Rezistenta la antibiotice, o

problema actuala
Prof. Dr. Irinel Popescu

Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic

90.0%

81.9%

80.0%

P=0.007

Rata de suces clinic

70.0%
60.0%

58.9%

50.0%
40.0%
30.0%
20.0%
10.0%
0.0%

Terapie
antibiotica
Empiric
antibiotic
therapy
appropriate
adecvata

Terapie
antibiotica
Empiric
antibiotic
therapy
inappropriate
inadecvata

(n=238)

(n=56)

Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2001

n infeciile severe, rata mortalitii este determinat de

terapia antibiotic iniial

Complicatiile sunt in relatie directa cu eficienta

terapiei antibiotice initiale
Pacieni cu peritonit acut complicat (%), n relaie direct cu terapia antibiotic de
prim intenie

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Toi pacienii
Terapia adecvata

Re-intervenii
Schimbat

Abcese
Terapie inadecvat

Suprainfecia
plagii operatorii

(Mosdell et al)

Consecinele esecului terapiei initiale:

Incidena complicaiilor, incluznd:
Reintervenia chirurgical
Formarea de abcese
Infecii ale plgilor
crete de 2 ori dac terapia empiric pentru sepsis
intra-abdominal nu este eficace.*

*Mosdell DM et all.: Antibiotic treatment for surgical peritonitis; Ann Surg 1998; 214:543-9

Principala cauza a esecului:

riscul de a dezvolta infecii cu tulpini rezistente sau
multirezistente la AB
Riscul creste atunci cnd:
- spitalizare prelungit,
- intervenii chirurgicale,
- expunere anterioar la AB.
- investigaii instrumentale invazive;
- internare n secii TI.
Asocierea de rezistene i fa de alte AB. :
aminoglicozide, fluorochinolone, cefalosporine.

Rezistena la antibiotice -lactam mecanisme:

Mecanism

Specia
Gram pozitivi

-lactamaze, inclusiv cu
spectru extins (ESBL)

Impermeabilizarea
porinelor
Modificarea intei (PBP)

S.aureus

Gram negativi
Neisseria spp.
H.influenzae
M.catarrhalis
Enterobacteriacee
Ps.aeruginosa

S.aureus MR
E.faecalis
E.faecium
S.pneumoniae

Ps.aeruginosa
Enterobacteriacee
N.gonorrhoeae
H.influenzae
Ps.aeruginosa

R la -lactamine, -lactamaze fenotip de R

-lactamine

Penicilinaze
S.aureus

Penicilinaze
BGN

Cefalosporinaze
inductibile

dereprimate

lactamaze cu
spectru extins

Peni.G i V

Peniciline A

Peniciline M

CarboxiP

UreidoP

Cefalo gen1

Cefalo gen2

Cefamicine

Cefalo gen3

Rezistena la cefalosporine (gen. 3)

n ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de prim
linie n terapia infeciilor severe Gram-negative
Recent, n infeciile induse de Enterobacteriaceae,
Klebsiella, E. coli, Serratia, Proteus, i Citrobacter,
exprimarea cefalosporinazelor (AmpC) i a lactamazelor cu spectru extins (ESBL), care
hidrolizeaz nucleul -lactam, a avut drept consecinta
cresterea importanta a rezistentei la CFS 3.

Emergenta rezistentei:

Exprimarea cefalosporinazelor (AmpC) i a lactamazelor cu spectru extins (ESBL) are loc atunci
cnd nivele de antibiotic sunt suboptimale!

Factorii de guverneaz apariia R

la AB
Mecanismele de tip presiune selectiv de inducere a
rezistenei se activeaz la doze suboptimale de AB pe
perioade ntinse de timp - T > CMI este crucial !
n aceste condiii tulpinile ce dezvolt R devin
dominante
La o singur mutaie, creterea CMI este ntre 1,58 x

Antibioticoterapia -farmacocinetic
Este de cele mai multe ori discontinua.

T, T99, T99,9
Vrfuri AB > CMI (Cmax/CMI)
PAE
Calculul ariei de sub curb
CMI, CMB
Rap. AUC/CMI
T>CMI

Parametrii farmacologici i microbiologici

Cmax (peak)

AUC24

AUIC24 = AUC24 / MIC

T

MIC
Timp sub CMI
Cmin
Timp

T AB
Cmax & T denot ct AB este disponibil/24 H f(doz) =
AUC24
Pentru a avea o activitate maxima atunci AUC > CMI
24 din 24 H
Dac realizm o curba seric a AB < CMI, posibila
dezvoltare a rezistenei bacteriene

Modelele farmacocinetice si
farmacodinamice:
Trebuie s ia n calcul:
Aria de sub curba concentraiei serice timpul expunerii
la nivele > CMI (AUC/CMI)

Concentraia de vrf fa de CMI (Cmax/MIC)

Timpul n care concentraia seric este mai mare

dect CMI - T > CMI

Modelul prevenirii rezistentei

Cmax
[C]
AUC
CMI
t
T>CMI

Maximizarea T>CMI

mbunatirea farmacodinamiei
sau:
Doze mari
Creterea frecvenei administrrii
Creterea duratei administrrii

Distribuia activitii in vitro

Numrul germenilor

Populaia bacterian

S
S = Sensibil
I = Intermediar
R = Rezistent

R
I
CMI (g/mL)

Parametrii farmacodinamici
(in vivo )

Concentration

Cmax:MIC
AUC:MIC

MIC
T>MIC

PAE

Timp (ore)
AUC = Area under the concentrationtime curve
Cmax = Maximum plasma concentration

Probabilitatea dezvoltrii rezistenei

Probabilitatea de a rmne sensibile (%)
100

AUC024h:MIC 100

80
60
40

Rezulate de la 107 pacieni cu infecii

nosocomiale de tract respirator tratate diferit
(ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime,
ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime
plus tobramycin)

20
0

10
15
Zile de la iniirea terapiei

AUC024h:MIC <100

20

Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521527

Farmacodinamica ceftazidimei
1 g i 2 g x3 /zi
Concentraia (g/ml)
1000

2 g ceftazidim
1 g ceftazidim

100
S. aureus
MIC

10
1
0.1

12
16
Timpul (ore)

20

24

Farmacodinamica Invanz
1 g , o dat pe zi
Plasma Conc (ug/ml)

1000

100
IV
IM

10

4 g/ml

1
0

10 12 14 16 18 20 22 24

Timp, ore
T 1/2 = 4,5 h

Concentraiile int ale Invanz

115 g

53 g

la 1 or

1 g i.m

1g i.v

Conceptul eficienei clinice T>CMI

30%

Bacteriostatic

50%

Efect bactericid maxim

100%

Prevenirea mutaiilor

Concluzii
Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi
ignorata
Mecanismele ce conduc la dezvoltarea rezistentei bacteriene
pot fi activate de nivele suboptimale ale antibioticului
Eecul terapeutic poate fi prevenit prin alegerea judicioasa a
antibioterapiei
Invanz reprezinta o alternativ deosebit de interesant n
aceast btlie, deoarece T > CMI 24 h i respectiv AUC024h:MIC
100