Anticorpii monoclonali. Imunoterapie.

Medicamente
Termenul de imunologie are o vechime de peste 100 de ani , prima
apariie fiind n Index Medicus n 1910. Imunologia este tiinta, relativ nou, ce
se ocup cu studiul sistemului imun.Denumirea de imunologie provine din
latinescul immunitas, ce semnific scutire.
Istoria imunologiei a nceput in 1798, cnd Edward Jenner a descoperit c
oamenii pot cpta imunitate mpotriva vrsatului de vant. Au urmat numeroase
alte descoperiri care au ajutat i la ntelegerea alergiilor i anticorpilor.
Sistemul imun este o reea complex de celule i molecule care ne apr
de microorganisme i alte substane strine corpului i ne mpiedic s
dezvoltm boli i infecii. n aceast lupt sistemul imun are arme care ne apr
nespecific, adic folosete instrumente ce tiu s intervin indiferent de felul
inamicului agresor i arme ce ne apr specific, mult mai eficiente,
instrumente care nva cum s distrug i ne apere intit fa de un anume
agresor.
Sistemul imun cuprinde dou compartimente:
1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen
(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele T)
i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i
2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutul
limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari pri a
rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sunt: paracortexul
ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sunt:
cortexul ganglionar i stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele
B sunt dispuse n aglomerri denumite foliculi. esutul limfoid
necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la
nivel cutanat.

Componentele majore implicate n aceste aciuni sunt:

o

Limfocitele B celulele care produc anticorpi, proteine care atac

substanele strine i ajut sa fie distruse i eliminate din organism; acest
mecanism de aprare este cunoscut i ca rspuns imun umoral pentru c
modul de rspndire este prin umori (lichide).

Limfocitele T sunt celule a cror maturare se face n timus (de aici vine
i denumirea lor), mai sunt cunoscute i sub denumirea de celule albe i sunt
prezente sub forma mai multor subtipuri, atac substanele strine n mod
direct, modul lor de aciune fiind cunoscut ca rspuns imun
celular..Limfocitele T i anticorpii devin activi dup ce o persoan este
expus unui atac venit din afara organismului. n timpul vieii sistemul
imunitar dezvolta o baz de date ce conine substane i microorganisme
catalogate ca periculoase sau nepericuloase. Vaccinarea este un proces
prin care este updatat aceast baz de date prin expunerea sistemului
imunitar la o form uoar sau inactiv de bacterie sau virus, form
nepericuloas dar care ajut sistemul imunitar s o recunoasc i s produc
anticorpii care vor fi pregtii s ne protejeze de infeciile cu aceste
microorganisme n viitor.

Sistemul imunitar nespecific, nnscut

Este sistemul de aprare prezent la majoritatea organismelor vii, nc de la
nceputul existenei organismului (imunitate nnscut, motenit). Nu se
modific n decursul vieii. Acioneaz prin mecanisme care apr gazda de
infecia cu alte organisme, n mod nespecific. Aceasta nseamn c celulele
sistemului imunitar nnscut sunt capabile s recunoasc i s reacioneze la
agenii patogeni n mod general, fr a conferi o imunitate protectoare sau de
lung durat gazdei. Este sistemul imunitar dominant la plante, fungi, insecte i
organisme pluricelulare primitive.
Acesta este constituit din structuri i mecanisme cu rol protector. Unul din
mecanismele este fagocitoza, realizat de celulele macrofage, limfocite i
granulocite neutrofile, care prezint receptori celulari cu care recunosc agentul
patogen ptruns n organism. Alarma este declanat i rspndit i de alte
celule, numite celule mesagere, la locul de fagocitoz apar fenomene specifice
unei inflamaii calor,rubor, dolor (febr, roea i durere).

Sistemul imunitar specific, dobandit

Este dobndit n timpul vieii, dup ce organismul a venit deja n prealabil
n contact cu agentul patogen. Acest mecanism specific de aprare este orientat
spre un anumit agent patogen, care este identificat prin antigeni specifici, iar
pentru distrugerea agentului fiind elaborai anticorpi. Acest sistem de aprare
molecular este susinut de celulele limfocite de tip T i B care au
capacitatea de reine, memoriza caracterele agentului patogen, putndu-l
recunoate la un contact nou.
n vederea mpiedicarii patrunderii agentului patogen n corp, exist mai
multe bariere:
1. Barierele mecanice i fiziologice sunt compuse din piele, mucoase,
saliva, sucul gastric, enzimele intestinale
2. Bariera celulara din snge i esuturi, compuse din: celulele neutrofile
granulocite, limfocitele T i B, moncite, macrofage, care fagociteaz
agentul patogen.
3. Bariera umoral latin humor - lichid anticorpii acestea nu se pot deplasa
activ ca i celulele din sistemul de aprare ci ele sunt transportate pasiv
de curentul sanguin i limfatic fiind constituite din molecule proteice
care se fixeaz pe membrana celulara a agentului patogen, care va fi
inactivat i distrus
RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar stimularea i
proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sinteza unor molecule de
recunoatere a antigenului, reprezentate de anticorpi i/sau receptori
membranari.
Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este complementar unei
alte caliti a antigenului, specificitatea: capacitatea antigenului de a reaciona
specific numai cu receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau membranari,
aprui ca urmare a stimulrii antigenice.
Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau
imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i specificitate.

Imunoglobulinele sunt glicoproteine identificate n plasm, lichidele

interstiiale i secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele
combinndu-se specific cu antigenele inductoare de rspuns imun.
Structural, imunoglobulinele (Ig) sunt alctuite din dou perechi de
lanuri, unele cu greutate molecular mare, denumite heavy, (H) (de tip , , ,
i ) i altele cu greutate molecular mic, denumite light (L) (de tip sau ).
Tipuri de imunoglobuline:
LgA joac un rol important n lupta mpotriva bacteriilor n mucoase
(cile respiratorii, de exemplu)
LgD intervin n maturarea limfocitelor
LgE au un rol cheie n lupta mpotriva paraziilor i n mecanismul alergiei. Ele
sunt secretate mpotriva alergenelor (anumite tipuri de antigene) i antreneaza n
organism eliberarea de histamin, substan responsabil de apariia
simptomelor alergiei.
LgG sunt produse n cursul unui contact cu antigenul, contact care se
prelungete, sau n cursul unui al doilea contact al organismului cu un antigen.
Acesta este raspunsul-memorie, principiul n baza caruia funcioneaz
imunitatea dobandit i vaccinurile.
LgM sunt imunoglobulinele secretate n cursul primului contact al organismului
cu un antigen.
Utilizarea terapeutic a imunoglobulinelor
Imunoglobulinele, de origine animal sau uman, sunt utilizate ca
medicamente n imunoterapie. Ele sunt indicate n prevenirea i n tratamentul
bolilor infecioase (tuse convulsiva, hepatite A si B, oreion, rabie, rubeola,
tetanos, varicela), n caz de deficit imunitar global i n prevenirea
incompatibilitii Rhesus. Administrate pe cale subcutanat, intramusculara sau
intravenoas lenta, ele ofera o protecie rapid, dar de durat limitat.

Anticorpii monoclonali
n 1983, era evident faptul c o problem major a modalitailor de
tratament n cancer de la acea vreme era lipsa specificitii pentru celula
canceroas. Se presupune c un mare pas nainte n tratamentul oncologic ar fi
lansarea unei clase de ageni cu un mai mare grad de specificitate pentru celula
tumoral. Pe baza multor studii pe animale de laborator i n urma tratamentului
administrat la mai puin de 100 de pacieni, a fost evident, nca din 1983, c
anticorpii monoclonali vor reprezenta acel mare pas nainte.
Primul pacient tratat n Statele Unite, cu anticorpi monoclonali, a fost
unul cu limfom non-Hodgkin. Dei tratamentul nu a reuit s induca un raspuns
clinic semnificativ, a reprezentat totui prima dovada obinuta la om a
principiului conform cruia un anticorp monoclonal ar putea induce scderea
tranzitorie a numrului celulelor tumorale circulante, ar putea genera celule
circulante moarte i ar putea forma complexe cu antigenul circulant, toate n
condiiile unei toxiciti minime pentru pacient.
Anticorpii monoclonali sunt o clas de medicamente relativ nou, iar
dezvoltarea acestora reprezint unul dintre cele mai mari progrese in tratamentul
LNH din ultimii ani. (Uneori termenul imunoterapie se poate referi la
tratamentul cu interferon. Folosirea interferonului este rar n cazul LNH
agresiv.)
Anticorpii monoclonali au fost special creai in laborator pentru a fi
utilizai n tratamentul bolilor.Obiectivul terapiei cu anticorpi monoclonali este
de a inti i de a distruge celulele canceroase din limfomul non-Hodgkin, fr a
distruge celelalte celule.n felul acesta, imunoterapia poate"activa" sistemul
imun s ajute n lupta mpotriva bolii.
De asemenea aceti anticorpi sunt eficieni n tratamentul unora dintre
cele mai frecvente tipuri de limfom non-Hodgkin. Ei sunt administrai de obicei
n combinaie cu chimioterapia, dei, n unele circumstane, pot fi administrai
n monoterapie.
Anticorpii monoclonali radioactivi utilizai n tratamentul limfomului
non-Hodgkin agresiv actioneaz tot prin legarea de moleculele de CD 20 de pe
suprafaa celulelor.Totui, intrucat ei sunt ataai unei molecule radioactive,
radiaiile se indreapta direct catre celulele de care se leaga. Aceti anticorpi sunt
utilizai , de obicei, la pacienii cu LNH care nu au raspuns la tratamentul iniial
sau care au suferit o recadere.

Producerea anticorpilor monoclonali

I.
II.
III.
IV.

Antigenul (celule, componente ale membranei celulare,microorganisme,

etc.) se injecteaza soarecelui
Cnd titrul de anticorpi serici a crescut corespunzator, se realizeaz
splenectomia i se colecteaza LB
Se obine hibridomul prin fuzionarea LB murine cu celule provenite din
mielom
Se cultiv hibridoamele i se colecteaz anticorpii

Imunoterapia
Imunoterapia este un tratament care const n administrarea de substane
menite s stimuleze aprarea imunitar a organismului n lupta mpotriva a
diferite boli, n special anumite forme de cancer hematologic (altfel spus,cancer
al sngelui), boli degenerative i boli ale sistemului imunitar. Prin
extensie,imunoterapia cuprinde orice fel de terapie ce are la baz proteine
produse de celulele sistemului imunitar, n special imunoglobulinele, fra ca
obiectivul acestei terapii s fie doar stimularea imunitii. Primele ncercri de
aplicare a imunoterapiei au fost n anii 1970 cnd s-au
folosit anticorpi policlonali. n prezent se folosesc anumite molecule: n primul
rnd imunoglobulinele monoclonale,interferonul i interleukina. Se pot distinge
dou feluri de imunoterapie: imunoterapia local care se aplic mai rar i
imunoterapia general mult mai des folosit.
Terapiile bazate pe anticorpi monoclonali
Celulele tumorale pot exprima antigene specifice care sunt diferite sau
ntr-o densitate mai mare fa de celulele normale. Aceste antigene pot fi
utilizate pentru a produce anticorpi monoclonali specifici (AcMo), fcndu-le
inte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceti anticorpi pot fi utilizai
ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemic
minim. Tehnologia AcMo a adus o contribuie important i la identificarea i

diagnosticul tumorilor, contribuind la studiul antigenelor tumorale i la

caracterizarea fenotipic a neoplaziilor hematopoietice i a tumorilor solide.
Prima generaie de AcMo au fost produi prin imortalizarea celulelor B
murine, rezultnd o protein cu efecte imunogenice limitate i capacitate redus
de a recruta mecanismele imune efectorii. Aceste neajunsuri au fost depite
prin himerizarea i umanizarea AcMo.
AcMo prezint diferite efecte: citotoxicitatea celular dependent de
anticorpi (ADCC) sau de complement (CDC), alterarea semnalelor de
transducie (transmitere) n celulele tumorale, eliminarea antigenelor critice de
suprafaa celulelor. Pot fi direcionai spre o varietate de inte:
proteinele celulare de suprafa (att din tumorile solide ct i din
celulele maligne circulante)
Ag asociate stromei tumorale
Ag asociate vascularizaiei tumorale (VEGF)
liganzii care susin creterea tumoral (EGF-R)
AcMo prezint actual un loc n tratamentul cancerului. Pn n prezent,
opt astfel de molecule sunt nregistrate pentru utilizare n oncologie, de exemplu
rituximab i alemtuzumab n limfoamele non-Hodgkin de tip B, cetuximab,
trastuzumab, panitumumab i bevacizumab n tumorile solide .Totui, costul i
efectele lor secundare limiteaz utilizarea acestora n practica clinic.
Identificarea de noi inte funcionale i de noi epitopi pe intele existente
va extinde numrul cancerelor care beneficiaz de tehnologia anticorpilor
monoclonali.
Medicamente folosite in tratamentul cancerului:
1.Rituximab
Este un anticorp monoclonal.
Rituximab a fost conceput s inteasc un antigen numit CD20, care este
prezent pe suprafaa tuturor limfocitelor B. Ataarea rituximabului de antigen
produce moartea celulei. n cazul limfomului i al LLC, acest lucru este benefic,
deoarece sunt distruse limfocitele B maligne. n artrita reumatoida,limfocitele B
sunt distruse la nivelul articulaiilor, ceea ce ajut la reducerea inflamaiei.
2.Medicamentul Trastuzumab se administreaz n cazul femeilor cu cancer la
sn rezistent la tratamentul obinuit din cauza prezenei excesive a
unui receptor specific n celule, numit HER-2.

Prezena acestui receptor antreneaz producerea excesiv a unei proteine care la

rndul ei duce la nmulirea necontrolat a celulelor.
3.Erbitux este o soluie perfuzabil (picurare n vena) care
contine substan activa cetuximab.
Erbitux se utilizeaz pentru tratarea urmatoarelor tipuri de cancer:
- cancer metastatic al colonului sau rectului (intestinului gros).
Erbitux se utilizeaza la pacientii ale caror celule tumorale prezint pe
suprafa o proteina denumit receptor pentru factorul de cretere epidermica
(RFCE) i care conin o gena de tip salbatic (fr mutaii) denumit
KRAS. Exbitux se administreaz mpreun cu alte medicamente
anticanceroase sau n imonoterapie cnd tratamentul anticanceros anterior cu
oxaliplatina i irinotecan nu a dat rezultate, iar pacientul nu poate primi
irinotecan;
- cancer cu celule scuamoase, localizat n zona capului i a gatului. Aceste
tipuri de cancer afecteaz celulele care cptuesc mucoasa bucal sau a
gtului sau a unor organe, cum ar fi laringele (cutia vocal). n cancerul
avansat local (cand tumora s-a dezvoltat, dar nu s-a raspandit), Erbitux se
administreaz n combinaie cu radioterapie (terapie pe baz de radiaii). n
cancerul recurent (care revine dupa tratament anterior) sau metastatic,
Erbitux se utilizeaz mpreuna cu o combinaie de medicamente
anticanceroase pe baz de platina (inclusiv medicamente cum ar fi
cisplatina sau carboplatina). Medicamentul se poate elibera numai pe baza de
retet.