Imuno Tooooot

Imunologie Curs II 10.10.
2013
Imunitatea innascuta
Imunitatea organismului se deruleaza in permanenta prin doua mecanisme, care in
mare parte sunt suprapuse temporal si care si schimba informatie unul cu celalalt in
permanenta. Aceste doua mecanisme sunt imunitatea innascuta si imunitatea
adaptativa.
Imunitatea innascuta cuprinde toate modalitatile de aparare rapida in fata unui nonself. Pentru ca este o aparare rapida este si nespecifica. Mecanismele sunt identice
indiferent de tipul non-selfului. Imunitatea innascuta cuprinde:
Barierele naturale ale organismului acestea sunt impartite in:

o Bariere fizice
o Bariere biochimice
Reactia inflamatorie
Barierele fizice
Celulele epiteliale, atat prin corpul lor cat si prin jonctiunile dintre ele,
constituie un filtru ce protejeaza impotriva patrunderii in organism a multor
patogeni din mediul extern.
Curatarea epiteliilor si mucoaselor prin mucus, urina, voma si turn-overul
celulelor epiteliale
Temperatura mai scazuta a epiteliilor, care prin ea insasi genereaza o
multiplicare scazuta sau chiar blocata a patogenilor externi
Barierele biochimice
Acestea sunt mucusul, sudoarea, saliva, lacrimile, sebumul si cerumenul. Toti acesti
compusi biochimici sunt niste fixatori puternici de patogeni. Acesti compusi
secretati contin niste molecule cu actiune distructiva sau inhibitorie a moleculelor
non-self. Acestea pot fi de mai multe tipuri:
Peptide cu greutate moleculara mica (15-90 aminoacizis)

Colectine Se impart in proteine surfactant si MBL (mannose-binding
lectin). Se fixeaza pe resturi zaharidice din structura membranelor
bacteriene, opsionizand astfel bacteriile respective. Sunt produse in
special de celule epiteliale din tractul respirator.
1
Imunologie Curs II 10.10.2013
Proteine rezistin-like sunt proteine localizate in secretiile tubului digestiv,

cu precadere la nivel intestinal, ce au un rol foarte important in apararea
contra helmintilor
Proteine permeabilizante sau bactericide - sunt localizate in secretiile
intestinale dar mai sunt secretate si de neutrofile si actioneaza in special
asupra lipopolizaharidelor din membrana germenilor Gram negativi
Lectine sunt prezente la nivelul tubului digestiv, avand actiune maxima
impotriva germenilor Gram pozitivi din intestin, pe care ii opsonizeaza
Peptidele cu greutate mica

Cathelicidine Sunt constituite din -helixuri liniare si sunt prezente la multe specii.
Aceste cathelicidina pot penetra membrana celulara a patogenului, creand astfel
leziuni ale membranei si inducand dezechilibre hidrostatice ce duc la moartea
celulei respective. Cathelicidinele sunt produse de toate celulele epiteliale, precum
si de neutrofilele si mastocitele din tesuturi.
Defensinele Acestea adopta o structura spatiala deoarece apar trei legaturi
trisulfidice. Astfel, in functie de asezarea lanturilor, exista si defensine.
La om se cunosc 6 tipuri de -defensine, cu actiune identica cu calethicidinele.
Pentru a actiona insa este nevoie de activarea lor efectuata prin proteoliza limitata.
Sunt produse de toate celulele epiteliale precum si de monocite, macrofage si
neutrofile.
Se cunosc 10 tipuri de -defensine , secretate in forma activa. Sunt produse de
celulele epiteliale de la nivelului tractului respirator, tubului digestiv, tractului
urogenital si de la nivel cutanat. Sunt eficiente impotriva virusului HIV.
Rolul bacteriilor saprofite la nivelul barierelor

Un rol foarte important in mentinerea echilibrului imun la nivelul barierelor il au
bateriile saprofite:
Flora saprofita a colonului secreta niste compusi toxici (fenoli, indoli,

amoniac) care inhiba multiplicarea patogenilor
Lactobacilul este prezent mai ales in tractul genito-urinar, unde secreta
apa oxigenata, dezinfectant foarte eficace. Acesta mai secreta si acid
lactic si niste subsante numite bacteriocine, ce inhiba alta flora.
Antibioticele pot curata tubul digestiv de flora normala, permitand astfel

dezvoltarea florelor oprtuniste, flora ce nu mai poate asigura fermentatia. Astfel,

apar tulburari de digestie si inflamatii locale. Dupa un episode de bioterapie, flora
intestinala se reface in 5-6 luni.
Mecanisme de recunoastere a non-selfului in cadrul imunitatii

innascute
Non-selful extern
Acesta se recunoaste dupa PAMP (pathogen-associated molecular pattern). Acestea
sunt niste fragmente structurale inalt conservate pe scara filogenetica, prezente la
toti patogenii si esentiale in supravietuirea acestora. Aceste secvente PAMP sunt
prezente la toti patogenii indiferent de gradul de complexitate si absente la
mamifere si om. Exemple de PAMP sunt:
Acizi nucleici din structuri virale si bacteriene, adica fragmente de ADN

bacterian sau de ARN mono- si dublucatenar
Lipopolizaharide
Zaharide, mai ales manoza din struct glicolipidelor si glicoproteinelor
microbiene
Glicani din peretii fungilor
Diferite toxine parazitare
Non-selful intern
Acesta este recunoscut dupa DAMP (damage-associated molecular pattern), care
sunt fragmente structurale self care in urma unor injurii sau transformari pe care le
sufera celulele devin non-self. Exemple de DAMP sunt:
HSP (heat shock proteins, numite si shaperonine) sunt proteine de obicei

supuse socului caloric
Fragmente de acizi nucleici umani
Molecule de interferon, mai ales interferon , care este eliberat din
leucocite in infectii virale. (interferonul este un semnal de avarie)
CD40L aceasta proteina este expusa pe membrana trombocitelor si
limfocitelor T activate
Produsi de degradare ai acidului hialuronic
Receptori implicati in imunitatea innascuta

In cadrul imunitatii innascute, structurile non-self sunt recunoscute de catre fagocite
prin receptori de membrana de tip PRR= receptorii de recunoastere a patternurilor
(DAMP si PAMP).
Exista trei categorii de receptori PRR:
Receptori secretati sau solubili

Receptori de endocitare
Receptori de semnalizare
Receptorii secretati
Acestia au rol de opsionine, adica executa trei actiuni fixeaza microbii, activeaza
cascada complementului si indeparteaza germenii, favorizand fagocitarea. Sunt
structuri in general proteice ce circula in sange, limfa si lichide interstitiale si cauta
structuri non-self. Exemple de receptori secretati sunt:
Receptorii de tip colectine (MBL activeaza complementul pe cale lectinica)

Lectinele antimicrobiene intestinale
Opsoninele sistemului complement ( C3b si C4b), care au foarte mare
afinitate si se leaga foarte repede de patogeni
Proteina C reactiva (apartine familiei pentraxinelor din punct de vedere
structural)
Receptorii de endocitare
Acestia sunt prezenti pe membranele tuturor fagocitelor si fixeaza atat PAMP cat si
DAMP sub doua forme (non-self opsionizat sau neopsonizat - mai eficace este
fixarea non-selfului opsionizat). Exemple de receptori de endocitare sunt:
Receptorii pentru complement recunosc opsoninele C3b si C4b (le

recunosc doar dupa fixarea acestora pe o structura non-self)
Receptori pentru manoza (MR mannose receptors)
Receptorii scavenger (gunoieri) Acesti receptori sunt prezenti doar pe
membrana macrofagelor si au rol in fagocitoza PAMP si DAMP provenite
mai ales din injuria vasculara. Daca un individ un nivel mare de LDL
incarcate cu colesterol, acestea vor reusi sa penetreze endoteliul si sa se
fixeze in zonele endoteliale sau subendoteliale. Organismul trimite
macrofage in peretele vaselor si macrofagele fagociteaza LDL in exces.
Macrofagul se umple cu colesterol si devine astfel o celula spumoasa. Tot
4

in aceasta categorie intra si receptorii de pe macrofage care recunosc
lipopolizaharide bacteriene (endotoxine). Endotoxinele germenilor Gram
negativi au capacitatea de a agresa direct endoteliul (sunt singurele
toxine ce produc rani prin simpla legare de endoteliu).
Receptorii de semnalizare
Acesti receptori sunt exprimati atat pe membranele celulare cat si pe membranele
organitelor intracelulare, sau chiar pot fi receptori liberi in citosol. Exista mai multe
astfel de tipuri de receptori (descrisi in carte).
Receptorii Toll Sunt receptori transmembranari cu trei segmente extracelular,
transmembranar si intracelular. Receptorii Toll sunt prezenti pe membranele tuturor
fagocitelor dar si pe membranele celulelor dendritice si a limfocitelor B. Segmentul
extracelular are multe domenii ce contin leucina (LRR = leucine rich repeats se
presupune ca au rol in amplificarea semnalului transmis prin acest segment), care
se repeta des, iar la extremitatea libera se gaseste situsul pe care se leaga nonselful neopsonizat.
Segmentul transmembranar transmite informatiile si apropie receptorii intre ei.
Pe membrane, receptorii Toll sunt cuplati cate doi, dar acestea sunt complexe de
joasa afinitate. In momentul in care cel putin o molecula non-self se fixeaza pe un
situs, receptorii isi cresc foarte mult afinitatea unul fata de celalalt si se asaza in
proximitate, astfel incat domeniile intracelulare se alipesc si creeaza o structura
numita platforma de semnalizare. Segmentul intracelular poarta numele de TIR (toll
interleukin1-like receptor).
Pe aceste domenii TIR vin primii markeri din celula, proteine adaptor (PA) cu rol de
dispatcher (rolul de a atrage diferite enzime).
Exemple de proteine adaptor Myd 88, MAL, TRAM, TRIF.
Exemplu de cale de semnalizare calea de semnalizare prin Myd 88:
Raspunsul indus prin receptorii Toll

Sistemul citokinelor proinflamatorii
Acestea sunt molecule semnal eliberate de fagocite, care transmit informatia ca
non-selful a fost recunoscut si a inceput prelucrarea acestuia in fagocit.
Semnalizarea are loc prin 3 bucle:
Stimulare autocrina Citokinele se fixeaza pe membranele celulelor care leau secretat. Aceste membrane capteaza citokinele pe receptori de citokine,
iar prin acesti receptori se transmit semnale activatoare spre celula mama.
Stimulare paracrina Aceleasi citokine se fixeaza pe receptori de pe celulele
vecine. In vecinatate de obicei se afla alte fagocite, iar citokinele transmit
semnale ce determina activarea acestora. Acestea secreta si ele alte
molecule semnal (propriile citokine, precum si chemokine). Chemokinele
atrag alte celule in focarul respectiv.
Stimularea endocrina sau la distanta la distanta, aceste molecule semnal au
trei tinte predilecte:
o Ficatul citokinele descarcate de fagocite se fixeaza pe receptori de tip
CKR de pe hepatocit, care este stimulat sa elibereze proteine de faza
acuta, care se duc in focar.
o Maduva hematogena citokinele trimit semnale la maduva ca este
nevoie de fagocite suplimentare,care se descarca prin citodiabaza
o Hipotalamusul La acest nivel este stimulata modificarea punctului de
echilibru termic, iar hipotalamusul isi comuta set-pointul in asa fel incat
produce in mediul intern o temperatura de minim 38 oC. Astfel, apare
reactia febrila. La aceasta temperatura se activeaza enzimele
leucocitare, care sunt inactive la temperatura normala a organismului.
Sinteza de interferoni
Acestia au mai multe actiuni de aparare directa:
Mecanism de aparare anti-viral

Rol imunoreglator
Legatura informationala intre cele doua tipuri de imunitate
Activarea receptorilor Toll

Acest mecanism orienteaza raspunsul imun spre umoral sau celular. Exista cel putin
13 tipuri de receptori Toll, situati pe membranele macrofagelor, celulelor dendritice
si limfocitelor B. Exemple:
Celulele dendritice stimulate de catre PAMP si DAMP pe receptori Toll de tip 7,

8 si 9 folosesc proteina adaptor Myd-88 si pe aceasta cale induc productia de
IL-12 si IFN-. Aceste doua citokine stimuleaza paracrin foarte puternic
limfocitele Th de tip 1 (LTh1), determinand un raspuns imun celular (RIC).
Celulele dendritice activate prin receptori Toll 3 si 4 produc mai ales IFN-,
care activeaza paracrin LT h1, rezultand tot un RIC.
Celulele dendritice activate prin Toll 2 produc IL-10, care are doua actiuni pe
imunitatea innascuta, inhiba productia de citokine proinflamatorii, iar pe
imunitatea adaptativa, aceeasi IL-10 moduleaza RIU
6
Celulele dendritice si macrofagele care sunt stimulate pe receptori Toll de

LPZ ale bacteriilor Gram negativ produc mai ales IFN-, prin care ambele
tipuri de celule sunt stimulate autocrin. In urma acestei stimulari autocrine,
cele doua celule prezentatoare de antigen (CPA) incep sa expuna receptori
noi pe membrana.
Concluzii
Imunitatea este o functie a oricarui organism viu, prin care distinge selful de
non-self si indeparteaza non-selful
Exista trei nivele de aparare, cu specificitate crescanda primele doua
apartin imunitatii innascute, iar cel de-al treilea imunitatii adaptative
Imunitatea innascuta este declansata prin contactul fagocitelor cu PAMP si
DAMP care sunt recunoscute prin receptori PRR
Exista trei tipuri de PRR care transmit informatii permanent receptorii
solubili, receptorii de endocitare si receptorii de semnalizare
Semnalizarea prin receptori Toll este esentiala si obligatorie deoarece se
declanseaza urmatoarele raspunsuri activarea principalului mecanism al
imunitatii innascute (reactia inflamatorie), activarea imunitatii adaptative si
schimbul permanent de informatie intre cele doua forme de imunitate
Antigene si epitopi I
Antigenul reprezinta orice substanta recunoscuta ca non-self de un organism dupa
trecerea ei prin barierele anatomo-fiziologice si care este capabila de a induce un
raspuns imun. Antigene pot fi:
Compusi anorganici
Compusi organici (vegetali, animali sau sintetici)
Organisme vii (virusuri, microbi, paraziti) sau toxine produse de acestea
Celulele proprii sau fragmente din aceste celule care fie au fost gresit
sintetizate fie s-au alterat intr-un fel sau altul
Celulele tumorale sau fragmente ale lor
Celulele proprii care au fost invadate de virusuri, microbi sau paraziti cu
dezvoltarea intracelulara
Prima conditie esentiala pentru ca o substanta sa fie considerata antigen este

recunoasterea acesteia de catre receptori specializati. Aceasta recunoastere se
poate realiza pe receptori solubili (opsonine), precum anticorpii, sau receptori fixi
(de pe membranele limfocitelor). Antigenele care sunt recunoscute ca atare la o
7

specie pot fi ignorate la alta specie. Exista structuri care sunt recunoscute ca nonself, adica se fixeaza pe receptori dar sunt incapabile sa declanseze un raspuns
imun (haptene).
Haptenele
Posibilitati de evolutie:
Opsonizarea haptenei, urmata de fagocitarea acesteia

Combinarea haptenei in mod accidental cu o molecula proteica, lipoproteica
sau lipopolizaharidica, astfel incat se formeaza un antigen complet
Depozitarea haptenei in celulele sistemului reticuloendotelial, ca aceasta sa
ramana acolo ca un corp strain (ex.: cerneala din tatuaje)
Orice molecula non-self care nu poate fi recunoscuta de receptori este ignorata

imunologic.
Antigenul complet
Orice antigen complet este imunogen (poate declansa un raspuns imun) si
asimilabil cu doua fragmente:
Haptena
Carrier Sunt molecule voluminoase cu putere imunogena proprie foarte
mica
Un RIU presupune si concentratii mici de anticorpi anti-carrier. Proprietatile

haptenei:
Legatura dintre haptena si carrier este una puternica, covalenta.

Haptena este recunoscuta de receptori membranari specifici.
Fata de haptena se poate declansa si sinteza de anticorpi (receptori mobili)
care se vor lega ulterior cu mare specificitate de haptena. Specificitatea are
doua valente:
o Specificitatea ligarii pe receptori fixi
o Specificitatea ligarii pe anticorpi
In concluzie, o haptena va fi fixata de un singur tip de receptor. Exista totusi o

abatere de la aceasta regula acelasi anticorp poate recunoaste un grup restrans
de antigene apropiate structural. Astfel, anticorpii pot asigura protectia incrucisata
impotriva unor familii de germeni cu determinanti antigenici comuni.

Totalitatea limfocitelor care au receptori de un anumit tip pentru haptena unui
antigen complet formeaza o clona limfocitara. S-a dovedit ca o clona nestimulata
contine aproximativ 100 de limfocite. La activare, acest numar explodeaza.
Un antigen complet poate sa declanseze un raspuns imun umoral care se traduce
prin producere de anticorpi, iar acei anticorpi formeaza cu antigenul complexe
imune. Acestea pot fi intalnite sub doua forme membranare si circulante.
Un antigen complet mai poate de asemenea declansa un RIC activare de LT c, LNK
si LK. Acestea elibereaza substante distructive prin care este bombardata si distrusa
celula tinta.
Antigenul nativ nu induce raspuns imun prin totalitatea structurii sale, ci doar prin
fragmente ale acesteia, numite determinanti antigenici. Un germen poate avea sute
de determinanti antigenici, fiecare cu alta semnificatie imunologica. Acestia sunt
localizati in zone de structura care sunt esentiale pentru supravietuirea germenilor
respectivi. Notiunea de determinant antigenic este aproximativ egala cu cea de
epitop.
Epitopii
Reprezinta fragmente din antigenul nativ care au valoare de antigen complet, adica
pot fi echivalenti cu secvente haptena + carrier:
Peptidele care au mai putin de opt aminoacizi nu au semnificatie imunologica

Fragmentele care au 9-10 aminoacizi devin de obicei epitopi T-dependenti
acesti epitopi vor fi incarcate pe moleculele MHC I si II ale CPA
Fragmente care au 15-20 aminoacizi (acestea provin din toxine solubile)
Acesti epitopi vor fi recunoscuti direct de limfocitele B. Daca epitopii sunt Tindependenti, LB declanseaza direct RIU. Daca epitopii sunt T-dependenti, LB
declanseaza tot RIU, dar numai dupa cooperare cu LT h.
CPA codifica permanent urmatoarele lucruri:
Numarul de receptori de endocitare ocupati cu non-self

Numarul de receptori Toll ocupati cu non-self
Aceasta codificare este apoi preluata si concretizata in productie de molecule MHC I

si II.
Clasificarea epitopilor in functie de semnificatia imunologica
Efectori genereaza intotdeauna raspuns imun (umoral sau celular):

o Recunoscuti doar de LB -> RIU caracterizat doar prin productie de IgM
9

Recunoscuti mai intai de LT h -> RIC daca LT h care ii recunoaste este de
tip 1, RIU daca LTh care ii recunoaste este de tip 2
Supresori activeaza doar LT reg, care secreta citokine ce opresc raspunsul
imun in diferite faze
Imunomodulatori Nu actioneaza niciodata singular. Ei amplifica actiunea
celorlalte doua tiprui de epitopi, in functie de predominanta lor.
o
Daca un antigen nativ genereaza predominant epitopi supresori, raspunsul imun se

opreste din prima faza, iar antigenul respectiv se numeste tolerogen.
Daca un antigen nativ genereaza concomitent ambele tipuri de epitopi, soarta
raspunsului imun este indusa de ponderea unui anumit tip dintre acestia.
Clasificarea epitopilor in functie de dispozitia spatiala
Liniari sau secventiali aminoacizii ce alcatuiesc epitopul respectiv au fost

selectati din lantul primar al proteinei de origine
Conformationali sau spatiali aminoacizii ce alcatuiesc epitopul respectiv
provin din regiuni diferite ale proteinei de origine (structurile tertiara si
cuaternara)
Structuri care executa recunoasterea epitopilor
Fagocitele
Opsoninele Epitopii trebuie sa fie solubili pentru a fi recunoscuti de acestea.
Pot fi fie liberi fie deja continuti in complexe imune circulante.
Limfocitele B prin BCR
Limfocitele Th si Tc prin TCR
Limfocitele K si NK folosind receptori diferiti
Anticorpii preexistenti in lichidele organismului
Reguli de recunoastere a antigenelor sau epitopilor
O clona limfocitara recunoaste un singur tip de epitop. Se considera ca in

natura exista la ora actuala 10 16-1018 tipuri de epitopi diferiti. In cazul
epitopilor T-dependenti, limfocitul T din clona recunoaste concomitent prin
TCR atat epitopul cat si molecula MHC (dubla recunoastere intrareceptoriala
sau asociativa). Aceste legaturi sunt necovalente (slabe).
Limfocitele T pot recunoaste numai epitopi prezentati pe molecule MHC
proprii. Limfocitele B, spre deosebire, pot recunoaste direct epitopi solubili.
Daca epitopii sunt T-dependenti, LB se activeaza, devine limfoblast si se
transforma in CPA si coopereaza cu LT h.
10
Ligarea unui singur tip de receptor limfocitar nu este suficienta pentru

declansarea unui raspuns imun. Este necesara legarea concomitenta a unor
coreceptori,
proces
care
se
numeste
recunoastere
asociativa
interreceptoriala.
Antigenele si epitopii II
Un antigen cand patrunde pentru prima data in organism este antigen nativ. Acesta
este constituit din fragmente diferite ca semnificatie imunologica, deci va avea zone
neimportante imunologic care vor fi eliminate, dar si zone importante, denumite
determinanti antigenici sau epitopi. Astfel, antigenul nativ sufera un proces de
prelucrare de catre fagocite. Fagocitele participa si in imunitatea innascuta, dar prin
aceasta prelucrare participa in imunitatea adaptativa. Acestea vor releva
fragmentele cu cea mai mare semnificatie imunologica. Asta nu inseamna ca aceste
fragmente declanseaza raspuns imun. Doar epitopii efectori pot declansa raspuns
imun. Epitopii reglatori pot si ei declansa raspuns imun in anumite conditii, pe cand
cei supresori inhiba raspunsul imun.
Recunoasterea este subinteleasa, doar cand un epitop este recunoscut se poate
activa functia imunologica. Regulile de recunoastere sunt:
1. O singura clona de limfocite poate sa recunoasca printr-un receptor
membranar un singur tip de antigen. Exista 10 16 -1018 tipuri de antigene, deci
aproximativ tot atatea tipuri de clone leucocitare. Pentru a putea exista
atatea clone este necesar ca numarul de celule dintr-o clona sa fie scazut in
stare inactiva.
2. Limfocitele, mai ales cele de tip T, recunosc in acelasi timp si epitopul si
molecula MHC de care este atasat epitopul. Astfel receptorul respectiv se
comporta respectand dualitatea.
3. Limfocitele T pot recunoaste doar antigeni legati de MHC, pe cand cele B nu
au nevoie de MHC.
4. Legarea unui tip de receptor de un tip de epitop nu este suficienta pentru
declansarea raspunsului imun. Este necesara si legarea de coreceptori de
acelasi epitop. Un limfocit isi ia astfel masuri de precautie pentru a nu se
activa inutil, fiind necesare semnale repetate inaintea activarii.
Clasificarea epitopilor
Dupa origine, un epitop poate fi endogen sau exogen. Un epitop endogen este un
epitop care a tranzitat obligatoriu proteazomul CPA (celula prezentatoare de
antigen). Proteazomul distruge proteinele alterate. Dupa ce acestea au fost
11

scindate,rezulta epitopi care se leaga de MHC-I (pot fi intalnite doar in zona
proteazomului). Un epitop este exogen dupa ce a tranzitat fagolizozomul (a trecut
de enzimele proteolitice ale acestuia) si apoi se leaga de MHC-II (pot fi gasite doar la
fagolizozomi). Exista si o prezentare incrucisata (epitopi endogeni pe MHC-II si
exogeni pe MHC-I).
Dupa necesitatea de a implica limfocitele T in generarea unui raspun imun specific,
antigenele din natura (atat endogene cat si exogene) sunt in masura de 95% Tdependente si doar 5% sunt T-independente, adica pot fi captate direct de
limfocitele B si sa declanseze raspuns imun umoral. Dar, in cazul antigenelor Tindependente, sunt secretate doar IgM ( se comporta ca un raspuns imun primar),
deci nu pot fi secretate si IgG.
Cele 95% antigene T dependente vor fi prelucrate in CPA si expuse pe molecule
MHC. Limfocitele T helper intervin cu un receptor TCR. Epitopul recunoscut de
limfocitele T este de dimensiunea unui oligopeptid cu 9-10 AA (aminoacizi) dispusi
liniar (un fragment din structura primara a antigenului). Toti epitopii contin AA
hidrofili si hidrofobi. Molecula MHC fixeaza doar AA hidrofobi, iar TCR fixeaza AA
hidrofili.
Tipuri speciale de antigene

Mitogenele
Sunt niste antigene extrem de imunogene, care pot sa induca activare policlonala a
leucocitelor. Un astfel de mitogen poate sa stimuleze receptori de pe membrana
bazofilelor, monocito-macrofagelor si de pe membrana mai multor clone de
limfocite T si B. Exemple sunt lipopolizaharidele din membrana bacteriilor Gram
negative, compusi vegetali de tipul lectinelor vegetale (ex.: Concanavalina A sau
Con-A). Toti acestia stimuleaza simultan mai multe clone si apare o suprastimulare
atat a imunitatii innascute cat si a celei adaptative, putandu-se ajunge astfel la stari
de soc, prin descarcari enorme de citokine si proteine de faza acuta, raspunsul
inflamator fiind prea puternic pentru organism.
Superantigenele
Un superantigen este tot un mitogen dar el produce o stimulare policlonala doar a
limfocitelor T. El poate activa simultan cel putin 20% din clonele de limfocite T ale
organismului. Posibilitatile de activare sunt:
Creeaza punti moleculare ce se leaga de TCR cat si de MHC-ul CPA nu este

fagocitat inainte si astfel stimuleaza atat limfocitul T cat si CPA, ce se
activeaza
12
Se fixeaza direct pe membrana limfocitului T fara sa fie recunoscut si astfel

se trimit semnale activatoare pentru limfocitul T
Stabileste de legaturi incrucisate intre receptorii leucocitari (cross-link)
astfel sunt adunati multi receptori si coreceptori pe o suprafata redusa,
activand limfocitul
Dupa stimularea a cel putin 20% din numarul total de limfocite, se instaleaza starea
de soc. Exemple de superantigene sunt fragmentele de stafilococ auriu, streptococ
hemolitic de tip A, bacil difteric sau orice bacterie Gram negativa. Fragmentele
acestea pot fi superantigene pentru un individ si sa nu il afecteze pe un altul.
Tipuri de raspuns imun
Primar la acest tip de raspuns imun participa limfocite naive, aflate la

primul contact cu antigenul
Cu memorie participa limfocite aflate la un contact ulterior (cel putin al
doilea) cu antigenul
Celulele participante la raspunsurile imune
CPA (celule prezentatoare de antigen) Pot fi profesionale sau

neprofesionale. Furnizeaza complexe de molecule MHC-I/II-epitop
Limfocitele B Limfocitul B este poate cea mai complexa celula a sistemului
imun. Poate crea direct raspuns imun umoral de tip primar fata de antigenele
T-independente, generand IgM. De asemenea, poate declansa si raspuns
imun umoral fata de antigenele T-dependente, raspuns mediat prin IgG, IgM
,IgA sau IgE.
Limfocitele T helper (LTh) sunt de doua tipuri:
o Limfocite Th1 (CD8-pozitive) recunosc numai epitopi prezentati pe
molecule MHC-I, activand raspunsul imun celular (RIC)
o Limfocite Th2 (CD4-pozitive) recunosc numai epitopi prezentati pe
molecule MHC-II, activand raspunsul imun umoral (RIU)
Limfocitele T citotoxice (LTc) majoritatea sunt CD8 pozitive, dar ambele
tipuri (CD8-pozitive/CD8-negative) participa la RIC
Limfocitele T reglatorii sau supresoare (T s sau Treg) sunt de trei tipuri:
o Ts propriu-zise
o Th3
o Th17 cu rol imunomodulator
Proprietatile care generaza imunogenitate
Gradul de non-self cu cat o structura este mai indepartata pe scara

filogenetica, cu atat este mai imunogena (exceptia o reprezinta structurile ce
se regasesc la toate organismele vii, cum ar fi proteinele de soc caloric)
13
Dimensiunea moleculei cele mai imunogene sunt macromoleculele ce au

peste 100 kD, pe cand moleculele sub 1 kD nu sunt imunogene (exceptia o
reprezinta insulina bovina - o molecula mica dar puternic imunogena la om)
Complexitatea moleculara cu cat o structura contine mai multi AA
aromatici, cu atat este mai imunogena
Tipul macromoleculei antigenice imunogenitatea scade in ordinea aceasta
glucoproteine, polizaharide, fosfolipide, peptide, polimeri sintetici
Doza si calea de patrundere cele mai imunogene sunt cele care patrund
subcutanat sau intradermic, pe cand administrarea intravenoasa de antigene
declanseaza foarte rapid mecanisme supresoare
Particularitatile genetice individuale(capacitatea unui organism de a produce
MHC si calitatea receptorilor celulari)
Varsta si starea de sanatate a organismului primitor
Soarta antigenelor in organism
Opsonizare la poarta de intrare majoritatea antigenelor sunt opsonizate de

receptorii solubili la poarta de intrare, apoi fagocitate
Recunosatere direct de catre limfocitele B LB pot recunoaste:
o Antigene neopsonizate prin receptori BCR sau Toll
o Antigene opsonizate cu imunoglobuline IgG prin receptorul F cR
o Antigene opsonizat cu complement prin receptorul pentru C3B
In toate cele trei cazuri, se declanseaza un RIU primar sau secundar.
Recunoastere de catre CPA urmeaza prelucrarea in epitopi si prezentare pe
MHC catre LTh, iar rezultatul este un RIC sau un RIU
Celulele prezentatoare de antigen.

Macrofagele I
Celulele prezentatoare de antigen (CPA) sunt celule specializate in recunoasterea
antigenelor T-dependente, endocitarea acestora si prepararea epitopilor. De
asemenea, ele mai indeplinesc urmatoarele roluri:
Transporta epitopii spre organele limfoide secundare (OLS), unde ii prezinta

spre limfocitele T helper (LTh), realizand astfel selectia clonala a acestora
14
Recruteaza LTh si eventual si LT citotoxice (LTc) si orienteaza raspunsul imun

spre umoral sau celular
Mentin raspunsul imun pana la indepartarea antigenului
Participa la reparatia tisulara
Cupleaza inflamatia cu raspunsul imun
Clasificarea CPA
Acestea pot fi profesionale macrofage, celule dendritice si limfocite B aflate in
stadiu intermediar de activare (limfoblasti B) sau ocazionale (neutrofile, bazofile,
eozinofile, mastocite, celule epiteliale, celule endoteliale).
Toate aceste celule trebuiesc activate. Activarea se face in general prin stimulare
paracrina prin intermediul citokinelor.
Macrofagele
Sunt produse in maduva osoasa hematogena. Stau inte 12 si 72 de ore in circulatie
ca monocite, apoi intra in tesuturile care emit factori chemoatractanti si devin
macrofage. Acolo supravietuiesc intre 30 si 60 de zile sub forma de histiocite
inactive, adica macrofage imature. In acest timp, ele au capacitatea de a se matura
sub influenta antigenelor sau a citokinelor locale, transformandu-se in fagocite.
Clasificarea functionala a macrofagelor

Pot fi fagocitare, reparatorii, reglatorii sau efectorii. Toate acestea reprezinta un
singur macrofag, care poate trece in oricare dintre aceste clase functionale, in
functie de contextul local.
Macrofagele fagocitare
Aceste macrofage primesc antigenele si incep sa functioneze in cinci etape:
Captarea Macrofagele antigene particulate (mari), ce pot fi:

o Opsonizate:
Cu C3b sau C4b captarea se face prin CR
Cu IgG captarea se face prin FcR
15

Neopsonizate microorganisme ce au in structura resturi zaharidice de
tip manoza si fructoza ce sunt captate pe receptori MR si FR
Endocitarea Macrofagul capteaza complexul antigen-receptor. Imediat ce a
fost internalizat, receptorul se dezleaga de antigen, dar ramane in interiorul
macrofagului pana cand acesta prelucreaza antigenul. Macrofagul stocheaza
receptorul in citosol pana cand va fi prelucrat antigenul, astfel evitandu-se
suprasolicitarea macrofagului.
Scindarea Antigenul este introdus in fagolizozomi, unde incepe
fragmentarea. Din antigen, macrofagul pastreaza doar fragmente de 9-10
aminoacizi (AA) ce vor devenii epitopi efectori, supresori sau reglatori. Restul
fragmentelor (cele nesemnificative din punct de vedere imunologic) sunt
scindate pana la AA.
Cuplarea Epitopii din fagolizozomi sunt cuplati pe molecule MHC-II, iar
epitopii din proteazomi sunt cuplati pe molecule MHC-I. Daca epitopii sunt
prezentati pe molecule MHC-I, exista doua variante de raspuns, in functie de
semnificatia imunologica a epitopului:
o Semnificatie imunologica redusa se declanseaza o inflamatie locala,
fara componenta imuna
o Semnificatie imunologica mare se declanseaza RIC, iar la
recunoastere participa LTh1
Daca epitopii sunt prezentati pe molecule MHC-II, se declanseaza RIU, iar la
recunoastere participa LTh2.
Stocarea Nu toti epitopii sunt expusi in acelasi timp. Ei sunt conservati si
eliberati treptat, lucru ce duce la intretinerea raspunsului imun cat este
necesar.
o
Macrofagele II
Macrofagele reglatorii
Sunt tot macrofage reparatorii sau fagocitare, dar aflate in alte conditii. Au rol
esential in modularea raspunsului inflamator si cuplarea inflamatiei cu raspunsurile
imune, functii implinite prin citokinele secretate (IL-1, Il-6, IL-12, IL-18 si TNF). Au
urmatoarele actiuni:
Pot amplifica reactia inflamatorie locala se autostimuleaza, exercita efect

chemoatractant, modifica endoteliile din vecinatate si stimuleaza limfocitele
Th, care vin la cooperare
16
Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (efect la distanta)

are ca rezultat reactia febrila si stimularea sintezei de hormoni catabolizanti,
prin hipofiza si corticosuprarenala
Stimuleaza hepatocitele pentru a secreta proteinele de faza acuta
Controleaza atat numeric cat si calitativ infiltratul leucocitar din zona
La sfarsitul reactiei inflamatorii, schimba citokinele si incep sa secrete
predominant IL-10, o interleukina antiinflamatorie
Macrofagele efectorii
Sunt celule efectorii in raspunsurile imune celulare. Sunt macrofage fagocitare
activate complet. In aceasta forma de activare completa, ele incep sa secrete mai
putine molecule MHC si sa prezinte mai putini epitopi, astfel incat le scade
capacitatea de CPA, dar le creste enorm capacitatea de sinteza a enzimelor
proteolitice si speciilor reactive de oxigen si azot.
Cele patru tipuri functionale de macrofage reprezinta de fapt aceeasi
celula care functioneaza diferit in functie de mediu.
Modalitatile de activare a macrofagelor

Sunt in numar de patru:
Macrofagele
Macrofagele
Macrofagele
Macrofagele
stationare sau neactivate

clasic activate
activate de tip II
alternativ activate (macrofagele reglatorii si reparatorii)
Macrofagele stationare sau neactivate

Reprezinta histiocitele inactive, care pot sta 30-60 de zile in tesuturi fara sa se
activeze. Cat timp stau in tesuturi, ele exercita functia de supraveghere
imunologica.
Macrofagele activate clasic

Un macrofag activat clasic are nevoie de doua semnale activatoare:
Autoactivare
Activarea exogena
17

Autoactivare
Necesita doua stimulari concomitente:
De la receptorii Toll (PRR de semnalizare)

De la receptorii CR, FcR sau M/FR (PRR de endocitare)
Activare exogena
Se face prin doua mecanisme asociate, reprezentate de citokine din mediu:
IFN, secretat de neutrofilele din vecinatate se fixeaza pe receptori IFNR

TNF, care poate proveni de la alte leucocite sau de la acelasi macrofag
(stimulare autocrina) se fixeara pe receptori TNFR
In momentul in care toate aceste semnale se sumeaza, se declanseaza cascade

suprapuse de semnalizare, care au ca punct terminal in citosol factorii de
transcriptie, factori care intra in genom si incep raspunsul celulei respective
(raspunsul macrofag).
Raspunsul macrofagului
Etapele sunt:
Activarea metabolica in urma activarii, macrofagul are suficienta energie

pentru a-si incepe sinteza de molecule MHC (predominant de tip I), epitopi
prelucrati, proteine contractile (necesare pentru captarea particulelor si
deplasarea macrofagului), specii reactive de oxigen si azot si enzime
proteolitice
Secretia de molecule semnal In prima linie, secreta IL-1 si TNF, urmate de
IL-6, IL-12 (*IL-12 nu numai ca este proinflamatorie, dar in anumite conditii
stimuleaza si RIU prin activarea limfocitelor T h2) si IL-18 (toate sunt citokine
proinflamatorii).
Mai
secreta
de
asemenea
chemokine
(factori
chemoatractanti), precum IL-8 (pentru neutrofile), GM-CSF si G-CSF
(granulocyte monocyte/granulocytecolony stimulating factor) si interferoni.
Sinteza de receptori membranari si molecule de prezentare Va expune pe
membrana MHC-I, putin MHC-II, B7 (denumit si CD80, recunoscut de catre
CD28 de pe suprafata LTh)
Macrofagele activate de tip II

Si aceste macrofage, la fel ca si cele clasic activate, trebuie sa primeasca doua
semnale:
18
Semnale de la receptori de endocitare (FcR)

Semnale de la receptori Toll
Trebuie de asemenea sa se produca ligarea intre CD40 si CD40L de pe macrofag.

Dupa ce s-au primit aceste semnale, macrofagul incepe sa secrete urmatoarele
citokine IL-1, IL-6, IL-12 si TNF, care au efect pro-inflamator, iar IL-12 stimuleaza si
RIU, dar la scurt timp dupa aceste efecte, macrofagele de tip II incep sa secrete
cantitati mari de IL-10.
Macrofagele alternativ activate

Macrofagele reglatorii provin din macrofage de tip clasic sau de tip II, daca in focar
exista IL-4 (aceasta este secretata de LTh in RIU secundare).
Initial, sunt macrofage activate si RIU (echivalent cu IL-4, fara care nu se
declanseaza RIU). Focarul contine macrofage activate si RIU. Actiunea macrofagelor
in acest focar s-a terminat, iar ele isi transforma functia in cea de macrofag inhibitor
pentru raspunsurile imune si inflamatie si pe urma in macrofag reparator.
Aceste macrofage nu mai produc specii reactive de oxigen sau enzime proteolitice,
le scade sinteza de MHC-I, incep sa secrete multa IL-10, stimuleaza sinteza de
fibronectina, colagen si proteine din matricea extracelulara, stimuleaza angiogeneza
si refacerea celulara si inhiba RIU.
Macrofagele din inflamatia granulomatoasa

Inflamatia granulomatoasa reprezinta un tip deviat de inflamatie, o inflamatie
oarecum patologica, deoarece tesutul nu se mai reface ad integrum, nici macar cu
cicatrice, ci se formeaza granuloame, care reprezinta singura modalitate pe care o
gaseste organismul pentru a neutraliza germeni pe care nu a putut sa ii neutralizeze
in alt fel. Este specifica pentru boli precum tuberculoza sau lepra.
In centrul granulomului exista macrofage ce contin in interior germeni care nu au
putut fi distrusi, iar in jurul acestora exista detritusuri celulare. La periferia
granulomului exista inele concentrice de limfocite T, mai ales de tip T h, care produc
citokine. Poarta numele de cimitir cu poarta inchisa.
Celulele dendritice I
19

Au origine in maduva hematogena si poarta acest nume deoarece prezinta
numeroase prelungiri citoplasmatice ce seamana cu dendritele unor neuroni. Pe
membrane, prezinta urmatorii receptori:
Receptori de endocitare (CF, FcR)

Receptori de semnalizare (TLR)
Molecule MHC-II (predominant) si MHC-I
Tipuri de celule dendritice:
Intratisulare
o Interstitiale
o Langerhans
Circulante
o Limfatice
o Sangvine
Limfoide
o Interdigitate
o Foliculare
La fel ca si la macrofage, exista un singur tip de celula dendritica, iar singura

diferenta este reprezentata de localizarea sa in organism.
Celulele dendritice interstitiale

Sunt localizate in interstitiul tuturor viscerelor. Nu prezinta prelungiri multe si lungi
(nu au aspect tipic de celule dendritice), fiind mai degraba celule stelate, cu
prelungiri putine si scurte. Prezinta pe membrana receptori TLR, CR si F cR (nu au
molecule MHC-II). Functia lor este de a recunoaste antigenele, pe care le
prelucreaza si le transporta catre OLS (organele limfoide secundare ganglionii
limfatici si pulpa alba a splinei si secundar placile limfoide)
Celulele dendritice Langerhans

Sunt localizate in piele si la portile de intrare in tubul digestiv si tractul genitourinar.
Au doar aspect stelat. Prezinta pe membrana receptori TLR, CR si F cR. Functia lor
este de a recunoaste, capta si transporta antigenele doar in zonele T-dependente
din splina si ganglioni. Aici se vor transforma in celule dendritice interdigitate.
Celulele dendritice limfatice

Reprezinta celulele Langerhans care au migrat prin periferie spre organele limfoid.
Membrana lor prezinta ondulatii. Isi retrag toti receptorii membranari si nu prezinta
molecule MHC-II. Au doar functie de transport
20
Celulele dendritice sangvine

Reprezinta 0,1% din neutrofilele circulante. O parte din celulele dendritice sangvine
sunt celule interstitiale care au plecat spre organele limfoide prin sange. Alta parte
vin direct din maduva si se vor depozita in organele limfoide. In rest, celulele
dendritice sangvine sunt identice cu CD limfatice.
Celulele dendritice interdigitate

Provin din celule dendritice Langerhans si interstitiale. Se opresc in zonele Tdependente din OLS. Prezinta pe membrana epitopi pe molecule MHC de tip I si II
(mai ales). Prezinta acesti epitopi limfocitelor Th.
Celulele dendritice foliculare

Provin din celule dendritice sangvine. Vin direct din maduva. Se localizeaza in
zonele B-dependente din OLS (foliculi). Prezinta atat receptori (mai ales de tip TLR si
MR/FR) si pot produce molecule MHC-II (recent s-a descoperit ca limfocitele B pot
recunoaste si epitopi prezentati pe MHC-II). Functia lor este de a retine, concentra si
prezenta spre limfocitele B antigenele solubile.
Celulele dendritice II
Activarea celulelor dendritice si rezultatele activarii
In principiu, nu exista diferente majore intre procesul de activarea a celulelor
dendritice (CD) si cel al marcrofage.
Modalitati de activare a CD
1. Activare directa (autoactivare) Se realizeaza prin fixarea antigenelor pe
receptorii membranari ai CD. Acesti receptori sunt receptori de endocitare de
tip CR, FcR si FR/MR. Receptorul se fixeaza in urmatoarele modalitati:
a. Antigen opsonizat cu C3b sau C4b pe CR
b. Antigen opsonizat cu IgG (deci este vorba de a doua intrare a
antigenului respectiv in organism) pe FcR
c. Manoza, fucoza si lectinele de glicani din fungi pe MR/FR
Autoactivarea se realizeaza si prin fixarea Ag pe receptori Toll (de
semnalizare). Acest lucru nu presupune endocitarea antigenului, deci nu
presupune prepararea epitopiilor. Numai ca pe membrane unei CD, acelasi
21

antigen se poate fixa pe diferiti receptori TLR. In ultimii ani, s-a dovedit ca CD
isi poate da seama de natura antigenului dupa combinatia de receptori TLR
pe care se fixeaza (ex.: antigenel fungice se fixeaza pe TLR2 si TLR6). Exista
13 tipuri de TLR.
2. Activarea exogena Se produce prin citokine (CK), adica molecule semnal.
Acestea sunt de tip TNF, interferon (IFN) si interleukine (IL) secretate de
celulele vecine, atat prin stimulare paracrina cat si prin stimulare autocrina,
la fel ca la macrofag.
3. Activare prin celule distruse (modalitate de activare specifica CD) Orice
celula distrusa descarca diferite tipuri de proteine (HSP, proteine
membranare, molecule MHC). Acestea pot fi fixate pe o categorie de LT.
Aceste LT sunt numite asa deoarece receptorul lor TCR este format dintrun lant si unul (de obicei, TCR sunt de tip -) . In urma stimularii, LT
descarca CK, de tip TNF si GM-CSF, care activeaza CD.
4. Activarea retrograda dinspre LTh CD prezinta epitopii cuplati pe molecule
MHC catre LTh (activare anterograda), iar LTh va activa, la randul lui, prin
sinteza si eliberare de CK, CD (activare retrograda).
Rezultatele activarii CD
In primul rand CD exprima un numar mai mare de MHC-I/II, prin care prezinta si mai
eficient epitopii. Simultan, CD incep sa secrete molec CK cu efect proimflamator si
de stimulare a LTh si celulelor K si NK. Aici apare o diferenta fata de macrofage, care
nu stimulau celulele K si NK. In final, CD incep sa expuna pe membrana receptori de
adeziune intercelulara si mai numerosi, in asa fel incat sa execute un contact cat
mai strans cu LTh.
Rolul LB ca CPA
LB au rol de CPA doar atunci cand se afla intr-un stadiu intermediar de activare,
anume in stadiul de Limfoblast B. Doar in acest stadiu LB expun epitopi pe MHC-II si
vor fi chemate LTh2, astfel incat se declanseaza RIU.
Moleculele MHC-I I
Molecula MHC-I este o proteina transmembranara prezenta pe membranele tuturor
celulelor nucleate, cu exceptia neuronilor. Din punct de vedere structural, are 2
lanturi de AA, si (deci este un heterodimer). Aceste 2 lanturi au dispozitie
diferita, lantul fiind transmembranar, iar cel extramembranar.
Lantul are capatul N-terminal la exterior si cel C-terminal la interior. Este format
din 350AA, din care 280 sunt situati extracelular. S-a observat ca lantul prezinta
punti disulfidice ce creeaza trei domenii 1, 2 si 3. Primele doua sunt asezate
22

fata in fata, formand o cavitate in care vor fi acomodate antigenele endogene.
Aceste antigene endogene se fixeaza prin complementaritate structurala. AA din
aceste doua domenii, sau bucle, sunt foarte variabile, astfel incat se creeaza o
multime de combinatii, ce pot acomoda diferite tipuri de antigene endogene. Deci
primele doua domenii se numesc domenii variabile. Antigenul captat de acestea va
fi prezentat catre LTh1. Cel de-al treilea domeniu este identic pentru toate celulele
unui individ, dand asa-zisa specificitate de individ, care are rol important in
respingerea grefelor si transplantelor.
Lantul , care este o 2-microglobulina, este identic pentru toti indivizii unei specii.
Aceasta se leaga de domeniul 3. Se gaseste liber in ser si astfel si in urina pentru
ca are o GM mica. Nivelul acestei 2-microglobuline in ser si urina creste la pacientii
cu HIV. Are rol in stabilitatea moleculei MHC-I.
Genetica moleculei MHC-I

Gena pentru lantul este localizata pe cromozomul 6, foarte aproape de gena
pentru MHC-II. Aceasta gena are 3 locusuri A, B si C. Fiecare individ poseda o
catena de ADN de la fiecare parinte, astfel incat exista doua variante pentru fiecare
segment A, B si C. Combinatiile acestor variante dau varietatea moleculelor de
MHC-I.
Gena pentru lantul este localizata pe cromozomul 15.
Sinteza moleculei MHC-I

antigenelor endogene
si
mecanismele
de
incarcare
Proteinele noastre sunt sintetizate in ribozomi. Acestia au localizare diferita, in

functie de locul in care va actiona proteina pe care o sintetizeaza. Daca proteina
urmeaza sa lucreze in celula, sinteza are loc in ribozomi liberi. Daca proteina
urmeaza sa lucreze extracellular, adica sa fie exportata, ribozomii responsabili de
sinteza ei sunt atasati membranei REN, transformandu-l pe acesta in RER. In ambele
tipuri de ribozomi, in permanenta se sintetizeaza proteine aberante. Acestea rezulta
prin greseli de sinteza, imbatranire, citirea altor gene(celule tumorale) sau a unor
genoame virale(contaminare virala a celulei). Toate aceste proteine aberante
trebuiesc identificat si distruse.In functie de momentul in care sunt distruse aceste
proteine intalnim doua tipuri de distrugeri:
Distrugere cotranslationara (in timpul sintezei, deci chiar in proteazomi)

Distrucere posttranslationara (in alte sedii)
23
Sinteza proteinelor
Intai se formeaza structura primara a proteinei (se asambleaza lantul de AA). Pe
urma, aceasta structura trebuie impachetata (foldata). Foldarea este un process ce
trebuie executat fara greseala. Este executata de doua tipuri de enzime ce
formeaza punti intre gruparile de AA, anume shaperonine si foldaze. Acestea
conlucreaza. Foldarea se executa in citosol, mitocondrii sau RER.
Shaperoninele
Sunt proteine continute de toate organitele celulare si sunt enzime inalt consevate
in evolutia filogenetica. Au fost denumite diferit in functie de locul in care au fost
gasite. Astfel exista:
HSP (heat shock proteins proteine de soc caloric) shaperoninele din nucleu
si citosol (ex.: HSP 40/90/120 numarul reprezinta greutatea moleculara in
kd)
Shaperoninele din RER GRP-78, GRP-94, calnexina (CNX), calreticulina (CRT)
In RER, shaperoninele se vor active ori de cate ori se modifica prea tare mediul
(scade concentratia de glucoza, pH-ul sau concentratia ionilor de Ca 2+).
Shaperoninele ajuta proteinele sa supravietuiasca, anume leaga selectiv proteinele
aberante si incomplet foldate si impiedica agregarea proteinelor ce nu au fost inca
foldate.
Foldazele
Sunt enzime cu rol de a accelera procesul de impachetare:
PDI (protein disulfid izomeraza) actioneaza asupra resturilor de cisteina

PPI(peptidil-prolil cis-trans izomeraza) sunt realizate legaturi cis-trans intre
resturile de prolil
Unei celule ii trebuie maximum o secunda pentru impachetare cu ajutorul celor

doua enzime (unui computer ii trebuie un an).
RER, prin shaperoninele continute, actioneaza ca loc atat de sinteza cat si de
identificare a proteinelor gresite, care vor fi indepartate rapid spre proteazomi,
luand calea ERAD (endoplasmic reticulum-associated protein degradation
degradare proteica asociata RER).
24

Proteazomii
Sunt complexe de proteaze prezente atat in citoplasma cat si in nucleu. Acesti
proteazomi nu pot capta orice proteina, ci doar pe cele marcate, iar aceasta
marcare se face cu ajutorul ubiquitinei, in cadrul procesului de ubiquitinare.
RER
La inceput, lantul este partial impachetat, astfel incat este tentat sa se agrege in
RER (mediu cu continut bogat in Ca 2+ si in care au loc numeroase procese
oxidative). Atunci, calnexina se va lega de lantul . Dupa s-a fixat calnexina s-a fixat
pe lantul , creste afinitatea acestuia pentru lantul , astfel incat se formeaza
complexul --CNX. Pe masura ce creste afinitatea dintre si , scade afinitatea
lantului pentru CNX, pana cand CNX se va desface de pe heterodimer. In
continuare, lanturile si se foldeaza. Pentru ca imachetarea sa se realizeze corect
, heterodimerul ataseaza o shaperonina (CRT) si o foldaza (Erp-57 sau PDI).
In citosol, exista proteine imbatranite, tumorale, aberante sau virale, dar si gresit
sintetizate, care ies din RER prin pori numiti transloconi. Toate aceste proteine
trebuiesc marcate cu ubiquitina, iar dupa ubiquitinilare vor fi duse in proteazomi.
Proteazomul descarca fragmente de peptide cu lungime de 8-15 AA. Aceste
fragmente peptidice vor fi incarcate pe niste transportori apartinand sistemului TAP
(transporter associated with antigen processing sistem de transport asociat
proteazomilor). Sistemul TAP este format din TAP1 si TAP2. Pe fiecare exista cate o
molecula de ATP. Sistemul TAP se deplaseaza spre membrana RER. Fixarea
peptidelor pe TAP induce prima hidroliza a ATP, de pe TAP-1. Astfel, sistemul de
transport capata energie pentru a se deplasa catre si a se fixa pe membrana RER.
In RER, dupa ce s-a terminat foldarea complexului, i se mai ataseaza o proteina
numita tapasina. Aceasta tapasina va deplasa complexul la nivelul sistemului TAP.
Un singur complex TAP poate lega pana la 4 complexe MHC-I-CRT-Erp-taspasina.
Dupa fixarea peptidelor pe molecule MHC-I, scade brutal afinitatea acestora din
urma pentru tapasina, CRT si Erp, iar complexul MHC1-epitop este impachetat si
urmeaza a fi exportat spre membrana.
Dupa cedarea fragmentelor peptidice, in TAP-2 se produce a doua hidroliza a ATPului, ceea ce permite inchiderea porului din membrana RER si desfacerea TAP de la
acest nivel.
25

Doar 1% dintre peptidele ajunse in RER vor fi incarcate pe molecule MHC-I. Restul se
reintorc in citosol, iar dintre acestea, o parte reiau procesul pe TAP, pe cand altele
vor fi degradate pana la AA componenti.
Moleculele MHC-I II
La membrana RER vine pentru incarcare complexul format din MHC-I propriu-zisa
(lanturile si ) si calreticulina (CRT) si Erp57 (foldaza). Acest complex, numit MLC
(MHC loading complex), este remorcat de o proteina numita tapasina si adus la
membrana, nivel la care se creeaza un por. La acest por ajung epitopii adusi de TAP
1/2 (transporter associated with antigen processing). Epitopii sunt fragmente
peptidice cu 8-15 aminoacizi, cei mai semnificativi epitopi fiind cei cu 8-10
aminoacizi.
Maximum 1% dintre toti epitopii care intra in RER vor fi incarcati pe molecule MHC-I.
Restul epitopilor se reintorc in citosol, de unde reiau ciclul. Dupa ce epitopii au fost
incarcati pe MHC-I, afinitatea fata de tapasina, CRT si Erp57 a moleculelor MHC-I
scade semnificativ, astfel incat se desfac complexele MLC si raman doar cuplurile
MHC-epitop. Acestea intra la descarcare (impachetare) si sunt transportate spre fata
externa a membranei celulare.
CPA are pe membrana complexe MHC-epitop endogen (format din 8-10 aminoacizi).
LT care recunoaste complexul este LT CD8+ (LT c, adica citotoxic). Mai vine un LT h1,
care va participa impreuna cu LTc la procesul de recunoastere. Prin TCR, atat MHC-I
cat si epitopul sunt recunoscuti (recunoasterea dubla asociativa intrareceptoriala
TCR recunoaste in acelasi timp si MHC-I si epitopul).
Epitopul are 8-10 aminoacizi, dar nu toti participa la legatura. Dintre acestia,
aminoacizii din pozitia 2 (mai rar 3) si 8 (mai rar 9) sunt fixati pe MHC-I. Mai ales
pozitiile 5 si 7 (secundar pozitia 3) se leaga de TCR. Pozitiile 1 si 10 (capetele) nu se
citesc. Astfel, epitotpul se citeste ca un cod de bare.
Moleculele MHC-II
Molecula MHC-II este un heterodimer, fiind formata din 2 lanturi proteice
transmembranare ( si ). Cele 2 sunt foldate cu capatul N-terminal la interior si cel
C-terminal la exterior. Lantul prezinta la extremitate o bucla 1, apoi o bucla 2,
iar lantul prezinta bucle 1 si 2. Aminoacizii care intra in compozitia buclelor 1 si
1 sunt aminoacizi foarte variabili, ceea ce permite acomodarea la diferite tipuri de
26

antigene (antigene exogene, care prezinta mare variabilitate). Aminoacizii din
buclele 2 si 2 sunt relativ constanti, astfel incat aceste bucle nu sunt la fel de
specifice, ele avand numai un rol redus in respingerea grefelor.
Cele doua structuri si sunt relativ egale, fiecare avand o greutate moleculara de
30 kd. Epitopii fixati de catre moleculele MHC-II sunt ceva mai voluminosi, avand
15-24 de aminoacizi. Moleculele MHC-II prezinta epitopii doar spre LT h (CD4+) si se
afla doar pe membrana CPA-urilor profesionale.
Informatia genetica pentru sinteza celor doua lanturi se afla pe un conglomerat
genic de pe cromozomul 2, foarte aproape de conglomeratul pentru MHC-I. Acest
conglomerat contine trei fragmente DP, DQ, DR, pe fiecare catena de ADN, deci
sase fragmente in total. Acestea contin informatii genetice diferite, astfel incat
exista multiple posibilitati de citire a acestora si deci de sinteza a moleculelor de
MHC-II.
Sinteza moleculelor MHC-II

Acest proces are loc tot in RER. Se sintetizeaza separat lanturile si . Exista
pericol permanent ca aceste lanturi sa se agrege si sa se depuna in RER (mediu dur
care mimeaza conditiile extracelulare). Drept urmare, lanturile vor fi protejate de
saperonine. Sunt foldate de aceeasi foldaza ca si moleculele MHC-I, cu diferenta ca
acea cavitate dintre 1 si 1 este blocata de o proteina numita invariant chain (MHCII-Ii invariabila inhibitoare). Astfel, epitopii care intra in RER nu se pot fixa pe
moleculele MHC-II.
In RER se sintetizeaza in paralel un dublu, o molecula MHC-II identica cu cea
obisnuita, dar care din sinteza are situsul blocat (aceasta molecula, numita HLA-DM,
este o copie sterila, care nu va putea niciodata sa fixeze un epitop).
Aceste doua componente proteice parasesc RER fara sa fi putut fixa epitopi. Ele
sunt impachetate si expuse pe membrana externa a CPA pentru o perioada scurta
de timp. Pe urma, cele doua structuri sunt endocitate, singura posibilitatea fiind ca
acestea sa fie introduse in fagolizozomi. La acest nivel se gasesc si antigene native,
opsonizate sau nu, pe care CPA incep sa le prelucreze. In acelasi timp,enzimele
incep sa atace unitatea Ii, astfel incat proteoliza decurge in 2 etape. La sfarsitul
celei de-a doua etapa, ramane un singur peptid mic (CLIP), care va fi preluat de
catre HLA-DM. Astfel, este eliberat situsul de pe MHC-II, care acum poate capta
epitopi. Acesta are la indemana epitopi din antigenele native (epitopi exogeni). CLIP
este identic cu structura ACTH. Molecula HLA-DM este cea care selecteaza epitopii
cu cea mai mare semnificatie imunologica. Din cei 15-24 aminoazici din structura
unui epitop exogen, doar cei din pozitiile 1,4,6 si 9 sunt fixati pe MHC-II, restul
urmand sa fie cititi ca un cod de bare de catre TCR.
27
Concluzii
1. Atat MHC1 si MHC2 sunt sintetizati in acelasi sector celular, respectand
aceelasi reguli de sinteza si foldare.
2. MHC1 incarca epitopi endogeni pentru ca sunt singurii disponibili in RER.
3. MHC2 incarca epitopi exogeni pentru ca sunt singurii disponibili in
fagolizozomi.
4. Exista si un grad redus de prezentare incrucisata (anumiti epitopi sunt
prezentati atat pe MHC1 cat si pe MHC2). Acest fenomen are loc mai ales
pentru antigenele virale, iar aceasta este o posibilitate prin care raspunsul
imun (RI) poate fi eficientizat, deoarece se induce RIC (RI celular) cat si RIU
(RI umoral).
Limfocitele T I
Limfocitele T (LT) au originea in maduva hematogena (MH), de unde vor fi eliberate
in circulatie sub forma de LT imature. Acestea au pe membrana un receptor de
adeziune (CD44) care poate sa se fixeze doar pe venulele din timus. Astfel, LT intra
in timus, unde sunt descarcati factori chemoatractanti si hormoni timici (timulina,
factorul hormonal timic si timopoetina). Factorii chemoatractanti sunt produsi de
catre celulele stromale (SDF) si epiteliale (CCL19 si CCL21) ale timusului. Acesti
factori atrag limfocitele T din venule in parenchimul timic. Prima iesire din venule se
face la jonctiunea cortico-medulara. Initial, LT migreaza spre cortex (in periferie) si
se vor pozitiona subcapsular. La acest moment, ele sunt limfocite progenitoate
pluripotente (s-au mai maturat putin). Pe membrana au urmatorii receptori:
CCR7 va fixa CCL19 si CCL21

CD34 receptor pentru SDF
CD44 receptor de adeziune
De sub capsula, LT incep sa se intoarca spre centru (in zona subcorticala), unde se
tranforma in LT dublu negative (nu au nici CD4, nici CD8). Acestea vor trece prin
stadiile dublu negativ (DN) 1 pana la DN4:
DN1 CD4-, CD8-. Apare pe membrana un receptor numit C-kit, iar LT

pastreaza CD34 si CD44.
DN2 Raman C-kit si CD44, iar CD34 se pierde (pentru ca nu se mai descarca
SDF) si este inlocuit cu CD25 (receptor pentru IL-2, care incepe sa se
descarce). Incepe sinteza lantului al TCR. LT se adapostesc printre
prelungirile celulelor epiteliale timice (nursing cells celule doica).
DN3 LT DN3 ajung spre corticala profunda. La acest nivel, celulele timice
incep sa expuna pe membrana complexele MHC-epitop (sunt expusi epitopi
self). Astfel, precursorii limfocitari incep sa recunoasca self-ul. Celulele timice
28
incep sa secrete timopoietina, factorul celular stem si IL-7. LT incepe sa

piarda receptori de pe membrana. Incepe si sinteza lantului al TCR.
DN4 Au disparut toti receptorii existenti pana acum. In schimb, incep sa
apara CD4 si CD8.
Astfel, in scurt timp LT intra in stadiul dublu pozitiv. In acest stadiu, poate
recunoaste atat MHC-I cat si MHC-II. In paralel, incep sa se asambleze TCR, reapare
receptorul CCR7 si LT se intoarce in corticala, unde sunt secretate CCL19 si CCL21.
In drumul lor spre corticala, LT pierd fie CD4, fie CD8, si se vor transforma in final in
LT simplu pozitive (LTSP), care sunt pregatite sa paraseaca timusul. Aceasta tranzitie
nu este foarte bine elucidata. Exista doua ipoteze:
Ipoteza stochastica diferentierea acestor limfocite depinde de abilitatea

receptorilor de a recunoaste MHC
Ipoteza instructiva recunoasterea dubla intrareceptoriala, atat a MHC cat si
a epitopului, exclude receptorul inutil
LTSP parasesc timusul in repaus (in faza G0). Numarul de LT CD4+ este dublu fata
de cel de LTCD8+. LT SP sunt eliberate in circulatie si devin celule foarte mobile
(recirculante intre regiunile limfatice secundare si sange). Astfel, pot intalni CPA,
care le prezinta epitopi si deci se poate declansa RIU/RIC. Prin activare, la primul
contact, intra in stadiul limfoblast (G1). Acesta intra rapid in mitoza, iar in genom se
activeaza in paralel doua gene, cea pentru IL-2 si cea pt receptorul pentru IL-2
(CD25). Astfel, limfoblastul incepe sa se stimuleze autocrin. In stadiul de limfoblast,
diviziunile mitotice se succed cu o rata de 2-3/zi. Astfel, in cinci zile, o clona de LT cu
cateva sute de membri ajunge la cateva sute de mii de membri.
Limfocitele T II
MH elibereaza LT imature in sange si pe aceasta cale ajung in timus. Aici se
matureaza pentru unoasterea selfului si aparitia receptorilor (R). Astfel apar LT
mature dar naive, care vor ajunge iar in sange si de aici in organele limfoide
secundare (splina si ganglioni limfatici), in zonele T dependente ale acestora. Tot in
organe limfoide secundare, LT naive isi intalnesc antigele respective si rezulta LT cu
memorie. Acestea din urma au o durata lunga de viata, dar o parte din ele intra in
apoptoza.
Clasificarea functionala a LT
LT (95-99% din numarul total de LT) prezinta TCR format dintr-un lant si
unul
LT (1-5%)
29
LT
Sunt de cinci tipuri:
LT helper (LTh)
LT citotoxice (LTc)
LT reglatorii (LTreg)
LT cu memorie (pot fi LTh sau LTc)
LTh17
Limfocitele T helper
Prezinta pe membrana receptorul CD4 (sunt CD4+). Cand parasesc timusul, dupa
instructie, sunt LTh naive (LTh-n) si se localizeaza in organele limfoide secundare
(OLS), unde au posibilitatea de a coopera cu CPA. Daca vor coopera, vor primi
epitopi prezentati doar pe molecule MHC-II. Dupa ce au primit acesti epitopi, LT h se
activeaza, trecand intr-un stadiu intermediar, care le permite ulterior sa coopereze
cu doua alte categorii de limfocite:
LB Dupa cooperarea LT h-LB, se ajunge la un grad complet de activare, atat

pentru LTh cat si pentru LB. LTh devine limfoblast helper si descarca cantitati
maxime de CK, iar LB devine plasmocit, cu rol important in RIU.
LTc In urma cooperarii, se va ajunge din nou la activarea completa, adica LT h
devine limfoblast si secreta cantitati maxime de CK, iar LT c descarca tot
bagajul sau distructiv (perforina , granulizina), participand astfe la RIC.
LTh mai poate sa coopereze si cu macrofage, in cursul RIC. Cooperarea cu LT c are loc
in OLS, iar cu macrofagele in tesutul inflamator.
LTh au mai multe posibilitati de evolutie, in functie de contextul citokinic local, ele
fiind ghidate de CK, iar sursele de CK sunt reprezentate de CPA si fagocitele din
focarul imflamator. In concluzie, imflamatia este cea care controleaza evolutia LT h.
Exista si alte posibilitati de evolutie pentru LT h:
Daca in locul in care actioneaza se descarca IFN- din celulele NK si din alte
leucocite din focarul imflamator, LT h devine LTh1 si declanseaza RIC. LTh1 va
secreta acelasi IFN-.
Daca in focar exista IL-12 sintetizata din macrofage si CD, LT h naive vor
deveni tot LTh1, determinand initierea RIC.
30
In prezenta IL-4, secretata mai ales de mastocite, LT naive vor deveni LT h2,
care vor stimula RIU. LTh2 va secreta tot IL4.
In prezenta TGF si a IL-6, LTh naive vor deveni LTh adaptative (LTh17), care
secreta IL-17 si TGF.
In prezenta doar a TGF-, LT h naive vor deveni LT hFoxp3, cu rol imunoreglator
si adaptativ. Acestea secreta in primul rand TGF-beta.
In prezenta IL-10, LTh naive vor deveni LTreg, cu rol antiimflamator si
imunoreglator. Acestea secreta in primul rand IL-10.
Limfocitele T citotoxice
Sunt limfocite CD8+, deci pot primi de la CPA doar epitopii prezenti pe molecule
MHC-I. Dupa ce sunt activate, pot coopera cu LT h1 si pot distruge de la distanta.
Celulele distruse vor fi cele infectate viral sau sparazitar sau celule tumorale.
Limfocitele T reglatorii
Au fost numite initial LT s (supresoare). Sunt limfocite CD4+ si CD25+ (CD25 este
receptor pentru IL-2). Acestea recunosc epitopii prezenati pe molecule MHC-II. Dupa
ce au receptionat epitopii, rezultatul este descarcarea unor CK prin care este blocat
RI (atat RIU cat si RIC), adica ele inhiba RI dupa recunoasterea epitopilor. Efectul
benefic al LTreg este reprezentat de oprirea RI atunci cand acesta si-a indeplinit
scopul si blocarea raspunsurilor autoimune. Efectul negativ al LT reg este reprezentat
de blocharea RI impotriva antigenelor tumorale.
LTh, LTc si LTreg reprezinta LT efectorii.
Limfocitele T cu memorie
Acestea apar la sfarsitul unui RI primar. Ele traiesc mai mult ca LT efectorii, se
activeaza mult mai repede ca acestea, necesita pentru activare cantitati mult mai
mici de antigene si secreta cantitati mult mai mari de CK decat LT efectorii. Prezinta
pe membrana
receptorul CD45, pentru activare metabolica. Forma cea mai
performanta de activare este reprezentata de CD45RO. Dupa localizare, LT cu
memorie pot fi centrale sau efectorii propriu-zise.
Limfocitele T helper 17
Pentru ca LTh sa se diferentieze in LTh17, in mediu trebuie sa existe TGF- si IL-6.
Numele de LTh17 provine de la capacitatea de a secreta IL-17, acest tip de LT fiind
singurul care secreta aceasta interleukina. LT h17 mai secreta si IL22 si IFN-. Are
rolul de a recruta neutrofile in focarul imflamator. Participa intens la pacientii ce
dezvolta boli autoimune si alergii. Sunt primele distruse in infectia cu HIV.
31
LT
Participa in acele infectii care sunt cele mai frecvente pentru o specie (ex.: infectiile
cu bacilul Koch sau Haemophilus influenzae). Sunt localizate predominant la portile
de intrare in organism. TCR executa o recunoastere care seamana cu
recunoasterea PAMP si DAMP de catre PRR de pe fagocite.
Markerii de suprafata ai LT (receptori sau caractere fenotipice)
Receptori de recunoastere a antigenelor complexul TCR-CD3 si CD4/CD8

Receptori de activare metabolica CD28 si CD45
Receptori de adeziune intercelulara CD2 si LFA1
Receptorii de recunoastere a antigenelor

Complexul TCR-CD3
Un LT inactiv are aproximativ 60.000 de astfel de complexe. Cand se activeaza
limfocitul, numarul lor creste semnificativ. TCR este o proteina transmembranara
formata din 2 lanturi de AA, si (heterodimer), relativa egale ca dimensiuni (45,
respectiv 40 kda). Ambele au capatul N-terminal situat extracelular si capatul Cterminal intracelular. Lanturile si au punti disulfurice ce delimiteaza urmatoarele
domenii SEC (segmentul extracelular), STM (segmentul transmembranar) si SIC
(segmentul intracelular). Aceste 2 lanturi stau fata in fata. Fiecare lant are spre
capatul N-terminal o bucla, iar a doua bucla a fiecarui lant strabate membrana.
Genele responsabile de sinteza lantului se afla pe cromozomul 14, iar cele pentru
lantul pe cromozomul 7.
SEC Prima bucla este formata din AA variabili, astfel incat reprezinta domeniul
variabil /. Intre cele doua domenii variabile ale celor doua lanturi se formeaza o
cavitate. Cea de-a doua bulca este formata din AA constanti, aceasta reprezentand
domeniul constant /. In cavitatea formata de domeniul variabil este recunoscut
epitopul. (recunoastere dubla asociativa intrareceptoriala). AA din buclele variabile
nu sunt dispusi liniar, astfel incat in interiorul fiecarei bucle apar trei plicaturari.
Legaturile care se vor forma cu epitopul si molecula MHC se vor realiza doar prin cei
8-15 AA (cel mai frecvent 8-10) din varful plicaturarilor. Acestia AA au variabilitate
maxima. AA reprezinta regiunile determinante ale complementaritatii (CDR
complementarity determining region). Fiecare bucla variabila are aproximativ 110
AA, dintre care intre 24-45 participa la legatura. Restul au rol structural, de
sustinere.
32

Molecula MHC face legatura cu CDR1 si CDR2, iar epitopul cu CDR3. Sunt cate doua
din fiecare regiune, deoarece TCR este format din doua lanturi. Totalitatea celor sase
CDR formeaza paratopul. Acesta reprezinta portiunea din receptor care este implicat
in recunoasterea propriu-zisa. Paratopul este o substructura a situsului combinativ.
Zona de balama reprezinta zona de maxima flexibilitate a receptorului, care cauta
CPA care sa prezinte epitopi.
STM Este o secventa de 20-25 AA care are contact cu plutele lipidice si proteinele
membranare, iar prin transmiterea informatiei de-a lungul acestui segment,
membrana incepe sa vibreze.
SIC Este cel mai scurt, fiind format din 10-12 AA. Drept urmare, nu poate face
contact direct cu enzimele din citoplasma, deci are nevoie de CD3, ce preia si
transmite informatia catre enzime.
Functiile TCR:
Realizeaza o recunoastere concomitenta a moleculei MHC si a epitopului

(recunoastere dubla/asociativa intrareceptoriala)
Genereaza semnale de activare:

o Spre enzimele intracelulare si apoi spre factori de transcriptie si genom
o Spre membrana si citoschelet
TCR isi adapteaza in permanenta

complexului MHC-epitop.
configuratia
paratopului
la
configuratia
CD3 Este o proteina complexa formata din 5 lanturi de AA (heteropentamer) 2

lanturi si cate un lant , si . Sinteza lanturilor , si este codificata pe
cromozomul 11, iar cea a lanturilor pe cromozomul 1. Lanturile , si sunt
transmembranare si scurte, ar cele 2 lanturi sunt cele mai lungi, care patrund
adanc in citoplasma. Toate lanturile sunt solidarizate intre ele prin punti de sulf.
Aceste lanturi prezinta pe SIC secvente ce contin reziduuri multiple de tirozina,
formand ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), care vor fi
recunoscute de catre menzimele intracelulare. Functia CD3 este de a amplifica
semnalele venite de la TCR spre interiorul LT.
Limfocitele T III
CPA professionala, oricare ar fi acesta, la un moment dat vine in vecinatatea unui LT.
Acesta va cauta pe membrana CPA daca exista acel epitop pentru care el are
predestinat pe membrana un receptor (TCR T-cell receptor).
33

Receptorul TCR este un complex proteic format din 2 lanturi de AA, si . Aceste 2
lanturi sunt legate intre ele prin punti de sulf, legaturi care sunt covalente, deci
puternice. Mai mult, cand aceste doua lanturi sunt expuse pe membrana, ele au
trecut deja de etajul ribozomal, unde sunt foldate. Aceasta foldare inseamna din nou
legaturi disulfidice, dar de data aceasta intracatenare. Aceste punti formeaza cate 2
bucle sau domenii pe fiecare dintre cele doua lanturi. Astfel, fiecare lant prezinta in
segmentul sau extracelular un domeniu variabil si apoi un domeniu constant, dupa
care strabate membrana.
Pentru recunoasterea antigenelor sunt foarte importante buclele variabile. Fiecare
dintre acestea are aproximativ 110 AA. Nu toti participa la legarea epitopului si a
moleculei MHC, ci doar 8-10 AA din varfurile plicaturilor. Acesti AA sunt de fapt cei
cu variabilitate maxima, iar aceste zone din varful plicaturilor au primit numele de
regiuni determinante ale complementaritatii (CDR). Fiecare lant are trei CDR, iar
fiecare CDR e format din 8-15 (de obicei 8-10) AA, cam tot cat are si un epitop.
Totalitatea acestor sase CDR formeaza paratopul, acea componenta a situsului care
este implicata in mod direct in legarea epitopului si a moleculei MHC. CPA intra in
acest situs (cavitate) atat cu molecula MHC cat si cu epitopul, iar tot acest
ansamblu care va primi numele de situs combinativ. Prin complementaritate,
molecular MHC se va lega de primele CDR (1 si 2). Nu toata molecula MHC formeaza
legaturi, ci doar domeniile variabile ale acesteia (pentru MHC-I domeniile 1 si 2, iar
pentru MHC-II 1 si 1). Epitopul se va fixa pe CDR3 (capatul N-terminal al epitopului
se leaga de CDR3 al lantului , iar iar capatul C-terminal se leaga de CDR3 al
lantului ). Epitopul nu se pozitioneaza altfel. Molecula MHC nu poate intra in TCR cu
domeniile monomorfe (constante), ci doar cu cele polimorfe (variabile).
Acest paratop (situs combinative) este o structura spatiala care isi acomodeaza
configuratia. Mai mult, AA sunt compusi din atomi de C, N si O, care sunt la randul
lor compusi din particule care sunt mobile, vibratorii.
Imunologii au ajuns la urmatorul consens cele 2 bucle CDR3 sunt pozitionate fata
in fata, astfel incat intre ele se poate trage un ax imaginar. S-a observat ca atunci
epitopul cand intra in aceasta cavitate se va pozitiona in asa fel in care axul sirului
de 8-10 AA ai epitopului se va pozitiona la un unghi de 45-70 o fata de axul dintre
cele doua regiune CDR3. O anumita conformatie geometrica e generatoare de
informatie. Structura acesteia trebuie sa se acomodeze in asa fel incat aceasta
armonizare in configuratie sa poata genera si transmite in jos pe TCR informatia.
Deci, daca epitopul nu se asaza in unghiul specific, impulsul nu se propaga. De aici
trebuie retinuta urmatoarea idee ca forma, configuratia spatiala genereaza
informatie si energie.
Efectul de piramida O piramida sectionata pe una dintre fete este un truinghi.
Se coboara o inaltime si se observa un lucru daca se respecta anumite proportii si
se unesc doua treimi cu o treime a acestei inaltimii, acest punct genereaza un efect
34

teribil asupra oricarui corp asezat aici. In aceasta zona, luand o simpla piramida,
moleculele de apa incep sa creeze polimeri intr-o anumita forma.
Cele doua segmente intracelulare ale TCR sunt foarte scurte, motiv pentru care
informatia nu poate fi transmisa spre enzimele din interiorul LT. Deci acestui
complex se ataseaza mai multe lanturi (CD3) care intra in citosol si acolo fac
sinapsa cu enzime.
Nu se stie foarte sigur ce se intampla cu receptorul TCR dupa ce a fixat molecula
MHC si epitopul. In momentul de fata, exista trei mari ipoteze functionale pentru
activarea LT secundara ligarii TCR:
Ipoteza agregarii TCR Dupa ligarea epitopului si a moleculei MHC, acest

ansamblu dintre TCR si epitop-MHC cade, aluneca intr-o adancitura creata in
membrana limfocitului T, iar prin aceasta agregare si alunecare in membrana
se declanseaza mecanismele de activare a LT.
Ipoteza modificarilor conformationale Dupa ligarea TCR, semnalul pleaca
prin TCR spre membrana, iar segmentul transmembranar din TCR transmite
aceasta modificare structurii lipidice din membrana si de fapt structurile
lipidice sunt cele care transmit semnalul activator spre interiorul LT.
Ipoteza segregarii receptoriale Acesta teorie spune ca dupa ligare, TCR
incepe sa se desfaca si aceasta desfacere este perceputa de membrana si
apoi de interiorul celulei, care incepe sa se activeze.
Receptorii CD4/CD8
Receptorul CD4 Este o glicoproteina (GP) transmembranara, formata dintr-un
singur lant de AA. Are o greutate moleculara (GM) de aproximativ 60 kd, comparativ
cu TCR, care are 40 kd pe un lant si 45 kd pe celalalt. Gena pentru sinteza acestui
receptor se afla pe cromozomul 12. Acest receptoru este definitoriu prezent pe LT h,
motiv pentru care au fost numite LT CD4+. In afara de LT h, se mai gaseste pe un
numarr mic de LTreg. Are capatul N-terminal la exterior si C-terminal la interior.
Prezinta patru domenii de marimi diferite. Pe domeniul cel mai extern dinspre
capatul N-terminal, CD4 fixeaza molecula MHC-II, prin domeniul constant al acesteia
(domeniul 2). Domeniile de pe CD4 sunt D1-4, D1 fiind situat spre capatul N-terminal.
CD4 de pe suprafata LTh formeaza legaturi cu molecula MHC-II vida de pe suprafata
CPA. Segmentul intracelular al CD4 este foarte lung si face legatura cu enzime din
familia protein tirozin kinazelor (PTK). Functia receptorului CD4 este de a recunoaste
doar molecule MHC-II vide, iar semnalul pe care il transmite spre PTK este un
semnal inhibitor. PTK vor bloca cascadele enzimatice de activare ale LT. CD4
exercita prin acest comportament un rol protector. Deci CD4 protejeaza LT de o
activare fara substrat antigenic.
35

Receptorul CD8 Este o GP transmembranara cu GM de 72 kd, a carei sinteza
este controlata de o gena situata pe cromozomul 2. Este un receptor caracteristic pt
LTc, motiv pentru care acestea se mai numesc si LT CD8+. Se mai gaseste si pe un
numar mic de LTreg. Acest receptor e format din 2 lanturi de AA, si , fiind deci un
heterodimer. Fiecare lant prezinta cate un singur domeniu, iar cele doua sunt
asezate fata in fata. Astfel, se creeaza o cavitate in care va fi acomodat domeniul
monomorf (constant) din MHC-I, care este domeniul 3. Prin segmentul
intracitoplasmatic, se articuleaza pe PTK, care au tot efect inhibitor, iar mesajul e
acelasi. CD8 receptioneaza molecule MHC vide, deci LT c nu trebuie sa se activeze.
Concluzii - TCR formeaza doua legaturi cu epitopul si patru legaturi cu molecula
MHC, iar CD4/CD8 formeaza o legatura fiecare cu molecula MHC. In total, se
formeaza doua legaturi cu epitopul si cinci legaturi cu molecula MHC. Rezulta ca
molecula MHC are o mare importanta. Deci, un receptor poate recunoaste simultan
selful si non-selful.
Receptorii de recunoastere antigenica executa recunoastere dubla asociativa de
doua tipuri:
Interreceptoriala se recunosc in acelasi timp MHC si epitopul de catre TCR

Intrareceptoriala moleculele MHC sunt recunoscute simultan atat de catre
TCR, prin domeniile lor variabile (polimorfe), cat si de catre CD4/CD8, prin
domeniile monomorfe (constante)
Receptorii de activare metabolica

Receptorul CD28
Este tot o GP transmembranara, cu GM de 50 kd, formata din doua lanturi identice,
fiind deci un homodimer. Acest receptor este prezent doar pe membrana LT h si LTc,
nu si pe LTreg. CD28 are un ligand specific pe membrana CPA, proteina B7 sau CD80.
Rreceptorul B7 nu este prezent in mod constitutiv pe APC, ci apare doar dupa
activarea metabolica a CPA prin receptori Toll (TLR). Acest cuplu CD28-B7 este
obligatoriu pentru activare. Chiar daca LT recunoaste epitopul prin intermediul TCR,
el nu se poate activa complet decat daca primeste si acest al doilea stimul
(costimulare) prin cuplul B7-CD28. In urma celui de-al doilea semnal, LT se activeaza
definitiv (LTh va secreta interleukine, iar LTc perfrorine, granzime etc.)
Receptorul CD45
Este o GP foarte voluminoasa (170-200 kd), care este prezenta pe membrana
tuturor leucocitelor, dar in numar mai mare pe LT. CD45 se leaga de lanturile ale
CD3, iar segmentul lui intracelular are rol de protein tirozin fosfataza (PTP). Este
deci un receptor al carui domeniu intracelular este o enzima.
36
Receptorii de adeziune
Receptroul CD2
Este o GP cu GM de 50 kd, ce formeaza legaturi cu un ligand de pe CPA. Aceasta
este molecula LFA3 sau CD58. Acest CD2 este prezent pe membrana tuturor LT, dar
mai ales pe LT naive. Intre CD2 si LFA3 se formeaza primele cupluri de adeziune
atunci cand cele doua celule se intalnesc, motiv pentru care se mai numesc cupluri
de adeziune de linia I. La inceput, cuplurile sunt putin numeroase, dar pe masura ce
se formeaza din ce in ce mai multe, creste si afinitatea dintre ele.
Receptorul LFA1
Este o GP transmembranara prezenta in numar mic pe membrana LT inactive, dar
acest numar creste exponential dupa activarea LT. LFA1 are si el un ligand pe CPA,
care se numeste ICAM (intercellular adhesion molecule molecula de adeziune
intercelulara). LFA1 impreuna cu ICAM formeaza mai tarziu cupluri de adeziune,
motiv pentru care au primit numele de cupluri de adeziune de linia a II-a, cu
afinitate din ce in ce mai mare dupa ce se activeaza limfocitul.
Functiile cuplurilor de adeziune
Permit stabilirea de contacte foarte stranse, intime, intre membranele CPA si

LT. Mai mult decat atat, cele doua celule ruleaza membrana celulara una pe
cealalta in mod permanent, indiferent daca CPA are sau nu epitop pentru LT
(efect de fermoar).
Aduc faca in fata TCR cu complexe MHC-E . Aceste complexe pot fi la mare
distanta de TCR.
Sunt implicate in ceea ce se numeste sinapsa imuna. S-a observat ca LT se
poate activa doar dupa un timp de contact de minimum o ora cu CPA.
Aceasta sinapsa imuna s-a asemanat cu ochiul de taur. Cand LT e inactiv, in
centru se afla cuplurile de adeziune de linie I si II, iar la periferie cuplurile
MHC-E-TCR. Cand LT e activat, configuratia sinapsei imune se inverseaza. In
centrul ochiului se plaseaza cuplurile MHC-E-TCR, iar conturul ochiului este
reprezentat de cuplurile de adeziune, ca si cum cuplurile de adeziune ar tine
ca intr-un cos cuplurile MHC-E-TCR.
Mecanisme de activare a
limfocitelor T
37

Aceasta cooperare inseamna intotdeauna un schimb de informatii bidirectional. O
prima directie de cooperare, numita cooperarea anterograda, reprezinta totalitatea
informatiilor care sunt transmise dinspre CPA spre limfocitul T (LT). Se numeste asa
deoarece aceasta este si directia pe care se prezinta epitopul. Exista obligatoriu si
cel de-al doilea schimb de informatii, cooperarea retrograda, care implica totalitatea
informatiilor activatoare, transmisa de data aceasta de la limfocitul T spre CPA.
Acest mecanism se desfasoara in cerc, deoarece nu este suficient un singur schimb
pentru a declansa raspunsul imun. Sunt necesare mai multe astfel de bucle de
activare pentru ca cele doua celule sa atinga un nivel suficient de activare pentru a
se declansa raspunsul imun.
Activarea anterograda Reprezinta:
Schimb de informatie prin receptori (cooperare cognitiva) o molecula de pe

membrana CPA este fixata pe un receptor de membrana LT, realizand contact
direct si cunoastere directa
Cooperarea non-cognitiva se face la distanta, folosind molecule semnal
(CPA elibereaza IL care stimuleaza LT)
Activarea retrograda In urma cooperarii anterograde, LT se activeaza pana la un

anumit nivel si incepe sa secrete citokine. Acestea reprezinta suportul activarii in
sens invers a CPA. Astfel, cooperarea retrograda este in principal non-cognitiva, prin
citokine secretate de LT.
Cooperare anterograda
Are la randul ei doua etape:
Etapa antigen-nespecifica sau antigen-independenta

Etapa antigen-specifica sau antigen-dependenta
Etapa antigen-nespecifica
Cele doua membrane, ale CPA si LT, se tatoneaza reciproc, executand un rulaj
reciproc, una asupra celeilalte. Aceasta tatonare intre cele doua membrane
inseamna formarea de cupluri de adeziune intercelulara. In aceasta etapa antigennespecifica, se formeaza numai cupluri de adeziune, mai ales cele de linia I. LT
expune CD2, iar CPA expune LFA2 sau CD38. Un cuplu de linia II este intre LFA 1 de pe
LT si ICAM de pe CPA. Prin aceste cupluri se stabileste efectul de fermoar.
Aceasta etapa este desfasurata permanent, indiferent daca LT gaseste sau nu
epitopii pentru care are receptori de tip TCR.
38

Pe langa cuplurile de adeziune, in aceasta etapa LT recunosc si moleculele MHC de
pe membrana CPA. Mai exact, se recunosc domeniile monomorfe sau constante ale
acestora. Aceste molecule recunoscute pot fi lipsite de epitopi (vide) sau incarcate
cu epitopi pentru care LT nu are receptori. Receptorii CD4 recunosc molecule MHC-II,
iar receptorii CD8 molecule MHC-I. Niciodata un LT nu are voie sa prezinte pe
membrana atat CD4 cat si CD8.
Aceasta recunoastere se desfasoara pentru ca LT sa determine daca molecula MHC
este proprie organismului (self).
Pe scurt, cele doua roluri ale acestei etape sunt ca LT sa recunoasca CPA pentru a
depista eventuale complexe MHC-epitop si sa stabileasca daca moleculele MHC de
pe suprafata acestuia sunt self.
In urma acestei de-a doua interactiuni, in LT se declanseaza semnale inhibitoare
(moleculele MHC sunt self si nu exista epitopi in organism).
Etapa antigen-specifica
Aceasta etapa se declanseaza in momentul in care CPA aduce pe moleculele MHC
epitopi pentru care LT are receptori. Cuplurile de adeziune formate in aceasta etapa
trebuie sa mentina membranele apropiate cel putin o ora pentru a se activa sinapsa
imuna. Semnalul dinspre MHC, transmis prin CD4 sau CD8, va ajunge prin modificari
conformationale la nivelul tirozinei din pozitia 505 si va fi fosforilata de catre protein
tirozin kinaza (PTK). Aceasta se autofosforileaza si astfel orice comunicare cu
enzimele din citosol este blocata.
Atunci cand MHC este incarcata cu un epitop de tip T, va fi recunoscuta de catre
TCR . Este recunoscut atat epitopul cat si molecula MHC. Molecula MHC este
recunoscuta la nivelul domeniilor monomorfe prin intermediul CD4 sau CD8. Pentru
MHC-I, domeniul monomorf este reprezentat de domeniul 3, iar pentru MHC-II
domeniul 2. Prin domeniile CDR1 si CDR2, TCR se leaga pe domeniile polimorfe sau
variabile ale MHC. Acestea sunt 1 si 2 pentru MHC-I si 1 si 1 pentru MHC-II. Pe de
alta parte, prin domeniile CDR 3, este fixat epitopul. Acest TCR realizeaza astfel o
recunoastere dubla sau asociativa intrareceptoriala, recunoscand atat domeniile
polimorfe ale MHC cat si epitopii, pe cand CD4 sau CD8 recunoaste domeniile
monomorfe ale moleculei MHC.
Impulsul Simpla intrare a epitopului intr-un situs combinativ receptorial obliga
toate particulele sa se repozitioneze geometric, deoarece s-au modificat fortele de
atragere si respingere. Aceasta rearanjarea reprezinta impulsul transmis spre
membrana. Membrana preia informatia, iar la nivelul plutelor lipidice, sunt impuse
miscari ondulatorii, prin care membrana aduce mai multi TCR pe o suprafata
39

restransa. Astfel, dintr-o suprafata restransa de membrana va porni un stimul foarte
puternic.
Receptorul TCR are un segment intracelular foarte scurt si nu poate transmite
semnalele spre interior. Din acest motiv, are nevoie de un receptor asociat numit
CD3, format din 5 lanturi de aminoacizi (un lant , un lant , doua lanturi si un lant
), care formeaza un manunchi in jurul TCR. Aceste lanturi de aminoacizi au domenii
bogate in tirozina, numite ITAM. Exista cate un asemenea domeniu pe lanturile ,
si si cate trei pe fiecare lant .
Foarte aproape de TCR se mai afla CD45. Acesta are, prin segmental lui intracelular,
rol de enzima, anume de protein tirozin fosfataza (PTP). CD45 e adus si el foarte
aproape atat de complexul TCR-CD3 cat si de receptorul CD4/CD8. Astfel, cand
semnalul a pornit prin receptorul TCR, este transmis si spre CD45. Acesta se
activeaza si desface fosfatul din pozitia 505 de pe PTK.
Fosfatul eliberat este transferat domeniilor ITAM, mai ales cele din lanturile zetta.
Prin pierderea fosfatului, se activeaza doua protein tirozin kinaze, PTK-LCK si PTKFYN, iar acestea fosforileaza domeniile ITAM din CD3, mai ales cele ale lanturilor
zetta. Odata fosforilate, domeniile ITAM fizeaza la randul lor alte enzime, printre
care si ZAP70. Prin atasarea de aceste domenii bogate in tirozina, ZAP70 se
activeaza si incepe sa se autofosforileze. Dupa ce, prin autofosforilare, ajunge la un
anumit grad de activare suplimentara, poate sa recruteze din citosol niste proteine
care se numesc proteine adaptor. Aceste proteine, odata fixate, dobandesc
capacitatea de a recruta diverse enzime de semnalizare din interiorul LT. Prima
enzima care va fi recrutata este fosfolipaza C (PLC). Aceasta, odata activata, ataca
lipidele membranare. In urma acestui atac litic, se obtin inozitol trifosfatul (IP3) si
diacil glicerolul (DAG). Astfel, s-a declansat cascada fosfatidilinozitolilor.
IP3 migreaza usor spre profunzime si va fi fixat pe receptori specific (IP3-R) de pe
membrana reticulului endoplasmic (RE). Aceasta cuplare este primul semnal
activator pentru RE. In acelasi timp, se deschid canalele lente din membrana LT, iar
prin acestea intra cantitati mici de ioni de calciu, care sunt transportati prin tubuli T
pana pe membrana RE, unde functioneaza ca un trigger.
Acesti ioni de Ca2+ maresc brusc concentratia de calciu in citosol, ca o unda ce
activeaza calmodulina. Aceasta din urma, dupa ce s-a activat, va activa la randul ei
calcineurina, care apoi activeaza doi factori de transcripitie ce dormitau NF-AT si
AP1. Acestia intra in nucleu si se vor fixa pe regiunile promoter pentru citokine (CK
molecule semnal), determinand cresterea ratei de sinteza a acestora. Astfel, incep
sa fie sintetizate TNF, IFN- si IL-4.
40

DAG- Acesta intotdeauna activeaza PKC (protein kinaza C) Aceasta declanseaza
cascade de fosforilari pt ca in final se ajunge la activarea factorului de transcripitie
NF-kB. Acesta intra si el in nucleu, se fixeaza in genom pe reg promoter si
declanseaza dif sinteze proteice. O parte vor fi CK, si alta parte sunt utilizate in
interiorul LT pt activarea metabolica (enzime ) si alte proteine sintetiz vor fi R pe
care LT ii va expune pe mb.
Rezultat al cooperarii cognitive:
CD4/8 + MHC => inhibitie

TCR-CD3 + MHC-epitop => activare partiala
CD28 + B7(CD80) => activare completa
Ligandul B7 nu este prezent de la inceput pe membrana CPA. Acesta apare doar

cand CPA s-a activat metabolic. Dar, pentru ca CPA sa se fi activat metabolic,
trebuie sa fi fagocitat antigene si sa se fi activat si prin receptorii Toll (TLR). Acest
receptor B7 transmite LT ca nu numai prezinta epitopul potrivit, ci si ca are un
numar mare de asemenea epitopi. Astfel, are loc activarea completa a LT.
Cooperare anterograda non-cognitiva

Acelasi CPA s-a activat metabolic si incepe sa secrete citokine (CK). Prototipul de CK
este IL-1. Se elibereaza molecule semnal de IL-1, iar acestea sunt fixate pe
receptorii de IL-1 de pe LT. IL-1 se descarca si B7 se exprima numai dupa activarea
CPA si B7.Toate aceste semnale sunt preluate si de enzimele ciclului celular. Acestea
se numesc kinaze ciclin-dependente (CDK). Ele actioneaza in punctele cheie sau de
restrictie ale ciclului celular. Punctele de restrictie sunt acelea in care se hotaraste
daca celula merge spre mitoza sau ramane in repaus. Aceste puncte sunt
reprezentate de catre tranzitiile dintre stadiile G1 si S, respectiv G2 si M.
Activarea presupune ca limfocitul nu numai produce diverse citokine si se activeaza
enzimatic, ci incepe sa isi si creasca sinteza de ADN. Se ajunge la momentul critic
(dublarea cantitatii de ADN). Numai cand o celula atinge masa critica de ADN
(dublarea cantitatii), aceasta celula intra in mitoza. Astfel, toate aceste semnale duc
la intrarea in mitoza a limfocitului.
Consecintele morfologice si functionale ale activarii limfocitelor T

In primul rand, LT isi modifica aspectul morfologic, transformandu-se in limfoblasti T.
Acestia au cateva particularitati:
Sunt mult mai voluminosi

Au nucleul mult mai mare
Mitocondriile sunt mult mai numeroase
41
RER si aparatul Golgi sunt foarte dezvoltate
In paralel, LT incepe sa expuna pe membrane si mai multi receptori de tip TCR si

LFA1. Astfel, se stabilesc mai multe legaturi, iar cele doua celule stau mai apropiate
pentru mai mult timp.
A doua consecinta este intrarea LT in mitoze, producandu-se expansiunea clonala
(de la 100-200 de membri la sute de mii). LT care au reusit sa depaseasca faza G2 a
ciclului celular se impart in 2 contingente:
LT efectorii (helper sau citotoxice) participa efectiv la raspunsul imun

LT cu memorie nu se mai intorc niciodata in faza G0 a ciclului celular, ci
raman undeva intre G0 si G1, astfel incat vor putea sa reactioneze mult mai
repede la un nou contact cu acelasi antigen
Terminarea activarii limfocitelor T

La un moment dat, CD45 incepe sa actioneze ca o fosfataza, inclusiv asupra
domeniilor ITAM din CD3 si in felul acesta se desface gruparea fosfat de pe tirozina
domeniilor ITAM, modalitate prin care incepe sa se intrerupa transmiterea de
informatie ulterioara.
In stadiile tardive ale activarii, LT incepe sa expuna pe membrana un receptor numit
CTL-A4. Acest receptor intra in competitie cu CD28 pentru B7 si are afinitate mai
mare pentru acesta. In aceste conditii, CTL-A4 fixeaza B7 si blocheaza transmiterea
semnalului spre interiorul LT.
Limfocitele B
Reprezinta elementele esentiale in orice RIU, deoarece sintetizeaza si secreta
produsul final, anume anticorpul sau imunoglobulina, produs final ce nu distruge
antigenul, ci doar il neutralizeaza.
LB naive au o durata de viata scurta (cateva saptamani, maxim cateva luni, atunci
cand nu reusesc sa faca contact cu antigenul pe care il asteapta). LB cu memorie au
o durata de viata lunga (de ordinul anilor). LB care au avut macar un contact cu
antigenul pentru care au fost predestinate incep sa secrete factori anti-apoptotici,
ceva ce un LB naiv nu poate face.
Spre deosebire de LT, care sunt celule intens recirculante, LB sunt mai statice,
stationand in majoritatea timpului in organele limfoide secundare. LB pot genera
42

RIU atat fata de antigene T-dependente cat si fata de antigene T-independente.
Acestea din urma se impart in doua categorii:
Tip I (TI-1) sunt reprezentate de LPZ din membranele bacteriilor Gram(-) si

de acizi nucleici
Tip II (TI-2) sunt structuri polizaharidice din membranele bacteriilor Gram(+)
mai ales
Ambele tipuri la un loc reprezinta aproximativ 5% dintre antigenele naturale. Pentru

aceste antigene T-independente, LB poate genera singur RIU, fara ajutorul unui LT h.
Caracteristicile fenotipice ale LB

Acestea sunt reprezentate de markerii de suprafata ai acestora, care sunt impartiti
in 4 categorii:
Receptori de recunoastere a antigenelor

Receptori cu rol accesor in activarea metabolica si de co-stimulare
Receptori de adeziune intercelulara
Alte molecule de suprafata
Receptorii de recunoastere antigenica ai LB

Este vorba de receptorii BCR si Toll. Receptorii BCR sunt cei care recunosc
antigenele T-dependente si TI-2, iar receptorii Toll sunt implicati in recunoasterea si
semnalizarea initiata de catre antigene TI-1.
Receptorii BCR Sunt imunoglobuline care raman inclavate in membrana si nu
parasesc LB. LB secreta doua tipuri de receptori pentru antigen unul ce ramane fix
pe membrana (BCR), iar celalalt este mobil, ajungand la distanta prin secretii
(imunoglobulina sau anticorp). Receptorii BCR sunt IgD si IgM.
Situsul combinativ pentru antigen are o particularitate un singur receptor BCR
poate recunoaste simultan doua antigene, cu conditia ca acestea sa fie identice.
Capetele intracelulare ale lanturilor H sunt scurte si nu reusesc sa faca contact cu
enzimele din citosol. Drept urmare, este nevoie de alte structuri receptoriale, mai
lungi, care ajung mai profund in citosol. Aceste structuri asociate receptorului BCR
sunt doua imunoglobuline mai mici, Ig si Ig. Acestea nu fixeaza antigenul, dar
sunt cuplate prin punti disulfidice atat intre ele cat si cu lanturile H ale BCR.
Formeaza un manunchi in jurul BCR. Au o particularitate contin domenii ITAM
(domenii repetitive activatoare si imunomodulatoare).
43

Intotdeauna, un astfel de BCR (IgD sau IgM) se afla pe membrana in forma
monomerica.
Receptorii Toll Sunt prezenti pe membranele tuturor fagocitelor, mai exact pe
toate leucocitele.
Receptorii cu rol accesor in activarea metabolica a LB

Activarea se face venind de la antigen. Acesti receptori participa la procesul de
activare, dar nu intervin daca nu apare semnalul prin BCR. Exista mai multe
categorii
Triada CD19-CD21-CD81 (in ordinea greutatii moleculare) Primul care vine la
recunoastere este receptorul CD21, care recunoaste opsonina de pe antigen. Acesta
este legat de CD81, care la randul sau este legat de CD19. CD21 este un receptor
pentru complement, care recunoaste opsonina C3b (doar cea de pe antigen). Acesta
este receptorul care fixeaza virusul Epstein-Barr. Acesta mimeaza o opsonina si se
fixeaza pe acest receptor, iar virusul transmite in mod continuu semnale de activare
spre interiorul LB. Acesta este unul dintre mecanismele care explica aparitia bolilor
autoimune la pacientii ce au fost infectati cu acest virus. Tot ce se cunoaste
momentan despre receptorul CD81 este ca realizeaza comunicarea intre CD21 si
CD19. Receptorul CD19 este prezent pe membranele tuturor LB si pe cele ale
celulelor dendritice foliculare. Este prezent pe membrana LB inca din stadiul de
precusor si dispare atunci cand LB devine plasmocit. CD19 primeste semnalul venit
de la CD21 prin CD81 si il transmite intracelular spre o clasa de PTK
(proteintirozinkinaze) numite SPTK. Aceasta activeaza o alta tirozinkinaza, fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K). Rolul acestei triade este de a activa accesor LB, in conditiile
in care au fost detectate antigene opsonizate.
Receptorii de co-stimulare ai LB
Sunt receptorul B7 (CD80), CD40, CD45 si CD22. Primii doi sunt receptori pentru LT,
care semnalizeaza activarea.
Receptorul B7(CD80) Apare pe membranele tuturor CPA care au fost activate.
Prezenta lui inseamna ca limfocitul B devine la un moment dat CPA. Se leaga de
CD28 de pe membrana LT, fiind un receptor ce permite schimb de informatii.
Receptorul CD40 Ligandul sau specific de pe membrana LT este CD40L. Acesta
din urma apare pe suprafata LT doar cand acesta este activat prin antigen.
Receptorul CD45 Este un receptor cu rol de proteintirozinfosfataza. Este situat in
apropiere Ig si Ig si realizeaza legaturi cu domeniile ITAM ale acestora.
44

Receptorul CD22 Este un receptor inhibitor, care actioneaza tarziu, la sfarsitul
raspunsului imun, si blocheaza semnalele venite de la BCR. Receptorul CD22
prezinta in segmentul intracelular domenii ITIM (inhibitoare).
Receptorii de adeziune intercelulara ai LB

Acestia sunt receptorii:
LFA3 (CD58) face legatura cu receptorii CD2 de pe membrana LT (cupluri de

adeziune intercelulara de linia I)
ICAM face legatura cu receptorii LFA1 de pe membrana LT (cupluri de
adeziune intercelulara de linia II)
LB si LT trebuie sa realizeaza schimb de informatii. Acest schimb presupune

contopirea membranelor celor doua celule pentru cel putin o ora.
Alte molecule de suprafata

Sunt:
Moleculele MHC-I si MHC-II

Receptorii FcR2 (CD52)
Molecula MHC-I Este prezentata pe suprafata tuturor tipurilor celulare, mai putin
neuroni. Pe aceasta sunt fixati de obicei epitopii self. Nu are o functie deosebita in
imunologia fundamentala pentru LB.
Molecula MHC-II Apare doar atunci cand LB a fagocitat un antigen T-dependent
si incepe sa il prelucreze in epitopi pe care ii va expune pe moleculele MHC-II spre
LT, deci doar in stadiul de limfoblast B.
Receptorul FCR2 Prin intermediul acestui receptor, LB isi controleaza secretia
de Ig. Acest receptor are, in anumite conditii, rol inhibitor.
Diferentierea LB
LB sunt produse in maduva hematogena. Exista o celula stem care este bombardata
cu diferiti factori de crestere si cu citokine, iar aceasta, dupa un timp, devine
prolimfocit B (pro-LB), care prezinta pe membrana receptori ce seamana cu o parte
dintre cei ai LB matur. Aceasta este bombardata cu factori de crestere, se mai
diferentiaza putin si devine pre-LB. In aceasta forma de pre-LB sau LB imatur, ele
parasesc maduva hematogena si trec in circulatie, unde migreaza putin si apoi intra
in organele limfoide. In momentul in care au parasit maduva, aceste LB imature au
45

pe membrana, printre receptori, unul pentru IL-7 (IL7R). LB se vor opri in acele
organe limfoide care pot furniza IL-7. Singurul dintre organele limfoide abilitat sa
secrete IL-7 este splina, astfel incat LB imature intra in splina si raman la acest
nivel. Cand au intrat in splina, LB imature mai prezinta pe membrana receptorul
CD19 si un receptor BCR de tip IgM.
In splina incepe maturarea LB, cu conditia ca acesta sa nu paraseasca splina pentru
o perioada de timp. Daca LB imatur paraseste splina, intra in apoptoza. Drept
urmar, acesta dezvolta doua mecanisme de a ramane in splina (mecanisme de
autocontrol al homing-ului):
Secretia de IFN- LB imature secreta cantitati foarte mici de IFN-, care

inhiba citoscheletul (posibilitatea de diapedeza si capacitatea de aderare la
diferite structuri) prin stimulare autocrina. In doze mari, IFN- are exact efect
opus.
Expunerea pe membrana a unui receptor de chemokine care se numeste
CCR2 Este un receptor pe care LB imatur il expune pe membrana si care va
fixa o proteina numita CCL2 (ligandul receptorului de chemokine 2). Aceasta
este o chemokina pe care LB o secreta in cantitate foarte mica si care se
fixeaza pe CCR si prin stimulare autocrina, nu permite LB sa formeze cupluri
de adeziune, astfel incat acesta nu se mai poate lega de vase.
La aceste doua mecanisme se adauga un al treilea, care regleaza maturarea

(diferentierea) si supravietuirea LB in splina. Acest mecanism este reprezentat de
prezenta receptorului CD74 (receptor pentru lantul inhibitor din invariant chain al
MHC-II MHC-II-Ii). Molecula MHC-II, cand este sintetizata in RER, are situsul
antigenic blocat de catre aceasta molecula. In aceasta combinatie, MHC-II este
exportat pe membrana. Apoi intra in fagolizozomi, unde se desface lantul si MHC-II
devinde libera, putand capta peptide. CD74 fixeaza cu foarte mare afinitate o
citokina care se cheama MIF (factorul inhibitor al migrarii), care este secretata de
splina. Dupa ce s-a fixat aceasta proteina, spre interiorul LB se trimit semnale
activatoare care au ca punct final activarea factorului de transcriptie NF-kB. Acest
factor de transcriptie intra in genom si duce doua mesaje esentiale:
Initiaza sinteza masiva de acizi nucleici si creste masa de ADN, iar cand se
ajunge la o masa critica (dublarea cantitatii de ADN), LB intra in mitoza
Debuteaza sinteza de ARN pentru proteinele anti-apoptotice
Activarea LB
Poate fi mediata prin receptorii BCR sau TLR.
46
Activarea prin receptorii BCR

Activarea de catre antigenele T-dependente
Antigenele T-dependente, opsonizate sau nu, se fixeaza pe receptorii BCR, iar
aceasta fixare transmite primele semnale spre interiorul LB, semnale care sunt
transmise de la lanturile grele spre Ig si Ig. Prima structura care preia semnalul
activator este membrana LB. Aceasta executa doua fenomene esentiale si
simultane:
Se activeaza plutele lipidice, iar aceste plute lipidice membranare aduc in

proximitate mai multi receptori BCR (ocupati cu antigene), complexe CD21CD81-CD19 si receptori CD45
Transmite rapid semnale spre proteinele din citoschelet, iar aceste proteine
se activeaza si formeaza caveole (vezicule) numite vezicule clatrinice, astfel
incat o mare parte dintre receptorii BCR ocupati cu antigene vor fi endocitati.
Aceasta endocitare este necesara deoarece LB trebuie sa prepare epitopi
pentru a functiona ca CPA. Prin aceasta internalizare, antigenele intra in
fagolizozomi si incep sa fie prelucrate.
In paralel cu aceasta prelucrare, incepe semnalizarea propriu-zisa prin BCR spre

interiorul citosolului. CD45 recruteaza imediat doua kinaze, SPTK si SYK. In
momentul in care cele doua kinaze s-au fixat pe CD45, acesta defosforileaza
kinazele, care se activeaza. Realizeaza acest lucru deoarece este atasat pe
domeniile ITAM si este informat de sosire antigenului. Cele doua kinaze activate in
acest mod incep sa transfere resturi fosfat spre domeniile ITAM ale Ig si Ig.
Fosforilarea tirozinei din domeniile ITAM duce la recrutarea ulterioara a unui numar
si mai mare de kinaze SPTK si SYK. Cand se ajunge la un numar suficient de mare
de astfel de molecule, acestea pot declansa semnale spre interiorul LB.
De la kinaza SPTK, se ajunge la activarea NF-kB, care intra in nucleu si se fixeaza pe
diverse regiuni promoter, incepand sinteza de ARNm pentru proteine de export si
enzime de activare metabolica a LB.
Prin kinaza SYK, este adusa locala si activata o alta kinaza, BLNK. Aceasta se
deplaseaza spre portiunea intracelulara a BCR si in acelasi timp incepe sa ataseze
proteine adaptor. Pe acestea incep sa vina enzimele (PLC- este prima sosita). PLC
declanseaza cascada PIP2, din care rezulta IP3 si DAG. IP3 se fixeaza pe receptori
specifici de pe suprafata RE, unde are loc un proces identic cu cel de la LT. In
paralel, in membrana LB se deschid canale de calciu (tubi T), iar calciul este ghidat
prin tubii T pe membrana RE. In urma celor doua mecanisme, din RE se descarca
ioni de calciu in concentratie foarte mare. Acestia determina activarea unor enzime
care in final activeaza un alt factor de transcriptie, NF-AT. Acesta intra si el in
genom, iar rezultatul este inceperea sintezei de Ig si activarea metabolica a LB.
47

DAG invariabil activeaza PKC, care declanseaza o cascada de activari (fosforilari)
succesive, iar pe aceasta cale se ajunge din nou la activarea NF-kB. Acesta intra in
genom si induce sinteza de citokine si proteine anti-apoptotice.
Una dintre proteinele adaptor se numeste GRB2. De la aceasta se ajunge la
activarea in cascada a MAP-kinazelor. In final, dupa activari repetate, MAP-kinazele
stimuleaza factorul de transcriptie AP-1, iar prin acesta incepe sinteza de Ig si
proteine anti-apoptotice.
Ultima cale este cea pornita de la opsonine, venita pe triada CD19-CD21-CD81.
Aceasta triada activeaza kinaza SPTK, care activeaza la randul ei IP3-kinaza, si de
aici se activeaza cascada MAP-kinazelor si implicit factorul de transcriptie AP-1.
Stingerea activarii Primul mecanism se desfasoara prin CD45. La un moment
dat, tarziu, la sfarsitul raspunsului imun, CD45 (fosfataza) incepe sa defosforileze
domeniile ITAM pe care se aplica, iar prin aceasta defosforilare se blocheaza
transmiterea in jos a informatiei.
Al doilea mecanism se desfasoara prin receptorul CD22, care contine domeniile
inhibitoare (ITIM) care blocheaza domeniile ITAM.
Activarea de catre antigenele T-independente
Acestea sunt structuri zaharidice repetitive ale germenilor Gram+, care se leaga si
ele pe BCR, cu o diferenta pentru aceste antigene nu este necesara endocitarea,
pentru ca LB nu trebuie sa prepare epitopi, deoarece nu trebuie sa coopereze cu LT h.
Mecanismele de activarea sunt indentice cu cele de la activarea de catre antigenele
T-dependente, doar ca antigenul nu mai trebuie endocitat.
Activare prin receptorii TLR

Se face de catre antigene T-independente. Acestea sunt polizaharide din
morfostructura germenilor G(-). Semnalul ajunge in interiorul LB, unde acelasi
receptor prezinta un alt domeniu (segment intracelular) numit TIR, segment
asemanator cu receptorul pentru IL1. Semnalul ajunge pe TIR si va fi rapid
transferat catre doua proteine adaptor, TRAM si TRIF, iar acestea vor atrage
enzimele cu valoare kinazica din citosol. Pentru receptorii Toll, acestea sunt enzime
care activeaza cascada MAP-kinazelor (mitogen activated protein). In final, se va
activa factorul de Transcriptie Ap-1. Acesta intra in nucleu (genom), se asaza pe
anumite regiuni promoter si astfel incep sa se citeasca gene pentru imunglobuline
(Ig). Astfel, dupa activarea LB are loc sinteza de Ig.
LB sunt impartite in doua grupe sau izotipuri:
48
LB1 Este activat de catre antigene T-independente de tip 1 si 2. Indiferent de

tipul antingenului si de a cata oara intra antigenul in organism, se vor
produce intotdeauna IgM, adica anticorpi de RI primar.
LB2 Este activat de catre antigene T-dependente. La primul contact cu
antigenul, produce IgM. La un contact ulterior cu acelasi antigen, elaboreaza
IgG sau IgA (pentru mucoase), determinand un RI secundar.
Comutare izotipica (switch-ul) este un mecanism indus de CK secretate de LT h.
Consecintele activarii LB
LB se modifica morfologic Isi mareste foarte mult nucleul, deoarece se

sintetizeaza ADN suplimentar, pentru ca toate cascadele enzimatice intiate
de la activarea LB transmit semnale si catre kinaze care controleaza ciclul
celular (CDK cyclin-dependent kinase sau kinaze ciclin-dependente). Aceste
kinaze obliga LB sa intre prin punctele de restrictie G1->S si G2->M. In
paralel, are loc cresterea numarului de mitocondrii si a cantitatii de RER si
citoplasma.
LB devine limfoblast B La acest moment, el incepe sa sintetizeze si MHC-II
pe care expune epitopi T-dependenti.
A doua categorie de transformare Este ceva mai tardiva, avand loc la ceva
timp dupa cooperarea cu LTh. Se activeaza inca o data limfoblastul B si abia
acum incep sa se citeasca genele pentru Ig, adica limfoblastul B trece la
nivelul de plasmocit.
Mecanismele RIU fata de

antigenele T-dependente
RI necesita intotdeauna doua etape cea de activare (secventa efectorie) si cea de
inhibitie(secventa de retrocontrol).
Etapa de activare
La aceasta participa CPA non-B (macrofagele si CD), LT h si LB. Aceste trei tipuri de
celule sunt localizate diferite in organism:
Macrofagele si CD intratisular
49
LTh in zonele T-dependente ale organelor limfoide secundare (OLS), adica in

paracorticala ganglionilor limfatici si stratul limfoid periarteriolar (PALS periarteriolar lymhpoid sheath) intern al splinei
LB in zonele B-dependente din organele limfoide secundare, adica in
corticala ganglionilor limfatici si PALS externa din splina
Ideea de baza este ca are loc o migrarea directionata, in asa fel incat aceste celule
sa se intalneasca. In aceasta etapa au loc cooperari intre CPA non-B si LT h si intre LTh
si LB. Indiferent intre cine are loc cooperarea, procesul are valenta interduala, adica
se produce cognitiv (prin legarea receptorilor membranari) si non-cognitiv (prin CK),
iar celalalt aspect dual este reprezentat de o cooperare bidirectionala.
Etapa de cooperare intre CPA non-B si LTh

Antigele T-dependente patrund pe la o poarta de intrare in organism, intrand intr-un
tesut anume. La acest moment, o parte din aceste antigene vor fi opsonizat.
Indiferent ca au fost sau nu opsonizate, o parte din ele vor fi captate de catre CPA
non-B (macrofage si CD), care le endociteaza. Din acest moment, incep doua
procese paralele:
CPA se activeaza metabolic si incep sa prelucreze antigenele in epitopi (E)

CPA parasesc tesuturile si intra in limfa si/sau sange, unde calatoresc spre
OLS
Acestea intra in zonele T-dependente ale OLS, unde le asteapta LT h, iar in aceste
zone incepe cooperarea intercelulare:
Cooperare anterograda (CPA non-B -> LT h):

o Cognitiva CPA expune epitopul pe o molecula MHC-II, iar acest
complex va fi recunoscut de catre LTh prin intermediul complexului
receptorial TCR-CD3 (molecula MHC-II va fi recunoscuta si de catre
CD4)
o Costimulare CPA expune CD80 (B7), iar LTh expune CD28
o Non-cognitiva CPA elibereaza IL-1, care va fi captata de catre
receptori specifici de pe membrana LTh
Cooperare retrograda LTh eliberea interleukine, care vor fi captate de catre
receptori de IL de pe membrana CPA non-B, iar aceasta stimulare determina
cresterea numarului de molecule MHC-II ce prezinta epitopi si astfel ciclul se
reia
La sfarsitul etapei de cooperare , LT h au o reactie dubla se activeaza metabolic

(activare intermediara, incat nu secreta cantitati maxime de IL) si se transforma in
limfoblasti Th. La sfarsitul acestei etape, LTh paraseste zona de contact si migreaza
spre zonele B-dependente, fara sa intre in acestea.
50
Etapa de cooperarea intre LTh si LB

O parte dintre antigenele neopsonizate reusesc sa treaca in circulatie. La aceste
antigene se adauga si toxine microbiene sau parazitare descarcate in sange. Aceste
fragmente devin particule de tip PAMP ce patrund pe cale sangvina in OLS. In zonele
T-dependente ale acestora, PAMP nu produc nici un efect, pentru ca LT h de aici nu
recunosc decat non-self prezentat de CPA. In schimb, in zonele B-dependente,
aceste PAMP, opsonizate sau nu, sunt foarte rapid recunoscute si captate de catre
CD foliculare. Aceste CDF se incarca cu antigene si LB din foliculii limfatici recunosc
foarte rapid aceste structuri non-self si se activeaza. In paralel cu activarea, LB
endociteaza antigene si prelucreaza epitopi, rezultatul intermediar fiind urmatorul
LB devine limfoblast B, care este CPA pentru limfoblastii T h. In paralel, limfoblastii B
migreaza si ei de la locul contactului cu antigenul spre zonele T-dependente.
Undeva la confluenta dintre zonele B-dependente si cele T-dependente, cei 2
limfoblasti se intalnesc si mai coopereaza o data:
Cognitiv:
o Complexul MHC-II-epitop este recunoscut de catre complexul TCR-CD3
o Molecula MHC-II este recunoscuta si de catre CD4
o CD40 de pe membrana LB se cupleaza cu CD40L de pe membrana LT
Non-cognitiv LT secreta CK ce stimuleaza LB
Rezultatele acestei cooperari sunt:
LTh se activeaza complet si secreta cantitati maxime de CK, care stimuleaza

LB
LB este complet activat prin CK si se transforma in plasmocit secretor de Ig
In fct de tipurile de CK secretate de LTh, plasmocitul secreta IgM sau IgG/A
Caracteristicile generale ale LT h
Toate au TCR
Toate au CD4, prin care recunosc molecule MHC-II
Toate au CD28 (pentru costimulare ce duce la initierea RI)
Diferentierea dintre subclase se poate face doar prin CK secretate
Activeaza complet LB, in care induc si mecanismele de comutare izotipica,
declansand RIU
Activeaza si LTc, determinand inceperea RIC
Stimuleaza capacitatea bactericida a fagocitelor si in felul acesta se
stimuleaza imunitatea inascuta
Sunt tintele virusului HIV - acesta ataca toate celulele CD4+ si treptat
numarul lor scade
51
Proliferarea si maturarea LTh

Cand parasesc timusul, toate Lth sunt mature dar naive si sunt sunt practic in
repaus (LTh-n. La primul lor contact cu un antigen, acestea intr-un prim stadiu si
devin LTh-p (primitive). Acestea sunt LT h activate complet, dar la primul contact cu
antigenul. La acest stadiu, ele produc IL-2 si CD25 (receptorul pentru IL-2). Astfel, IL2 stimuleaza autocrin acest LTh-p, fixandu-se pe CD25. In acest stadiu, IL2 actioneaza
ca un GF (growth factor factor de crestere) puternic. Dupa activarea cu IL2, LT h
intra in stadiul de LTh0, stadiu in care se sintetizeaza din genom IL-4/10 si IFN-. In
stadiul de LTh0, poate trece in LTh1 (in prezenta IFN- si in absenta IL-4 si Il-10), care
participa la declansarea RIC, sau LT h2 (in prezenta IL-4 sau IL-10 si in absenta IFN-),
care participa la declansarea RIU.
Concluzia Diferentierea LTh0 spre model de tip RIC / RIU este dictata de CK din
mediu, care vin de la CPA non-B cu care LT h coopereaza.
LTh1
Caracteristici:
Principalele celule cu care coopereaza sunt macrofagele, CD si LT c

Participa la generarear RIC
Complet activate, vor secreta IFN- si TNF- IFN- are trei actiuni simultane:
o Transforma LTh0 in LTh1
o Blocheaza transformarea LTh0 in LTh2
o Stimuleaza sinteza de IL-12 in CD si MF, iar IL-12 stimuleaza prin feedback productia de IFN-
Activeaza complet macrofagele, care devin celule efectorii in RIC, si activeaza
LTc, care sunt un alt tip de celule efectorii in RIC
LTh2
Caracteristici:
Interactioneaza in principal cu LB
CK secretate la activarea completa sunt interleukinele 4, 5, 6, 10 si 13 (IL4 si
IL10 stimuleaza tranzitia LTh0 in LTh2 si blocheaza transformarea acestora in
LTh1)
Stimuleaza RIU prin 3 mecanisme concomitente mitozele LB, productia de
Ig si fenomenul de comutare izotipica
Concluzie Cele care dicteaza transformarile LT h in stadiile 1 sau 2 sunt CK din

mediu, secretate de CPA, iar odata ce un LT h0 este angajat spre unul din cele doua
profile, si celelalte LTh0 executa aceeasi transformare.
52
53

Imuno Tooooot

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Imuno Tooooot

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Imunologie Curs II 10.10.

Barierele naturale ale organismului acestea sunt impartite in:

Peptide cu greutate moleculara mica (15-90 aminoacizis)

Imunologie Curs II 10.10.2013

Proteine rezistin-like sunt proteine localizate in secretiile tubului digestiv,

Peptidele cu greutate mica

Rolul bacteriilor saprofite la nivelul barierelor

Flora saprofita a colonului secreta niste compusi toxici (fenoli, indoli,

Antibioticele pot curata tubul digestiv de flora normala, permitand astfel

Imunologie Curs II 10.10.2013

Mecanisme de recunoastere a non-selfului in cadrul imunitatii

Acizi nucleici din structuri virale si bacteriene, adica fragmente de ADN

HSP (heat shock proteins, numite si shaperonine) sunt proteine de obicei

Imunologie Curs II 10.10.2013

Receptori implicati in imunitatea innascuta

Receptori secretati sau solubili

Receptorii de tip colectine (MBL activeaza complementul pe cale lectinica)

Receptorii pentru complement recunosc opsoninele C3b si C4b (le

Imunologie Curs II 10.10.2013

Raspunsul indus prin receptorii Toll

Imunologie Curs II 10.10.2013

Mecanism de aparare anti-viral

Activarea receptorilor Toll

Celulele dendritice stimulate de catre PAMP si DAMP pe receptori Toll de tip 7,

Imunologie Curs II 10.10.2013

Celulele dendritice si macrofagele care sunt stimulate pe receptori Toll de

Prima conditie esentiala pentru ca o substanta sa fie considerata antigen este

Imunologie Curs II 10.10.2013

Opsonizarea haptenei, urmata de fagocitarea acesteia

Orice molecula non-self care nu poate fi recunoscuta de receptori este ignorata

Un RIU presupune si concentratii mici de anticorpi anti-carrier. Proprietatile

Legatura dintre haptena si carrier este una puternica, covalenta.

In concluzie, o haptena va fi fixata de un singur tip de receptor. Exista totusi o

Imunologie Curs II 10.10.2013

Peptidele care au mai putin de opt aminoacizi nu au semnificatie imunologica

CPA codifica permanent urmatoarele lucruri:

Numarul de receptori de endocitare ocupati cu non-self

Aceasta codificare este apoi preluata si concretizata in productie de molecule MHC I

Clasificarea epitopilor in functie de semnificatia imunologica

Efectori genereaza intotdeauna raspuns imun (umoral sau celular):

Imunologie Curs II 10.10.2013

Daca un antigen nativ genereaza predominant epitopi supresori, raspunsul imun se

Clasificarea epitopilor in functie de dispozitia spatiala

Liniari sau secventiali aminoacizii ce alcatuiesc epitopul respectiv au fost

Structuri care executa recunoasterea epitopilor

Reguli de recunoastere a antigenelor sau epitopilor

O clona limfocitara recunoaste un singur tip de epitop. Se considera ca in

Imunologie Curs II 10.10.2013

Ligarea unui singur tip de receptor limfocitar nu este suficienta pentru

Imunologie Curs II 10.10.2013

Tipuri speciale de antigene

Creeaza punti moleculare ce se leaga de TCR cat si de MHC-ul CPA nu este

Imunologie Curs II 10.10.2013

Se fixeaza direct pe membrana limfocitului T fara sa fie recunoscut si astfel

Tipuri de raspuns imun

Primar la acest tip de raspuns imun participa limfocite naive, aflate la

Celulele participante la raspunsurile imune

CPA (celule prezentatoare de antigen) Pot fi profesionale sau

Proprietatile care generaza imunogenitate

Gradul de non-self cu cat o structura este mai indepartata pe scara

Imunologie Curs II 10.10.2013

Dimensiunea moleculei cele mai imunogene sunt macromoleculele ce au

Soarta antigenelor in organism