Imuno CURS 11

Toleranta LB se obtine sec din toleranta LT si prin

mecanismele proprii.
Mecanismele tolerantei LB
Toleranta LB rezulta secundar inductiei tolerantei LT , dar si prin
mecanisme proprii.
Limfopoieza LB
Are loc strict in MH, LB fiind generate de catre celulele stem
pluripotentiale, celule care se angajeaza pe diverse linii celulare, generand celule
stem unipotentiale si, in functie de natura lor, rezulta liniile celulare. Aceste
celule stem, la randul lor, se matureaza progresiv si trec prin 3 etape precursoare
ale LB aflate in periferie. In prima etapa: in pro-LB. Ele seamana mult cu celulele
stem uni si pluripotente, adica sunt celule de dimensiuni mari si cu aspect destul
de neregulat, un nc mare voluminos care ocupa mutl din citoplasma, citoplasma
fiind si ea abundena si bazofila.
Pe suprafata acestor celule incep sa fie exprimati receptori care sunt
caractersitici LB. Cel ami imprtant receptor il reprezinta o pereche de GP=
CD79a= Ig alfa. Si CD79B= Ig beta. Ele sunt exprimate exclusiv pe suprafata LB.
Aceste GP se asociaza la BCR si rolul acestor doua GP asociate intre ele este
acela de TRASNDUCTIE SAU TRANSMITERE a semnalelor activatoare care rezulta
in urma recunoasterii antigenice. Aceste 2 GP indeplinesc functia complexului
CD3 din cazul LT, acestea avand acelasi rol (de transmitere a unor semnale
activatoare). Aceste lanturi sunt exprimate chiar dintr-o etapa timpurie. Aceste
celule pro-LB se matureaza progresiv si dau nastere la pre-LB.
Pre-LB se aseaamana destul de bine cu ly din periferie (mai ovalare,
cu dimensiuni mai mici decat in etapa anterioara). Prezinta un nucleu destul de
voluminos care incepe sa capete un aspect limfocitoid. Pe membranele acestor
celule gasim aceiasi receptori (Igamfa si Ig beta), dar, celula incepe sa sintetizeze
lanturile BCR. Primul lant care incepe sa fie elaborat este lantul H (greu). BCR
este un fel de ac transmembranar si este format dintr-o pereche de lanturi grele
si una de lanturi usoare. Pe de alta parte, BCR este un Ac de tip IgM. Aceste
celule se matureaza progresiv si, incetul cu incetul, devin LB imature, ele
reprezentand ultima etapa evolutiva pe linie LB.
LB imature= cu nucleu limfocitoid, sferice. Pe suprafata lor sunt bine
reprezentati toti receptorii! Este foarte bine reprezentat BCR, care este sintetizat
complet si cu lanturi grele si cu lanturi usoare. Se asociaza din etape timpurii Ig
alfa si Ig beta si se si angajeaza legaturi intre BCR si Ig alfa si beta. In plus, pe
suprafafta acestor celule isi fac aparitia toti ceilalti receptori caracteristici LB.
Adica :
- Rc de adeziune intercelulara: LFA 1.
- Rc pentru IL: IL-R. Foarte numerosi.
- Rc pentru opsonine: Fc gamma R (pentru opsonina IgG); CD21/ CD19
(receptor pentru opsonina C3b).
Aceste celule sunt ulterior lansate in cirsulatie (LB imature). In
circulatie, aceste celule se transforma din LB imature in LB tranzitorii. Ele se
deosebesc de precedentele prin faptul ca, cele transitorii, au pe suprafata lor

ceva in plus: au ca BCR nu numai IgM, si incep sa exprime BCR si de tip IgD in
cantitati mici sau foarte mici.
Aceste celule lansate in circulatie: celule capabile sa recunoasca
ORICE tip de Ag! Ag ar trebuie sa fie solubil. Orice Ag non-self. LB recunosc si Ag
self (defavorabil, pentru ca ar insemna distructia unor structuri proprii
organismului). Aceste LB anti-self trebuie, ca si in cazul LT, sa fie indepartate sau
distruse. Acest lucru se realizeaza prin inductia tolerantei LB. Aceste ly aflate in
sg periferit (LB imature si tranzitorii) care sunt is unele si altele atat anti-self cat
si anti-non-self, patrund in ggl locoregionali, unde se realizeaza 2 lucruri:
1. Este indusa toleranta LB anti-self si este
2. realizeata maturarea LB anti-non-self.
Este un proces cuplat, care se realizeaza in ggl si splina. Pe primul loc
stau ganglionii, unde procesele au intensitate foarte mare. Rolul splinei nu
conteaza chiar asa de mult, in aceste procese. Ganglionii sunt in contact direct cu
tesuturile!

Mecanismele inductiei tolerantei LB

Aceste celule ajung in ggl, ele provenind din circulatie. Noi stim ca ggl
locoregionali au dubla circulatie: limfaticele aferente si circulatia sanguina (vase
din circulatia locala). Reteaua capilara din este pozitionata la nivelul
paracorticalei ganglionilor!
La exterior: cortexul. Este arie bursodependenta. Va fi populata de LB.
Mai la interior: paracortexul= zona timpodependenta.
LB imatur si cel tranzitor, iau calea arteriolelor aferente, avansand
incet spre reteaua capilara a ganglionilor, ea fiind situata in paracorticala. Aceste
capilare au ca particulaitate ca reprezinta cu endoteliu particular, special, format
din celule cuboide. Este vorba de niste celule care protruzioneaza adanc in
lumenul capilar, pe care in ingusteaza. Ele obliga toate ly care trec pe acolo sa
adere la acest endoteliu ly trec mai departe in parenchimul ganglionar. De fapt,
aceste celule trec in paracortex. Sunt de fapt niste LB imature, respectiv
tranzitorii. Sunt, de fapt, un amestec de LB anti-non-self, dar si anti-self. In
ganglion, insa, cele 2 tipuri de ly sufera modificari total diferite si atunci le laum
pe rand: aceste celule sunt distruse in paracorticala. Deletia lor se relizeaza prin
mecanisme diferite, in fucntie de prezenta sau absenta LT autoreactive. Activarea
LB tine foarte mult de prezenta LT. Aceste LB imature, in ggl locoregionali, vin in
contact mai ales mult mai frecvent cu Ag self, decat cu Ag non-self.
Ag self patrund in cantitati mici si atunci contactul cu aceste autoAg
va conduce la distructia LT autoreactive. LT autoreactive nu sunt prezente. In
aceste conditii, LB (imatur respectiv tranzitoriu) recunoaste aceste Ag prin BCR si,
in urma recunoasterii, celula NU se activeaza, ci sufera 3 modificari mai
importante. Nu se activeaza pentru ca LB ar avea nevoie de Lt pe care nu il are.
Nu se activeaza , deci rec Ag. Sufera modificari:
Devine alergica= non-serponsiva.
Intr-un anumit interval de timp, scade evident expresia BCR pe suprafata
acestor celule. ele oricum devin incapabile sa mai recunoasca Ag-ul.
Inceteaza sa migreze catre corticala. Asta ar fi soarta lor, in mod normal,
unde se aduna in forma de foliculi limfoizi. celual, ramanand pe loc,
nestimulata moare= moare clona X care a recunoscut autoAg X
indepartarea clonei respective.

A doua varianta: LB distruse, dar de data aceasta, in prezenta ly-lor T

autoreactive. Avem LB imatur respectiv tranzitoriu si este prezent si LT
autoreactiv cu aceeasi specificitate pentru Ag. Ambele vin in contact cu autoAg
provenite din tesutul respectiv si, ca atare, pentru ca sunt impreuna, ele de fapt
incep sa coopereze si cele 2 tipuri de ly se transforma in paracorticala in
limfoblasti.
Lyblast B imatur respectiv tranzitoriu.
Lybast T
Cei 2 lyblasti coopereaza intens. In ciuda cooperarii dintre ele,
lucrurile nu evolueaza, pentru ca, in cadrul cooperarii celulare, lyblastul B este
distrus prin aopotoza celulara, pe cand lyblastul T rezista distructiei, el fiind
protejat anti-apototic. Intre cele 2 se stabilesc contacte si prin cuplul de receptori
Fas si FasL (rc care declanseaza apotoza). Insa, Lyblastul T rezista apoptozei
pentru ca primeste stimuli anti apoptotici pe calea CD28 si acest receptor
angajeaza legaturi cu CD80 care este bine reprezentat pe suprafata lyblastului B,
aceasta celula functionand ca APC. Asta se intampla cu LB. Ele sunt distruse
intraganglionar, ca urmare a contactului cu autoAg-le. Sunt distruse in ggl pentru
ca sunt celule imature, neprotejate anti-apoptotic. Procesul nu est eperfect.
Pentru ca, in ganglioni, nu pot ajunge chiar toate Ag-le self. Pot sa ajunga doar
aceste Ag self care sunt mobilizabile. Sunt solubile, pot fi antrenate de lich
interstitial. Cle nemobilizabile nu ajung in ggl o mare parte din LB autoreactive
raman in viata. ajung in circulatie.
Raman in viata, in principal, LB anti-non-self si, in plus de acestea, ai
raman in viata si putine LB anti-self. Dar majoritatea dintre ele sunt anti-non-self.
Aceste celule care supravietuiesc sunt celeule migratorii si trec mai departe in
corticala, unde se acumuleaza in asa-zisii foliculi limfoizi primari (aglomerari
foarte dense de LB de ambele tipuri, pred anti-non-self si foarte putine anti-self).
= LB anti-self remanente= care scapa inductiei tolerantei. (min 46).

Mecanismele ruperii tolerantei LB

In principiu, exista 2 mecanisme mai importante:

Superea tolerantei Lb prin astimulare Ag-ica (exagerata)
Ruperea tolerantei LB prin stimulare non-antigenica.

Ruperea tolerantei prin stimulare antigenica

Cel mai important mecanism care sta la baza stimularii LB
autoreactive il reprezinta desechestrarea auto-Ag-lor. Este implicat uneori
primari, alteori secundar. autoAg privin din celule somatice, mai ales. Trebuie sa
stim despre celulele somatice ca si la n este sunt surse importante de autoAg=
pot elibera diverse Ag self sechestrate, prezente intracitoplsmatic sub forma de
diverse componente (organite, de exemplu). Aceste autoAg intracel nu raman
intracel:
Aceste autoAg sunt eliberate fiziologic in cantitai normale (foarte mici) in
mod continuu, in lichidele interstitiale. Aceasta eliberare este favorabila

pentru ca contribuie la inductia si mentinerea in timp a tolerantei LB

autoreactive.
Desechestrarea. Situatie in care se elibereaza auto-Ag (self) in cantitati
foarte mari, enorme, de asemenea autoAg. Ele se leibereaza intr-un timp
foarte scurt= desechestrarea auto-Ag-lor. Desechestrarea se poate realiza
prin 2 mecanisme:
- Mecansim non-imunologic. O serie intreaga de procese patologice care
altereaza membrana celulara sau chiar celula in ansamblul ei. Asta se
inampla in procese patol curent intalnite: ischemiile grave, severe si de
lunga durata, necroze, citolize. Aceste cauze duc la intretinerea unui
proces autoimun. Ex: sdr Dressler (miocardita autoimuna care apare post
IM; ia nastere mai ales dupa IM mai intinse, de ex IM antero-lateral).
Ulterior sunt recunoscute de catre LB si apar raspunsuri imune umorale
fata de celulele miocardice= Ac fata de diverse componente ale celulelor
miocardice. instalarea locala a unui proces inflamator acut...
- Desechestrarea se poate realiza prin mecanism imunologic. Cauze mai
importante:
1. HS 2= r citotoxica. Poate contribui al desechestrare atunci cand celulele
somatice expun (NU orezinta) pe mb lor diverse autoAg, ele fiind , de fapt,
niste componente structurale ale mb-ei. Nu sunt insa niste Ag prezentate!!
(nu sunt expuse prin MHC1). generarea unui RIU autoreactiv. autoAc
care recunosc structurile expuse pe suprafata celulelor somatice. se
formeaza complexe imune membranare pe suprafata celulelor somatice,
formate din autoAg si autoAc. declansarea unei reactii de HS de tip 2=
complexele imune activeaza cascada complementului pe calea calsica si la
finele cascadei C este generat Mac ce poate contribui la distrugerea
celulei. Apoi, a doua etapa: inflamatia acuta, locala. A treia etapa:
distructia propriu-zisa a acestei celule prin procesul de ADCC (citotoxicitate
celulalra Ac-dep). Rezultat: aparitia unor leziuni foarte grave ale mb-ei
celulare, astfel incat mb este sever alterata si aceasat conduce la
distructia celulei respective prin liza osmotica si celula pocneste
eliberarea a unor cantitati mari de autoAg care evident ca pot sa
suprastimuleze LB autoreactive remanente delcansarea unui proces
autoimun ce apare secundar.
Initial, procesul a fost decl de autoAg mb-are, iar ulterior este si
intretinut si agravat prin eliberarea altor autoAg din aceste celule!
2. In HS 3= se formeaza CI libere circulante (CIC), care se depun prin diverse
tesuturi si organe si local pot declansa procese inflamatorii. Dintr-o masa
mare celulara se elibereaza diverse autoAg.
3. Prin HS4. Se intampla in cazul celulelor somatice care, de data aceasta,
prezinta autoAg-le in complex cu moleculele MHC1. Aceste autoAg
prezentate sunt recunoscute de LT citotoxice, care se activeaza si
elibereaza diversi mediatori citotoxici sau distructivi, dintre care, pe de
parte, cel mai important este perforina. Seamana cu componenta C9 aC.
Se organizeaza in struct tubuliforme foarte numeroase care perforeaza mb
celulara si rezultatul este, de fapt, moartea celulei, tot prin liza osmotica.
desechestrare masiva a acestor auto-Ag, care sunt, unele din ele,
identice cu cele prezentate, alete, nu eliberarea unei varietati intregi a
unor autoAg care ar fi ramas sechestrate.
4. Decl de RI fata de non-self= mimetism molecular= unele ag non-self
prezinta asemanari structurale cu unele Ag self.
Pornim de la o stimulare bacteriana, intatisular. Aceste bacterii au pe
suprafata lor determinanti Ag-ici foarte numeorsi si diversificati. Bacteriile

sunt structuri non-lself. declansarea unui RIU anti-non-self si apar Ac

specifici anti-non-self, care recunosc structurile Ag-ice de suprafata
depositarea acestor Ac pe suprafata bacteriilor, ele fiind tapetate de acesti
Ac si atunci rezulta opsonizarea bacteriilor prin IgG declansarea
cascadei C (pentur ca sunt si ele niste CI) pe suprafata bacteriilor.
La finele derularii cascadei C, prin aparitia MAC distrugerea acestor
bacterii.
Se poat eintampla ca unele din Ag bacteriene (determinanti Ag-ici de
suprafata) sa prezinte similitudini cu unele structuri de la suprafata
celulelor somatice. Acesti Ac, odata produsi, vor recunoaste nu numai Ag-le
bacteriene, ci si aceste structuri de la suprafata celulelor somatice care
prezinta asemanari cu structurile bacteriene. se formeaza CI
membranare si pe suprafata celulelor somatice. Este activat C pe calea
clasica, pe suprafata celulelor somatice MAC distructia acestor celule
somatice desechestrarea autoAg-lor. un al doilea raspuns= raspuns
autoimun.

Similitudini:
Ag herpetice, cu structurile corneene.
Unele Ag ale Cocksakie, cu structuri ale cel pancreatice, mai ales beta
EBV, cu diverse compoentne ale proteinei bazice majore, din tecile de
mielina
Ag streptococice, care rpezinta unele asemanari cu Ag miocardice
5. Prin deficit de fatori antiC. Totul porneste de la un rasp anti-non-self.
Bacterii pe supr cu determinanti antigenici RIU anti-non-self Ac antinon-self, care se depoziteaza pe suprafata acestor bacterii invelirea
bacteriilor cu acesti Ac. declansarea cascadei C pe calea clasica. In
diverse etape ale ei, se elibereaz ain faza fluida in lich interstitial, factori
atasabili ai C-lui: C3b, C4b (au un lucru in comun: grupare tiol-esterica,
prin intermediul careia se depoziteaza pe diverse mb non-self).
generarea de MAC distrugerea acestor bacterii.
DAR bact sunt prezente in lich interstitial= in vecinatate= celule
somatice (asta inseamna). Aceste celule somatice pot fi distruse, in mod
secundar, prin depozitarea pe suprafata lor a factorilor atasabili, care sunt
produsi in faza fluida. Acesti factori au tendinta sa se depoziteze si pe mb self.
Aceasta depozitare este impiedicata prin faptul ca cel somatice expun pe
suprafata lor o serie intreaba de receptori de protecite anti C. receptorii: MCP
(cofactor proteicic b-ar)= se opune atasarii pe b self mb-ar,
- DAF= factori de accelerare a disocierii (min 24)
- MIRL
Sinteza lor este scazuta sau absenta (in unele situatii) cel
somatice, nemaifiind protejate, C se activeaza si pe suprafata lor; distructia
acestor celule desechestrarea autoAg-lor. generarea unui proces auto-imun.
In ciuda asteparilot, chiar si eliberarea fiziologica a Ag-lor poate
sa dea eliberarea:
In cazul deficitelor de factori ai C, cemi mai frecvent intalnit: deficitul de
C3. Poate sa fie rupta toleranta LB, pentru ca eliberarea fiziologica a
autoAg-lor conduce la 2 lucruri:
- Inductia tolerantei

Generarea unor RIU autoreactive de intensitate foarte foarte mica. Sunt

niste raspunsuri protectoare, pentru ca ele contribuie la indepartarea sau
clearance-ul micilor cantitati de autoAg eliberate fiziologic! Aceste
raspunsuri produc autoAc in cantitati foarte mici, care recunosc autoAg-le
si le indeparteaza pentru ca se formeaza complexe imune: CI de talie mare
(cant de Ag este foarte mica= explicata la HS3; indepartare de catre mf
locale). Conditia necesara a indepartarii ar fi saturarea complexelor cu C3b
rezultata din calea alterna. DAR e vorba de un deficit de C3b
incapacitatea saturarii acestor complexe cu C3b si din acest motiv mf
devin si ele incapabile sa indeparteze CI formate. Daca nu sunt
indeptartate raman pe loc= acumulare de autoAg local. In timp se tot
acumuleaza = se ajunge la o cant mare de autoAg= ca un fel de
desechestrare. Este posibil atunci, sa fie stimulate LB, adica sa se
genereze raspunsuri umorale autoreactive.
Ruperea tolerantei prin mecanisme de stimulare non-antigenica

Se poate intalni ca urmare a prezentei de superAg. SuperAg au aceasta

rpopr atunci cand LB indeplinesc functia de APC. Pentru ca, in stadiul de lyblast,
aceste celule exprima pe suprafta lor, in afar de MHC1, si cantitati mari de MHC2
si MHC1. Conteaza MHC2. superAg sunt formate din 2 domenii care angajeaza
legaturi prin unul dintre domenii in special cu domeniile monomorfe de MHC1
MHC2 . si aunci, aceste superAg raman agatate de aceste molecule prezente pe
suprafata lyblastilor B, chiar si in situatia in care aceste moelcule sunt vinde sau
goale. In plus, aceste superAg cupleaza si LTh, angajand legaturi su TCR pe
exteriorul situsului combinativ pentru Ag (V beta). aceste ly sunt activate.
DAR LB pot fi atat anti-non-self, DAR si anti-self, la fel cum si LT pot fi antinon-self sau anti-self. suprastimulare a lor, chiar in lipsa prezentarii si
recunoasterii Ag-lui, a ambelor celule. Daca se intampla sa fie autoreactive
(macar una din ele), pot fi stimulate delcansarea unui proces autoimun la
intamplare, care poate avea la baza activarea unui LB sau a unui LT.
LB pot fi stimulate non-antigenic prin colonizare virala:
Colnizate de EBV
Colonizate de parvovirusuri.
In aceste stituatii, vv respective aflate in citopl LB au rpoprietatea
de a stimula direct diversele proteinkinaze care sunt implicate in caile de
transductie/activare ale LB (activate pe interior, nu prin BCR, pe cale externa). Vv
pot coloniza orice LB: si autoreativ, si non autoreactiv, si anti self, si anti-non-self.