Sunteți pe pagina 1din 74

INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Dr. Magda Negru


Universitatea de Medicin i Farmacie
Carol Davila, Clinica de Medicin Intern
i Reumatologie a Spitalului
Clinic ,,Sf.Maria Bucureti

Centrul de Cercetare n Patologia i


Tratamentul Bolilor Sistemice
Reumatismale -RCRD

Inflamatia
Boli
pulmonare
Boli
neurologice

Cancer
Boli
cardiovasculare

Inflamatia

Boli
autoimune
Artrite

Alzheimer

Diabet zaharat
tip II

Inflamatia
Reacie a esuturilor vascularizate faa de o
agresiune (fizica,chimica, infectioasa)
Asigura o protecie a organismului
Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si
reparaie tisulara

Cauzele inflamatiei
Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)
Agenti chimici (substante caustice)
Agenti infectiosi
Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

Inflamatia (dupa durata) :


4

Acuta
Cronica

Inflamatia acuta
Durata scurta (maxim 2,3 zile)
Vasodilataie - exudat interstiial si
extravazare leucocitara (in special
PMN)

Semnele clinice cardinale: edem,


eritem, caldura, durere, impotena
funcionala.

Inflamaia cronic
Durata lunga (saptamani luni)
Cauze: infectii persistente, expunere prelungita
la agenti toxici exogeni / endogeni (boli
autoimune)
Infiltrare cu mononucleare distrugere si
reparare tisulara (angiogeneza si fibroza).
Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii
articulare (PR, LES)
Ateroscleroza proces inflamator cronic
6

Etapele inflamatiei
Etapa vasomotorie
concentrarea agentului agresor ntr-o
arie tisular

Etapa celular
acumulare de celule la locul
inflamaiei

Etapa vasomotorie

Etapa celulara

Etapa celulara -1

Aria de inflamatie

10

Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul


sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de
rolling.

Etapa celulara -2

11

Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza


cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor
la niv. microvililor

Etapa celulara -3

12

La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va


fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce
la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.

Etapa celulara -4

13

In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta


molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule
prin legarea de heparan sulfat.

Etapa celulara -5

14

Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la


stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de
reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G
asociate receptorilor chemokinici.

Etapa celulara -6

15

Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de


integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu
moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale
inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.

Etapa celulara -7

Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la


chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata
de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.

16

Etapa celulara -8

Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie


portiunea din neutrofil care patrunde printre celulele
endoteliale.

17

Etapa celulara -9

Neutrofilele nu sunt
singurele ce pot
migra dincolo de
endoteliu, limfocitele
si monocitele
raspund si ele la
inflamatia locala,
migrand spre
tesuturi.

18

Factorii inflamatiei
A. Celule:

19

-miocitul precapilar
-celula endoteliala
-mastocitul
-fibroblastul
-trombocitul
-PMN
-macrofagul
-eozinofilul,Lf,
celula NK

B. Mediatori chimici:
-plasmatici
-celulari

Celule inflamatorii
1. Miocitul precapilar tonusul
vascular
mediatori (PGI2, NO, TXA2,
endotelina, AGII)

20

2. Celula endoteliala postcapilara:


tonusul vascular mediatori (PG,NO)
permeabilitatea vasculara mediatori
(PG, IL1, TNF,IFN, histamina).
infiltrarea celulara (adeziune si
transvazare)

Celula
endoteliala

Jonctiune
intercelulara

Membrana
bazala

Molecule de adeziune ale celulei endoteliale


a. Preformate
afisate pe suprafaa
celulei endoteliale
mediatori (histamina,
trombina, PAF)

b. Nou sintetizate
exprimate pe suprafaa
celulei endoteliale
mediatori (IL1, IFN)

21

Lumen
vascular

Celula endoteliala
activata

Celule inflamatorii
3. Mastocitul perivascular:
mediatori prin degranulare
- sursa de histamina, PAF, LTC4
- sursa de proteoglicani faza de vindecare
- sursa de TGF- si FGF activarea fibroblastilor
4. Fibroblastul
faza precoce a inflamaiei (mediatori: IL1, IL6)
procesul de vindecare (colagen, MMP)
22

Celule inflamatorii
5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:
-

23

Histamina
Constituenti granulari
Serotonina
(mediatori)
PAF
PDGF si TGF- (proliferare celule musculare
netede, fibroblasti, sinteza colagen
angiogeneza si reparare tisulara)

Celule inflamatorii

24

neutrofile
macrofage

activitate

PMN-uri -dupa 2-3h


fagocitoza prin proteaze
Monocitele -dupa 24-48h,
migreaza in esuturi
macrofage active:
-sursa de mediatori
(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-,
VEGF (reparatie tisulara)

zile

Mediatorii chimici ai inflamatiei

25

De origine plasmatica (sistemul complementului,


sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)
De origine celulara :
Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,
derivatii acidului arahidonic)
nou sintetizati (citokinele)

Mediatorii chimici de origine plasmatica


Sistemul complementului intervine in inflamatie
prin:
Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
Fragmentele C3b (opsonina)
Complexul de atac al membranei (C5-9)
Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)
Infiltrat inflamator
26

Mediatorii chimici de origine plasmatica


Sistemul Kininelor
factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica
Kininogen

kalicreina
Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,


converteste plasminogenul in plasmina, amplifica
autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH

27

Mediatori chimici de origine plasmatica

Sistemul
kininelor
bradikinina

Sistemul
coagularii
kalikreina
fibrina

plasmina
28

Sistemul
complementului

Mediatori chimici de origine celulara


1. Derivatii acidului arahidonic
Fosfolipide
membranare
Aspirina,
AINS

Fosfolipaza
A2

glucocorticoizi

Acidul arahidonic
ciclooxigenaza
Endoperoxizi
(PGH2, PG2)
izomeraza

PGI2

29

PGE2, PGF2,
PGD2

lipooxigenaza

5 HPETE
Tromboxan
sintetaza
TXa2

LT(LTB4, LTC4, LTD4,


LTE4

Mediatori chimici celulari


2.Citokine
Mesageri ai comunicrii intercelulare
Proteine/Glicoproteine cu GM mic (8-50kDa)
Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )
Acioneaz pe celula int prin R specifici

30

Familii de citokine
Interleukine

IL1, IL1, IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,


IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15IL23

Colony stimulating factors G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO


Interferoni

IFN, IFN, IFN,

Chemokine

GRO, GRO, GRO, MIP1, MIP1,


MCP1, MCP2, MCP3, RANTES etc

Factori de cretere

TGF1, TGF2, TGF1.2, TGF3, TGF5,


EGF, TGF, PDGF

Citotoxine

TNF, TNF

31

Antagonism Sinergism

Redundanta

Pleiotropism

Citokine
T

Productie IgE

Diferentiere TH2

Inhibitie

IL4

IL2
T

IL4

Proliferare

IL5
T

INF-

TNF
INF-

Expresie
crescuta
mol. HLA cls. I
Activare
macrofage

T
IL4

Inhibitie macrofage

Efect pe celule int

32

(autocrin, paracrin, endocrin)

Aciune pleiotropic,
redundant, sinergic/
antagonic
Efect pe celula int
autocrin, paracrin,
endocrin.

Rolul citokinelor in inflamatie

33

REACTIE INFLAMATORIE

TNF

TNF
Membrana
Celula
endoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast

Molecula pleiomorfa
34

Celula epiteliala
Altele

Efecte locale/sistemice ale TNF

35

Mediatori chimici de origine celulara


3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida,
vasodilatator

4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula


endoteliala

5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara


6.PAF din fosfolipidele membranare- vasodilatatie,
cresterea aderentei leucocitare

36

Consecinele inflamatiei
Mediatori
- vindecare
- fibroza celule implicate :
- macrofag (FGF,VEGF,TGF-)

Inflamatie
cronica

angiogeneza

- fibroblast (colagen,MMP)
- granulomul
37

Tipuri de granulom
Imun (factori biologici)
Mycobacterium tuberculosis

Corp strain (factori fizici)


- Siliciu, material de sutura

38

Structura granulomului
-miez (macrofage si celule
epitelioide)
-coroana de limfocite
-fibroblasti si esut
conjunctiv
(granuloamele vechi)

39

Rolul TNF in inflamaia cronic


- formarea granulomului -

Limitarea infectiei
fara eradicare

40

Amgen, The Role of IL-1 and TNF- in Host Defense, 2000, p6

Efectele sistemice ale inflamaiei


Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune
Leucocitoza
Neutrofilie (infecii bacteriene)
Eozinofilie (infecii parazitare)
Limfocitoza (infecii virale)

Reactani de faza acuta (VSH , CRP )


Mediatori proinflamatori
41

Terapia glucocorticoida
Glucocorticoizii sunt secretati din zona
fasciculata a CS
Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de
stres
Subiect controversat: efect anti-inflamator
versus evecte adverse

42

Istoric
1929 HENCH
1935 KENDALL compusul E
1936 REICHSTEIN compusul F
1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza
1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon
1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH
premiul Nobel
43

Efect antiiflamator vs.efect advers

44

Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)


Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse

REGLAREA SECREIEI DE CORTIZOL


Ax hipotalamo hipofizo suprarenalian
CRH ACTH CS
Secreie bazal: 10-20 mg/24h (5-25 g/ml)
Ritm circadian
Secreie stimulat de frig, efort, fizic, infecii,
intervenii chirurgicale
Feed-back negativ
TNF-, IL-1, IL-6 CRH
45

Mecanisme de actiune
Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de
receptori:
Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC
Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne
mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice
- 3 domenii:
C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)
DNA binding
N-terminal

46

Mecanism de actiune

47

Mecanisme de actiune
Mec. genomice

R de tip 2 (izoforme si )

Mec. non-genomice

specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute

nespecifice
-actiune directa pe membrana celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC
! Puls-terapia cu metil prednisolon

48

Mecanism genomic
se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)
legarea GC HSP disociaza de R complex R- GC
nucleu
Nucleu
CS
CS

CR

49

INFkB
IL4,L10
lipocortina

+
-

CR

HSP-90

HSP-90

NFkB
IL1, TNF
Cox2

EFECTE ANTIINFLAMATORII

50

N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005

Efectul imunosupresor
Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun

51

Nf: scade migrarea si apoptoza


creste eliberarea din MO
creste nr. circulant
fagocitoza nu este afectata
leucocitoza cu neutrofilie
Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza
inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf
Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)
Ba: scade eliberarea mediatorilor
Lf T: intrerupe colaborarea cu APC
scade nr. si migrarea
afectat RIC>RIU
Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

Efectele metabolice
M. glucidic
creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide
induc rezistenta la insulina
DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
DZ cortizonic este reversibil in luni
M lipidic
GC induc dislipidemie rapid
-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
-tratament cu statine
M proteic

52

Creste catabolismul (atrofii musculare)

Echilibrul ionic
retentie de Na si apa
pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice

Efectele metabolice
Influentata de:
- tipul GC
- doza
- timp de injumatatire
- particularitati pacient
Durata de
actiune
Efecte
metabolice

53

Efecte
adverse

Tipul
GC

Doza
echivalenta-mg

Preparat

Scurta(T1/2 812h)

25
20

CORTIZON
HIDROCORTIZON

Medie(T1/2 1236h)

5
4

PREDNISON
METIL
PREDNISOLON

Lunga(T1/2 3672h)

0,75

DEXAMETAZONA

MEDICAMENT

Durata
aciunii

8-12h
Durat scurt
CORTIZOL
(HIDROCORTIZON)
CORTIZON
Durat medie
12-36h
PREDNISON
PREDNISOLON
METILPREDNISOL
ON
36-72h
Durat lung
DEXAMETAZONA

54

Puterea
glucocortic.

Puterea
mineralocortic.

Doza
echivalent
(mg)

20

0,8

0,8

25

4
4
5

0,8
0,8
0,5

5
5
4

25-30

0,7

CONSIDERAII FARMACOLOGICE
T plasmatic
Cortizol: 90 min
Prednison: 3-4 h
Prednisolon i metilprednisolon: 2-3 h
Dexametazon: 2-5 h.

Putere antiinflamatoare
Durata activitii biologice

55

Durat scurt (8-12 h): cortizol i cortizon


Durat intermediar (12-36 h): prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon
Durat lung (36-72 h): dexametazon, betametazon

CONSENSUL PRIVIND DOZELE


CONVENTIONALE DE GC
Doza mica 7,5 mg prednison (sau doza echivalenta din
alt preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din
alt preparat)/zi
Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza
echivalenta din alt preparat)/zi
Pulse-terapie 250 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.
Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61

56

EFICIENTA G.C IN P.R.


CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE
SI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE
IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE
CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)
EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SI
SIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PR
EFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR
ARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA
CORTICOTERAPIEI!)

57

CHRONOTERAPIA in P.R.
Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentru
optimizarea efectelor GC exogeni

Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni


este intre orele 2-3 am

58

Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la cca.


3h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei
(cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)

INDICAIILE CORTICOTERAPIEI
INTRAARTICULARE
PR
ARTROPATII MICROCRISTALINE (GUT, PSEUDOGUT)
LES, BMTC
ARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICE
ARTROZ
SINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUP PROTEZAREA
OLDULUI
ALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULAR (SA, SINDROM
REITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITA
PSORIAZIC .A.
PERIARTRITA UMRULUI (CAPSULITA ADEZIV, UMRUL
NGHEAT)
SINDROMUL TIETZE

59

PREPARATE UTILIZATE

Betametazon fosfat sodic i acetat 6 mg/ml (Celestone)


Diprophos 2 mg betametazon fosfat
sodic
- 5 mg betametazon dipropionat/ml
Metilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml
(Depo-Medrol)
Triamcinolon acetonid 10 i 40 mg/ml (Kenalog)
Dexametazon sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)
Dexametazon acetat 8 mg/ml
Hidrocortizon acetat 25 mg/ml

60

ECHIVALENA
PREDNISON
50mg
46,5mg

25, 50, 100mg


12,5 i 50mg
40mg
80mg
25mg

Efecte adverse cardiovasculare


hipertensiunea arteriala

retentia hidro-salina
inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
vasomotori

insuficienta cardiaca

retentia hidro-salina
remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara

ateroscleroza rapida
61

Glucocorticoizii si ateroscleroza
Prevalenta aterosclerozei e in b. inflamatorii
reumatologice
Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine
(homocisteina)
Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,
dislipidemie
In afara acestor mecanisme generale
ROL CONTROVERSAT

PROTECTIE ?
sau
RISC SUPLIMENTAR ?

62

GC- protectie anti-aterosclerotica ?


efect anti-inflamatorreduce migrarea celulelor
inf. la niv. endoteliului lezat stabilizare placa de
aterom
inhibarea proliferarii cel. endoteliale
inhibarea producerii unor specii active de oxigen

63

GC- ateroscleroza accelerata ?


in PR exista studii ce atesta rolul GC in
inducerea aterosclerozei ca factor de risc
independent
GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de
endotelina
Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,
statinele, ac.folic

64

Efecte adverse imunologice


Creterea susceptibilitii la infecii bacteriene, virale,
fungice, cu protozoare
Neutrofilie, limfocitopenie
Riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita
- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub
700 mg echiv. P
risc mic
Controverse: efecte benefice !?
- TBC cu pericardita constrictiva
- soc septic
- SIDA cu pneumonie cu P. carinii

65

Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei dg.


tardiv

Efecte adverse musculoscheletale


osteoporoza
osteonecroza aseptica
miopatia cortizonica
ruptura de tendoane
atrofii musculare
retard de crestere la copil

66

Osteoporoza
Mecanisme
1.
abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2.
hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3.
concentratia h. sexuali
4.
dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
Scaderea formarii osului
- proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina
si apoptoza OB
- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB
Cresterea rezorbtiei osoase
- nr. precursorilor OC
-cuplare excesiva RANKL/RANK
*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere
*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular
Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati
! 2,5 mg echiv. P

67

Miopatia cortizonica
suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce apare
dupa > 30 mg/zi echiv. P
mai frecventa dupa GC fluorinati
mecanisme:

catabolismul proteinelor musculare


hipopotasemia
alterarea metabolismului energetic muscular

biologic: enzime musculare normale


tratament:

Reducerea dozelor
Preparat nehalogenat
Calciu, vit D, vit E
Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

68

Alte reactii adverse


GASTROINTESTINALE
Ulceraii peptice, mascarea complicaiilor intraabdominale
Pancreatit (rar)
DERMATOLOGICE
Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentar
NEUROPSIHIATRICE
Indispoziie, labilitate emoional, euforie, insomnie, depresie,
psihoze
OFTALMOLOGICE
Cataract i glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)

69

EFECTE CARE POT FI PREVENITE

70

INSUFIC. CARDIACA / RETENTIE


HIDROSALINA
DIABET
HTA
OSTEOPOROZA
ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)
PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI
SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS
MIOPATIA

EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE

71

ATEROSCLEROZA ACCELERATA
CATARACTA
OSTEONECROZA
INFECTII SEVERE
ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
CRESTERE PONDERALA

In concluzie consideratii clinice


Toi pacienii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de
3 luni vor avea reacii adverse semnificative, spre deosebire de cei
care iau 7,5 mg.
Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are
rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,
trombocitopenia imuna.
n cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectri viscerale severe,
beneficiile utilizrii GC depesc efectele adverse.
Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si
remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.
Chronoterapia solutie de optimizare a efectului GC in bolile
inflamatorii.

72

M1

Bibliografie

73

Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation in Robbins`Basic


Pathology, Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.
Robinson DR, ,,Review of Inflamation in Klippel JH, Dieppe PA(eds),
Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10
Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation,
Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on the
Rheumathic Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 ,
pag.51-89.
Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,,
Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.
Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone on
in vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production in corticosteroid
sensitivity and resistant rheumatoid patients.European Journal of Clinical
Investigation 23 845-850
Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.
Endocrinol.7:4-11
Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- new
mechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16
Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European Musculoskeletal
Review,2012;7(1):29-32

Slide 73
M1

Magda, 11/28/2012