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2 de Veterinaria, UCO
M. P. R & C.O.M
2016
Farmacologa
FARMACOLOGA
TEMA 1: ANTIPARASITARIOS
1.- IMPORTANCIA
a) Econmica.
b) Ecolgica: Lucha contra el parsito, los vectores y los hospedadores intermediarios.
Si no se controlan bien los antiparasitarios que se prescriben en la zona de trabajo, en
diferentes entornos (explotaciones distintas, especies diferentes, etc.), es muy probable que se
condicione la prevalencia de ciertos parsitos en detrimento o beneficio de otros parsitos u
otros vectores.
c) Sanidad humana: Zoonosis.
d) Sanidad animal: Tanto individual como colectiva.
2.- CLASIFICACIN
a) Clasificacin:
- Antiprotozoos:
*Antiprotozoarios,
piroplasmicidas,
antileishmanisicos,
tripanosomicidas, amebicidas, etc.
* Anticoccidisicos.
- Antihelmintos:
* Antinematodos: Nematocidas, fiaricidas, microfilaricidas, etc.
* Anticestodos: Tenicidas, tenfugos, cestocidas, etc.
* Antitrematodos: Fasciolicidas, etc.
- Antiparasitarios externos:
* Insecticidas.
* Acaricidas.
- Endectocidas: Sustancia que mata tanto parsitos internos como externos.
Ejemplo: Equaland.
b) Caractersticas del antiparasitario ideal:
- Farmacocintica:
* En el hospedador: Distribucin a los lugares de localizacin del
parsito.
* En el parsito: Distribucin en los rganos diana del parsito.
- Estabilidad: En condiciones fisiolgicas y patolgicas.
- Eficacia: Sobre formas maduras e inmaduras en sus diferentes etapas. Junto
con el espectro, es lo que ms se busca en un antiparasitario. Significa que tiene que tener un
control suficientemente alto de las formas infectantes o adultas de ese parsito en esa
especie, pero nunca el 100% dado que si no, no quedara ningn parsito vivo en el animal y
no desarrollara inmunidad. As, animales con una carga antiparasitaria excesiva acaban
inmunodeprimidos.
- Espectro: Lo ms amplio posible, a diferencia de los antibiticos.
- Seguridad: Atxico al involucrar rutas especficas del parsito y no del
hospedador. Si slo afecta a rutas metablicas o mecanismos fisiolgicos del parsito es ms
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seguro, pero si estas rutas o mecanismos tambin estn presentes en el animal aparecen
problemas. Es difcil encontrar antiparasitarios con un margen de seguridad amplio.
- Facilidad de administracin:
- Econmico: Uso en ganadera.
- Carente de residuos: Sin daos medioambientales. Que no dejen residuos en
el animal (cuando se administre, la mayora del producto debe ser eliminado por el mismo),
sobretodo en animales de abasto.
NOTA: Esta es la lista que se tiene que seguir para comparar antiparasitarios.
3.- INMUNIDAD
La inmunidad es muy variable debido a la cantidad de antgenos que existen. No
interesa mucho, salvo en algunos casos como en las coccidiosis. A veces es necesario que un
animal desarrolle inmunidad y, otras veces, no sirve de nada. Por ejemplo, en el caso de pollos
broilers, estos slo viven dos meses y estn tratados continuamente, mientras que en el caso
de gallinas ponedoras, como viven mucho ms y adems producen huevos para el consumo
humano, no se usan tantos antiparasitarios y es necesario que desarrollen inmunidad.
a) Grado de inmunidad:
- Ligera: Taenia spp, Fasciola spp, Filaria spp, etc.
- Moderada: Dyctiocaulus spp, Nematodirus spp, etc.
- Media: Trichostrongylus spp, Haemonchus spp, etc.
4.- RESISTENCIAS
a) Caractersticas: Aparecen en todos los parsitos y aumentan en explotaciones con
un manejo inadecuado a pesar de usar antiparasitarios. Probablemente, el control
antiparasitario lo ejecuta el veterinario, que tiene menos control sobre la explotacin de lo que
se debe. Para ello, los veterinarios deben usar indicadores, que permiten saber si un
antiparasitario est funcionando o no. Estos indicadores son la persistencia de conteos de
huevos altos a pesar de los tratamientos. Hay que ser consciente de que el trabajo del
veterinario no es poner el antiparasitario, sino controlar la carga parasitaria.
b) Prevencin:
- Rotacin: Del producto con otro no relacionado farmacodinmicamente.
Cada 6-12 meses segn la climatologa (templada o fra), tipo de explotacin, carga parasitaria,
etc. La asociacin de antiparasitarios es deseable en la mayora de los casos, al contrario que lo
que ocurra con los antibiticos.
c) Tipos de resistencia:
- Inactivacin metablica.
- Cambios del receptor en el sitio de accin: Sobre todo en sustancias que
tienen un locus receptor tpico, como las ivermectinas, que cambian la estructura terciaria del
receptor.
- Cambio en el comportamiento del parsito: Sobretodo en ectoparasiticidas.
Por ejemplo, est descrito un cambio de comportamiento en las moscas de la cara de vacuno,
cuando se las desparasita con crotales. Estas se mudan a la cola y, en vez de alimentarse de las
mucosidades de la cara, lo hacen de las del perin.
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TEMA 2: ANTIPROTOZOARIOS
ANTICOCCIDISICOS
1.- CONCEPTO
a) Concepto: La coccidiosis genera cientos de millones de euros en prdidas anuales
por disminucin de la ganancia de peso y mortalidad en aves solamente. Es una enfermedad
prevalente en ellas, adems de en mamferos domsticos, que queda esperando una
oportunidad para manifestarse. El control debe enfocarse en el aspecto preventivo y el
curativo. Para combatirla hay ms de 150 principios activos conocidos. Los gneros
involucrados son Coccidia, Criptosporidium, Isospora, Toxoplasma, Sarcocystis y Neospora.
b) Caractersticas: Hay que tener cuidado con los trminos, pues los anticoccidisicos
se dividen en dos grandes grupos, los que matan o coccidiocidas y los que inhiben el
crecimiento, o coccidiostticos. El trmino anticoccidiosttico no existe. Los frmacos sern
coccidiostticos o coccidiocidas segn el producto, sobretodo la dosis, la duracin del
tratamiento, y la spp. a la que va dirigida. Las caractersticas son:
- Accin farmacolgica: Antes de la penetracin del parsito en el intestino.
- Resistencias: Aparicin rpida debida a la presin farmacolgica mantenida
durante los ciclos de produccin en la industria avcola (intensivos). Suele ser cruzada (se
genera una resistencia a un determinado frmaco y si otros tienen un mecanismo de accin
parecido al usado por este, tendr las mismas resistencias). Los tipos de resistencia son:
* Absoluta: Por el uso del frmaco reiteradamente.
* Relativa: Por falta de sensibilidad del parsito al frmaco (dficit de
espectro, lo que se ha usado no era lo ms adecuado para esa especie de coccidio).
- Uso de la asociacin de varios productos: Normalmente hasta 3 o 4
anticoccidisicos por ciclo de explotacin.
c) Factores de la morbilidad y mortalidad de Eimeria spp.: El ciclo completo de los
coccidios se desarrolla en siete das:
- Infestacin: Da 0.
- Signos clnicos hemorrgicos: Da 4-5. En este punto ya no se puede prevenir,
slo tratar de forma clnica.
- Margen de accin de los anticoccidisicos: 3 das. Si pasan estos tres das sin
medicacin profilctica, se desencadena un cuadro clnico.
2.- ANICOCCIDISICOS
a) Tipo broiler: El pollo broiler vive 60 das, en una poblacin muy densa. Todos los das
se les administran varios anticoccidisicos, pero antes de mandarlos al matadero hay que
asegurarse de que no hay frmaco en el pollo. Es necesario saber si se tiene un tiempo de
retirada muy bajo (el deseable es 0, que significa que el frmaco se elimina muy rpido porque
no se absorbe). Al principio del ciclo productivo, los anticoccidisicos pueden tener tiempos de
retirada ms alto, pero conforme se acaba el ciclo tienen que tenerlo cada vez menor. La
presin coccidiosttica es constante y la inmunidad es nula. Caractersticas:
- Asociaciones de dos o ms anticoccidisicos.
- Retirada de 0 a 5 das antes del sacrificio. Finalizacin con producto sin
tiempo de retirada.
- Resistencias: Muy rpida aparicin.
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sulfonamidas.
* Rotacional: Se rota entre dos ciclos productivos. Consiste en usar en
una batera de pollos 1, que en dos meses salen, un anticoccidisico que no se cambia, otra
batera de pollos 2, con otra asociacin diferente, etc.
* Indispensable: Rotacin real con cambios en los mecanismos de
accin.
b) Ponedoras o gallinas de reposicin: Las gallinas ponedoras viven varios aos, por lo
que no pueden estar con presin farmacolgica ya que tienen que desarrollar inmunidad
(prioritaria para garantizar una vida productiva til), aunque se suponga que algunas mueran.
Se dan anticoccidisidos a las 6-22 semanas, dado que en este periodo hay cierta presin para
asegurarse una poblacin til. Existen tambin anticoccidisicos de uso rutinario (profilcticos)
y otros cuyo uso est reservado exclusivamente para el tratamiento clnico. Las infestaciones
estn controladas y se usan vacunas de ooquistes. Se usa toltrazuril como anticoccidisico, ya
que no afecta al desarrollo de la inmunidad. Sin embargo, como es caro, se usa terapia en los
casos cnicos usando sulfonamidas con inhibidores de la dihidrofolato reductasa/timidilato
sintasa (DHFR/TS, son sulfas potenciadas).
3.- CLASIFICACIN
No es necesario aprenderse la clasificacin completa, solo saber que todas estas
sustancias afectan, fundamentalmente, a aspectos de la reproduccin de los coccidios
(diferentes estadios de ciclo evolutivo), y reconocer los nombres como anticoccidisicos.
a) Primer ciclo asexual:
- Esporozoitos:
* Piridinoles: Piridinoles como el Metilclorpindol.
* Quinolonas: Decoquinato*, bucoquinato, nequinato. Inhiben la
respiracin mitocondrial ligada al NADH o al succinato.
- Trofozoitos:
* Ionoforos: Monensina*, lasalocid, sainomicina, maduramicina,
narasina.
- Esquiontes:
* Guanidinas: Robenidina.
* Pirimidinas: Amprolio * (inhibe la tiamina).
NOTA: Los frmacos marcados con asterisco se reservan para uso clnico.
b) Segundo ciclo asexual:
- Merozoitos:
* Nitrobenzamdicos: Dinitolmida, aklomida, nitromida.
- Trofozoitos: Nicarbacina.
- Esquizontes:
* Sulfonamidas: Sulfaquinoxalina, sulfatiazol, sulfadimtoxina,
sulfadimidina, sulfacloropiridacina.
* Pirimidinas: Diaverdina, pirimetamina.
* Etopabato.
- Otros: Arprinocid, halofuginona.
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NOTA: Esta parte solo pretende ser un listado teraputico. No se puede profundizar tanto en
estas parasitosis, ya que hay una gran gama de posibilidades teraputicas.
4.- OTROS ANTIPROTOZOARIOS
a) Histomonas spp, Trichomonas spp, Giardia spp, Entamoeba spp, Balantidium spp:
- Nitroimidazoles:
* Metronidazol, dimetridazol, ronidazol, carnidazol, nimorazol.
* Inhibicin de ARN y sntesis de protenas. Inhibicin de ARN y sntesis
de protenas.
- Arsenobenzoles: Acetarsona, nitarsona.
- Bencimidazoles: Albendazol.
* Inhibicin de la sntesis de tubulina (constituye los microtbulos de
flagelo).
- Furazolidona: Inhibicin de la decarboxilacin del piruvato con prdida de
energa.
- Quinacrina: Giardasis. Inhibe la funcin del ADN.
- Tetraciclina: Balantidium coli.
b) Piroplasmas (Theileria spp, Babesia spp), Trypanosoma spp:
- Diamidinas: Diminaceno aceturado, fenamidina, pentamidina.
* Inhibicin de la topoisomerasa (sntesis de ADN) e inhibicin del
cinetoplasto. Son muy eficaces pero muy txicas.
- Carbanilidas: Imidocarb, amicarbalida.
* Inhibicin de la topoisomerasa (sntesis de ADN) e inhibicin del
cinetoplasto. Se utilizan muchsimo (sobretodo el primero) en la babesiosis y theieriosis.
- Primacrina: Babesia felis.
* Genera productos oxidantes e interfiere en el trasporte de
electrones.
- Parvaquona, buparvaquona, atovaquona: Inhibicin de la respiracin
mitocondrial, inhibicin de la sntesis de ATP, inhibicin de la sntesis de pirimidina. Son
sustancias con una alta eficacia clnica con theileriosis y babesiosis en todas las especies
conocidas.
c) Leishmaniosis:
- Miltefosina.
- Antimoniales: Estibogluconato sdico, antimoniato sdico, antimoniato de
meglumina. Inhibicin de a fosfofructoquinasa con disminucin de Fructosa 1,6 difosfato y
muerte por interrupcin de la glicolisis anaerobia.
- Alopurinol: Activacin del alopurinol ribonuclesido (anlogo del AMP), que
inhibe a la AMP sintasa y a la GMP sintasa, por lo que bajan los niveles de AMP y GMP y, por lo
tanto, de ATP. Inhiben la sntesis de protenas del parsito. Se han combinado con
antimoniales durante muchsimo tiempo como nico tratamiento contra leishmaniosis,
aunque tena toxicidad diferida bastante manifiesta por el antimonio. Hoy en da existe una
vacuna.
- Miltefosina: El mecanismo de accin de la miltefosina contra la Leishmania se
basa sobre su accin sobre las vas metablicas fosfolipdicas del parsito. Es una molcula
lipoflica e hidrofbica y, por ello, es capaz de penetrar membranas celulares y causar el rpido
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TEMA 3: ANTINEMATODOS
1.- BENCIMIDAZOLES
a) Tiabendazol y mebendazol: El mebendazol se usa mucho en animales. Su
modificacin en el C5 se realiza para ampliar su espectro moderadamente y por el
metabolismo. Todos los derivados bencimidazlicos parten del tiabendazol. Son muy seguros.
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NOTA: El tipo test puede poner tiabendazol y albendazol, para relacionar con bencimidazol y
antiprotozoario o bencimidazol antiprotozoario.
f) Probencimidazoles: Una vez que se administran, sufren metabolizacin y generan el
benzimidazol. Son el tiofanato, el netobimn y el febantel.
g) Triclabendazol: Antinematodo.
2.- IMIDAZOTIAZOLES
a) Levamisol: Tetramisol es la mezcla racmica de los ismeros pticos del levamisol.
Tambin existe el dextromisol. Abajo, estructura del butamisol.
b) Farmacocintica:
- Absorcin: Excelente por va oral o parenteral (ms complicada y rpida en la
aparicin de efectos no deseados).
- Eliminacin: Urinaria un 40% de la dosis en 12 horas.
c) Indicaciones: Uso en todos los animales domsticos excepto en equinos por
patologas en aparato digestivo.
- Nematodos gastrointestinales y pulmonares: Normalmente adultos. Si son
ms sensibles los adultos, es conveniente monitorizar la explotacin y hacer un chequeo 20 o
30 das despus para comprobar si hay carga parasitaria visible. Es posible que se tenga que
readministrar la sustancia.
- Menos eficacia: Contra estrongiloides y nematodos gastrointestinales
inmaduros, pero mayor espectro contra nematodos del cerdo. Uso no contemplado como
microfilaricida en perros. En estos se usa ms el butamisol.
d) Mecanismo de accin: Puede afectar al hospedador. Accin colinrgica por estmulo
de los ganglios nicotnicos del parsito. El receptor sobre el que actan es el receptor
nicotnico del sistema nervioso del parsito, pero mamferos y aves tambin los presentan, por
lo que son sensibles a estos productos. Hay que calcular muy bien la dosis, hasta segn el peso
del animal dentro de una misma raza. Se provoca la parlisis espstica del parsito, al incidir
sobre los receptores nicotnicos. Produce una contraccin del sistema neuromuscular.
3.- TETRAHIDROPIRIMIDINAS
a) Concepto: Sustancias muy parecidas a las anteriores, pero de menor potencia.
Comprende al pirantel (imagen), al morantel y al oxantel.
b) Farmacocintica:
- Absorcin: Muy buena para la sal tartrato (permite uso sistmico) y muy baja
para el pamoato (uso intestinal, ya que queda en aparato digestivo TEST). El morantel se
absorbe rpidamente.
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de retirada.
c) Mecanismo de accin: Accin agonista colinrgica, provocando despolarizacin de la
placa neuromuscular del parsito, produciendo parlisis espstica. En trminos generales es un
agonista nicotnico moderado y produce el mismo tipo de parlisis que los anteriores. Si
comparten el mecanismo de accin, hay posibilidad de resistencias cruzadas, por lo que no se
suelen asociar entre ellos y no se usan en el mismo animal a la vez (se potencia la accin y
generan toxicidad a nivel del aparato gastrointestinal).
d) Indicaciones: Nematodos gastrointestinales en caballos, cerdos, rumiantes y perros
(en estos tambin en algunos parsitos pulmonares).
4.- PIPERAZINA Y DERIVADOS
a) Piperazina: Absorcin oral de alrededor del 60%, el resto se elimina por orina tras
metabolizarse en el hgado. Es un agonista de los receptores del GABA, con apertura de los
canales de cloro e hiperpolarizacin subsiguiente, lo que provoca una parlisis flcida en el
parsito que le incapacita totalmente. Se indican para el tratamiento de ascridos en todas las
especies.
b) Dietilcarbamacina:
- Farmacocintica: Absorcin oral con picos en plasma a las tres horas, que
decaen a las 48 (administracin diaria obligada). Metabolismo y eliminacin variable, del 10 al
30% se hace por orina sin metabolizar.
- Mecanismo de accin: Clsicamente se le ha asociado a la piperacina como
agonista del receptor del GABA, pero actualmente se sabe que inhibe la sntesis de
endoperxidos cclicos (LTA4, LTC4, PGI2 y PGE2), tanto en el parsito como en el hospedador.
Esto ocasiona vasoconstriccin y dificulta la adhesin del parsito a los vasos, con efecto
citotxico de las clulas sanguneas. Tambin produce parlisis flcida.
NOTA: LT leucotrieno, PG prostaglandina.
- Indicaciones: Eficaz en filariosis. De uso preventivo, es larvicida sobre la lava 3
de Filaria. Se administra oral y diariamente desde dos meses antes de la estacin de mosquito.
Se puede asociar a milbemicina o ivermectina (otros microfilaricidas).
5.- ORGANOFOSFORADOS
a) Concepto: Son molculas de fsforo en estado orgnico y su farmacocintica es ms
estable. Tambin son ectoparasiticidas y comprende al diclorvos (imagen), al triclorfn y al
coumafs.
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b) Antibiticos endectocidas:
- Avermectinas: Extrados del hongo Streptomyces avermitilis, produce
frmacos como la ivermectina (equaland), la eprinomectina, la selamectina y la doramectina.
* Farmacocintica:
o Absorcin: Es buena por todas las vas. La oral es la ms usada,
mientras que en ganadera se usa la va parenteral tras administracin subcutnea, y tambin
la tpica (pour on). Puede usarse en pipetas o comprimidos en animales domsticos.
o Distribucin: Amplia en todas las localizaciones de los parsitos
sensibles, como gastrointestinal, drmica, pulmonar, sangunea (Vd. Altos, de 3 a 13 l/kg).
Buena garanta de eficacia. Tienen una persistencia tisular variable pero alta (hasta 4
semanas), lo que obliga a mantener tiempos de retirada bajo control. Esto es importante
porque, junto con la eliminacin, obliga a mantener un tiempo de retirada ptimo y repasar la
pauta de administracin.
o Metabolismo: Amplio, metabolizndose hasta el 95% en el
hgado. Sufre circulacin enteroheptica (no cambia la administracin TIPO TEST).
o Eliminacin: Biliar y fecal. La leche es otra va importante de
eliminacin de los endectocidas lactnicos macrocclicos.
- Milbemicinas: Extrados del hongo Streptomyces cyaneogriseus, prodce
frmacos como la milbemicina D y 5-Oxima y la Moxidectina. Para no confundirlos con los
anteiores, estos no terminan en mectina sino en dectina, empezando por M de
Milbemicinas.
c) Endectocidas lactnicos:
- Farmacocintica: Influye en la farmacocintica:
* Va de administracin: Oral, subcutnea o tpica. Si el estmago est
repleto de comida, se condiciona la administracin por va oral, aunque la distribucin siga
siendo buena.
* Forma farmacutica: Parenteral acuosa, oleosa, pour on, bolo.
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Es evidente que los agujeros por donde entran o salen los cationes
inicos NO son dependientes de la interaccin con ningn receptor, sino que lo son de
cambios en la diferencia de potencial de voltaje. As pues, son dianas farmacolgicas pero no
son receptores en sentido estricto (TIPO TEST).
d) Prdida: Es imprescindible que la accin desencadenada por un NT tenga un
efecto temporal, para que la clula postsinptica recupere su estado de reposo y se encuentre
en condiciones de recibir una nueva descarga de NT. Para que esto se lleve a cabo existen
diferentes mecanismos locales que se encargan de inactivar las molculas neurotransmisoras
iberadas. Los mecanismos de prdida son fundamentalmente tres:
* Metabolismo: Es necesaria la presencia de enzimas metabolizadoras,
que rompen o modifican la molcula de alguna manera.
o Neuronal: El metabolismo se produce dentro de la propia
terminacin neuronal, en la misma neurona que cre el NT.
o Extraneurnal: La inactivacin qumica se realiza con enzimas
que se encuentran en la membrana plasmtica de la cua postinptica (como en el caso de la
acetilcolinesterasa, encargada de hidrolizar la acetilcolina), o directamente en el lquido
intersticial vecino a la hendidura sinptica (como ocurre con la COMT, que interviene en el
metabolismo de las catecolaminas).
* Recaptacin: A veces, la neurona considera que el NT es un bien
escaso y que ha gastado muchos recursos para sintetizarlo, por lo que intenta reutilizar los
materiales. Parte del NT que se ha liberado como consecuencia de la onda despolarizante y
que sali a la hendidura sinptica, se recicla para distintas finalidades. A veces, nicamente
para darle carnaza a las propias enzimas de la propia terminacin nerviosa, para que no se
entretengan con lo que se est sintetizando de novo (neuronal) y otras veces son recaptadas
por otras clulas que no fueron las sintetizadoras, pudiendo ser o no otra neurona
(extraneuronal).
* Difusin: Salida de la sinapsis a otros
territorios. La liberacin se produce al espacio extracelular, que
aunque es muy estrecho alguna molcula se puede perder. Es
poco significativo.
En el dibujo se representa un ejemplo de lo que es una sinapsis.
En ella se observa el botn terminal, con las vesculas llenas de
neurotransmisores. Estos saldrn como consecuencia de la
llegada de la onda despolarizante al terminal nervioso. Este
proceso requiere mucha energa, que se obtiene del ATP
fabricado por las mitocondrias. Tambin existen otros
mecanismos que incidirn de forma importante en la
neurotransmisin y que se irn viendo ms adelante.
2.- HENDIDURA SINPTICA
a) Generalidades: Desarrollaremos, a modo de ejemplo, una situacin hipottica
aplicable a la mayora de los NT. Se observa en la imagen la membrana presinptica (con el
botn terminal, donde llega la terminacin nerviosa). En ella nos encontramos muchas
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vesculas, representando tambin cuando una de ellas se fusiona con la membrana y libera el
contenido vesicular en el que se encuentra el NT a la hendidura sinptica.
b) Receptores: El NT se libera para comunicarse con la neurona siguiente e interacta
con receptores que pueden ser:
- Metabotropos: Reconocen al neurotransmisor extracelularmente y liberan
mensajeros intracelulars. Su accin es mucho ms lenta que la de los receptores ionotropos,
pero sirven como sistema de amplificacin. Estn asociados normalmente a protenas G, que
son las que generan los segundos mensajeros que darn lugar a la respuesta celular en cascada
(mecanismo de amplificacin).
- Ionotropos: Son receptores nicotnicos de la acetilcolina a los que se han
aludido en los antiparasitarios. Permiten la entrada de sodio, lo que provoca la despolarizacin
de la membrana y es el inicio de la onda despolarizante. En este lugar se produce el estmulo,
que luego y debido a los cambios de potencial, genera la apertura de canales inicos
dependientes de voltaje, que estn a continuacin. El foco de inicio, la chispa, se localiza
aqu. Los canales ionotropos estn asociados a una parte externa, que es la que reconoce al
mediador qumico y se abre para permitir la entrada del ion.
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parte se puede metabolizar y otra parte recaptar (ingresara desde el espacio intersinptico al
interior del terminal nervioso, gracias al transportador). Luego actuara el metabolismo y, un
poco, la difusin.
3.- NEUROTRANSMISORES CENTRALES Y PERIFRICOS
Los NT son sustancias de diferente naturaliza qumica que pueden aruparse en cuatro
grandes categoras, que son:
a) steres: Como la acetilcolina, que es de los ms sencillos. Es una trimetilamina con
un enlace ster, siendo el mediador qumico de la mediacin voluntaria (msculos). Se localiza
en las terminaciones parasimpticas, en las uniones nicotnicas ganglionares, etc. Es uno de los
principales NT, tanto a nivel central como a nivel perifrico (preferentemente). Acta en el
Sistema Nervioso Voluntario y Parasimptico, aunque tambin lo hace a nivel ganglionar.
b) Aminas: Como la Norepinefrina, Dopamina, Epinefrina, Serotonina, etc. Las tres
principales son catecolaminas, que tienen una funcin importantsima tanto a nivel perifrico
como a nivel central. Perifricamente, la ms significativa es la norepinefrina o noradrenalina
y, en menor grado, su producto derivado (como consecuencia del metabolismo), la epinefrina.
Otras aminas son la serotonina y la propia histamina, aunque son ms autacoides que NT. La
primera, a nivel central, tiene gran importancia.
NOTA: Son sinnimos adrenalina y epinefrina? S y no. Se consideran sinnimos a todos los
niveles, pero no lo son totalmente ya que la adrenalina es reconocida como autorizada
comercialmente. La denominacin comn internacional, aceptada tambin en Espaa, es
epinefrina. La epinefrina sera el frmaco, el mediador qumico, mientras que la adrenalina
sera el producto comercial que lo contiene. PREFERENCIA ADRENALINA (epinefrina es de
humana, de epi y nefros, encima de los riones).
c) Aminocidos: Glutamato, GABA y Glicina. Se encuentran en dos grupos
fundamentales:
- cidos: Son aquellos que contienen grupos carboxilo (cido asprtico y cido
glutmico).
- Neutros: Derivados de los anteriores. Cuando se descarboxila el cido
asprtico, el carbono que est acoplado al grupo amino forma la glicina. Cuando se
descarboxila el glutmico, en el COOH existe GABA (cido gamma amino butlico). Este es un
NT que tiene los grupos opuestos, el amino hacia un lado y el carboxilo hacia el otro. No es un
aminocido formado a partir de protenas. La glicina es un aminocido NT, pero tambin un
donador de protenas, como el cido glutmico y el asprtico.
d) Pptidos: Encefalinas, endofrinas, sustancia P, VIP, etc. Tienen una estructura ms
compleja, ya que son varios aminocidos unidos pudiendo llegar a formar protenas complejas.
Los ms sencillos son las encefalinas (5 aminocidos) y las endorfinas. Estos no se reciclan y la
dotacin para el NT viene en la propia vescula, cuando se separ del aparato de Golgi y fue
evolucionando y madurando, conforme pasaba al terminal nervioso y no intervena nada
externo a la vescula. Los pptidos, una vez que se liberan, se pierden completamente.
d) Otros compuestos: xido ntrico y derivados del cido araquidnico. El primero es
un gas y realmente no es un NT, pero se le considera factor relajante derivado de los
endotelios, para la musculatura lisa.
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Con respecto al Ca, algunos canales lo meten junto con el Na, aunque existen
otros que solo introducen el primero. Por ejemplo, tanto a nivel de la propia terminacin
nerviosa como a nivel cardiaco.
Hay que recordar la accin que tenan los cationes en la contraccin e impulso
cardiaco, por ejemplo en el ndulo sinusal (marcapasos natural). En este caso, existe una
entrada lenta de Ca hasta que se alcanza un determinado nivel, con un pico masivo de entrada
de Na, denominado fase 0 de despolarizacin. A nivel de la fibra contrctil de las aurculas y
ventrculos, si se analiza cmo se produce la fase 0 de entrada de Na, se sigue de una fase I en
la que se produce un intento de despolarizacin por la salida de K. Esto continua con una fase
de mantenimiento, caracterizada por la entrada de Ca, interviniendo este luego en los
potenciales excitadores sinpticos de la fibra o clula que se est excitando.
A veces se presenta una situacin ligeramente diferente. Muchas de las
molculas actan sobre canales y receptores ionotropos mimetizando, por ejemplo, a la
acetilcolina. La consecuencia que se produce es esa misma. Pero existen otras sustancias, por
ejemplo el GABA o NT centrales, depresores, que estn asociados en este caso a canales de Cl.
Tal y como estaban distribuidos los aniones, exista un ion monovalente que estaba fuera, el Cl,
y que predomina en el lado extracelular. Si llegase una molcula de un agonista y actuara
sobre este receptor ionotrpico asociado al Cl se unira a l, abrira el canal y este entrara.
Esto es diferente de lo que pasaba con el Na, porque primero el Cl no tiene esa diferencia de
concentracin tan grande como el Na y, segundo y fundamental, el Cl es un anin y tiene carga
negativa.
Si bien pasara a favor de carga elctrica, ira negativa sobre negativa, con lo
que habra repulsin de cargas. Comparativamente, la cantidad de Ca que entra siempre es
ms pequea que la que entrara de Na, y a pesar de todo se produce y las cargas iniciales de 70mv que se tienen dentro de la clula se modifican con el paso de ms cargas negativas hasta
-80, -90mv, etc. Del potencial de membrana en reposo de la clula polarizada se pasa a un
potencial hiperpolarizado, ya que la diferencia de potenciales se hace ms grande, lo que
significa que cuando la onda despolarizante llegue, en lugar de tener que superar -70mv
tendr que superar muchos menos mv para alcanzar la positiva y generar la respuesta, por lo
que estos potenciales inhiben.
Si se tienen productos que estimulan, por ejemplo, canales de Na asociados a
un receptor, se generan potenciales post-sinpticos excitadores, mientras que si se tienen
productos que estimulan canales de Cl asociados a un receptor, se tendr potenciales postsinpticos inhibidores.
b) Potenciales post-sinpticos: El PPSE, como ya se coment en la parte de liberacin,
produce la entrada de cationes tanto de Na como de Ca. La interaccin entre el NT puede
producir un aumento selectivo de la permeabilidad de la membrana a los iones cuyo potencial
es ms negativo que el de la propia membrana en reposo (como por ejemplo el K+ o el Cl-), lo
que permite que salgan iones K hacia el exterior y que, adems, penetren iones Cl, haciendo
que el potencial de membrana sea ms negativo de lo normal. De esta forma se incrementa el
grado de negatividad intracelular y la respuesta que se produce es hiperpolarizante. La
neurona resulta inhibida y se genera un PPSI.
- Excitadores: Cuando se tiene una molcula que se une a un receptor
ionotrpico asociado a un canal de Na, y el canal se abre, se est generando un potencial postsinptico excitador o PPSE, siendo esto lo ms frecuente. iNa+ y/iCa++.
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a) Organizacin: Los nervios craneales o espinales salen y generan una serie de fibras
(sensitivas las que llegan y motoras las que salen). Unas son autnomas y otras voluntarias. Las
primeras pueden ser simpticas o parasimpticas, en funcin de su distribucin, siendo las
simpticas las centradas (tambin ortosimptico) y las parasimpticas las que sus cuerpos
craneales estn a nivel craneal y a nivel sacro (los del simptico estn a nivel medular
intermedio).
b) Funciones: Del mismo modo, el sistema nervioso parasimptico realiza unas
funciones y el simptico otras y, aunque algunas veces se complementan, la mayora de las
veces se contrarrestan el uno al otro.
2.- NERVIOS PERIFRICOS
a) Generalidades: El sistema nervioso somtico es el encargado de inervar a los
msculos esqueltico, controlando las funciones motoras del cuerpo. Los axones de estas
neuronas se originan en la mdula espinal y liberan los neurotransmisores de acetilcolina a las
uniones neuromusculares. Algunos frmacos pueden afectar tanto a sistema nervioso
somtico como al autnomo, dado que la acetilcolina es un transmisor en ambos sistemas.
b) Componentes:
- Porcin eferente: La porcin eferente del sistema nervioso perifrico se
divide en dos porciones funcionales, que son:
* Sistema Nervioso Somtico.
* Sistema Nervioso Autnomo.
- Nervios somticos: Estn implicados en las funciones controladas
voluntariamente, como la contraccin del msculo esqueltico, y constan de una nica
neurona que conecta el SNC con el msculo esqueltico. El Sistema Nervioso Autnomo regula
estas funciones corporales de forma involuntaria y consta de dos neuronas en serie que
forman sinapsis en los ganglios situados fuera del SNC. Se divide en las divisiones simptica y
parasimptica.
- Neuronas preganglionares:
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c) Situaciones especiales:
- Eje Simpato-Adrenal: A nivel del SN Simptico existe una inervacin
ganglionar, con un ganglio modificado, que corresponde a la mdula adrenal. Esta deriva del
ectodermo y las clulas que hay all presentan unas vesculas que son exactamente iguales a
las de las terminaciones nerviosas simpticas, con la diferencia de que estas no tienen un axn
(no son neuronas), aunque su funcionamiento es bsicamente el mismo (neuronas
modificadas). Cuando un nervio llega y las estimula, al igual que ocurra en los ganglios,
presenta unos receptores colinrgicos nicotnicos que liberan acetilcolina (son considerados
ganglios sin axones). Sin embargo, como no presenta cilindroeje, no puede decirle a una clula
siguiente que se ponga a trabajar, por lo que lo que hace es transformarse en una glndula
endocrina que libera adrenalina o epinefrina directamente a la sangre.
- Sudoracin en humanos: Normalmente, la mayora de especies sudan gracias
a la inervacin simptica, ya que las glndulas sudorparas se estimulan por ese sistema. El
caballo, por ejemplo, suda bastante en el ejercicio. Sus glndulas sudorparas inervadas por el
simptico liberan norepinefrina en la terminacin simptica, que acta sobre los receptores
adrenrgicos y produce la secrecin de sudor. Como excepcin estn los humanos, que en
lugar de tener fibras simpticas y adrenrgicas, en este caso son colinrgicas y liberan
acetilcolina. Por ello las glndulas se comportan como parasimpticas a pesar de ser
simpticas, ya que tienen receptores de la acetilcolina.
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4.- ESQUEMAS
En el caso del parasimptico, todas las fibras preganglionares blancas mielnicas
aparecen en el esquema marcadas como rojas, mientras que las postgangionares amielnicas
se representan de color azul verdoso. Como se observa, el parasimptico est conformado por
nervios largos con fibras postganglionares muy cortas.
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Todas las uniones y sinapsis que se observan en el siguiente esquema son colinrgicas,
excepto las noradrenrgicas de las terminaciones simpticas. A nivel de los ganglios, tanto
simpticos como parasimpticos, fisiolgica y funcionalmente son iguales, pero
anatmicamente diferentes. Si se usa una sustancia que estimule los receptores nicotnicos
ganglionares, se estimularn tanto los del sistema parasimptico como los del simptico,
aunque generalmente predomine este ltimo.
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- Subtipos de receptores de la ACh: Son plantas. Est tanto la planta del tabaco,
que contiene el alcaloide que da nombre al receptor nicotnico (nicotina), que fue uno de los
primeros que se aislaron para estudiar la contraccin muscular. Se encuentra tanto a nivel
neuronal, en el SNC y en los ganglios, fundamentalmente en ganglios autnomos (simpticos o
parasimpticos), como muscular. Las funciones son la trasmisin para que se produzca la
contraccin, a nivel muscular, y la trasmisin a nivel de ganglios y la sinapsis en el SNC.
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este receptor produce diferentes efectos segn la cascada de enzimas que active y la clula
postsinptica que intervenga.
- Protenas G:
* Estimuladora.
* Fosfolipasa: Genera diacil-glicerol e inositol-trifosfato y produce
sobre todo a nivel muscular acciones relacionadas con el calcio.
* Inhibidoras de la adenilciclasa: Consiguen que disminuyan las
concentraciones de AMPc y la entrada de calcio, aunque tambin pueden actuar sobre canales
inicos no dependientes de ningn mediador qumico, sino de la accin mediada por la
protena G (actan a nivel interno).
- Tipos de receptores: Son 5 y tienen 7 dominios transmembrana, que estn
relacionados por la parte externa con una parte de la estructura que reconoce a la acetilcolina.
Cuando se produce el reconocimiento, se genera el estmulo a nivel intracelular. Se denominan
como M1, M2, M3, M4 y M5 (nos interesan los tres primeros). Los pares son muy similares
entre s, al igual que los impares.
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por tanto, una vida media ms larga. Si sustituimos su cido actico por el cido carbmico (es
igual solo que en vez de un metilo tiene un grupo amigo) se crean derivados como el carbacol
y el betanecol, que presentan una actividad diferente. Estos, por ser derivados del cido
carbmico, no se metabolizan por medio de a acetilcolinesterasa, por lo que presentan una
vida media mucho ms larga.
* Relacionados con receptores muscarnicos:
o Pilocarpina: Tiene utilidad.
o Muscarina y arecolina: Actualmente no tienen utilidad. La
muscarina tampoco se absorbe por los mismos motivos que la acetilcolina (por eso la Amanita
muscaria no es portal, slo provoca vmitos y diarreas). La arecolina s puede ser mortal.
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NOTA: Tipo de pregunta: accin colinrgica a nivel digestivo, qu genera? Genera vmitos y
diarrea. Y a nivel del corazn? Cualquier accin parasimptica en este lugar, como el
cronotropismo a nivel del ndulo sinusal, de la conduccin, la capacidad que tienen otros
sistemas de general estmulos, que tambin se bloquean, y la fuerza de contraccin. A nivel
vascular hay pocas terminaciones nerviosas colinrgicas, por lo que hay muy poca actividad
parasimptica y no se produce vasoconstriccin sino vasodilatacin intensa (los receptores
muscarnicos a nivel de las clulas endoteliales son diferentes de los que estn en la fibra
vascular. Esto se comprueba al montar una preparacin de un trozo de arteria completo, al
que se aade acetilcolina. Cuando esta interacciona con los receptores de la clula del
endotelio, obliga a que se sintetice xido ntrico y este pasa a la fibra muscular lisa,
relajndola. Si no hubiera endotelio, la arteria se contraera como cualquier musculatura lisa.
- Propiedades farmacolgicas de los agonistas muscarnicos:
* Acetilcolina: El principal en el sistema cardiovascular. Es la que ms
deprime, junto con la metacolina.
* Carbacol: Se usaba mucho en el tratamiento de la atona de panza o
parlisis ruminal y tambin, a veces, en el caballo con lio paraltico. Debido a que estimula a
los receptores muscarnicos y es muy activo en el tubo digestivo (provocaban que rumen e
ilion intentaran funcionar de nuevo). Sin embargo, en un tiempo casi siempre volva la
enfermedad debido a la accin de rebote que presenta esta sustancia. Indirectamente tambin
acta a nivel nicotnico, en ganglios y mdula adrenal, produciendo la liberacin de epinefrina
(sistema simptico). En el tubo digestivo la accin que provoca es la inversa que la que genera
el parasimptico, inhibiendo, por lo que primero estimula y luego, de manera indirecta, inhibe.
* Pilocarpina: Se usa en vejiga y ojo.
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o Usos clnicos:
Preanestesia: Corazn, fibra lisa y secreciones.
Midriasis: Precaucin con ciclopleja y glaucoma.
Espasmoltico y antidiarrico.
Terapia de intoxicaciones: Anticolinestersicos y
algunas setas.
o Toxicidad: Taquicardia, fotofobia, debilidad muscular,
excitacin central, desorientacin y depresin.
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4.-RECEPTORES NICOTNICOS
Existen dos tipos fundamentales de receptores nicotnicos, que son:
a) Ganglionar: Es muy compleja y la nica importancia desde el punto de vista
veterinario son los efectos indeseados que puede tener por el consumo de alguna planta (por
ejemplo el tabaco). Casi no tiene inters. La fibra blanca, con mielina, llega al ganglio y libera el
mediador qumico, que siempre es ACh. Esta se une al receptor (dos molculas) y abren el
canal de Na , permitiendo el paso de muchos iones y provocando el inicio de la onda
despolarizante (potenciales postsinpticos excitadores). No toda la acetilcolina se queda aqu,
sino que parte se une a otros receptores metabotropos con diferentes localizaciones, incluso
en interneuronas que participan secundariamente en la sinapsis ganglionar.
- Resumen: Se produce una onda despolarizante rpida y, automticamente y
como mecanismo compensador, la accin sobre otro receptor metabotropo (M2). Hacen lo
mismo los receptores dopaminrgicos o noradrenrgicos que se puedan encontrar, aunque el
M2 es el ms significativo.
* Receptor M2: La accin sobre estos receptores producen una accin
contraria, dado que son de feedback negativo (si uno abra los canales de Na y despolarizaba,
este intenta reporalizar o hiperpolarizar si puede, abriendo los canales de K). Son mucho ms
lentos y se produce una primera onda de despolarizacin seguida de otra onda de
repolarizacin posterior.
* Receptor M1: Al mismo tiempo existe una accin sobre este receptor
metabotrpico, que tambin es positivo y genera ondas postsinpticas despolarizantes aunque
ms lentas. Se produce una nueva subida de potencial de accin y, posteriormente, la accin
que pueda desarrollarse como consecuencia de estos otros mediadores qumicos (incluso de
tipo peptdico, con una accin ms tarda).
- Funciones: Una sustancia nicotnica positiva agonista a este nivel genera una
accin fundamentalmente simptica. Un antinicotnico (sustancia que boquee estos receptores
a nivel ganglionar) manifestar una accin inhibidora de la accin simptica.
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cargas positivas. La distancia entre las dos cargas es de aproximadamente 14 amstrongs, que
coincide con la distancia que hay entre los dos huecos del receptor nicotnico. As, cuando esta
sustancia llega cierra el receptor, impidiendo que salga o entre cualquier sustancia. La Dtubocuranina tiene mucha afinidad sobre el receptor nicotnico, pero ninguna actividad
intrnseca salvo la de evitar que se meta la ACh. Su farmacocintica es muy sencilla: la
presencia de aminos cuaternarios hacen que la administracin por va oral no sea buena (no se
absorbe) y son totalmente hidrosolubles. Cuando se administra va parenteral se absorbe bien.
Las clulas endoteliales permiten el paso de estas sustancias, por lo que se distribuyen bien
pero no pasan la BHE, por lo que el animal est consciente. Se metabolizan muy poco, pero no
hace falta mucho dado que son hidrosolubles y se excretan sin problema.
* Suxametonio: Tambin succinicolina, formada como si fueran dos
molculas de ACh pegadas. A diferencia de la anterior, es un despolarizante que provoca la
entrada masiva de Na, pero luego deja los canales permanentemente cerrados (bloqueados).
Tambin produce la relajacin de la musculatura estriada.
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