cu seleniu (o metoda aplicata intai in grupa
steroidelor) este insotita de eliminarea grupelor carboxil si hidroxil. Se obtin doi produsi
principali de degradare, yobirina si tetrabirina (ultimul nume este o prescurtare a denumirii mai
vechi gresite, de tetrahidroyobirina). Structurile acestori compusi au fost confirmate prin sinteze
(Clemo, 1946; Julian, 1948). Afara de acesti doi produsi de degradare se mai formeaza la

dehidrogenare cu seleniu un al treilea, cetoyobirina din a carei structura (Woodward si Witkop,

1955) se deduce clar pozitia grupei carboxil (transformata in metil la inelul E.
CH2

N
H

CH3

H2C

Yobirina

CH3

N
H

tetrabirina

N
H

H3C

cetoyobirina

Prin degradare similara cu seleniu al alstoninei si a -yohimbinei s-a obtinut un produs de

degradare diferit, alstirina, in care prezenta a doua grupe etil, in locul inelului E, se explica prin
structura piranica a acestuia.
Grupa carboxil din inelul E al yohimbinei a fost eliminata prin oxidare la un ester -cetonic care
se decarboxileaza la hidroliza; se obtine astfel un derivat fara oxigen, yohimbanul (cu inele D/E
trans).
Mai tarziu a fost realizata si o sinteza totala a yohimbinei (van Tamelen, 1958)
Structura reserpinei a fost stabilita prin metode similare. Prin hidroliza se obtine, alaturi de
metanol si de acidul 3,4,5-trimetoxibenzoic, acidul reserpic. Oxidarea cu permanganat duce la
izolarea unui fragment in care este conservat numai inelul A cu grupa sa metoxil; prin
identificarea acestuia s-a dovedit ca reserpina deriva de la 6-metoxiindol. Dehidrogenarea
reserpinei cu seleniu produce eliminarea tuturor substituentilor inelului E si duce la yobirina,
acelasi produs de degradare ca cel obtinut la yohimbina. In modul acesta a fost stabilita structura
pentaciclica a moleculei.

Pozitia grupei carbometoxil de la C16 a fost determinata in mod similar ca la yohimbina. Prezenta
unui hidroxil la C18 rezulta din faptul ca acidul reserpic formeaza usor o lactona (ceea ce
dovedeste in plus ca substituentii la C16 si C18 sunt in pozitie cis). La C17 trebuie sa existe o grupa
OCH3, caci eliminarea sub forma de apa a grupei HO de la C18 duce la enol-eterul unui acid cetonic. O degradare analoaga celei efectuate la yohimbina da nastere unui compus fara
substituentii oxigenati la inelul E, reserpanul (inelele E/D cis), care a fost obtinut si prin sinteza
totala. O serie de reactii de ciclizare interna au lamurit configuratiile celor 6 atomi de carbon
asimetrici (din pozitiile 3, 15, 16, 17, 18 si 20) (Schlittler, 1955).
Alstonina, serpentina si sempervirina (un alcaloid izolat din Gelsemium sempervirens,
crescand in America de Nord, fam. Loganiaceelor), toti de culoare galbena (spre deosebire de
ceilalti alcaloizi ai acestei grupe, incolori) poseda un interesant siste ciclic aromatic cu caracter
amfionic, datorita tendintei nucleului indolic si al inelului piridinic vecin de a adopta stare
aromatica (Marion, Woodward, 1949):

sempervirina

CH3
CH3OOC

CH3

CH3OOC
serpenlina

Alcaloizi indolici cu structura heptaciclica (alcaloizi din strychnos). Semintele si frunzele de

turta lupului (Strychnos nux vomica) contin doi alcaloizi principali, stricnina C 21H22O4N3, precum si
vomicina, -colubrina si -colubrina, care apar in cantitate mica.
Stricnina este o otrava extrem de puternica; ea actioneaza asupra sistemului nervos central,
provocand convulsii tetaniforme ale muschilor. Se utilizeaza pentru starpirea animalelor nocive
Desi stricnina este cunoscuta de mult si usor de obtinut in cantitati mari, stabilirea structurii ei a
intampinat greutati neobisnuite. Cu aceasta problema s-au ocupat indeosebi H. Leuchs (dupa 1908), R.
robinson (dupa 1909) si H. Wieland (dupa 1929). Dificultatie provin din faptul ca molecula, cu cele sapte
cicluri ale ei, nu sufera descompuneri simple, in doua sau trei componente usor de identificat.
Stricnina este o baza tare, monoacida; cel de-al doilea atom de azot, nebazic, este continut in
molecula sub forma unei grupe amidice NH-CO. Prezenta acestei grupe explica rezultatul hidrolizei
bazice, care duce la acidul stricnic C22H24O3N2, continand grupele N(tert.), NH si COOH. Cum prin
aceasta hidroliza nu se produce o rupere a moleculei, urmeaza ca grupa NH-CO face parte dintr-un ciclu.
Acest ciclu se inchide usor la loc, cu recuperarea stricninei. Cel de-al doilea atom de oxigen, de asemenea
inert, apartine unui eter. Prezenta unui nucleu indolic in molecula stricninei a fost dovedita prin oxidare
cu acid azotic, care duce la acid picric, acid 3,5-dinitrobenzoic si la acidul 5,7-dinitroindol-2-carboxilic.
In alte conditii se obtine un derivat hexahirdocarbazolului.
Pe baza reactiilor de degradare sistematica efectuate s-a stabilit formula de structura (R.Robinson,
1946). Brucina este o dimetoxistricnina (cu grupele CH 2O in pozitiile 2,3.
Formula stricninei a fost stabilita si prin analiza cristalografica, a unor saruri ale ei, cu raze X
(Bijvoet si, independent Robertson, 1950;)

stricnina

brucina

BIBLIOGRAFIE
1. Nenitescu, C.D., Chimie Organica, Editura Didactica si
Pedagogica Bucuresti, 1974
pag 966-978
2. Topala, C., Stereochimie. Functiuni mixte. Compusi naturali,
Editura Universitatii din Pitesti, 2005
pag 113-114