Psicofarmacología de Los Antideprevisos. Stephen Stahl.

Psicofarmacologia
de los Antidepresivos
>
Stephen M. Stahl
MARTIN DUNITZ
PSICOFARMACOLOGIA
DE LOS A n TIDEPRESIVOS
STEPHEN M. STAHL,
md , phd
Director
Centro de Investigation CUnica sobre Neurociencias
y
Profesor Adjunto de Psiquiatria
Universidad de California
San Diego
Ilustraciones por
Nancy Muntner
por cortesia de
M artin D un itz
S tep h en M Stahl 1997

Primera ed icion 1997 por
Martin Dunitz Ltd., 7-9 Pratt Street, Londres NW1 OAE, Reino Unido
T o d o s los d erech os reservados. Ninguna parte de esta publicacion podra
ser reproducida, alm acenada en base de datos ni divulgada en forma
alguna o por m edio alguno sin la autorizacion previa del editor.
ISBN 1-85317-540-4
C o m p osicion por Scribe Design, Gillingham, Kent. Reino Unido

Im preso y en cu ad ern ad o en Espana por Cayfosa
SUMARIO
Seccion 1: Bases neurocientificas de la accion antidepresiva

1. Introduccion
*
2. Hipotesis monoaminergica de la depresion

- iMonoaminas
- R eceptores de neurotransmisores
3. Tres sistemas neurotransmisores clave

-
Mediadores de la psicofarm acologla antidepresiva

Noradrenalina
Dopam ina
Serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT)
Interacciones noradrenalina-serotonina
Seccion 2: Mecanismo de accion farmacologica de farmacos

antidepresivos
4. Antidepresivos clasicos: Inhibidores de la MAO y antidepresivos
triciclicos
5- Inhibidores Selectivos de Recaptacion de Serotonina
-
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
6. Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre

los neurotransmisores
y.
- Venlafaxina
- Trazodona
- Nefazodona
iv
Sumario
- B u propion
- Mianserina
- Mirtazapina
7. Resumen de los farmacos antidepresivos

- C o rr e s p o n d e n c e de Jos perfiles farm acologicos co n los perfiles de
los pacientes
- ^Son preferibles dos m ecan ism os a u no solo?
Seccion 3: Para el experto

8. Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis
para casos dificiles.
9. Citocromo P450 e interacciones farmacologicas de los
antidepresivos
AGRADECIMIENTO
La mayoria de las figuras incluidas en " P sicofarrn acolog ia d e lo s a n tid e p r e

siv o s estan
reproducidas
con
la
autorizacion
de
Stahl,
S.M.,
P sicofa r m a c o lo g ta e s e n c ia l (Cambridge University Press, 1996), siendo
asimismo propiedad intelectual (de S. M. Stahl, 1996) las figuras adicionales.
C a p It u lo 1
I n t r o d u c c io n
Este libro de bolsillo consta de una serie de lecciones visuales sobre antide
presivos. Se dispone de mas de dos docenas de farm acos antidepresivos que
actuan a traves de seis m ecanism os farm acologicos sobre tres sistemas neuro
transmisores clave. Los antidepresivos estan entre los farmacos mas prescritos
en todo el mundo, y, aunque son piezas clave del arsenal terapeutico del
psiquiatra, bastante mas de la mitad de las prescripciones de antidepresivos
se debe a m edicos no psiquiatras. Por tanto, esta clase de farmacos goza de
amplio interes por parte de todas las especialidades medicas.
Este libro de bolsillo esta dividido en tres partes: la primera consiste en tres
capitulos, donde se presentan con cep tos cientificos basicos im portantes que
contribuyen al conocim iento no solo de las bases biologicas de la depresion,
sino tambien de los tres sistemas neurotransm isores clave que, segun se
acepta, actuan com o mediadores de las acciones terapeuticas de practicamente todos los farmacos antidepresivos conocidos. Estos sistemas son los de
la noradrenalina, la dopamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT).
En la segunda seccion se abordan todas las clases conocidas de farmacos
antidepresivos; se basa en concep tos farm acologicos para explicar no solo
com o desarrolla cada uno de los farmacos sus acciones antidepresivas, sino
tambien com o causan sus efectos secundarios. Los farmacos expuestos
incluyen tanto los clasicos antidepresivos triciclicos (ATC) e inhibidores de la
MAO (m onoam inooxidasa) com o los farmacos mas modernos. Uno de los
grupos de antidepresivos mas im portantes son los inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina (ISRS). Los ISRS, gracias a su seguridad, cambiaron
totalm ente el uso de psicofarm acos, no solo para la depresion sino tambien
para una amplia gama dev trastornos psiquiatricos, desde problem as de
ansiedad, com o el trastorno obsesivo-compultfivo y el trastorno de panico,
hasta trastornos alimentarios, com o la bulimia. Entre los demas farmacos
Psicofarmacologia de los antidepresivos
antidepresivos m odem os figuran los que actuan al mismo tiem po sobre varios
sistem as neurotransm isores y recep tores, com o la venlafaxina, la nefazodona
y la mirtazapina. Dado que algunos farm acos no estan registrados en todos los
paises, se destacaran los com ercializados en un m ayor num ero de paises. En
virtud de las abundantes op ciones disponibles, la eleccio n de un antidepresivo esp ecifico para un p acien te determ inado puede representar una decision
dificil.
En la serie de leccio n es visuales incluida en la segunda seccio n se describe
el perfll de cada farm aco antidepresivo segun sus diferentes m ecanism os de
a ccio n farm acologica. La utilidad de esta inform acion consiste en poder
contribu ir a que un p rescrip tor seleccio n e farm acos para pacientes co n creto s
a partir de pred iccion es racionales de tolerabilidad y eficacia. El enfoque
estriba en la correp on d encia entre los perfiles farm acologicos de los farm acos
y los perfiles sintom aticos de los pacientes. Tam bien deben tom arse en consideracion los efecto s secundarios y los efecto s terapeuticos derivados de
tratam ientos insatisfactorios co n farm acos antidepresivos administrados previam ente.
La ultima seccio n esta destinada al exp erto que d esee buscar o evitar com bin acion es de farm acos co n el fin de m ejorar la tolerabilidad, increm entar la
eficacia o evitar in teraccion es farm acologicas toxicas.
Las figuras y los diagramas estan inspirados en gran medida en el tratado
"E ssen tia l P sic h o p h a r m a c o lo g y " (Cam bridge University Press, 1996), cuya
consulta se recom ienda al lecto r que desee inform arse de datos y referencias
adicionales.
C apitulo 2
HIP6TESIS m o n o a m in e r g ic a
DE LA DEPRESION
Durante mas de 30 anos, la teoria aceptada para exp licar las bases biologicas
de la depresion ha sido la hipotesis m onoam inergica de la d epresion. Esta
teoria propone que la depresion es causada p or un deficit de alguna de las
tres m onoaminas biogenicas; serotonina, noradrenalina y/o dopamina.
P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos
Enzima MAO
degradando al
neurotransmisor
Neurotransmisor
monoaminico
Bomba de
recaptacion
de monoaminas
ESTADO NORMAL: AUSENCIA DE DEPRESION
FIGURA 2.1. Representa el estado

normal de una neurona
monoaminergica. Dado que libera su
neurotransmisor monoaminico a
velocidad normal, no se produce
depresion. Todos los elementos
reguladores de la neurona son tambien
normales: la enzima monoaminooxidasa
(MAO) que degrada al neurotransmisor,
la bomba de recaptacion de
monoaminas, que finaliza la accion del
neurotransmisor al expulsarlo de la
sinapsis, y los receptores postsinapticos,
que reaccionan a la liberacion del
neurotransmisor.
DEPRESION: CAUSADA POR DEFICIT

DE NEUROTRANSMISOR
FIGURA 2.2. En caso de depresion, el

neurotransmisor monoaminico esta
mermado (deficit de neurotransmisor).
H ipotesis M on oam in ergica tie la D ep resion
El inhibidor de la MAO
inhrbe la enzima evitando
EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES

RESTABLECE EL ESTADO NORMAL
RESTABLECE EL ESTADO NORMAL
FIGURA 2.3. Los inhibidores de la MAO

actuan como antidepresivos, dado que
inhiben la enzima MAO, evitando que
degrade a los neurotransmisores
monoaminicos, permitiendo asi su
acumulacion, lo que invierte
teoricamente el deficit de
neurotransmisor previo (ver Figura 2.2.)
y alivia la depresion, al restablecer el
estado normal de la neurona
monoaminergica.
FIGURA 2.4. Los antidepresivos

triciclicos actuan como antidepresivos,
dado que inhiben la bomba de
recaptacion del neurotransmisor,
induciendo la acumulacion del
neurotransmisor, lo que invierte
teoricamente el deficit de
neurotransmisor previo (ver Figura 2.2.)
y alivia la depresion, al restablecer el
estado normal de la neurona
monoaminergica.
P sico farm aco lo g ia d e los an tid ep resivos
FIGURA 2.5. En esta figura se ilustra la

diferente cronologia de los tres efectos
de los farmacos antidepresivos, es decir,
cambios en los neurotransmisores (NT),
cambios en el estado de animo, y
cambios en la sensibilidad del receptor.
La cantidad de NT cambia con relativa
rapidez tras la administracion del
antidepresivo. No obstante, el efecto
clinico se retrasa, al igual que la
regulacion a la baja de la sensibilidad del
receptor al neurotransmisor. Esta
correlacion temporal entre los efectos
clmicos y los cambios en la sensibilidad
del receptor ha generado la hipotesis de
que los cambios en la sensibilidad del
receptor del neurotransmisor pueden
actuar realmente como mediador de los
efectos clmicos de los farmacos
antidepresivos.
FIGURA 2.6. Hipotesis del receptor

monoaminergico de la depresion. Esta
teoria postula que una anomalia en los
receptores de los neurotransmisores
monoammicos conduce a la depresion.
Este trastorno de los receptores de los
neurotransmisores puede ser causado a
su vez por la deplecion de los
neurotransmisores monoammicos. Aqui
se ilustra la neurona monoaminergica
normal con la cantidad normal del
neurotransmisor monoaminico y la
cantidad normal de receptores
monoammicos funcionando
correctamente.
H ipotesis M on o am in ergica de la D ep resion
Los receptores experimentan una

regulaci6n al alza debido a la falta de NT
FIGURA 2.7. En esta figura, el

neurotransmisor monoaminico se
encuentra mermado (ver circulo rojo),
tal como se ha ilustrado anteriormente
en la Figura 2.2.
FIGURA 2.8. Las consecuencias de la

falta del neurotransmisor monoaminico,
ilustrada en la Figura 2.7 anterior,
consiste en que los receptores
postsinapticos experimentan una
regulacion en su numero al alza
(indicada por el circulo rojo). Esta
regulacion al alza se correlaciona con la
aparicion de la enfermedad depresiva, y
esta vinculada hipoteticamente a la
causa de la depresion.
P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos
El inhibidor de la MAO obliga a la enzima a

que deje de degradar noradenalina
FIGURA 2.9. Hipotesis de regulacion al

alza de la accion antidepresiva. Aqui, un
inhibidor de la monoaminooxidasa
(MAO) esta inhibiendo la enzima y, en
consecuencia, detiene la degradacion del
neurotransmisor. De este modo, se
incrementa la disponibilidad del
neurotransmisor en la sinapsis (indicado
por el circulo rojo).
El incremento del NT produce la

regulaci6n a la baja de los receptores
FIGURA 2.10. La consecuencia de la

inhibicion persistente de la MAO
(monoaminooxidasa) por un inhibidor
de la MAO es la regulacion a la baja de
numero de los receptores del
neurotransmisor (indicado por el circulo
rojo), Esto se correlaciona con el inicio
de la accion antidepresiva.
H ipotesis M on oam in ergica de la D ep resion
El antidepresivo tridclico inhibe la bomba de

recaptacion, incrementando la cantidad de NT en la
sinapsis
FIGURA 2.11. Aqui, un antidepresivo

triciclico inhibe la bomba'de
recaptacion, permitiendo una mayor
disponibilidad del neurotransmisor en la
sinapsis (indicado por el circulo rojo).
Este proceso es muy similar al que se
observa tras la inhibicion de la MAO
(ver Figura 2.9).
El incremento del NT produce la

regulacion a la baja de los receptores
FIGURA 2.12. La consecuencia de la

inhibicion persistente de la bomba de
recaptacion por un antidepresivo
triciclico es la regulacion a la baja de
numero de los receptores del
neurotransmisor (indicado por el circulo
rojo). Se trata de un resultado identico
al obtenido con la inhibicion persistente
de la MAO (ver Figura 2.10), y tambien
se correlaciona con el inicio de la
accion antidepresiva.
C apitulo 3
TRES SISTEMAS
NEUROTRANSMISORES CLAVE
En este capitulo se presentan las bases neurobiologicas de la accion de los
farmacos antidepresivos a traves de la exp licacion de aspectos im portantes de
tres sistemas neurotransm isores en el sistema nervioso central. Estos tres
sistemas neurotransm isores son:
Noradrenalina (NA)
Dopamina
Serotonina (5-hidroxitriptam ina o 5HT)
En una serie de figuras se ilustra com o es sintetizado y m etabolizado cada
neurotransm isor y com o cada uno de ellos interacciona en diversos recep
tores. Por ultimo, en varios diagramas se explica el modo en que la noradrena
lina controla la liberacion de serotonina, estimulandola e inhibiendola.
12
3N DE LA
RENALINA
COMT
NA
FIGURA 3.1. En esta figura se ilustra

como se sintetiza la noradrenalina (NA)
neurotransmisor de las neuronas
noradrenergicas. Este proceso se inicia
con el transporte desde la sangre hasta
el sistema nervioso del aminoacido
precursor de la NA, la tirosina (TYR),
por medio de una bomba de transporte
activo. Esta bomba de transporte activo
de tirosina es selectiva y diferente de la
bomba de transporte activo de NA (ver
Figura 3-2). Despues de su bombeo a la
neurona, la tirosina es sustrato de una
secuencia de 3 enzimas: en primer lugar,
la tirosina hidroxilasa (TOH), enzima
limitadora de la velocidad de la cadena,
y por tanto, la mas importante en la
regulacion de la smtesis de NA. La
tirosina hidroxilasa convierte el
aminoacido tirosina en
dihidroxifenilalanina (DOPA).
Seguidamente actua la segunda enzima,
la DOPA descarboxilasa (DDC), que
convierte la DOPA en dopamina (DA).
La tercera y ultima enzima, la dopamina
beta hidroxilasa (DBH), convierte la DA
en NA. Seguidamente, la NA es
almacenada en vesiculas, hasta su
liberacion por un impulso nervioso.
FIGURA 3-2. La noradrenalina (NA) puede ser

degradada por enzimas en la neurona NA o
en la sinapsis. Las enzimas metabolizadoras
principales son la m onoam inooxidasa (iMAO)
y la catecol-orto-metiltransferasa (COMT). La
accion de la NA puede ser finalizada no solo
por enzimas que destniyen a la NA, sino
tambien por la bomba de transporte de NA,
que impedira su accion en la sinapsis sin
degradarla. Esta bomba de transporte es
selectiva y diferente de la bomba de
transporte de tirosina, que participa en el
transporte de la tirosina a la neurona NA para
la smtesis de NA (ver Figura 3 .1 ) . La bomba
de transporte que detiene la accion sinaptica
de la NA recibe en ocasiones el nombre de
transportador de NA pero tambien, el de
bomba de recaptacion de NA. Es selectiva
para la NA y no para cualquier otro
neurotransm isor (ver tambien transportador
de dopamina en la Figura 3 .6 y transportador
de serotonina en la Figura 3 .9 ). El
transportador de NA forma parte de la
maquinaria presinaptica, donde actua com o
un aspirador, barriendo la NA de la sinapsis,
lejos de los recep tores sinapticos, y
deteniendo asi sus acciones sinapticas. Tras
su introduccion en la term inacion nerviosa
presinaptica, la NA puede ser almacenada^
nuevam ente, para su reutilizacion
subsiguiente en el m om ento de la llegada de
otro impulso nervioso, o puede ser degradada
por las enzimas metabolizadoras de NA alU
presentes.
Tres sistemas neurotransmisores clave
13
Receptor
alfa 2 pre sinciptico
Receptor
alfa postsirfciptico
FIGURA 3.3. La neurona noradrenergica es
regulada por multiples receptores de NA. En
esta figura se ilustran el transportador de NA
y varios receptores de NA, los receptores
adrenergicos alfa I, alfa 2 y beta 1. Tres de
estos receptores, el recep tor beta 1 y los
receptores adrenergicos alfa 1 y alfa 2, se
localizan en la neurona postsinaptica. Los
receptores de NA postsinapticos actuan en
general reconocicndo el m om ento en que la
NA es liberada de la neurona presinaptica, y
reaccionan originando una cascada molecular
en la neurona postsinaptica que perm ite que
la neurotransmision discurra desdc la neurona
presinaptica hasta la neurona postsinaptica.
El receptor alfa 2 presinaptico, localizado en
la terminacion NA, es impontanle porque es
un autorreceptor.
Cuando el recep to r alfa 2
presinaptico reco n o ce la presencia de NA

sinaptica, impide la liberacion ulterior de NA.
De este modo, el autorreceptor de la
terminacion alfa 2 presinaptica actua com o
freno de la neurona NA. La estimulacion de
este re cep to r (es decir, el accionam iento del
freno) detiene la descarga de fa neurona. Este
p roceso aco n tece de manera fisiologica para
evitar la hiperdescarga de la neurona NA, asi,
esta puede inhibirse a si misma cuando la
velocidad de descarga se increm enta
demasiado y el autorrecep tor es estimulado.
FIGURA 3 A. En esta figura se ilustra la

ubicacion de receptores alfa 2 tanto en
el cuerpo celular (neurona central)
como en la terminacion axonica
(neurona inferior) de la neurona
noradrenergica. De este modo, la
neurona NA cuenta con dos vias para
inhibirse a si misma, dado que los
receptores alfa 2 actuan en ambos
lugares enlenteciendo el flujo de
impulsos neuronales e inhibiendo la
liberacion de NA. Puesto que la neurona
NA inhibe su propia liberacion con estos
receptores, estos reciben el nombre de
autorreceptores.
14
ION
DOPAMINA
^ D A (DOPAMINA)
COMT
FIGURA 3.5. La dopamina (DA) se

sintetiza en las neuronas dopaminergicas
a partir del aminoacido precursor
tirosina (TYR), que es transportada a la
neurona por una bomba de transporte
activa y, seguidamente, convertida a DA
gracias a dos de las tres enzimas que
tambien sintetizan la noradrenalina
(Figura 3.1). Las enzimas sintetizadoras
de DA son la tirosina hidroxilasa (TOH),
que sintetizara DOPA a partir de la
tirosina, y la DOPA descarboxilasa
(DDC), que sintetiza DA a partir de la
DOPA.
FIGURA 3-6. La dopamina (DA) es

degradada por las mismas enzimas que
destruyen a la noradrenalina (ver Figura
3.2), es decir, la monoaminooxidasa
(iMAO) y la catecol-orto-metiltransferasa
(COMT). La neurona DA posee un
transportador presinaptico (bomba de
recaptacion), que es selectivo para la DA
y actua analogamente al transportador
de NA (Figura 3-2).
15
r r
SINTESIS DE
LA SEROTONINA
5HT{SEROTONINA)<^
FIGURA 3 7. Los receptores de

dopamina (DA) regulan la
neurotransmision dopaminergica. Existen
numerosos receptores dopammicos,
incluyendo por lo menos 5 subtipos
farmacologicos y muchas mas isoformas
molecnlares. Tal vez el receptor de
dopamina mas profusamente investigado
es el receptor dopamina 2 (D2), dado
que es el estimulado por agonistas
dopaminergicos en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson y bloqueado
por neurolepticos antagonistas de la
dopamina en el tratamiento de la
esquizofrenia.
FIGURA 3-8. La serotonina (5-HT; 5hidroxitriptamina) es sintetizada por

enzimas despues del transporte del
aminoacido precursor triptofano a la
neurona serotoninergica. La bomba de
transporte de triptofano es distinta del
transportador de serotonina (ver Figura
3.9). Despues de ser transportado a la
neurona serotoninica, el triptofano se
convierte en 5-hidroxitriptofano (5-HTP)
por accion de la enzima triptofano
hidroxilasa (TRY OH). Seguidamente, el
5-HTP se convierte en 5-HT por accion
de la enzima aminoacido aromatico
descarboxilasa (AAADC). Seguidamente
la serotonina es almacenada en vesiculas
sinapticas, donde permanece hasta el
momento de su liberacion por un
impulso neuronal.
16
ION DE
ROTONINA
FIGURA 3 9- La serotonina es degradada

por la enzima monoaminooxidasa (MAO)
v convertida a un metabolito Lnactivo. La
neurona 5-HT posee una bomba de
transporte presinaptica, selectiva para
serotonina, denominada transportador de
serotonina, que tiene funcion analoga al
transportador de noradrenalina (NA) en
las neuronas NA (Figura 3 2) y al
transportador de DA en las neuronas DA
(Figura 3.6).
FIGURA 3-10. La caracterizacion de

subtipos de los receptores
serotoninergicos ha sido efectuado a un
ritmo muy rapido, con el
establecimiento de por lo menos 4
categorias principales de receptores
5HT, cada una de ellas sujetas a un
subtipaje adicional en funcion de sus
propiedades farmacologicas o sus
propiedades moleculares. Aparte del
transportador de serotonina, existe unos
receptores de serotonina presinapticos
claves (receptor 5HT1A y 5HT1D) y
varios receptores serotoninicos
postsinapticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A,
5HT2C, 5HT3, 5HT4 y otros,
denominados 5HT X, Y y Z).
FIGURA 3-11. Los receptores 5HT1A

presinapticos son autorreceptores; y, en
virtue! de su localizacion en el cuerpo
celular y en las dendritas, reciben el
nombre de autorreceptores
somatodendriticos.
17
FIGURA 3 1 2 . Los autorreceptores

somatodendriticos 5HT1A ilustrados en
la Figura 3-II actuan al detectar la
presencia de 5HT, causando una
interrupcion del flujo de impulsos
neuronales 5HT, que aqui se representa
en forma de disminucion de la actividad
electrica.
18
------------------- 5HT1A
>
5HT1A
Antidepresivo
T
CD V
Ansiolftico
4'Tem peralura
Tabla 3.1.
Datos clmicos sobre los
receptores 5HT 1A
CONSECUENCIAS CLINICAS
RELEVANTES DE LA
ESTIMULACION DE LOS
RECEPTORES 5HT1A
FIGURA 3-13- Farmacologia del receptor

5HTIA. Este receptor presenta
ubicaciones presinapticas y
postsinapticas. El receptor presinaptico
controla la liberacion de serotonina, de
manera que cuando experiments una
regulacion a la baja se produce una
mayor liberacion de serotonina
(fenomeno llamado desinhibicion de la
neurona serotoninica) y, por tanto,
efectos terapeuticos sobre la depresion,
trastornos de ansiedad y trastornos
alimentarios. El receptor postsinaptico
puede contribuir a emitir senales
quimicas desde la neurona de serotonina
hacia otras neuronas, y desempena
asimismo un papel en la
termorregulacion.
En consecuencia, el receptor 5HT1A
presinaptico contribuye en gran medida
al perfil terapeutico global de los ISRS.
Acciones antidepresivas
Propiedades contra el trastorno
obsesivo compulsiyo
Propiedades contra el panico y
la fobia social
Propiedades contra la bulimia
FIGURA 3.14. Los receptores 5HT1D

presinapticos son un tipo de
autorreceptor localizado en la
terminacion axonal presinaptica y, en
consecuencia, se denominan
autorreceptores terminales.
FIGURA 3-15. Los autorreceptores

terminales 5HT1D presinapticos actuan
como reguladores de la liberacion de
5HT. Cuando el receptor 5HT1D es
estimulado, bloquea la liberacion de
5HT.
Tabla 3.2
Datos clmicos sobre los receptores 5HT1D
CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACION DE
LOS RECEPTORES 5HT1D
Acciones anti-migrafiosas
19
20

v
FIGURA 3-16. Aqui se ilustran los tres

receptores que pueden inhibir la
liberacion de serotonina. En la neurona
superior se observa la descarga de la
neurona serotoninergica y la liberacion
de serotonina.
Estan representados los tres
autorreceptores inhibidores
presinapticos; el primero es el receptor
5HT1A, a la izquierda, que se localiza en
el cuerpo celular y las dendritas y recibe
el nombre de autorreceptor
somatodendritico. Este se habia ilustrado
ya en las Figuras 3.11 y 3 12. Cuando es
ocupado por la serotonina, este receptor
puede inhibir la descarga y la liberacion
de serotonina, tal como se ilustra a la
izquierda de la neurona central.
El segundo receptor inhibidor es el
5HT1D, localizado en la terminacion del
axon, a la derecha de la neurona
superior. Habia sido ya ilustrado en las
Figuras 3-14 y 3.15. Cuando es ocupado
por la serotonina, este receptor puede
inhibir la liberacion de serotonina, tal
como se ilustra a la derecha de la
neurona media.
El tercer receptor inhibidor de la

neurona serotoninica es el alfa 2
presinaptico, localizado en la
terminacion axonica, a la derecha de
estas neuronas serotoninicas. Este
receptor se describira posteriormente en
las Figuras 3-23 a 3-28. Aqui se indica
que este receptor alfa 2 puede inhibir la
liberacion de serotonina cuando es
ocupado por la noradrenalina (a la
derecha de la neurona inferior).
Por tanto, se dispone de tres
mecanismos para inhibir una neurona
serotoninica: estimulacion de los
autorreceptores 5HTIA, de los
autorreceptores 5HT1D o de los
receptores alfa 2. Puesto que un .
neurotransmisor diferente, la
noradrenalina, participa en la regulacion
de la serotonina, su receptor alfa 2 en
forma serotoninergica es denominado
heterorreceptor en lugar de
autorreceptor (ver tambien Figura 3.4).
FIGURA 3.17. Cuando los tres

receptores inhibidores ilustrados en la
Figura 3.16 no estan ocupados, las
puertas" quedan abiertas y la serotonina
puede ser liberada.
21
FIGURA 3.18. Sin embargo, cuando

cualquier autorreceptor o
heterorreceptor inhibidor es ocupado
por su neurotransmisor, este impide la
liberacion de serotonina. De este modo,
los neurotransmisores pueden controlar
la magnitud de su propia liberacion y
evitar que esta tenga lugar en exceso.
22
FIGURA 3-19. Un receptor postsinaptico

clave es el receptor 5HT2A.
FIGURA 3.20. Cuando el receptor

5HT2A postsinaptico de la Figura 3.19
es ocupado por la 5HT, origina una
transduccion de los impulsos neuronales
en la neurona postsinaptica a traves de
la produccion de segundos mensajeros.
Los segundos mensajeros provocan la
smtesis de determinadas sustancias
intracelulares, denominadas factores de
transcripcion. Estos factores de
transcripcion induciran o bloquearan la
expresion de genes neuronales.
5HT2
Antidepresivo
t
u
Ansiedad
t Temperatura
4,Funcion
i Sueno
*
CD
\
sexual
Tabla 3.3
receptores 5HT2
CONSECUENCIAS CUNICAS
RELEVANTES DE LA
ESTIMULACI6N
DE LOS RECEPTORES 5HT2
4, Bulimia
tA lu cin acio n es
I 1Psicosis
4-1 Panico
FIGURA 3-21. Los antidepresivos

estimulan al receptor 5HT2 al aumentar
la liberacion de serotonina (desinhiben a
las neuronas serotoninergicas). Aunque
esa estimulacion del receptor 5HT2
pudiera desempenar en ultima instancia
un papel en algunos de los efectos
terapeuticos de los inhibidores selectivos
de la recaptacion de serotonina (ISRS),
sin duda actua como mediadora de
varios de los efectos secundarios de los
ISRS, a traves de diferentes vias dentro
del sistema nervioso central. Estos
efectos se abordan con detalle en el
capitulo 5. El receptor 5HT2 y sus
subtipos A y C pueden asimismo actuar
como mediadores de los efectos de
alucinogenos como LSD. Este receptor
puede actuar tambien como mediador
de cambios en psicosis, dado que su
bloqueo por los nuevos antipsicoticos de
diseno, como la risperidona y la
olanzapina, mejora la psicosis.
Agitacion
Acatisia
Ansiedad
Ataques de panico
Insomnio
Disfunci6n sexual
23
24
...
1
Tabla 3.4
receptores 5HT3
RELEVANTES DE LA
ESTIMULACION DE LOS
RECEPTORES 5HT3
FIGURA 3-22. La estimulacion del

receptor 5HT3 es responsable de
diversos efectos secundarios
gastrointestinales de los ISRS. Estos
efectos estan mediados no solo por vias
del sistema nervioso central, como el
centro del vomito del tronco cerebral y
la via hipotalamica, sino tambien, fuera
del cerebro, en el propio intestino, que
tambien posee receptores 5HT3.
Nauseas
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Cefalea
Tabla 3.5
25
Interacciones NA-5HT
Tipos de interacciones NA-5HT:

Presinapticas
axo-axonica
autorreceptor alfa 2 terminal
Postsinapticas
axo-dendritica
5-somatodendritica
receptores alfa 1 excitadores
Aqui se exponen dos tipos importantes

de interacciones entre la noradrenalina
(NA) y la serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT). La interaccion presinaptica
hace que la NA actue como un fr en o
que inhibe la liberacion de 5HT. La
interaccion postsinaptica hace que la
NA actue como un acelerador que
estimule la liberacion de 5HT.
FIGURA 3 23- Esquema anatomico de las

interacciones NA-5HT. Estas se describen
en la Tabla 3 5 y se amplian en las
Figuras 3.24 a 3 28. La casilla de la
izquierda ilustra la interaccion
postsinaptica entre NA y 5HT (ampliada
en las Figuras 3.24 y 3-25). Se trata de
una interaccion excitadora.
La casilla de la derecha ilustra la
interaccion presinaptica entre NA y 5HT
(ampliada en las Figuras 3.26 y 3 27).
Esta es una interaccion inhibidora.
26
FIGURA 3-24. Interaccion excitadora

entre NA y 5HT: la NA actua como
acelerador. Cuando la neurona 5HT
recibe en los receptores alfa 1
postsinapticos de su cuerpo y dendritas
NA procedente de una neurona NA, la
respuesta es excitadora.
FIGURA 3.25. Cuando la NA actua sobre

el cuerpo celular de la neurona 5HT (a
la izquierda), induce una liberacion de
5HT de la terminacion axonica (a la
derecha). Mediante este mecanismo, la
NA incrementa la liberacion de 5HT.
FIGURA 3 26. Interaccion inhibidora

entre NA y 5HT: la NA actua como
freno. Una serial de NA procedente de
una neurona NA que es recibida por un
receptor alfa 2 presinaptico inhibidor en
la terminacion axonal de una neurona
5HT, producira una respuesta inhibidora.
Este receptor alfa 2 tambien recibe el
nombre de heterorreceptor alfa 2.
27
FIGURA 3.27. Cuando accede NA a la

terminacion axonica de la neurona 5HT
(a la derecha), induce la inhibicion de la
liberacion de 5HT de la terminacion
axonica. A traves de este mecanismo, la
NA bloquea la liberacion de 5HT.
28
Psicofarmacologia tie los antidepresivos

1
5HT1A
R
alfa 1
Receptor
alfa 2
presinaptico
FIGURA 3-28. Modelo integrado de las

interacciones NA-5HT. La accion
aceleradora se ilustra a la izquierda
(mediado por receptores alfa 1), y el
freno, a la derecha (mediado por
heterorreceptores alfa 2). Este esquema
representa una integracion de las
funciones mostradas previamente en las
Figuras 3.23 a 3.27.
5HT3
Receptor
alfa 2
C apitulo 4
ANTIDEPRESIVOS CIASICOS:
INHIBIDORES DE LA MAO Y
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Estos primcros antidepresivos fueron descubiertos h ace unos 40 anos por
casualidad. Solo m ucho mas tarde se establecio que estos farm acos actuaban
bien inhibiendo la enzima m onoaminooxidasa (MAO) o bien bloqueando la
recaptacion de noradrenalina y serotonina, respectivam ente.
Es interesante destacar que ninguno de los antidepresivos aparecidos posteriormcnte ha podido m ejorar en ensayos cllnicos la eficacia global de los
farmacos clasicos. Sin em bargo, los farm acos mas m odernos son m ucho mas
seguros y m ejor tolerados.
En este capitulo sc abordan los dos grupos de antidepresivos clasicos, los
inhibidores de la MAO y los antidepresivos trid clicos. Estos farmacos
dominaron el tratam iento de la depresion durante casi 30 anos, desde finales
de la decada de los 50 hasta finales de los anos 80, m om ento en que se introdujeron los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.
30
Psicofarmacologia tic los antidepresivos
ENZIMA MAO
DEGRADANDO
SUSTANCIA
INACTIVA
intesjs y
de NA
FIGURA 4A, En esta figurf se ihistra el

prqfceso normal de smtesis y
degradation de noradrenalina (NA). La
MAO (monoaminooxidasa) es la enzima
normaimente encargada de degradar la
NA a flu de mantener su equUJbrio.
FIGURA 4.2. La tiramina es una amina

presente en alimentos como cl tjueso y
el vino. Bn esta figura se ilustra como la
tiramina (reprcsenrada por un tim o de
queso) incrementa la liberacion dc
noradrenalina (NA) (ver circulo rojo 1).
Sin embargo, en drcunstancias
norm Liles, la enzima MAO
(monoaminooxidasa) elimina
rapidamente el exceso de NA libcrado
por la tiramina, sin dar tiempo a que sc
produzean respuestas (ver circulo rojo
2).
Antidepresivos clasicos: inhibidores de la MAO y antidepresivos triciclicos
FIGURA 4.3- Acciones de un inhibidor

de la MAO clasico, irreversible y no
selectivo, en presencla de tiramina.
En este esquema, la tiramina esta
liberando noradrenalina (NA) (ver
circulo rojo 1) (tal como sc ha ilustrado
anteriormente en la Figura 4.2). Sin
embargo, en este caso, la MAO
(monoaminooxidasa) esta siendo
inhibida por un inhibidor de la MAO
tipieo, irreversible. La consecuencia es la
detention de la destruccion de la
noradrenalina (NA) por parte de la MAO
(ver 2).
Tal como ya se ha ilustrado
anteriormente en la Figura 2.9, una
inhibicion de la MAO de esta indole
genera por si misma la acumulacion de
NA y un ele cto antidepresivo. Sin
embargo, cuando la inhibicion de la
MAO se produce en presencia de
tiramina, esta combination puede
producir una acumulacion muy elevada
de NA (ver circulo rojo 3). Esta ,
importante acumulacion de NA puede
provocar aumentos peligrosos de la
tension arterial.
31
FIGURA 4.4. Acciones de un inhibidor

reversible de la MAO A (conocido
tambien con las siglas IRMA) en
presencia de tiramina.
En esta figura se ilustra tambien la
combination de un inhibidor de la MAO
(monoaminooxidasa) con tiramina. Sin
embargo, en este caso, el inhibidor de la
MAO es de tipo reversible (inhibidor
reversible de la MAO A o IRMA). Al
contrario de lo que acontece en la
situation esquematizada en la figura
anterior (4.3), la acumulacion de
noradrenalina (NA) inducida por
tiramina (indicada en el circulo rojo 1)
puede desacoplar al IRMA de la MAO
(2). La MAO, desprovista de su
inhibidor, podra emprender sin trabas la
tarea de eliminar a NA (circulo rojo 3) y
evitar de este modo su peligrosa
acumulacion. Este tipo de reactivation
de la MAO inhibida solo es posible si
estaba inhibida con un IRMA y no con
los inhibidores de la MAO
clasicos, que son completamente
irreversibles.
JjH
r
32
Tabla 4.1
TIPOS DE INHIBIDORES DE
LA MONOAMINOOXIDASA
(MAO)
INHIBIDORES DE LA MAO
CLASICOS; IRREVERSIBLE^ Y
NO SELECTIVOS
Fenelcina
Tranilcipromina
Isocarboxacida
IRMA: INHIBIDORES
REVERSIBLES DE LA MAO A
Moclobemida
INHIBIDORES SELECTIVOS DE
LA MAO B
Selegllina
TABLA 4.1. Se presen tan los inhibitions

de la MAO clasicos, que son no selectivos
e irreversible*, y los inhibidores de la
MAO modern os, que soil selectivos para
MAO A o MAO B y reversibles para MAO
A.
Otros varios IRMA se hallan en fase de
desarrollo, y solo la moclobemida esta
comercializada (aunque no en EEUU).
En las Tablas 4.2 a 4.5 se presentan datos
clmicos sobre aplicaciones modernas de
los inhibidores de la MAO cIhmcos.
Antidepresivos clasicos: inhibidores de la MAC) y antidepresivos tricidicos
33
Tabla 4.5
Consejos ch'nicos practicos
sobre los inhibidores de la MAO
clasicos
La fenilciclopropilamina posee
propiedades estlmulantes, de
tipo anfetamfnico
El insomnio provocado puede
tratarse con trazodona
La hipotension ortostetica es
dosis-dependiente
Con gran pericia, en casos
excepcionales, pueden
combinarse con ATC> pero
nunca con ISRS.
Incluso es peligroso combinar al
inhibidor de la MAO B con un
ISRS
Aunque los IMAO reversibles
especi'ftcos para la MAO A
(moclobemida) pueden ser
mejor tolerados, causando
menos problemas con las
interacciones alimentarias, en
ocasiones son menos eficaces.
Tabla 4.6
Tipos de antidepresivos
tricidicos
Clomlpramina
Imipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Protriptilina
Maprotilina
Amoxapina
Doxepina
Desipramina
Trimipramina
On esta tabla se cnumeran varios tie los

antidepresivos tricidicos comercializados.
No todos ellos estan disponibles en todos
los paises,
FIGURA 4.5, Aqui sc ilustra un icono tic

un antidepresivo triciclico (ATC). En
realidad, estos productos representan
cinco farmacos en uno solo: (I) un
inhibidor de la recaptacion de
serotonina (IRS); (2) un inhibidor tic la
recaptacion de noradrenalina (1RIN); (3)
un farmaco anticolinergicoantimuscarinico (Ml); (4) un antagonista
adrenergic o alfa 1 (alfa 1) y (5) un
antihistaminico (Hi).
34
PsicofarmacoJogia dc los antidepresivos
FIGURA 4.6. Acciones terupeuticas de

los antidepresivos tricidicos (ATC): 1"
pane. En este diagrams se ilustra el
icono del ATC con su parte inhibidora
de la recaptacion de serotonina (IRS)
unida a la bomba de recaptacion de
serotonina, blotjueandota y produciendo
un efecto antidepresivo.
FIGURA 4.7. Acciones terapeutlcas de

los antidepresivos tricidicos (ATC): 2
parte, En este diagrama se ilustra el
icono dd ATC con su parte inhibidora
de la recaptacion de noradrenalina (IRN)
unida a la bomba de recaptacion de
noradrenalina, bioqueandola y
produciendo un efecto antidepresivo.
Asi, tanto la inhibicion de recaptacion
de serotonina (ver Figura 4,6) como la
inhibicion de recaptacion de
noradrenalina de los ATC actuan
fannacologicamente produciendo un
efecto antidepresivo.
Aniidepresivos clasicos: inhibidores dc la MAO y antidepresivos tricidicos
A C C IO N A N TA G O N ISTA H1
35
A C C IO N ANTAGONISTA M1
Aumento de peso
Vision
Estrenimiento borrosa
laxants
Somnolencia
FIGURA 4.8. Efectos secundarios de los

antidepresivos tricidicos: i 1' parte. Se
ilustra d icono del ATC con su parte HI
(antihistammica) bloqueando los
receptores histaminlcos H1T causando
efectos
Boca
seca
Somnolencia
FIGURA 4,9 Efectos secundarios de los

antidepresivos tricidicos: 2" parte. Se
ilustra el icono del ATC con su parte Ml
(antieolineigica/antimuscarmica)
bloqueando las receptores
acetilcolmicos, dando lugar a efectos
secundarios como estrefiimiento, vision
borrosa, sequedad de boca y
somnolencia.
36
Psicofamiacologia de los antidepresivos
a * A C C IO N A N TA G O N IS T A
Descenso de la
presfdn arterial
FIGURA 4,10. Efectos secundarios de los

antidepresivos tritfclicos: 31Lpane. En
este diagrama se ilustra el icono tie I ATC
con su parte alfa 1 (antagonists
adrenrgica alfa 1) bloqueando los
recep tees adrenergicos alfa 1, can saildo
efectos secundarios como mareos,
descenso de la presion arterial y
somnolcneia.
En las Tablas 4.7 a 4.12 se presentan
datos clinicos sobre el liso moderno de
los antidepresivos tricidicos clasicos.
Mareo
Somnolencia
Antidepresivos dasicos: inhibitions de la MAO v antidepresivos tricidicos
3*7
38
Tabla 4.12
CONSEJOS CUNICOS
p r A c t ic o s SOBRE LOS
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Economicos
Tan eficaces como los
antidepresivos modernos
Posiblemente mas eficaces en
casos de depresion grave
Maprotilina: aumento de
convulsiones; selectivo para
noradrenalina
Amoxapina: propiedades
neurolepticas; antagonista del
receptor 5HT2
Desipramina: selectivo para
noradrenalina
Clomipramina: el mas potente
de los ATC bloqueantes de la
recaptacibn de 5HT; tambien
potente sobre NA; eficaz en el
trastorno obsesivo compulsivo;
aumenta las convulsiones a
dosis eievadas
INHIBIDORES SELECTIVOS DE
LA RECAPTACION DE
SEROTONINA
En este capitulo abordamos los inhibidores selectivos dc Ja recaptacion de
serotonina (ISRS), que son el gm po de antidepresivos mas ampliamente
prescrito cn todo el mundo.
El grupo de los ISRS esta form ado basicamente por cinco farmacos distlntos,
Sue difieren entre si por su estructura quimica, sits propiedades farmacologicas
secundarias y su farmacocinetica. Estos farmacos se enumeran en la Tabla 5.1.
Tabla 5.1
En !a mayoria de los grandes paises estan comercializados 5 ISRS
dife rentes
Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS)
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Los ISRS han transformado radicalmente el tratam iento de la depresion por

varias razones. La ventaja principal de estos farmacos con resp ecto a los
inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricid ico s clasicos es su muy
superior seguridad y tolerabilidad. La sobredosificacion de los ISRS no se
acompana por un desenlace mortal, al contrario de lo que aco n tece con los
antidepresivos clasicos. Asimismo, los ISRS no causan toxicidad cardi'aca ni los
molestos efectos secundarios anticolinergicos, Este m ejor perfil de tolerabili
dad se hizo patente a la vez que nuevos datos demostraron ia utilidad del
tratamiento a largo plazo para prevenir las recidivas de la depresion. Asi, la
40
Psieofarrmcologu 0 e los antSdepresivos
aeep tacion del tratam iento a largo plazo es muy superior con los ISRS que
eon los antidepresivos tricid ico s, y el cum plim iento es m ucho m cjor,
Otra ventaja de los ISRS es la amplitud de su perfil terapeutico, que se
extien d e m ucho mas alia de sus acciones antidepresivas. De este modo, se ha
dem ostrado la eficacia de los ISRS en los trastornos de panico, el trastorno
obsesivo com pulsivo y la bulimia, y se han recogido resultados alentadores en
la fobia social, los trastornos por estres postraum atico, los trastornos disforieos prem enstm ales, la migrana, la distimia y otros m uch os procesos.
Sin em bargo, los ISRS no carecen de problenras. Aunque su eficacia es
bastante amplia, existe en m uchos investigadores la impresion insistente de
que los ISRS no son tan eficaces en la depresion grave com o otros farmacos
con m ecanism os duales com o los antidepresivos tricid icos, la venlafaxina o
la mirtazapina. Asimismo, los ISRS poseen efectos secundarios que, si bien no
son letales, son m olestos. Un problem a esp ed alm en te desagradable es la aparicion de disfuncion sexual en tratam ientos a largo plazo. Algunos de los farma
co s mas m odernos presentan un m ejor perfil con respecto a cierto s ejtectos
secundarios tie los ISRS, com o m enor ansiedad, m enores trastornos del sueno
y m enor disfuncion sexual, Estos ultimos farmacos seran com entados en
futures capitulos.
O *
Inhibitions selectivos de la recaptacion tie serotonina
FIGURA 5.1, Sc rcpresenta cl icono de

tin inhibidor .selectivo de la recaptacion
dc seroionina (ISRS). Bn este caso
desapaflfc&en 4 de las 5 propiedades
ldrmacoloyicas dc los ATC
(antidepresivos tricidicos; ligura i.5 ).
Solo pemoumece la accion inhibidora de
la recaptacion de serotonina (IRS); asi, la
accion IRS es selectiva, motivo por el
cual estos farmacos se denominan IRS
select ivos.
4l
FIGURA s. 2. En este diagrama, la parte

IRS (inhibidora de la recaptacion de
serotonina) de la molccula del ISRS se
ilustra unida a la bomba de recaptacion
de serotonina, bloqueandola y
produciendo asi un efecto antidepresivo,
Esta accion es analoga a una de las
acciones de lps antidepresivos tricidicos
(ATC), Hustrada ya en la Figura 4.6,
42
Autorreceptor
Estado depresiw; N T bajo, numero de receptores

aumentado por regulacidn al alza,'debiles
senates en la neurona para liberar ms NT
FIGURA 5.3. Mecanismo dc accion de

los inhibidores selectivos de ia
recaptacion de serotonina (ISRS): V
parte, En este diagrama se ilustra una
neurona serotoninica en un paeiente
deprcsivo. En la depresion, sc acepta
que ia neurona serotoninica posee un
deficit relativo del neurotransmisor (NT)

serotonina. Asimlsmo, el numera de
receptores de serotonina esta sujeto a
regulacion al alza, y sc incrcmenta, tanto
los autorreceptorcs prcsinapticos como
los receptores post.sinapticos.
Inhibidores selectivos de la recaptacion tie serotonina
43
<?e?
&<?
V*
*4
Accidn antidepresiva: el antidepresivo bloquea la

recaptacidn de NT tanto en ias dendritas como
en el axdn
FIGURA 5.4, Mccanismo de accion de

los inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina (ISRS): 2"
parte. Cuando sc administra un ISRS,
este bloquea dc inmediato la bomba de
recaptacion dc serotonina (ver el icono
de una capsula que bloquea la bomba
de recaptacion),
No obstante, inicialmente esto induce el

incremento del neurotransmisor (NT)
serotonina solo en la zona
somatodendritica, pero no en las
terminaciones axonica* (circulo rojo),
44
FIGURA 5.5. Mccanismo dc accion de

los inhibidores selcctivos de la
recaptacion de serotonina (ISRS): 3"
parte. La consecuencia del incremento
dc! neurotransmisor (NT) serotonina cn
la zona somatodendrhica de la neurona
serotoninica es, tal como sc ilustra en lu

Figura 5.4 , la regulacion a la baja del
numeno dc autorreceptores 5HHA
somatodendriticos (circulo rojo,
disminuye su numero).
Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina
45
xa
<C
Of
S3 &<? 03 ^V
Jt
Jt
BS <*<?
la rgjpu/ac/dHa /a baja de los autorreceptores

produce una mayor liberacion de NT desde la
neurona hasta e! axdn
FIGURA 5.6, Mecanismo de accion de

Jos inhibidores selectivos dc la
recaptacion de serotonina (ISRS); 4"
parte, Despues dc la regulacion a la baja
dc los autorreceptores
somatodendriticos, tal como sc ilustra en
la figura anterior (Pig. 5.5), se deja de
producir la inhibicion del flujo de
impnlsos en la neurona serotoninica. Por
tanto, se reinicia el flujo de impulses
neuronales. La consecuencia es la
liberacion de serotonina en la
terminacion axonica (circulo rojo). Sin
embargo, este incremento esta retardado
en comparaeion con el aumento de la
serotonina en las zonas
somatodendriticas de la neurona
serotoninica, tal como se ha ilustrado

anteriormente en la Figura 5 A. Este
retraso sc debe al tiempo necesario para
que la serotonina somatodendritica
regiile a la baja los autorreceptores
serotoninicos 5HTIA y se restablezca cl
flujo de impulsos neuronales en la
neurona serotoninica, Este retraso puede
explicar por que los antidepresivos no
alivian la depresion de inmediato, al
vincular el mecanismo de accion de los
antidepresivos al incrememo del flujo de
impulsos neuronales en las neuronas
serotomnicas, por el aumento de los
niveles de serotonina en las
terminaciones axonicas, antes de que se
ejerzan los efectos antidepresivos.
46
* 8
SP^jf cU 5:0<?
on *4
Ef atjmen/o de/ /V7" en e/ atfdn produce una

reû/addf? a la baja de los receptores
postsinipticos, restableciendo el estado normal
de la neurona
FIGURA 5.7, Mecanismo de accion de

tos inhibidores selectivos dc la
recaptacion dc serotonina (ISRS): 5*
parte. Por ultimo, despues de que los
ISRS hayan btoqueado la bomba de
recaptacion (Figura 5.4), el incremento
de la serotonina somatodendritiea
(Figura 5,4) haya producido una
regulacion a la baja del numero de
autorreceptores 5HT1A
somatodendriticos (Figura 5.5),
restableciendo el flujo de impulsos
neuronales (Figura 5.6) e incrementando
la liberacion del neurotransmisor (NT)

serotonina a partir de las terminaciones
axonicas (Figura 5.6), la fase final que
aqui se ilustra correspond*; a la
regulacion a la baja de los receptores
serotonxnicos postsin&pticos. Este
proceso ha sido ilustrado tambien en
figuras anteriores para demostrar las
acciones de los inhibidores de Ja MAO
(monoaminooxidasa) (Figura 2.10) y las
acciones de los antidepresivos tricidicos
(Figura 2,12).
47
Tabla 5.2
Perfil farmacologico de los ISRS:
perfil terapeutico general de la
serotonina
*
Farmacologta de la potente
desinhibicion de la 5HT en
cuatro vias clave
Tabla 5.3
FIGURA 5.8. Vias serotoninicas clave en

el sistema nervioso central. Cuando la
neurona serotoninica es desinhibida, se
restablece la liberacion de serotonina a
traves de varias vias al mismo tiempo.
Cnatro de estas vias por lo menos
pueden actuar como mediadores de los
efectos terapeuticos de amplio espectro
de los ISRS. Varias vias actuan tambien
como mediadores del perfil de efectos
secundarios de los ISRS. La via 1 se
extiende desde el rafe mesencefalico
hasta la corteza prefrontal. La via 2,
desde el rafe mesencefalico hasta los
ganglios basales. La via 3, desde el rafe
mesencefalico hasta la corteza limbica y
el hipocampo. La via 4, desde el rafe
mesencefalico hasta el hipotalamo. La
via 5, desde el rafe mesencefalico, en
sentido descendente, hasta la medula
espinal.
Posibles explicaciones de los

efectos terapeuticos de los
ISRS. Las acciones deseadas
sobre el receptor 5HT1A
producen teoricamente la
actfvacion (desinhibicion) de
cuatro vias basicas desde el rafe
mesencefalico;
*
*
Depresion: desinhibicion de la
via a la corteza prefrontal
Trastorno obsesivo compulsivo:
desinhibicion de la vfa a los
ganglios basales
Trastorno de panico:
desinhibici6n de la vfa a la
corteza limbica y al hipocampo
Bulimia: desinhibicion de la via
al hipotalamo
TABLAS 5.2 v 5-3. Explicaciones clinicas

de la neurofisiologia de los ISRS.
48
FIGURA 5.9. Se ha pianteado la hipotesis
de que las acciones antidepresivas de los
ISRS estan mediadas por la desinhibicion
de la serotonina en la vta 1, via
serotoninergica desde e] rafe
mesencefalico hasta la corteza
prefrontal. Esta desinhibicion restablece
teoricamente el neurotransmisor agotado
generando una respuesta antidepresiva,
tal como se ha indicado previamente en
ei capitulo 2.
Tabla 5.4
Perfil antidepresivo de los ISRS
La dosis de mantenimlento
habitual es la dosis inicial
La respuesta suele iniciarse af
cabo de 3 a 8 semanas
Al comienzo, los sfntomas diana
no empeoran
La respuesta habitual es
completa
TABLA 5.4. Datos clmicos del pronostico
asociado al empleo de ISRS en el
tratamiento de la depresion.
49
Acciones apti TOC

FIGURA 5.10, Se ha pianteado la
hipotesis dc que las acciones antitrastomo obsesivo compulsivo (TOC) dc
los ISRS estan mediadas por la
dcsinhibicion dc la serotonina en la via
2, via serotoninergica desde el rafe
mesencefalico hasta los ganglios basales.
Esta desinhibicion afecta teoricamente a
varias vias que utilizan los ganglios
basales como estacion repetidora, Sin
embargo, no hay pruebas de que los
ISRS restablezcan el neurotransmisor
agotado; mas bien, el incremento de la
serotonina parece compensar otras
anomalias neuroquimicas desconocidas
de la flsiopatologia del TOC.
Tabla 5,5
La dosis de mantenimiento
habitual es superior a la dosis
iniclaf
La respuesta sueie iniciarse al
cabo de 12 a 26 semanas
Al comienzo, los sintomas diana
no empeoran
La respuesta habitual consiste
en una mejoria <50%
TABLA 5.5. Datos clmicos del prondstico

asociado al empleo de los ISRS en el
tratamiento del trastorno obsesivo
compulsivo.
50
FIGURA 5.11. Se ha planteado la

hipotesis de que las acciones anti-panieo
de los ISRS estan mediadas por la
desinhibicion de la serotonina en la via
3, via serotoninergica desde el rafe
mesencefalico hasta el hipocampo y la
corteza limbica. Esta desinhibici6n
activaria teoricamente los receptores de
serotonina, lo que, al principio, puede
empeorar el panico o inducir ansiedad.
Sin embargo, con el tiempo, las
adaptaciones en esta via mediarian las
acciones anti-panico (ver Figura 3.21 y
Tabla 3-3- Ver tambien Tabla 5.9 y
Figura 5.14).
Tabla 5.6
Perfil anti-pcinico de los ISRS
La dosis inicial habitual es

menor que la dosis inicial para
otras indicaciones.
puede ser ocasionalmente
superior a la dosis inicial.
Al principio, los sintomas diana
pueden empeorar.
La respuesta habitual consiste
en una mejoria >50%,
especialmente en combinacion
con otros tratamientos como las
benzodiacepinas.
TABLA 5.6. Datos clmicos del pronostico

asociado al empleo de los ISRS en el
tratamiento del panico.
o-
51
Acciones anti-bulimia
FIGURA 5.12. Sc ha planteado la
hipotesis dc que las acciones antibulimia dc los ISRS estan mediadas por
la desinhibicion dc la serotonina en la
via 4, via serotoninergica desde cl rafe
mesencefalico hasta el hlpotiUamo. Esta
desinhibicion activaria teoricamente los
receptores de serotonina, que pueden
dLsminnir d apetito y las conductas
alimentarias anomalas.
Tabla 5,7
Perfil anti-bulimia de los ISRS
La dosis inicial habitual es

superior a !a dosis inicial para
otras indicaciones.
puede ser ocasionalmente
superior a la dosis inicial.
1 inicio habitual de la respuesta
puede ser mas rapido que el
inicio de la respuesta
antidepresiva tipica (de 3 a 8
semanas).
Al principio, los sintomas diana
no empeoran.
No se ha establecido todavfa la
eficacia en la prevencion de
recidivas en pacientes con
respuesta inmediata.
TABLA 5.7, Datos clmicos del pronostico

asociado al empleo de ISRS en el
tratamiento de trastornos
alimentarios como la bulimia y
atracones de comida.
52
Psicofarmaeologia dc los antidepresivos
Tabla 5.8
PERFIL DE EFECTOS
SECUNDARIOS DE LA
SEROTONINA: Farmacolog/a de
la accion de la serotonina en
receptores 5HT inapropiados en
distintas ubicaciones
*
*
*
*
*
Agitaci6n
Acatisia
Ansiedad
Ataques de panico
Insomnio
Disfuncion sexual
Falta de deseo sexual por
reducci6n de dopamina en los
centros de placer mesolimbicos
Faita de orgasmo o
eyaculacidn por inhibicion de tos
reflejos espinales
* Nauseas
* Trastornos
gastrointestinales/diarrea
* Celalea
* Abstinencia a la retirada
* Agotamiento de la eficacia a
largo plazo
En las TABLAS 5.8 a 5.10 se presenta la

dinica de los efectos secundarios de los
ISRS.
Tabla 5.9
Perfil de efectos secundarios de
los ISRS: consecuencias de la
estimulacion de los receptores
5HT2.
RESULTADOS DE LA
ESTIMULACION DE LOS
RECEPTORES 5HT2 POR LOS
ISRS
*
*
*
*
*
*
Agitacion
Acatisia
Ansiedad
Ataques de panico
Insomnio
Disfunci6n sexual
Tabla 5-10
Perfil de efectos secundarios de
los ISRS: consecuencias de ia
estimulacion de los receptores
5HT3
RESULTADOS DE LA
ESTIMULACION DE LOS
RECEPTORES 5HT3 POR LOS
ISRS
*
*
*
Nauseas
Diarrea
Cefalea
Si-..
53
Acatisia/Agitaci6n
FIGURA 5,13. La. acatisia (una forma de
inquietutl motora) y la agitacion
inducidas por los ISRS estan
hipoteticamente mediadas por la
estimulacion de los receptores 5HT2 en
la via serotoninica 2 que se dirige a los
ganglios basales. Esto puede deberse en
p arte a que la serotonina inhibe en este
lugar la liberacion de dopamina. Asi, el

incremento dc serotonina puede causar
un estado de deficit dopaminico leve,
con sus sintomas resultantes de acatisia
y agitacion. En casos raros puede causar
induso efectos extrapiramidales
manifestos.
54
Ansiedad
FIGURA 5.14. La ansiedad, e incluso los

ataques de panico ocasionales inducidos
por los ISRS, estan hipoteticamente
mediados por la csttmulaeion de los
receptores 5HT2 en la via serotoninica 3
que se dirige al hipocampo y a la
o *
corteza limbica. Aunque la ansiedad se

observa Crecuentemente en el Initio del
tratamiento con un ISRS, suele
desapareccr en el transeurso del tiempo,
por lo que los ISRS son en ultima
instanda ansiotfticos a largo plazo.
Inhibidores selectivos de U recaptacion de serotonina
55
Insomnio
FIGURA 5,15. El insomnio inducido por
los JSKS se considers hipoteticamente
mediado por la estimulacion de los
rcceptores 5HT2 en los centros del
sueno del tronco cerebral, sobre todo cn
la via serotoninergica 5, que se dirige a
las neuronas colinergieas del tegmento
mesencefalico lateral. J-a estimulacion de

los receptores 5HT2 altera
e.specialmente el sueno de ondas lentas.
Este mecanismo puede inducir tambien
mioclonus noctumo, que puede
incremental- la frecuencia tie los
dcspertares nocturnos,
56
% >
* > '
Disfuncion sexual
FIGURA S. 16. Disiuncion sexual

inducida por los ISRS. La l\mci<Sn sexual
se basa en mecii nismos fisiologicofc y
psico logic os complejas. La disiuncion
sexual puede deberse a las
enfermedades tratadas con los ISRS,
especial mente la depresion, Suelen
adoptar una forma de disminucion de la
libido y reduccidn dc la capacidad de
sentir placer, lo que Ueva a una
disminucion de la excitation sexual.
Estos aspcctos de !a funcion sexual
pueden estar mediados por vias
dopaminicas mesolimbieas, Sc ha
planteado la hipotesis de que estas vias,
que pueden ser inhibidas por la
corriente de entrada serotoninergica en
los receptores 5HT2, eontrolan el placer
y la gratification. Las anomalias de estas
vias pueden asociarse a situaciones
como la anliedonia en Casos de
depresion, y hi ansiedad inducida por la
abstinence de sustaneias de abuso,
Hn pocas pnlabras, existe una re lac ion
mutua entre la serotonina y la
dopamina, en sent ido dc que la
serotonina tiende a inhibir la funcion
sexual y In dopamina a
Inten siftcar la, i^sra es la
nr/on por la cual los ISRS,
que desinbiben las vias
serotonin erg leas que inervan
los sistemas dopaminicos mesoHmbicos,

pueden causar dLsfuncidn sexual.
Tambien es el motivo por el cuai
farmacos que activan la dopamina, como
determinados csiimulames, jpueden
revertir frecuenicmente la disiuncion
sexual inducida por los ISUS,
Otra via serotoninica clave que controla
la funcion sexual es la via descendente
desde el tronco ccrebral hasta las
neuronas espinalcs, pasando por la
medula espinal, que actua como
mediador de diversos reflejos espinales,
tales como la eyaetilacion y el oryasmo
(via 5). La desinhibicion de esta via
serotoninica espinal descendente
produce una mayor liberacion de
serotonina que, a su vez, inhibe la
funcion sexual.
Los hallazgos que muestran que los
antagonistas de los receptores 5HT2
pueden en ocasiones revertir 1a
disfuncidn sexual inducida por los ISRS
aportan pruebas a favor de que la
serotonina causa sus efectos negailvos
sobre la funcion sexual a t raves tie estos
receptores 5UT2. Asimismo, los
antidepresivos que actuan como
antagonistas tie los receptores 5HT2 no
parecen induclr disiuncion sexual.
Inhibidores selectivos de J:i rccaptacion de serotonina
FIGURA 5.17, HI centro del v6 mito del

troncO cerebral, conocido tambien como
zona quimiorreeeptora desencadenante
ttrigger), puede ser estimulada por los
agoalstas 5HT% como la propia
serotonina, y tambien por la
quimioter$)ia anticanccrosa. El bloqueo
de este receptor puede evitar los
vomitos indueido por la quimioterapia
anticancerosa.
57
La desinhibici6 n de la via serotoninica 4

desde el tronco cerebral hasta el
hipotafamo, que actua median do
aspectos del apctito y de las conductas
iiUmentarias, puede ser responsible de fa
reduction del apetito, de las nauseas e
induso tie la perdida de peso, a$oetadas
a los ISRS.
58
Espasmos gastrointestinales/Diarrea
FIGURA 5.18. Por ultimo, existen
receptores 5HT3 localizados en la pared
intestinal que, cuando son estimulados,
aumentan la motilidad gastrointestinal.
Asi, los aumentos de serotonina cn el
intestino, inducidos por los ISRS, sedan
responsables de espasmos
gastrointestinales y diarrea, asociados a
la administracion de estos farmacos.
En las TABLAS 5.11 a 5.17 se presentan
datos clmicos sobre la forma de uso y
pronostico asociado al empleo de los
ISRS, basados en la experiencia y los
datos cientiTicos.
Tabla 5.11
Consejos cimicos pr^cticos
sobre los ISRS
Cada ISRS requiere diferente dosis,

tiene diferente momento de inicio de
accion, diferente tolerabilidad y
diferentes grados de eficacia en cada
objetivo terapeutico.
La mayoria de los efectos
secundarios lo son a corto o medio
plazo, con desarrollo de tolerancia.
Pueden darse diferentes perfiles de
tolerabilidad y eficacia en cada
paciente tratado con diversos
farmacos de esta clase.
Farmacos administrados
concomitantemente incrementan la
eficacia a menudo y/o intensifican la
tolerabilidad.
Parecen tener menos eficacia que
los ATC en casos de depresibn
grave
Parecen tener agotamiento de la
eficacia durante intervalos
terapeuticos proiongados
En caso de disfunci6n sexual,
cambiar a nefazodona, mirtazapina o
bupropion.
En caso de disfunci6n sexual,
tambin pueden anadirse farmacos
serotonin^rgicos del tipo de la
ciproheptadina, nefazodona o
buspirona,
En caso de disfuncidn sexual,
tambien pueden anadirse termacos
dopaminSrgicos como amantadlna,
bromocriptlna, metilfenidato o danfetamina,
Inhibidores selectivos dc la recaptacion de serotonina
Tabla 5.12
Consejos practicos sobre
fluoxetina
Tabla 5.14
paroxetina
*
*
*
*
*
Considerar su administraciOn en
la depresidn atipica.
Evitar su administracion a
pacientes insomnes agitados, o
que desean evitar la disfuncitin
sexual.
Indicaci6n por la FDA en
depresion, TOC y (casi) bulimia.
En ei panico su tolerabilidad no
es tan buena sin tratamiento
concomitante.
Semivida prolongada; ia del
metabolito activo es incluso
mayor.
Menos seiectivo sobre
noradrenalina y 5HT2C.
Inhibe la enzima 2D6 del
citocromo P450
*
*
*
*
*
Tabla 5.13
sertralina
*
*
*
*
*
*
*
Inhibidor debil de la enzima 2D6

del citocromo P450.
Causa ms diarreas.
IndicaciOn por la FDA para
depresion y TOC.
Frecuentemente activador y
panicogenico en el trastorno de
panico.
Menos selectivo para dopamina.
Considerar su administracion en
la depresion atfpica.
Evitar su administracion en
pacientes con multiples sintomas
somaticos gastrointestinales,
agitaciOn y/o insomnio, o que
desean evitar la disfunciOn
sexual.
*
*
Potente inhibidor de la enzima

2D6 del citocromo P450
Pauta NO lineal (es decirt 20,
30, 40 mg)
Inhibe su propio metabolismo
Menos selectivo para
acetilcollna, y, por tanto,
presenta aigunos efectos
secundarios anticollnergicos
leves.
IndicaciOn por la FDA para
depresion, panico y TOC.
La eliminaci6n puede ser
demasiado rpida, con sintomas
de abstinencia, especialmente
trastornos del movimiento,
acatisia, distonia, agitacion y
sfntomas gastrointestinales y
mareos.
En general bien tolerado en e!
panico.
casos mixtos de ansiedad y
depresion.
pacientes con hipersomnia,
retardo mental, insomnes, o en
aquellos que deseen evitar la
disfuncion sexual.
59
60
Psicofartnacologia de Jos antidepresivos
Tabla 5.15
fluvoxamina
Tabla 5.16
citalopram
*
*
casos mixtos de ansiedad y
depresion
Aprobado por la FDA para TOC,
aprobado en Europa en
depresion, en genera! bien
tolerado y eficaz en ei panico.
Puede tener una menor
incicfencia de disfuncion sexual
que otros ISRS,
Bloquea el metabolismo de la
teofilina; por tanto, si se
administran concomitantemente
debe reducirse la dosis de
teofilina.
Algunos efectos de abstinencia y
efectos secundarios
gastrointestinales.
Evitar su administraci6n en
pacientes con multiples sintomas
somaticos gastrointestinaies,
agitacion y/o insomnio, o que
deseen evitar la disfuncion
sexual.
*
*
*
*
El ISRS mas selectivo

Inhibidor debil de la enzima 2D6
del citocromo P450
Seguridad en sobredosis no
definida
Aprobacion de la FDA pendiente
pacientes con agitacion y/o
trastornos del sueno
Parece presentar menos
incidencia de disfuncitin sexual
Tabla 5.17
No es aconsejable el uso de los
ISRS en pacientes con:
*
*
*
*
Disfunci6n sexual.
Problemas reiacionales
importantes, en los que fa
aparicion de disfuncion sexual
podrfa ser problematica.
Resistencia secundaria al
tratamiento (es decir, perdida de
eficacia en el tratamiento a largo
piazo).
En presencia de mioclonus
nocturno.
Pacientes con insomnio y
agitacion constantes*
C apitulo 6
ANTIDEPRESIVOS QUE ACTUAN CON

OTROS MECANISMOS DE ACCION
SOBRE LOS NEUROTRANSMISORES
En este capitulo se presentan nuevas clases de antidepresivos, todas ellas con
acciones sobre los neurotransmisores distintas de las dc los ISRS. Asimismo
actuan de manera diferente a los inhibidores de la monoaminooxidasa y a los
antidepresivos tricidicos clasicos.
Estos farmacos son los siguientes: venlafaxina, trazodona, nefazodona,
mianserina, mirtazapina y bupropion.
ANTIDEPRESIVOS QUE ACTUAN SOBRE OTROS MECANISMOS

NEUROTRANSMISORES
Venlafaxina
Inhibicion de la recaptacibn de serotonina y noradrenalina (y posiblemente de
dopamina).
Trazodona
Inhibicion de la recaptacion de serotonina con antagonismo del receptor
serotoninbrgico 5HT2, potente antagonismo alfa 1 y propiedades antihistamfnicas.
Nefazodona
Inhibicibn de la recaptacibn de serotonina y noradrenalina con antagonismo del
receptor serotoninbrgico 5HT2
Mianserina
Antagonismo de receptores alfa 2 con potentes propiedades antagonistas sobre los
receptores alfa 1, 5HT2 y H1,
Mirtazapina
NASSA (antidepresivo noradrenbrgico y serotoninbrgico especffico)
Antagonista alfa 2 con potentes propiedades antagonistas 5HT2, 5HT3 y H1
Bupropion
Inhibidor de la recaptacibn de noradrenalina y dopamina.
62
FIGURA 6.1. Aqui se ilustra el icono de

un inhibidor de la recaptacion de
serotonina y noradrenalina, dual, que
combina las acciones de un inhibidor dc
la recaptacion de serotonina (IRS) y un
noradrenalina (IRN). A dosis muy
elevadas produce incluso cierto bloqueo
de la recaptacion de dopamina (IRD).
Exponente de este gnipo es la
venlafaxina.
Este farmaco carece de 3 de las 5
propiedades farmacologicas de los ATC
(antidepresivos tricidicos; Figura 4.5).
Permanecen, tanto la accion IRS como la
accion IRN del ATC; pero no sedan las
acciones alfa, antihistaminica y
anticolinergica.
Desde un punto de vista farmacologico
se considera que la venlafaxina es un
serotonina y noradrenalina (IRSN), es
decir un inhibidor de la recaptacion
dual.
FIGURA 6.2. En estos diagramas se

ilustran las acciones duales del inhibidor
de la recaptacion de serotonina y
noradrenalina (IRSN), venlafaxina. Tanto
la parte IRN (inhibidora de la
recaptacion de noradrenalina) (diagrama
izquierdo) como la parte IRS (inhibidora
de la recaptacion de serotonina)
(diagrama derecho) de la molecula del
IRSN estan unidas a sus respectivas
bombas de recaptacion. En
consecuencia, ambas bombas de
recaptacion resultan inhibidas y el
farmaco actua como mediador de un
efecto antidepresivo. Como se ha dicho,
esto es analogo a dos de las
caracteristicas de los antidepresivos
tricidicos (ATC), ya presentadas en las
Figuras 4.6 y 4.7.
Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre los naurotransmisores
63
Las TABLAS 6.1 a 6.7 presentan datos clmicos sobre como utilizar la venlafaxina y
cuai es el pronostico asociado al empleo de este farmaco, en base a la experiencia y
datos cienttficos.
Tabla 6-1
Tabla 6.3
PERFIL FARMACOL6GICO DE LA
VENLAFAXINA:
FARMACOLOGIA DE LOS
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA
VENLAFAXINA
Accibn farmacologica sobre 5HT,

5HT + NA o 5HT + NA + DA,
en funcion de la dosis:
A dosis bajae, Inhibicion
exclusiva de la recaptacibn de
serotonina.
A dosis de medias a elevadas,
inhibicion de la recaptacibn de
serotonina y noradrenalina.
A dosis muy elevadas, inhibici6n
de la recaptacibn de las tres
monoaminas, es decir, de
dopamina, asi como de
serotonina y noradrenalina.
Tabla 6.2
PERFIL TERAPEUTICO DE LA
VENLAFAXINA:
*
*
*
A dosis de medias a elevadas,

indicada en pacientes
hospitalizados melancolicos,
gravemente depresivos y en
pacientes refractarios a otros
antidepresivos.
A dosis bajas no hay razon para
creer que este farmaco actuaria
de manera diferente a un ISRS.
Indicada en pacientes
depresivos atfpicos, retardados,
hipersomnes, con incremento de
peso.
Farmacologfa a dosis bajas

identica a la de los ISRS,
En dosis de intermedias a
elevadas aparecen efectos
secundarios mediados por las
acciones proadren^rgicas
adicionales.
Tabla 6.4
VENLAFAXINA A DOSIS BAJAS:
(EQUIVALENTES A LOS
CAUSADOS POR LOS ISRS)
Nauseas
Agitacion
Disfuncibn sexual
Insomnio
Tabla 6.5
VENLAFAXINA A DOSIS DE
MEDIAS A ELEVADAS:
(MEDIADOS POR
NORADRENALINA Y DOPAMINA,
ASI COMO POR SEROTONINA)
*
*
*
*
*
Hipertensibn
Insomnio grave
Agitacibn grave
Nauseas graves
Cefalea
-
tm
w
66
Psicofarmacologia tie los antidepresivos
5HT1D
5HT1A
5HT2A\ 5HT4 5HTy

5HT2C
5
FIGURA 6.4. La nefazodona es

antagonista 5HT2 e Inhibidor de la
recaptacion de serotonina (AIRS). Actua
a traves de un potente bloqueo de los
receptores 5HT2A postsinapticos (ver
diagrama), en com bination con menos
potentes acciones IRS (inhibidor de )a
recaptacion de serotonina) (ver
diagrama, accion sobre la bomba de
recaptacion de 5HT presinaptica) e IRN
(inhibidor de la recaptacion de
noradrenalina) y antagonista alfa I, El
efecto IRN de la nefazodona tiende a
contrarrestar sus propiedades
bloqueantes alfa adrenergicas, con la
consecuencia final de un antagonismo
alia I debll.
Aunque la trazodona es tambien un
antagonista 5HT2 y un IRS, carece de
propiedades IRN. La trazodona tambien
posee propiedades antihistammicas y
propiedades antagonistas alfa J . Estas
diferencias pueden explicar cl hecho de
que la nefazodona sea mucho menos
scdante que la trazodona y,
tal vez, un antidepresivo
mas eficaz.
En este diagrama se ilustran las acciones

de un antagonista 5HT2 e inhibidor de
la recaptacion de serotonina (AIRS), es
decir, la nefazodona, Asi, la nefazodona
actua tanto a nivel presinaptico como
postsinaptico.
Las acciones presinapticas se deben a la
accion infiibidora de la recaptacion de
serotonina (IRS) del icono unido a la
bomba de recaptacion de serotonina. Las
acciones posts in apticas se deben a la
accion antagonista del icono unido sobre
el receptor de serotonina 5HT2.
Se cree que ambas acciones contribuyen
a los efectos terapeuticos de la
nefazodona como antidepresivo, El
bloqueo de las acciones de la serotonina
en los receptores 5HT2 puede tambien
dlsminuir los efectos secundarios
asociados a la estimulacion de los
receptores 5HT2, Las propiedades de
antagonismo del receptor 5HT2 son mas
potentes que las propiedades de
inhibicion de recaptacion de serotonina
(ver Tabla 5.9 y Figuras 5.13 a 5.16),
Antktepresivos que actuati con otros mecanismos de accion sobre los naurotransmisores
67
Las TABLAS 6.10 a 6.16 presentan datos clmicos sobre como utilizar la nefazodona y
cl pronostico asociado al empleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos
cientillcos.
Tabla 6,10
Tabla 6.12
PERFIL FARMACOL0GICO DE LA
NEFAZODONA
FARMACOLOGIA DE LOS
NEFAZODONA
Potente antagonismo del

receptor 5HT2 ms inhibicion de
la recaptacion de 5HT,
*
*
Tabla 6.11
Algunos efectos secundarios se

deben al bloqueo excesivo de
los receptores 5HT2.
Otros efectos secundarios se
deben al metabolito mCPP,
agonista de los receptores
5HT2A/2C.
NEFAZODONA
Depresion asociada a
Ansiedad
Agitacion
Trastornos del sueno
Insomnio
Er caso de disfuncion sexual
inducida previamente por un
ISRS.
Incapacidad para tolerar los
ISRS.
En pacientes que tras haber
respondido a los ISRS,
empeoren.
Tabla 6.13
NEFAZODONA DEBIDOS AL
BLOQUEO DE LOS RECEPTORES
5HT2
Somnolencia
Paiinopsia (vision de Ifneas;
raro)
Astenia
68
Psicofarmacoiogia de los antidepresivos
Tabla 6.14
Tabla 6.15
NEFAZODONA DEBIDOS A LA
FORMACION DEL METABOLITO
mCPP
CONSEJOS PRACTICOS SOBRE

NEFAZODONA
Un 4% de personas de raza
blanca carecen de fa enzima
2D6 del citocromo P450.
- El tratamiento previo con
ISRS inhibe la 2D6
- Si la 2D6 esta ausente o
inhibida, pueden formarse
grandes cantfdades cfe mCPP,
lo que dar lugar a la
estimulacibn de los receptores
5HT2A/2C, causando los
efectos opuestos del propio
compuesto original,
nefazodona,
Mareos, aturdimiento
Insomnio
Agitacibn
Nauseas (tambibn por la
estimulacibn de los receptores
5HT3}.
Precaucibn af sustltuir o anadir un

ISRS, pues, de la interaccion
farmacologica derivarian efectos
secundarios si no se hace una
disminucibn progresiva def ISRS y
una escalada progresiva de la
nefazodona.
La apariclbn de agitacion y un
proceso pseudogripal tras la primera
administracibn puede indicar un
deficit genetico de 2D6 o una
inhibicibn de 2D6 inducida por ISRS,
procedente del ISRS residual que
induclrla la formaclbn de mds mCPP,
metabolito arsibgeno.
Pallnopsia debido a agonismo parcial
en lugar de antagonismo silente en
los receptores 5HT2.
No debe infradosificarse en el
anclano.
Los pacientes podrfan tolerar toda la
dosis una vez al di'a, por la noche,
No debe confundirse con la
trazodona, que es mucho ms
sedante.
En pacientes de edad avanzada con
demencla precoz y depresibn
agitada, considerar ia administracibn
de nefazodona matutina m^s
trazodona adicional al ir a dormlr.
Tabla 6,16
USOS NO ACONSEJADOS DE LA
NEFAZODONA
Pacientes sin 2D6.

Pacientes depresivos, hipersomnes,
regresivos, retard ados,
Falta de cumplimiento con la pauta
de administracibn de dos veces al
di'a.
Pacientes con trastornos tras un *
programa de escalado de la dosis
hasta aicanzar una dosis optima.
69
A_ A_ A_
FIGURA 6.5. La mianserina fue el primer

antagonista alfa 2 introducidQ como
antidepresivo. En virtud de esta
propiedad, la mianserina puede
desinhibir las neuronas noradrenergicas.
El mecanismo consiste en el bloqueo de
im autorreceptor alfa 2 presinaptico,
inhibidor fisiologico.
Aunque al respecto podria esperarse
asimlsmo que desinhibiese las neuronas
serotoninicas, tambien por bloqueo de
los heterorreceptores alfa 2 , que estan
igualmente presentes en los axones
serotoninicos, no parece que este
proceso se manifieste, dado que la
mianserina tambien bloquea los
receptores alfa 1. Esto tiende a mitigar
los efectos del antagonismo alfa 2 en las
neuronas serotoninergicas.
El nuevo farmaco mirtazapina (RexerO

conserva los efectos sobre la neurona
noradrenergica, pero tambien desinhibe
a las neuronas serotoninicas, dado quet
en comparacion con la mianserina, la
mirtazapina es mas selectiva para los
receptores alfa 2 que para los alfa i .
La mianserina es sedante porque
tambien posee propiedades
antihistaminicas. Por ultimo, la
mianserina es un antagonista del
receptor 5HT2 y, en consecuencia,
carece de las propiedades ansiogenicas,
perturbadoras del sueno y de disfuncion
sexual inducidas por los ISRS.
70
Psicofanmcologia dc los antidepresivos
Tabla 6.17
RELEVANTES DEL BLOQUEO DE
LOS RECEPTORES ALFA 2
Aumento de la neurotransmision
NA
Aumento de la neurotransmision
5HT
Tabla 6.18
FIGLIRA 6 .6 . Mirtazapina antidepresivo
noradrenergico y serotoninergico
especifico.
Aqui se ilustra la mirtazapina en un
icono, el NASSA dotado de cuatro
acciones farmacologtcas principales. La
mas importance, con miras a los efectos
terapeuticos en la depresion, es la
antagonista alfa 2 , que actua
desinhibiendo las neuronas NA y 5HT,
incrementando, en consecuencia, la
neurotransmision mediada por NA y
5HT1A. Las propiedades segunda y
tercera son el antagonismo de los
receptores 5HT2 y 5HT3; probablemente
son mas importantes para mejorar el
perfil de tolerabilidad de la mirtazapina
en comparacion con el de los fSRS. Por
ultimo, la mirtazapina posee potentes
propiedades antihistaminergicas, que
contribuyen a reducir los efectos
ansiogenicos del aumento de NA pero
pueden causar efectos secundarios como
el incremento de peso y la sedacion.
Jq
RELEVANTES DE LA
ESTIMULACION DE LOS
RECEPTORES 5HT1A CON
BLOQUEO SIMULTANEO DE LOS
RECEPTORES 5HT2 Y 5HT3
Acciones ansioliticas
Acciones de mejoria del sueno
Disfuncion sexual escasa o nula
Nauseas o diarrea escasa o
nuta
71
MIRTAZAPINA: UN FARMACO DE DISENO CON ACCIONES NUEVAS,

CONOCIDO FARMACOLOGICAMENTE COMO ANTIDEPRESIVO
NORADRENERGICO Y SEROTONINERGICO ESPECiFICO (NASSA)
Mirtazapina es un antidepresivo de diseno, dotado de cuatro acciones princi
p a ls que se combinan para generar un compuesto completamente nuevo.
Aunque ia mirtazapina podria clasificarse simplemente como antagonista alfa
2. esta clasificacion no reflejaria sus demas propiedades farmacologicas impor
tantes.
Un nombre apropiado para la mirtazapina es el de Antidepresivo
Noradrenergico y Serotoninergico Especifico (NASSA). Esta denomination
implica que la mirtazapina intensifica la neurotransmision, tanto noradrener
gica como serotoninergica, y que sus acciones serotoninergicas se dirigen
selectivamente al receptor. 5HT1A, lejos de los receptores 5HT2 y 5HT3Este es el unico farmaco de accion dual que puede incrementar la disponibilidad dc noradrenalina y.serotonina bloqueando los receptores alfa 2 en
lugar de bloquear la bomba de recaptacion de un neurotransmisor. Asimismo,
la mirtazapina aprovecha las interacciones entre la NA y la 5HT, explicadas
anteriormente en las Figuras 3.23 a 3.28, a fin de desarrollar sus acciones
farmacologicas duales.
72
Psieofiarmacologin de los antidepresivos
Interacciones postsinSpticas
NA-5HT
-Qj
Receptor
alfa 2
presinaptico
FIGURA <5,7. En este diagrama, la
neurona noradrenergica inferior
establece una conexion postsinaptica
con la neurona serotoninergica.
antagonista
alfa 2
FJGURA 6 .8 . Cuando la neurons NA es
desinhibida por el antagonismo alfa 2 de la
mirtazapina (en el autorreceptor alfa 2 de la
neurona NA inferior), desaparece la capacidad
normal de la NA para inhibir su propia
liberacion. La consecuencia es un incremento
de la liberacion de NA, y de Ja
neurotransmision NA, indicada en el circulo
rojo a la izquierda.
La segunda consecuencia de esta
desinhibicion d c la NA es la estimulacion de
1a neurona 5HT, que induce tambien la
liberacfon de 5HT. Esto se representa en el
circulo rojo a la derecha, El increm ento de la
neurotransmision 5HT se posibilita por dos
mecanismos. En prim er lugar, la baja afinidad
de mirtazapina para los receptores alfa 1
locallzados en los cuerpos celulares 5HT
perm ite que la NA liberada increm ente la
velocidad de descarga de las neuronas 5HT.
Esto se ilustra por el increm ento de la NA en
el circulo rojo a la izquierda, que liberara a la
5HT dc la neurona serotoninica, represents do
por el increm ento de 5HT en el circulo rojo
a la derecha. En segundo lugar, la mirtazapina
bloquea los heterorreceptores alfa 2 en las
tcrm inaciones 5HT, que se ilustrara mas
adelante, en la figura 6 ,1 0 . La consecuehciii
ncta es un Increm ento de la liberacion de
5IIT y, por tanto, de la neurotransmision
5HT.
Antidepresivos que aciuan con otros mecanismos de action sobre los naurotransmisores
73
Interacciones presinapticas
NA-5HT
r
FIGURA 6,9- Aqui se Ilustra como la
neurona noradrenergica inferior
establece conexion con la terminacion
axonica presinaptica de la neurona
serotoninica.
antagonista
alfa 2
FIGURA 6,10. Las propiedades

antagonistas alfa 2 de la mirtazapina
bloquean los heterorreceptores alfa 2 en
las terminaciones 5HT (ilustrado dentro
del ctrculo rojo). La consecuencia neta
es un incremento de la liberacion de
5HT y, por tanto, de la neurotransmision
5HT (tambien ilustrado dentro del
circulo rojo).
74
5HT1A
Ansiofftico
5HT2
Ansiedad
5HT3
Antidepresivo
Insomnio
Disfuncion sexual
Nauseas
/U
5HT3 S |
FIGURA 6 .11. En las tres figuras

siguientes se indica la manera en que
esta disenada la mirtazapina para
producir acciones noradrenergicas y
serotoninergicas selectivas y no
indiseriminadas. Aunque es deseable
in crem en ts tanto la serotonina como la
noradrenalina para producir un efecto
antidepresivo, no es, sin embargo,
conveniente que esto acontezca
indlscriminadamente. La figura siguiente
iiustra como el diseno farmacologico de
la mirtazapina contrarresta los efectos
estimulantes y ansiogenos de las
acciones noradrenergicas
indiseriminadas. Tambien muestra como
otros aspectos del diseno farmacologico
de la mirtazapina contrarrestan los
efectos adversos de las acciones
serotoninergicas indiseriminadas en
receptores serotoninergicos no deseados.
En esta Figura 6.11 se esquematiza una

potente desinhibicion de la serotonina,
que llevaria a acciones serotoninicas no
selectivas en todos los subtipos de
receptores 5HT. Asi, en la Figura 6 .11 se
ilustra lo que acontece en presencia de
un exceso de serotonina. Esto se
observa cuando los antidepresivos
incrementan la serotonina en todos los
subtipos de receptores, generando de
este modo el perfil de efectos
secundarios de la serotonina, que ha
sido explicado previamente en las Tablas
5.8 a 5.10 y en las Figuras 5.13 a 5.18 al
presen tar los ISRS.
Cuando la serotonina actua en todos sus
subtipos de receptores no solo produce
los efectos antidepresivos y ansioliticos
deseados, sino tambien efectos
secundarios adversos como insomnio,
disfuncion sexual y nauseas. Este es,
basicamente el perfil serotoninergico de
los ISRS (ver Figuras 5.13 a 5.18),
75
A_ K. A_ A. A.
Recepto
alfa 1
. * ,
L *
Receptor
alfa 1 pre
sinaptico
Receptor
alfa 2
*
Receptor
alfa 2
i 4 _______________
r-p. antagonists
"
alfa 2
FIGURA 6,12. St la mirtazapina fuese un

antagonista alfa 2 puro, esta accion
individual causaria la desinhibicion tanto
de Ja serotonina como de la
noradrenalina, y se trataria de una
accion completamente generalizada. Tal
como se explicara en las figuras
siguientes, la mirtazapina va mas alia del
simple antagonismo alfa 2, No obstante,
I:; accion antagonista alfa 2 de la
mirtazapina produce los deseados
aumentos de serotonina y noradrenalina
(ver tambien Tabla 6.17).
La consecuencia es un exceso de
noradrenalina y un exceso de
serotonina, Una intensa desinhibicion de
la NA se ha asodado a ansiedad.
En la figura, la desinliihicion de la
neurona serotoninergica se muestra en
la neurona superior, y la liberacion de
serotonina a la derecha. Se han
rcpresentado acciones de la 5HT
simultaneas sobre los receptores de
serotonina deseados" y no deseados"
(ver tambien Tablas 5.8 a 5.10 y Figuras
5.13 a 5.18).
76
Psicofiirmaeologia dc los antidepresivos
5HT1A>"
Ansiolitico Antidepresivo
AJLA.
5HT2
A u sencia de an sied ad
R establecim iento
del sueno
Ausencia de disfuncibn sexual
Ausencia de nauseas
5HT3
Ausencia delraBtornos
______________ dastfointeslinales
FIGURA 6.13. En contraste con los

farmacos que in ere men tan la serotonina
de manera generalizada en todos los
receptores 5HT, mirtazapina se ha
disenado para dirigir la serotonina al
receptor 5HT1A, dado que los
receptorevS 5HT2 y 5HTJ qnedan
bioqueados. La consecuencia de ello es
\
r -CD
el mantenimiento de las acciones

terapeuticas antidepresivas favorables
cierivadas del incremento de serotonina,
reduciendo, sin embargo, los efectos
secundarios adversos asociados a la
estimulacion de los receptores 5HT2 y
5HT3 (ver tambien Tabla 6,18),
77
= NaSSA
(mirtazapina)
Ansiolftica
sedante
Union H1
Aumento
de peso
FIGURA 6.14. La mirtazapina posec

propiedades antihistaminicas. Esta es una
caracteristica farmacologica del tipo
buena noticia/mala noticia". La buena
noticia" consiste en que las propiedades
antihistaminicas contrarrestan las
acciones ansiogenicas causadas por la
liberacion indiscriminada de NA, al

tiempo que fomentan las acciones
ansiolitica y sedante/hipnotica. La mala
noticia" estriba en que las acciones
antihistaminicas se pueden asociar a
incremento de peso v somnolencia.
78
Psicofarmacologia tic los antidepresivos
NASSA
A_ A_ A. A_ A.
Receptor
alfa 2 pre
sinaptico
alfa 2
Receptor beta
Receptor
histaminico H1
FIGURA 6.15. En esta figura se ilustra el

mecanismo completo de com o el diseno
de la mirtazapina genera un
antidepresivo noradrenergico y
serotoninergico especifico (NASSA).
La accion fundamental consiste en
incrementar tanto la 5HT como la NA a
traves del antagonismo alfa 2 (Tabla
6.17).
La presencia adicional de propiedades

antihistaminergicas contrarresta los
efectos ansiogenicos del exceso de NA.
A su vez, las propiedades antagonistas
de 5HT2 v 5HT3 contrarresta los
numerosos efectos secundarios de la
accion no selectiva de la 5HT sobre
estos receptores (Tabla 6.18).
Las TABLAS 6 .1 9 a 6 .2 2 presentan datos clm icos sobre com o utilizar la mirtazapina y el
pronostico asociado al em pleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cientificos.
Tabla 6.19
Tabla 6.21
MIRTAZAPINA
USOS NO ACONSEJABLES DE LA
MIRTAZAPINA: EN PACIENTES CON:
Depresion asociada a
*
*
Ansiedad
Agitacion
Insomnio .
Efectos inducidos por los ISRS;
- Disfuncion sexual
- Nauseas
- Trastornos gastrointestinales
Panico
Perdida de peso
Depresion grave
Pacientes que despues de haber
respondidos a los ISRS,
empeoran
Tabla 6.20
PERFIL DE EFECTOS
SECUNDARIOS DE LA
MIRTAZAPINA
Predominantemente, por la
farmacologia ligada al antagonismo
de los receptores histami'nicos H1.
*
Sedacion
Incremento de peso
Hipersomnia
Retardo motor
Enlentecimiento cognitivo
Sobrepeso
Tabla 6.22
CONSEJOS CLfNICOS PRACTICOS
SOBRE LA MIRTAZAPINA
La sedacidn puede ser

INVERSAMENTE propordonal a la
dosis.
Por tanto, la reduccion de la dosis
puede incrementar la sedacidn.
En la depresion grave o refractaria,
dos mecanismos (NA mas 5-HT)
pueden ser preferibles a uno solo
(5HT sola),
Considerar su administracidn en el
trastorno de panico.
Considerar su administraci6n en
cuadros mixtos de ansiedad y
depresion.
Probabilidad baja de interacciones
farmacologicas (exceptuando con los
IMAO).
El antagonismo alfa 2 en farmacos
que actuan como inhibidores de la
recaptacion puede ser util en la
depresion refractaria.
El antagonismo 5-HT2 de la
mirtazapina puede reducir la
ansie'tad o el insomnio inducido por
los ISRS o la venlafaxina.
El antagonismo 5-HT3 de la
mirtazapina puede reducir las
nauseas inducidas por los ISRS o la
venlafaxina.
79
80
Psicofa rmacologiii de los antidepresivos
FIGURA 6.16. Aqui sc presenta el icono

del inhibidor de la recaptacion dc
noradrenalina y dopamina (IRND\
conocido eon eJ nombre de bupropion.
HI bupropion es al mismo tiempo
noradrenalina ORN) y de la recaptacion
de dopamina (JRD).
FIGURA 6.17. En este diagrama se

ilnstrail las acciones IRN (inhibidora de
la recaptacion de noradrenalina) e IRD
(inhibidora de ia recaptacion de
dopamina) de la molccula del IRND, por
su union a las bombas de recaptacion tie
noradrenalina y dopamina,
respectivamente, Ejercen sobre el las un
efecto de inhibicion, con el subsiguieme
efecto antidepresivo.
81
Las TABLAS 6 .2 3 a 6 .2 6 prcsentan datos clm icos sobre com o utilizar cl bupropion y el
pronostico asociado al em pleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cienttficos.
Tabla 6.23
Tabla 6.25
PERFIL TERAPEUTICO DEL

BUPROPION
USOS NO ACONSEJABLES DEL

BUPROPION
*
*
*
*
Depresion retardada
Hipersomnia
Pacientes no respondedores a
los farmacos serotoninergicos
Pacientes que no toleran los
farmacos serotoninergicos
Ausencia de disfuncion sexual
* Enlentecimiento
cognitivo/pseudodemencia
Pacientes con crisis epilepticas

Propension a las
crisis/traumatismo
craneoencefalico
Ausencia de cumplimiento con la
administracidn diaria multiple
Pacientes agitados, insomnes
Tabla 6.26
Tabla 6.24
CONSEJOS CLIN1COS
PRACTICOS SOBRE BUPROPION
PERFIL DE EFECTOS
SECUNDARIOS DEL BUPROPION
*
*
*
*
*
Estimulacion
Agitacion
Nauseas
Insomnio
Convulsiones (4/1,000)
Puede anadirse al tratamiento

con ISRS para revertir la
disfuncion sexual causada por
estos farmacos.
Puede anadirse al tratamiento
con ISRS para incramentar una
eficacia insuficiente.
Puede sustituir a un ISRS en
pacientes refractarios, para
recuperar la eficacia.
Nueva formulacion de liberacion
controlada para administrar dos
veces al di'a, y posible
administracion una vez al di'a.
Uso en el TDA (trastorno de
deficit de atenci6n) en adultos y
ninos.
Eficaz en el tabaquismo
(tratamiento de la dependencia a
la nicotina),
Puede ser util para tratar
los efectos estimulantes de
la retirada de otras
sustancias.
82
FIGURA 6.18. Aunque el mecanismo de

accion antidepresiva del litio no se
conoce a ciencia cierta, se ha planteado
la hipotesis de que actuaria modificando
los sistemas de segundo inensajero. Una
posibilidad seria que el litio alterase las
proteinas G y su capacidad para
transducir senates dentro de la celula

despues de que el receptor fuese
estimulado por su neurotransmisor. Otra
teoria sostiene que el litio alteraria las
enzimas que interaccionan con el
sistema de segundo mensajero, como la
inositol monofosfatasa u otras.
%
\
C apitulo 7
RESUMEN DE LOS FARMACOS

ANTIDEPRESIVOS
En los capttulos 4, 5 y 6 se han descrito los mas de 24 farmacos antidepre
sivos disponibles (Figura 7.1) que actuan a traves de 7 mecanismos farma
cologicos distintos (Figura 7.2). En virtud de esta pletora de posibilidades, la
tarea de seleccionar un farmaco antidepresivo concreto para un paciente
determinado puede ser dificil. Las decisiones de prescription pueden
adoptarse en funcion de consideraciones de costes, seguridad, perfil de
efectos secundarios, respuesta previa al tratamiento antidepresivo o incluso
puras consideraciones de marketing. Sin embargo, estas decisiones no siempre
son rationales.
El enfoque que aqui defendemos consiste en conocer los mecanismos de
accion farmacologica de los diversos farmacos disponibles y utilizar esta infor
mation para seleccionar, en la medida de lo posible, el antidepresivo dotado
del perfil de tolerabilidad y eficacia idoneo para un paciente determinado.
Los mecanismos farmacologicos son claros predictores de los efectos secundarios mas que de la eficacia antidepresiva. En consecuencia, uno de los
enfoques para adoptar una decision de prescription individualizada reside en
el intento de establecer una correspondencia entre los perfiles sintomaticos
del paciente y los perfiles de efectos secundarios previstos del farmaco, a fin
de seleccionar aquel con mayor probabilidad de cuadrar con el paciente.
Presentamos este procedimiento a traves de una tabla resumen (Tabla 7.1).
En terminos de eficacia, cada vez son mas las pruebas disponibles que
muestran que los farmacos provistos de dos mecanismos farmacologicos (es
decir, que actuan al mismo tiempo sobre la serotonina y la noradrenalina)
pudieran preferirse a los farmacos que producen una sola accion (p.ej., los
ISRS) en pacientes hospitalizados melancolicos, gravemente depresivos. La
combination de mecanismos es esencial en el tratamiento de casos
resistcntes (ver Capitulo 8), por lo que, en ocasiones, puede ser tambien
de election el uso de una monoterapia con un farmaco con mecanis
mos de accion multiples para el tratamiento de estos casos resistcntes.
84
d e 5H T 5HT1A
NASSA
Li
PTI
AIRS EstrSgifos TEC
ISRS ATC IRND IMAO IRSN Terapta
cogrfitiv.
! Estabilizantes del estado

de antmo
FARMACIA DE LA
DEPRESION
FIGURA 7 1 . HI moderno arsenal

terapeutico de la farmacia de la
depresion incluye a numerosos farmacos
que actuan por mecanismos muy
diferentes. Estos farmacos se encuentran
en las estanterias ilustradas en la figura,
y tambien se muestran en la Figura 7.2.
Son los siguientes: ATC (antidepresivos
tricidicos), ISRS (inhibidores selectivos
de la recaptacion de serotonina), IRND
(inhibitor tie la recaptacion de
noradrenalina y dopamina), NASSA
(antidepresivo noradrenergico y
serotoninergico especifico), IRSN
(inhibidor de la recaptacion de
serotonina y noradrenalina), AIRS
(antagonista e inhibidor de la
recaptacion de serotonina) e IMAO
(inhibidor de la monoaminooxidasa).
Muchos de estos farmacos poseen
mecanismos de accion multiples (ver
tambien Figura 7.2).
TRAT/ JUIENTO
Se utilizan, ademas, otros agentes en

comhinacion con los antidepresivos para
aportar un mecanismo farmacologico
diferente, con ia esperanza de
incrementar la tolerabilidad o la eficacia
del primer farmaco.
Estos agentes, que tambien se ilustran
en la ' farmacia de la depresion",
consisten en liberadores de la 5HT
(p.ej., fenfluramina), farmacos 5HT1A
agonistas (com o bupropion o pindolol),
PT! (psicoterapia interpersonal), T4
(tiroxina), estrogenos, TEC (terapeutica
electroconvuLsiva), DA (estimulames
dopaminergicos como bromocriptina,
metilfenldato y d-anfetamina), Li (litio),
estabilizantes del estado de animo
(diver sos ant icon vulsivos com o el acido
valproico y la carbamacepina) y
psicoterapia cognitiva.
En el Capitulo H se revisaran patitas para
combinar estos farmacos y sus
mecanismos.
Resumen de los farmacos antidepresivos
85
*5
* 1 [__
A
Mcnoterapia
ATC
c
t
ISRS
<6IRND
FIGURA 7.2. Aqui se presentan los 7

principales mecanismos de accion
antidepresiva. Se incluyen los
antidepresivos tricidicos y los
inhibidores de la MAO clasicos. Entre los
farmacos mas modernos se ilustran los
ISRS, los inhibidores duales de la
recaptacion de serotonina y
noradrenalina (IRSN; p.ej., venlafaxina),
los antagonistas e inhibidores de la
recaptacion de serotonina 2 (AIRS; p.ej.,
nefazodona), un inhibidor de la
recaptacion de noradrenalina y
NASSA
ISRN
AIRS
IMAO
dopamina (IRND; bupropion) y, el

septimo mecanismo es el del NASSA, es
decir, Antidepresivo Noradrenergico y
Serotoninergico Especifico, ejemplificado
por la mirtazapina, que actua a traves de
una intensificacion dual de la
neurotransmision de serotonina y
noradrenalina (accion mediada por
propiedades antagonistas alfa 2). Las
propiedades antagonistas 5HT2 y 5HT3
adicionales mejoran la tolerabilidad. Ver
rambien la figura 7 . 1 .
86
Tabla 7.1
CORRESPONDENCE ENTRE PERFILES DEL

PACIENTE Y PERFILES DEL FARMACO
ANTIDEPRESIVO
Perfiles del paciente
Perfiles del farmaco

antidepresivo
Ejemplos
Ati'pico (incremento de peso;

hipersomnia; hiperfagia; anergia)
Activacion por 5HT o

DA/NA
ISRS, IMAO,
Ansioso
Antagonista 5HT2
nefazodona
mirtazapina
Agitado
Antagonista 5HT2
nefazodona
mirtazapina
Insomnio
Antagonista 5HT2
nefazodona
mirtazapina
Disfuncion sexual
Antagonista 5HT2
nefazodona
mirtazapina
no 5HT
bupropion
Dolor
Antagonista 5HT/
recaptacibn de 5HT
amitriptilina
i nefazodona?
^m irtazapina??
Profiiaxis de la migrana
Antagonista 5HT/
recaptacibn de 5HT
amitriptilina
^nefazodona?
H mirtazapina??
Trastorno de panico
5HT
ISRS
Trastorno obsesivo compulsivo
5HT
ISRS
Bulimia
5HT
ISRS
bupropion
En lugar de elegir un antidepresivo al azar, el pres crip tor puede empezar perfilando
al paciente de acuerdo con sus caracteristieas en la primera columna. Conociendo
los mecanismos de accion farmacologicos de los divcrsos antidepresivos,
puede efectuarse un emparejamiento en base a los diferentes perfiles de
los farmacos (columna central), En la terccra columna sc recogen
ejemplos concretos de este emparejamiento. No existen reglas rigidas.
Resumen de los larrtiacos antidepresivos
Tabla 7.2
*
*
*
*
*
*
*
*
*
87
^S O N P R E F E R IB LE S PAR A A LG U N O S P A C IE N T E S
D O S M E C A N IS M O S A U N O S O LO ? P O S IB LE U TILID A D
EN:
Inicio rapido de los efectos antidepresivos

Depresion grave
Depresion retardada
Depresion refractaria al tratamiento
Depresion melancolica
Depresion en pacientes hospital izados
Ês preferible la accion dual de la clomipramina que la accion unica de
los ISRS paroxetina o citalopram?
Ês preferible la accion dual de venlafaxina o mirtazapina que la accion
unica de fluoxetina?
Se necesita m^s investigacion.
Son varios los farmacos que ejercen por si solos dos acciones, es decir, aumento de
la neurotransmision noradrenergica y aumento de la neurotransmision
serotoninergica. Las consideraciones teoricas tie la hipotesis monoaminergica dc la
depresion (Fig. 2.1 y 2.2), as| como otros datos, sugieren que estos fkm acos pueden
ser preferibles a los farmacos con accion unica en las situadones clinicas
enumeradas en esta tabla.
Tabla 7.3
A N T ID E P R E S IV O S CO N M E C A N IS M O DE A C C IO N
U N IC O FR E N T E A A N T ID E P R E S IV O S C O N A C C IO N
DU AL
Farmacos con accidn unica

Predominantemente
Predomina ntemen te
NA
5HT
desipramina (ATC)
bupropion
mianserina
ISRS
nefazodona
Farmacos con accidn dual

Tanto NA como 5H T
clomipramina (ATC)
venlafaxina
mirtazapina, IMAO
En las dos primcras column as de esta tabla se indican ejemplos espedficos de

farmacos antidepresivos con mecanismo de accion unico: en la primera columna se
enumeran los farmacos que actuan aumentando predominantemcnte la
neurotransmision noradrenergica, y en la segunda, los farmacos que actuan
aumentando predominantemeitte la neurotransmision serotoninergica, En la
tercera columna figuran los farmacos con accion dual. Dado que estos
incremental! la neurotransmision tanto serotoninergica como noradrenergica,
pueden ser preferibles en las situadones clinicas enumeradas en la Tabla 7.2.
COMBINACIONES DE
ANTIDEPRESIVOS Y PAUTAS
DE ESCALADO DE DOSIS PARA
. CASOS DIFICILES
Cuando un paciente no responde a un tratamiento de manera satisfactoria,
puede ser necesario con frecuencia recurrir a un segundo antidepresivo para
anadirlo al primero. De este modo, se combinan dos o mas farmacos. Esto se
esta convirtiendo en la regia, mas que en la excepcion en el tratamiento de
la depresion, especialmente en consultas de psiquiatria donde se acumulan
pacientes con respuestas insatisfactorias a tratamientos antidepresivos previos.
Si los pacientes son refractarios al tratamiento, con escasa o nula respuesta
a las monoterapias, el prescriptor confia en hallar dos farmacos, para que el
primero mas el segundo generen un resultado terapeutico superior al de
cualquiera de los dos farmacos por si solos. Este enfoque persigue una combinacion de farmacos en el que el conjunto sea superior a la suma de sus partes,
o, en otras palabras, en el que 1 + 1 = 10 en cuanto a eficacia.
En caso de que los pacientes no toleren un farmaco en concreto, esto
tambien podria disuadir de la realizacion de otros intentos terapeuticos o
llevar una falta de cumplimiento y recidivas. En este caso, el prescriptor confia
en hallar dos farmacos, donde el segundo suprima o por lo menos mitige los
efectos secundarios del primero, o en otras palabras, donde 1 + 1 = 0 en
cuanto a tolerancia.
Este capitulo incluye una serie de exposiciones visuales sobre recomendaciones practicas para la combinacion de farmacos antidepresivos, a fin de
alcanzar estos objetivos. El enfoque correspondiente se basa en estrategias
racionales para crear estas^ combinaciones a traves de la mezcla adecuada de
mecanismos de accion farmacologicos.
90
Psicofarmacologia de los antidepressivos
+
Combinacion
serotoninergica
ISRS
FIGURA 8.1. En esta figura se ilustra una

combinacion serotoninergica", que
representa una combinacion de los
mecanismos serotoninergicos
enumerados en la Tabla 8.1. La idea
consiste en potenciar con un segundo
mecanismo serotoninergico la accion de
los inhibidores de la recaptacion de
serotonina, a Fin de incrementar la
eficacia debida al inhibidor de la
recaptacion de serotonina. Esta
estrategia serotoninergica se ilustra en
las Figuras 8.1 a 8.14.
Una estrategia importante destinada a
combinar farmacos antidepresivos
consiste en intensificar la accion
serotoninergica utilizando una
combinacion de un inhibidor selectivo
de la recaptacion de serotonina (ISRS) y
otro farmaco potenciador de serotonina.
Este puede consistir en un agonista dc
los receptores de serotonina 5HT1A
(buspirona), un antagonista de los
receptores 5HT1A (pindolol), un
buspirona/fenfluramina/
trazodona/nefazodona
liberador de serotonina (fenfluramina) o

un antagonista/inhibidor de la
recaptacion de serotonina (AIRS)
(combinaciones serotoninergicas).
Tabla 8.1
La estrategia serotoninergica
Inhibicion de la recaptacibn
{ISRS)
Antagonismo 5-HT2 + IRS

(nefazodona)
Agonismo 5-HT1A (buspirona)
Antagonismo 5-HT1A (pindolol)
Liberacibn de 5-HT
(fenfluramina)
Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis para casos dificiles
FIGURAS 8.2 A 8.7. En las Figuras 8.2 a

8.14 se ilustran diversas estrategias de
combinacion serotoninergica. Si la 5HT
se agota (Figura 8.2), la adicion de un
ISRS careceria de efecto (Figura 8.3),
dado que no habria 5HT sinaptica cuya
recaptacion pudiera inhibirse.
La adicion del agonista 5HT1A buspirona
genera un agonismo parcial en los
autorreceptores 5HT1A presinapticos
(Figura 8.4), enlenteciendo el flujo de
impulsos neuronales, de manera que la
cantidad de 5HT puede experimentar un
aumento al actuar como un tipo de
serotonina artificial", produciendo una
regulacion a la baja de los
autorreceptores 5HT1A. Esta puede ser
la razon de que la funcion
serotoninergica de la neurona pueda
incrementarse lo suficiente para que el
ISRS pueda actuar realmente (Figura
8.5).
91
Recientemente se ha propuesto para el

pindolol una accion similar a la descrita
en las Figuras 8.4 y 8.5. Este farmaco es
un antagonista de los autorreceptores
presinapticos 5HT1A, aparte de su otra
propiedad, mas conocida, de
antagonismo de los receptores beta. Si el
pindolol bloquea los autorreceptores
5HT1A presinapticos (Figura 8 .6 ), podria
producirse la desinhibicion inmediata de
la neurona serotoninica. Estas acciones
pueden permitir una accion
antidepresiva de inicio mas rapido o una
accion antidepresiva satisfactoria en
casos refractarios (Figura 8.7).
92
Psicofarmacologia tie los amidcpressivos
Depletion de 5HT
FIGURA 8.2
La adicidn de un ISRS carece de efecto

FIGURA 8.3
La adicidn de buspirona enlentece e l flujo de

im pulsos neuronales; la cantidad de 5 H T
aum enta
FIGURA 8.4
GO
En estas condiciones, ios ISRS pueden actuar
FIGURA 8 .5
94
Psicofarmacologia de Jos amide press ivos
La adicion de pindolol bloquea

inmediatamente el autorreceptor 5HT1A
FIGURA 8.6
cPcO
cO
La desinhibicion inducida por pindolol mas

la accidn de los ISRS incrementan la 5HT
FIGURA 8 7
Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis para casos diflciles
95
La 5HT no puede seriibemda

FIGURAS 8.8 a 8.10, Si la 5HT no
pudiera ser Eberada (Figura 8 ,8), un
liberudor de serotonina como la
fenfluramina (Figura 8,9) podria permitir
la disponibilidad de 5HT en la sinapsis.
Este enfoque debe abordarse con
cautela, dado que una liberacion
exccsiva de serotonina podria ser
teoricamente toxica (es decir, causar el
H
ismdrome serotoninergico" con fiebre,
temblor, convulsiones* coma e incluso
mueite). Sin embargo, es mucho mas

probable que la inhibicion de la
recaptacion de serotonina inhiba
tambien a la fenfluramifia, impidiendu
que ejerza cualquier accion. Por tanto,
podria ser necesario administrar
fenfluramina y un ISRS secuencialmente,
en lugar de concomitantemente. En caso
de tener exito, esta pauta podria
aumentar la eficacia dc los ISRS (Figura
8 . 10),
96
La adicidn de fenfluramina estimula la

liberacion de 5HT
FIGURA 8.9
ca
CC1
<33
"
^
En estas condiciones. los ISRS pueden actuar
Combinaciones dc antidepresivos y pautas de escalado dc dosis para casos dificiles
CPCO
OP
No se producira ia regulacion e la baja

de los receptores 5-HT2 postsinapticos
FIGURA 8 .11
cPa?
<33 * 0 *
Le adicidn de un antagonista 5HT2

produce la regulacion a la baja
FIGURA 8.12
FIGURAS 8.11 y 8 12. Fxiste la
posibilidad de que los ISRS no scan
capaces de producir una regulacion a la
baja suficientemente intensa del numero
de los receptores 5HT2 (Figura 8 . 11 ), Fn
Si
este caso, puede ser util un mecanismo
de regulacion a la baja independiente,
como cl que se deriva de la

administracion concomitante de un
antagonista 5HT2, para contribuir a la
regulacion a la baja del numero
de los receptores 5HT2 (Figura 812).
97
98
CP03
cu
No se producir4 la regulacidn.a la baja

de los receptores 5-HT2 postsinapticos
FIGURA 8.13
CPcO
cO ^
La adicidn de un estrdgeno produce

la regulacion a la baja
FIGURA 8.14
FIGURAS 8 1 J y 8.14. En mtas hem bras

sometldai a ovarieetonua* los
antidepresivos no pueden inducir la
regulacion a la baja del numero de los
receptores ^HT2 (Figura
8 . 13 ). Sin embargo, si sc
administra un estrogeno, se
restablece la capacidad de los
antidepresivos para producir la

regulacion a la baja dc los receptores
5HT2 (Figura 8.14). Esto sugicre que el
estrdgcno puede set un coadyuvante util
en algunas mujeres perimcnopausicas y
postmenopausicas que no respondan
adecuadamente a los antidepresivos,
Combinacion
adrenergica
ATC (desipramina)
FIGURA 8,15. Orra estrategia importance

de combinacion de antidepresivos
consiste en intensificar la accion
adrenergica mediantc la utilimrion de
una combinacion de un antidepresivo
triciclico con accion p red om in ate sobre
la noradrenalina y otro farmaco que
incremente la funcion adrenergica. Entre
estos farmacos estimuladores
noradrenergicos pueden inclnlrse
agonistas de dopamina y liberadores de
dopamina. El propio bupropion aumenta
tanto la noradrenalina como la
dopamina, La mianserina posee acciones
predominantemente noradrenergicas.
pemolina
metilfenidato
d-anfetamina
bromocriptina
Tabla 8.2
La estrategia noradrenergica
inhibici6n de la recaptacion de
noradrenalina (desipramina,
maprotilina)
Inhibicion de la recaptaci6n de
dopamina y noradrenalina
(bupropion)
Agonistas de dopamina
(bromocriptina)
Liberadores de dopamina
(pemolina, metilfenidato,
anfetamina)
99
100
Posibilidades de combinacion con estimulacion

adrenergica mas serotoninergica
0L venlafaxina
venlafaxina
<3 ISRS
+ Q bupropion
mirtazapina + q venlafaxina
&
mirtazapina
mirtazapina
nefazodona + O bupropion
FIGURA 8.16. Si la estimulacion de un

unico sistema neurotransmisor no fuese
suficiente para producir un efecto
antidepresivo, la estimulacion conjunta
de los sistemas neurotransmisores 5HT y
NA puede represenrar un potente
reeurso para el tratamiento de la
depresion refractaria (combinacion
heroica).
Tal como se ha comentado eJt los
Capitulos 5, 6 y 7, algunos farmacos
com o la clomipramina, la venlafaxina y
lit mirtazapina incrementan tanto la 5HT
como la NA, induso cuando se
administran en monoterapia. Por tanto,
cualquiera de ellos puede actuar como
plataforma para superponer otros
farmacos que actuen sobre la 5HT, la
NA o ambas. En teoria, uno de los
mecanismos mas potentes para
increment ar la NA y la 5HT Seri a la
combinacion de mirtazapina con
|SRS
q
bupropion
venlafaxina, capaz de incrementar los

dos neurotransmisores a traves de dos
mecanismos independientes, es decir, la
inhibicion dual de la recaptacion y la
desinhibicion dual a traves del bloqueo
alfa 2 .
Tabla 8.3
La estrategia de las
combinaciones adrenergica mas
serotoninergica
*
*
*
*
*
Inhibidores duales de la
recaptacibn (venlafaxina)
ATC + iSRS (utilizar con
precaucion)
IMAO + ATC (utilizar con
precaucion)
Mirtazapina
Clomipramina
CITOCROMO P450 E
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Recientemente se ha producido una verdadera explosion en el conocimiento
de las bases farniacocineticas de las interacciones farmacologicas. La farma
cocinetica es el estudiode com o el organismo actua sobre los farmacos, sobre
la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de los mismos. La metabolizacion esta mediada principalmente por el sistema metabolizador hepatico
de farmacos, conocido corrientemente como sistema enzimatico hepatico
citocromo P450.
Las isoenzimas del citocromo P450 y las acciones farniacocineticas que estas
representan deben contrastarse con las acciones farmacodinamicas de los
farmacos. De hecho, en toda esta obra se ha abordado casi exclusivamente la
farmacodinamica de los antidepresivos, especialmente la manera en que los
antidepresivos actuan sobre el cerebro.
En las siguientes exposiciones visuales, se presentaran las enzimas clave que
ejercen interacciones farniacocineticas relevantes con los farmacos antidepre*
sivos. Tambien se abordaran las alteraciones de estas acciones farniacocineti
cas sobre los antidepresivos en relacion a la administracion concomitante de
otros farmacos. Esto permite establecer recomendaciones para evitar interac
ciones farmacologicas adversas, en base al conocimiento de la farmacocinetica
de los antidepresivos y el sistema enzimatico del citocromo P450.
Tabla 9.1
FARMACOCINETICA
Manera en que el organismo actua
sobre los termacos
FARMACODINAMICA
Manera en que los farmacos actuan
sobre e! organismo
102
PsicofUrmacoloRia dc los antidepresivos
Circulacion
(ntGStino
sanguinea
Despu6s de que un sustrato se acopie a

una enzima, se transforma en un producto
que, seguidamente, es liberado de la
enzima
FIGURA 9.1. Un sustrato (1) interacciona

con una enzima uniendose a la zona
activa dc la enzima ( 2), tras lo eual es
transforma do en un producto O').
FIGURA 9.2. En la Figura 9.1 hemo$

ilustrado los principios generates de la
transformacion de sustratos en
productos por la accion de enzimas.
Aqui, en la Figura 9-2 se muestra como
acontcce esto especificamente en el
sistema enzimatico del citocromo P450.
Asi, un farmaco ingerido que accede al
intestino (a la izquierda) act uadi como
sustrato para las isoenzimas hepaticas
del citocromo P450, produciendose una
biotransfonnacion, de tal manera que el
farmaco pueda ser finalmente excretado
y climinado del organismo, Las enzimas
del citocromo P450 transforman el
sustrato farmacologico en un producto
biotransformado que accedera a la
circulacion sanguinea, No todo el
sustrato se transforma en el primer paso,
asi, tras el paso hepatico, el farmaco se
presentara en la circulacion sanguinea,
en parte como farmaco inalterado y en
parte como producto biotransformado.
Citocromo P 450 e interacciones farmacologicas de los antidepresivos
103
co x )
I ~ familia
A = subtipo
1 = producto genico
1 DE20
POLIMORFISMO GENETICO DEL
CITOCROMO P450
FIGURA 9.3. Se conocen varias

isoenzimas del citocromo P450. Aqui se
ilustran 4 de las mas importantes para el
metabolismo de los farmacos
psicotropicos. El primer numero
corresponde a la familia del citocromo
P450, seguido de una letra que indica el
subtipo y dc un tercer numero que
indica el producto genico especifico que
representa a esta enzima citocromo
P450,
Existen mas de 30 isoenzimas conocidas,
y, probablemente, muchas mas a la
espera de su descubrimiento y
clasificacion.
FIGLIRA 9.4. No todos los individuos

tienen las mismas isoenzimas del
citocromo P450 (isoenzimas
polimorficas). Por ejemplo,
aproximadamente 1 dc cada 20 personas
de raza blanca carecen dc la isoenzima
21)6. Estas personas se ven obligadas a
metabolizar los farmacos por vias
alternas, que pueden no ser tan
eficientes como la via 2D6.
104
Psicofamiacologia de los antidepresivos
intestino
FIGURAS 9.5 y 9.6. Una isoenzima del

citocrom o P450 relevante para los
farmacos psicotropicos es la 1A2. Esta
isoenzima es inhibida por el ISRS
fluvoxamina (Figura 9-5). Por tanto,
cuando se administra fluvoxamina
concomitantemente con otros farmacos
que utilizan la 1A2 para su metabolismo,
estos farmacos pueden dejar de ser
metabolizados eficientemente. Un
cjemplo de interaccion potencialmente
Important^ es la administracion
concom itante de fluvoxamina y teofilina
(Figura 9.6). En este caso, la dosis de
teofilina debe reducirse porque, de lo
contrario, los niveles hematicos se
incrementaran y causaran posiblemente
efectos secundarios o incluso toxicos.
Circulacion
sanguinea
Tabla 9.2
Prevencion farmacocinetica de
las interacciones
1fi parte. Recomendaciones para
evitar las interacciones mediadas
por 1A2
*
La fluvoxamina puede
incrementar los niveles de
teofilina y clozapina
Lo mismo puede acontecer con
grandes cantidades de zumo de
pomelo y la administraci6n de
los antibi6ticos ciprofloxacina y
norfloxacina
Citocromo P 450 e interacciones farmacologicas tie los antidepresivos
105
HIDROXILACI6N Circulacibn
Intestino
sangufnea
O = ATC
FIGURAS 9 7, 9.8 y 9.9. Otra isoenzima
del citocromo P450 relevante para los
prescriptores de farmacos psicotropicos
es la isoenzima 2D6. Esta enzima
hidroxila varios farmacos, incluyendo los
antidepresivos tricidicos y la mirtazapina
(Figura 9,7).
Varios antidepresivos son inhibidores de
la 2D6. Entre ellos destacan los ISRS, si
bien los distintos ISRS difieren entre si
en cuanto a la potencia de este efecto
(Figura 9.8). La importancia de este
hccho reside en que cuando se
administran antidepresivos tricidicos
concomitantemente con ISRS, las
concentraciones plasmaticas de los
antidepresivos tricidicos pueden
aumentar, a veces hasta niveles toxicos
(Figura 9.9). I-a administracion
concomitante de un ISRS con un
antidepresivo triciclico exige la
monitorizacion de las concentraciones
plasmaticas del antidepresivo triciclico,
y, posiblemente, una reducci6 n de su
dosis.
O - ISRS
AUSENCIA DE Circulacion
Intestino HIDROXILACION sangufnea
C ! " ATC
Tabla 9.3
Prevencidn farmacocinetica de las
interacciones
2* parte: recomendaclones para evitar
las interacciones mediadas por 2D6
* Los ISRS pueden incrementar los
niveles de ATC
* Los ISRS pueden bloquear el efecto
analg^sico de la codeina e
este farmaco
* Los ISRS pueden
beta bloqueantes
106
Intestino
Circulacion
Q a r t n i li r n a a
Sustrato
O = Terfenadina
Astemizol
Alprazolam
Triazolam
Cisaprida
FIGURAS 9.10 y 9.11. La isoenzima del

citocrom o P450 3A3,4 es una enzima
potencialmente relevante para todos los
medicos. Esta isoenzima metaboliza
varios farmacos de uso corriente (ver
Figura 9.10).
En algunos casos, la biotransformacion
de un farmaco sustrato de la 3A3,4 es
necesaria para evitar que se acumule en
el plasma una cantidad potencialmente
toxica del farmaco original (Figura 9.11).
Esto se ejemplifica en la terfenadina, que
es toxica si no es biotransforniada. Si la
3A3.4 es inhibida por un potente
inhibidor, la terfenadina puede causar
arritmias cardiacas letales. Los
inhibidores mas relevantes son los
farmacos no psicotropicos ketoconazol y
Intestino
Terfenadina
<J inhibidor
Ketoconazol
Eritromrcina
Nefazodona
Fluvoxamina
Fluoxetina
eritromicina. No obstante, varios

antidepresivos son tambien inhibidores
debiles de esta misma enzima (Figura
9.11).
Asi, teoricamente, la nefazodona, la
fluvoxamina y, tal vez, tambien otros
ISRS no deben adm inistrate
concomitantemente con sustratos
potencialmente toxicos de la 3A3,4
(Figuras 9.10 y 9.11), como la
terfenadina, el astemizol y la cisaprida.
Asimismo, puede ser necesario reducir
las dosis de otros sustratos de la 3A3,4
administrados concomitantemente (como
el alprazolam y el triazolam) cuando se
administren junto a antidepresivos que
son inhibidores de la 3A3,4 (com o la
nefazodona y la fluvoxamina).
Citocromo P 450 c interacciones farmicologfcas tie los antidepresivos
FIGURAS 9-12 y 9.13 Los farmacos

pueden no solo ser sustratos o
inhibidores para las isoenzimas del P450,
sino que pueden tambien actuar como
inductores dc una isoenzima del P450 y,
de este modo, incrementar la actividad
de dicha enzima. Un ejemplo de esto es
la carbamacepina. Este farmaco es
sustrato e inductor de la 3A3.4. Por
tanto, cuando se inicia la administracion
de carbamacepina, los niveles
plasmaticos del farmaco reflejan la
actividad basal de la 3A3,4 (ver Figura
9,12). Sin embargo, en el transcurso del
tiempo, la actividad de la 3A3,4 aumenta
deb id o a la inducci 6 n de esta enzima.
por la carbamacepina, Esto puede dar
lugar a una reduccion de los niveles de
carbamacepina, dado que el incremento
de la actividad enzimatica produce un
metabolismo mas eficiente del sustrato
carbamacepina (Figura 9,13). Para
mantener constantes los niveles
plasmaticos de carbamacepina, pudiera
ser necesario incrementar la dosis para
ajustarla a la autninduecion de la 3A3,4.
107
Tabla 9.4
Prevencton farmacocinetica de
las interacciones
3e parte: Recomendaciones para
evitar las interacciones mediadas
por 3A3,4
La combinacion ketoconazol o
eritromicina + terfenadina,
astemizol o cisaprida podria ser
peligrosa o incluso letal.
En consecuencia, evitar la
administracibn de estos
farmacos concomitantemente
con nefazodona, fluvoxamina y
posiblemente fluoxetina y otros
ISRS.
Utilizar loratidina, fexofenidina o
cetinicina
Utiiizar tambien dosis menores
de carbamacepina, alprazolam o
triazolam.
La carbamacepina puede inducir
su metabolizacion
(autoinduccion).
108
Tabla 9.5
Inhibicion potencial por los antidepresivos mas modernos de las
isoenzimas del citocromo P450
Isoenzima
2D6
fnhibicidn
1A2
2C19
Elevada
Fluvoxamina
Moderada
Fluoxetina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Sertralina
Paroxetina
Fluoxetina
Sertralina
Baja a minima
Paroxetina
Venlafaxina
Nefazodona
Mirtazapina
Venlafaxina
Mirtazapina
Venlafaxina
Fluvoxamina
Mirtazapina
3A3,4
Nefazodona
Fluvoxamina
Fluoxetina
Sertraiina
Venlafaxina
Paroxetina
Mirtazapina
Tabla 9.6
Farmacocinetica
Resumen
Muchas interacciones farmacol6gicas poseen fundamentalmente un interns

academico o de marketing
Muchas interacciones farmacologicas son estadfsticamente significativas,
aunque clinicamente insignificantes o faciles de tratar
Unas pocas combinaciones deben ser evitadas siempre
Varias combinaciones requieren un ajuste de la dosis de uno de los
farmacos
INDICE ALFABETICO
AIRS, ver antagonista de los receptores

5HT2 e inhibidores de la
recaptacion de serotonina
Alprazolam, sustratos de la citocromo
P450 3A3,4 106
Amantadina 58
Aminoacido aromatico descarboxilasa,
formacion de serotonina 15
Amitriptilina 65
Amoxapina 38, 65
Anfetamina
Estrategia noradrenergica 99
Disfuncion sexual 58
Anhedonia 56
Ansiedad, tratamiento 54, 86
Antagonistas alfa 1 33, 36
Ver tambien antidepresivos tricidicos
(ATC)
Antagonistas alfa 2 69
Ver tambien mianserina
Antagonistas de los receptores
serotoninergicos 5HT2
En la practica psiquiatrica habitual 65
Ver tambien mianserina, nefazodona
Antagonistas de Jos receptores 5HT2 e
inhibidores dc la recaptacion de
serotonina (AIRS) 66 - 8 , 90
Estrategia de combinacion
serotoninergico 9 0 -8
Ver tambien nefazodona
Antidepresivo noradrenergico y
serotoninergico especillco (NaSSA)
7 0 -9
Antidepresivos
Combinaciones y pautas de escalado
de dosis 8 9 -1 0 0
Arsenal completo 84
y citocromo P450, interacciones
101-H
Hipotesis de regulacion a la baja 8

Antidepresivos tricidicos (ATC) 3 3 -8
Accion 5, 9, 34, 85
Explicacion 37
Accion IRN en la bomba de
recaptacion 34
Accion IRS en la bomba dc
recaptacion 34
Informacion clinica 38
Composicion 33
Con accion predominance sobre
noradrenalina 99
Usos recomendados / no aconsejados
37
Efectos secundarios 3 5 -6
Explicacion 37
Tipos 33
Apetito 57
Astemizol, con sustratos del citocromo
P450 106
Ataques de panico
Via rafe - corteza limbica,
desinhibicion de serotonina 50
Tratamiento 86
Autorreceptores 13, 17, 19
Autorreceptores somatodendriticos 17,
20, 4 4 -6
110
fndice alfabetico
Autorreceptores terminales
19
Bromocriptina
Para la disfuncion sexual 58
Bulimia, accion anti-bulimica de los ISRS
51, 86
Bupropion
Information clmica 81
Mecanismo de accion 61, SO
81
Para disfuncion sexual 58
Efectos secundarios 81
Estructura 80
Buspirona
Agonista del receptor de serotonina
5 1-IT1A, 90, 93
Para disfuncion sexual 58
Carbamacepina, induccion del citocromo
P450 107
Catecol-O-Metiltransferasa
Degradacion de dopamina 14
Degradacion de noradrenalina 12
Ciprofloxacin a 104
Ciproheptadina 58, 65
Cisaprida, con sustratos del citocromo
P450 3A3,4 106
Citalopram, dasifieacion 39
Citocromo P450 101-8
Reacciones mediadas por 1A2,
prevention 104
Deficit de 2D6 103
Hidroxilacion de farmacos mediada
por 21)6 105
3A3,4
Induccion por farmacos 107
Metabolismo dc farmacos 106
Sustratos 106
Rccomendaciones para evitar
interacciones 107
y antidepresivos, interacciones 101-8
Polimorfismo genetico 103

Clormpramirta, propiedades 38
Clozapina 65
iCombinacionl adrenergica 99
Combinacion serotoninergica y
adrenergica 100
Combinaciones sinergicas 8 9-100
Control del tabaquismo 81
Depresion refractaria, combinacion
noradrenergica y serotoninergica
100
Desipramina
Propiedades 38
Dioxifenilalanina, ver DOPA
Disfuncion sexual
Farmacos recomendados 58, 86
Inducida por ISRS 56, 58
DOPA decarboxilasa, accion 12, 14
DOPA, produccion 12
Dopamina
Agonistas 99
Metabolismo 14
Farmacos liberadores de dopamina 99
Neurotransmision 11
Smtesis 14
Receptores, regulacion de la
neurotransmision dopaminergica
15
Inversion de la disfuncion sexual
inducida por ISRS 56
Dopamina beta hidroxilasa, accion 12
Enfermedad de Parkinson, receptores de
dopamina 15
Esquizofrenia, receptores de dopamina
15
Estrategia de combinacion adrenergica,
mas serotonina 100
Estrategia de combinacion
serotoninergica 9 0 -8
Estrogenos, regulacion a la baja de los
receptores 5HT2 98
Indice alfabetico
Farmaco anticolinergico antimuscarinico

33
Farmacos con accion dual
Frente a farmacos con mecanismo
unico 87
Ver tambien mirtazapina,
antidepresivos tricidicos,
venlafaxina
Farmacos de diseno 23, 71
Benelcina, clasificacion 32
Fenfluramina, liberacion de serotonina
90, 9 5 -6
Fenilciclopropalifia, propiedades 33
Fluoxetina
Clasificacion 39
Informacion clmica 59
Fluvoxamina
Accion 104
Clasificacion 39
Con sustratos del citocromo P450
3A3,4 106
(Fletero)receptores alfa 2 20, 27
Hipotesis de receptores monoammicos
de la depresion 6 -7
Hipotesis de regulacion al alza
(antidepresivos) 7
Hipotesis monoaminergica de la
depresion 4 -5
5-hidroxitriptamina (5HT), ver
serotonina
5 -hidroxitriptofano, conversion a
serotonina 15
Inhibidor de la recaptacion de dopamina
(IRD) 80-1
ver tambien bupropion
Inhibidor dc la recaptacion de
noradrenalina y dopamina (IRND)
8 0 -1 , 99
Ver tambign bupropion
Inhibidores de la monoaminooxidasa
3 1 -3
111
Accion 5, 8 -9
Inhibidores reversibles/selectivos de la
MAO A/R 32
32
Accion reversible (IRMA) de la NA
31, 32
Perfil de efectos secundarios 32
Inhibidores de la recaptacion de
serotonina - noradrenalina (IRSN)
62
Perfiles 6 3 -4
Ver tambi&n venlafaxina
Inhibidores selectivos de la recaptacion
de serotonina (ISRS) 23, 39-60
Accion
Consecuencias 4 4 -6
Explicdcion 4 1-3, 4 s
Mecanismo 43
Estimulacion de los receptores
5HT2 y 5HT3 52
Ventajas/inconvenientes 39 -4 0
Perfil clinico 48
En combinacion
Con farmacos potenciadores de
serotonina 9 0 -9
Con ATC, ausencia de inhibicion de
la bomba de recaptacion 34
Ejemplos 39
Usos no aconsejados 60
Perfil farmacologico 47
Perfil serotoninergico 74
Efectos secundarios 24, 52
Acatisia y agitacion 53
Ansiedad y ataques de panico 54
Efectos secundarios
gastrointestinales 24
Insomnio 55
Disfuncion sexual 56, 58
Efectos terapeuticos
Perfil anti-buHmico 51
Perfil anti-TOC 49
Perfil anti-panico 50
112
Indice alfahetico
Ansiolisis a largo plazo 54

Informacion clmica 48, 58
Explicaciones 47
Tolerabilidad 39
Ver tambien antagonistas e
inhibidores de recaptacion de
serotonina
Insomnio
Inducido por ISRS 55
Tratamiento 86
Interacciones serotonina - noradrenalina
2 5 -8
Esquema anatomico 2 5 -7
Excitadoras 26
Inhibidoras 27
Modelo integrado 28
Presinapticas y postsinapticas 25
Isocarboxacida, clasificacion 32
ISRS, ver inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina
Ketoconazol, inhibicion del citocromo
P450 3A3,4 106
Litio, mecanismo de accion 82
Maprotilina
Propiedades 38
Mecanismo de accion unico
Frente a farmacos con accion dual 87
Principalmente 5HT, ver nefazodona;
inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina (ISRS)
Principalmente NA, ver bupropion;
mianserina; antidepresivos
trid d icos
Metilfenidato
En la disfuncion sexual 58
Metisergida, migrana 65
Mianserina
Desinhibicion de neuronas
noradrenergicas 69
Mecanismo de accion 61, 69

Propiedades 69
Migrana, metisergida 65
Mioclonus, sueno de ondas lentas 55
Mirtazapina
Informacion cllnica 79
Usos recomendados / no
aconsejados 79
En la disfuncion sexual 58, 86
En combinacion
Con bupropion 100
Con ISRS 100
Con venlafaxina 100
Direccion de serotonina al receptor
5HT1A 76
Desinhibicion de neuronas
serotoninergicas 69, 75 *
Interacciones NA-5HT postsinapticas
72
Interacciones NA-5HT presinapticas
73
Propiedades
Propiedades antagonistas alfa 73,
75
Propiedades antihistaminicas 77
Como farmaco de diseno (accion
dual) 71
Accion noradrenergica y
serotoninergica selectiva (NaSSA)
74, 7H
Efectos secundarios 79
Moclobemida, clasificacion 32, 33
Monoaminooxidasa, destruction de
neurotransmisores 4 -5
Motilidad gastrointestinal, ISRS 24, 58
NA, ver noradrenalina
NaSSA, ver antidepresivo noradrenergico
y serotoninergico especifico
Nauseas y vomitos, tronco cerebral, zona
desencadenante quimiorreceptora
(trigger) 57
Nefazodona
Indice alfabetico
Con bupropion 100

Con sustratos del citocromo P450
3A3,4 106
Farmacologia 67
67-8
En la disfuncion sexual 58, 86
Efectos secundarios
Derivados del bloqueo 5HT 67
Derivados de la formacion del
metabolito mCPP 68
BstruCCura 65
Neuronas dopaminergicas, bomba de
recaptacion 14
Neurotransmisores 11 -2 8
Noradrenalina
Receptor alfa 2 20
Aumento de la tension arterial 31
Desinhibicion por mirtazapina 72
Interacciones con serotonina 2 5 -8
Smtesis / degradacion normales 12,
30
Inhibicion de la recaptacion
(estrategia noradrenergica) 99
Transport adores 16
Norfloxacina 104
Nortriptilina 65
Olanzapina 65
Bloqueo de los receptores 5HT2 23
Paroxetina
Clasificacion 39
Perfiles dc farmacos, correspondencia
con perfiles de pacientes 86
Accion dual frente a mecanismo de
accion unico 87
Efectos y cronologias 6
Interacciones
Prevention de las interacciones dc
la citocromo P450 3A3,4 107
113
Resumen 108
Siete clases de mecanismos de accion
principaies 85
Combinaciones sinergicas 8 9 -1 0 0
Hipotesis de regulacion al alza 7
Perfiles de pacientes, correspondencia
con perfiles de farmacos 86
Pemolina, estrategia noradrenergica 99
Pindolol, antagonista de los receptores
de serotonina 5HT1A. 90, 91, 94
Profilaxis de la migrana 86
Propiedades antihistaminicas
Mirtazapina 77
ATC 35
Quimioterapia anticancerosa, nauseas y
vomitos, accion de los antagonistas
de la serotonina 57
Receptor de acetilcolina 35
Receptores de neurotransmisores
Regulacion a la baja 9
Teorias de la depresion 6
Regulacion al alza 7
Receptores de serotonina
Receptor alfa 2, accion 20
Autorreceptores 13, 17
Categories (subtipaje) 16
Receptores inhibidores 20
Postsinapticos (5HT1A, 5HT1D,
5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4) 16
Postsinaptico (5HT1A)
Agonistas 90
Farmacologia 18
Ver tambi&n bupropion
Postsinaptico (5HT2A)
Accion 22
Antagonistas en la practica
psiquiatrica habitual 65
Recomendaciones clinicas 23
Consecuencias clinicas importantes
del bloqueo 65, 70
Production de segundos mensajeros
22
114
fndice alfabetico
Ver tambien receptores de

serotonina
Postsinaptico (5HT3)
Consecuencias clinicas importances
del bloqueo 70
Presinaptico (5HT1A) 17
Accion inhibidora 20
Farmacologia 18
Estimulacion, consecuencias clinicas
70
Presinaptico (5HT1D) 16
Accion inhibidora 20
Farmacologia 19
Regulacion al alza
Antagonista 5HT2 97
Estrogenos 98
Hipotesis (antidepresivos) 8
Risperidona
Bloqueo de los receptores 5HT2 23
Antagonista del receptor de serotonina
5HT2 65
Selegilina, clasificacion 32
Serotonina
Metabolizacion por la IMAO 16
Neuronas, desinhibicion 18, 69, 75
Vias en el SNC 47
mas estrategia de combinacion
adrenergica 100
Smtesis 15
Liberacion
Falta de ocupacion dc los
receptores inhibidores 21
Toxicidad (sindromc
serotoninergico) 95
Transportador, bomba de transporte
presinaptica 16
Sertralina
Clasificacion 39
Sindrome serotoninergico 95
Sistema metabolizador de farmacos
hepaticos (citocromo P450), y
antidepresivos, interacciones 10 1-8
Sueno
Centres del tronco cerebral,
receptores 5HT2 55
Onda lenta, mioclonius nocturnos 55
Teofilina 60, 104

Teorias de la depresion *
Hipotesis monoaminergica 4-5
Hipotesis de receptores
monoamiiiergicos 6 -7
Terfenadina
Y metabolismo de la citocromo P450
3A3,4 106
Con sustratos de la citocromo P450
3 A3,4 106
Tiramina
Accion sobre la noradrenalina 30
Efecto de la MAO 31
Tirosina hidroxilasa, accion 12, 14
Tirosina, production de noradrenalina
12
Tranilcipromina, clasificacion 32
Trastorno obsesivo - compulsivo 49
Accion de los ISRS 49
Tratamiento 86
Trastornos alimentarios 51, 86
Tratamiento del dolor 86
Trazodona
Insomnio 33
Mecanismo de accion 6 l, 66
Triazolam, sustratos de la citocromo
P450 3A3,4 106
Triptofano hidroxilasa, accion 15
Triptofano, conversion a serotonina 15
Tronco cerebral, Zona desencadenante
quimiorreceptora (trigger), nauseas
y vomitos 57
Indice alfabetico
Venlafaxina
Informaci6n clinica 64
Usos no aconsejados 64
Mecanismo de accion 6 1 - 2
Farmacologia 63
Mas bupropion 100
Mas ISRS 100
115
Usos recomendados 63
Efcctos secundarios 63
Estnictura 62
Zona desencadenante quimiorreceptora
(trigger), nauseas y vomitos 57
Zumo de pomelo 104

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Psicofarmacologia

S tep h en M Stahl 1997

C o m p osicion por Scribe Design, Gillingham, Kent. Reino Unido

Seccion 1: Bases neurocientificas de la accion antidepresiva

2. Hipotesis monoaminergica de la depresion

3. Tres sistemas neurotransmisores clave

Mediadores de la psicofarm acologla antidepresiva

Seccion 2: Mecanismo de accion farmacologica de farmacos

6. Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre

7. Resumen de los farmacos antidepresivos

Seccion 3: Para el experto

La mayoria de las figuras incluidas en " P sicofarrn acolog ia d e lo s a n tid e p r e

Psicofarmacologia de los antidepresivos

P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos

FIGURA 2.1. Representa el estado

DEPRESION: CAUSADA POR DEFICIT

FIGURA 2.2. En caso de depresion, el

H ipotesis M on oam in ergica tie la D ep resion

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES

RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

FIGURA 2.3. Los inhibidores de la MAO

FIGURA 2.4. Los antidepresivos

P sico farm aco lo g ia d e los an tid ep resivos

FIGURA 2.5. En esta figura se ilustra la

FIGURA 2.6. Hipotesis del receptor

H ipotesis M on o am in ergica de la D ep resion

Los receptores experimentan una

FIGURA 2.7. En esta figura, el

FIGURA 2.8. Las consecuencias de la

P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos

El inhibidor de la MAO obliga a la enzima a

FIGURA 2.9. Hipotesis de regulacion al

El incremento del NT produce la

FIGURA 2.10. La consecuencia de la

H ipotesis M on oam in ergica de la D ep resion

El antidepresivo tridclico inhibe la bomba de

FIGURA 2.11. Aqui, un antidepresivo

El incremento del NT produce la

FIGURA 2.12. La consecuencia de la

Psicofarmacologia de los antidepresivos

FIGURA 3.1. En esta figura se ilustra

FIGURA 3-2. La noradrenalina (NA) puede ser

Tres sistemas neurotransmisores clave

Cuando el recep to r alfa 2

presinaptico reco n o ce la presencia de NA

FIGURA 3 A. En esta figura se ilustra la

Psicofarmacologia de los antidepresivos

FIGURA 3.5. La dopamina (DA) se

FIGURA 3-6. La dopamina (DA) es

Tres sistemas neurotransmisores clave

FIGURA 3 7. Los receptores de

FIGURA 3-8. La serotonina (5-HT; 5hidroxitriptamina) es sintetizada por

Psicofarmacologia de los antidepresivos

FIGURA 3 9- La serotonina es degradada

FIGURA 3-10. La caracterizacion de

Tres sistemas neurotransmisores clave

FIGURA 3-11. Los receptores 5HT1A

FIGURA 3 1 2 . Los autorreceptores

Psicofarmacologia de los antidepresivos

FIGURA 3-13- Farmacologia del receptor

Tres sistemas neurotransmisores clave

FIGURA 3.14. Los receptores 5HT1D

FIGURA 3-15. Los autorreceptores

Psicofarmacologia de los antidepresivos