La stabilit des mdicaments

M. Nouas
Alger mars 2014

Stabilit dans le temps dune

prparation pharmaceutique
Dpend
-dune part des facteurs environnementaux,
comme la temprature ambiante, lhumidit et la
lumire, etc. ;

-et dautre part des facteurs lis au produit,

comme les proprits physiques du principe actif
et des excipients, de la forme galnique et de sa
composition, du procd de fabrication, et de la
nature du systme rcipient-fermeture et des
proprits des matriaux de conditionnement.

Les essais de stabilit

Les essais de stabilit ont pour but de
fournir des informations sur la stabilit dun
mdicament de faon pouvoir dfinir sa
dure de validit et dutilisation dans des
conditions demballage et de stockage
spcifies .

Dfinitions

Stabilit
Date limite dutilisation (date de premption)
Dure de validit
Priode dutilisation
Donns complmentaires de stabilit
Etudes systmatiques de stabilit
Essais sous contraintes

Dfinition de la stabilit (ICH)

Laptitude dun mdicament conserver ses
proprits chimiques, physiques,
microbiologiques et biopharmaceutiques dans
des limites spcifies, pendant toute sa dure
de validit
ICH : International Conference on
Harmonisation

Les proprits chimiques

-le pourcentage en principe actif est suprieur 95% du
taux dclar,
-dans cette limite de baisse, les produits de dgradation ne
sont pas toxiques.
Les proprits physiques
-labsence de signes organoleptiques daltration : couleur,
odeur, got, limpidit,
-le maintien des proprits mcaniques du mdicament :
duret, friabilit, sdimentation, viscosit,
-lintgrit du conditionnement.

Les proprits microbiologiques

- le maintien de la strilit des produits
obligatoirement striles (ex : prparations
injectables)
-le maintien de la charge bactrienne en dessous
de la limite de puret microbiologique pour les
produits non obligatoirement striles.
Les proprits biopharmaceutiques
- la mise disposition de lorganisme du principe
actif partir dun mdicament (essais de
dissolution)

La date limite dutilisation ou date de

premption :
La date jusqu laquelle le mdicament est cens rester
conforme aux spcifications sil est conserv
correctement .
Cette date doit figurer en clair sur les
conditionnements primaire et secondaire. Elle est
prcde des mentions suivantes : A UTILISER AVANT
ou DATE LIMITE DUTILISATION .
Exemple : A UTILISER AVANT Avril 2014 signifie que
le mdicament sera valable jusqu fin Mars 2014 et ne
pourra plus tre utilis le 1er Avril 2014.

Dure de validit : (ou dure de conservation)

Dure pendant laquelle un mdicament, sil est
convenablement stock, est cens rester conforme aux
spcifications. La dure de validit est dtermine par
des tudes de stabilit pratiques sur un certains
nombre de lots. Elle est utilise pour fixer la date limite
dutilisation de chaque lot.
Priode dutilisation :
Priode pendant laquelle une prparation
reconstitue ou un mdicament sous sa forme
dfinitive contenu dans un rcipient multidoses ouvert
peuvent tre utiliss .

2.Facteurs influenant la stabilit dun

mdicament:
Facteurs internes:
-le systme mdicamenteux (niveau denthalpie
lev)
-la nature et ou ltat du milieu (liquide, aqueux,
systme dispers)
-incompatibilits entre les diffrents (chimiques,
physiques)
interactions contenant-contenu: migration,
adsorption, relargage,
-systme de rcipient-fermture

Systme rcipient-fermeture :
- Contenants impermables : offrant une
barrire permanente au passage des gaz ou
des solvants. Ex : tubes en aluminium scells
pour les produits semi-solides, ampoules de
verre scelles pour les solutions.
- Contenants semi-permables : poches,
ampoules, et flacons en polythylne faible
densit (PEFD).

Facteurs externes
La temprature :
Acclre et favorise toutes les ractions chimiques ou biologiques.
Peut provoquer des changements dtat physique.
Favorise le dveloppement des microorganismes.
La lumire :
Surtout si elle est riche en radiations ultraviolettes
Provoque des transformations molculaires, dpolymrisations ou
des dcompositions.
Lair atmosphrique :
Le grand facteur externe daltration est lair atmosphrique. Ses
composants principalement loxygne et lhumidit sont des
lments destructeurs par phnomnes doxydation, dhydrolyse ou
deffervescence.

Facteurs externes (suite)

-Lhumidit est dans la majorit des cas le
support de toutes les autres altrations.
La contamination microbienne
Les manipulations de fabrication brutales :
Ces manipulations peuvent induire
lapparition de dgrad qui risque de catalyser
la modification ultrieure : autoclavage,
broyage avec rchauffement,

3. Situations pour lesquelles les

essais de stabilit sont exiges
- En amont de la commercialisation du
mdicament.
Lors de la mise au point dun nouveau
mdicament (princeps ou gnrique).
Dans le cadre de la demande dAMM du
mdicament.
- En aval de la commercialisation :
Poursuite des essais de stabilit ou/ essais de
stabilit complmentaires.

- Essais de stabilit en temps rel:

(Raliss sur lots prvus dans le cadre de lengagement) pour confirmer la
dure de validit provisoire propose et les conditions de stockage
recommandes pour le produit ;
-Programme permanent de suivi de la stabilit dans le cadre des BPF
(inspections, RQP, etc.)

-Modification importante :
Changement de site de fabrication ;
Changements notables dans la formule ou le procd de fabrication ;
Changement du conditionnement primaire.

4.Objectifs des essais de stabilit

Sur le principe actif :
Etude des produits de dgradation (dgradation force ou
essais sous contraintes) ;
Dtermination des priodes de re-test (contre-essais) et
recommandations de stockage.
Sur des formules comparables lors de la mise au point
Choix de formule et dun systme rcipient-fermeture adquat).
- Sur le produit fini :
Dtermination de la dure de validit du produit fini.

Recommandations des conditions de stockage jusqu premption

ainsi quaprs ouverture du contenant ou reconstitution de la forme
galnique.

5. Conception des tudes de stabilit

Etude de stabilit sur principe actif
-Essais de dgradation force (essais sous
contraintes)
-Essais de dgradation acclre(vieillissement
acclr)
-Essais en temps rel

Etude de stabilit sur produit fini

(produit mdicamenteux)

Essais de dgradation force (essais

sous contraintes)
Les essais sous contraintes aident dterminer :
- les produits de dgradation de la molcule et
par consquent ses voies de dgradation ;
- la stabilit intrinsque de la molcule ;
-Et mettre au point et valider les mthodes
danalyse des produits de dgradation.
Ils peuvent tre raliss sur un seul lot du
principe actif.

Essais de dgradation force (essais

sous contraintes)
-Effet de la temprature (par intervalles de 10C audessus de la temprature laquelle sont effectus les
essais de dgradation acclre, ex : 50C, 60C),
-de lhumidit (p.ex. 75% ou plus)
-de loxydation.
-Les essais doivent galement permettre dvaluer, sur
une vaste gamme de pH, la sensibilit de la substance
lhydrolyse, quelle soit en solution ou en suspension.
-La photosensibilit doit galement tre value dans le
cadre des essais sous contraintes.

Essais de dgradation force (essais

sous contraintes)
Il nest, cependant, pas ncessaire dexaminer
certains produits de dgradation sil a t
dmontr quils ne peuvent se former dans
des conditions de dgradation acclre ou
dentreposage de longue dure.
Les rsultats de ces tudes font partie
intgrante des donnes fournies aux autorits
rglementaires

-les essais de dgradation acclre

-les essais en temps rel
Les donnes de stabilit des essais de dgradation
acclre et des essais en temps rel (ou de longue
dure) sur principe actif doivent tre obtenus pour au
moins trois des premiers lots dans un emballage
identique ou similaire lemballage propos pour
lentreposage et la distribution.
Elles portent, selon le cas, sur les caractristiques
physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques
et les mthodes doivent tre valides.

Ltude de stabilit sur produit termin

fonde:
- sur les connaissances acquises, sur les proprits
et le comportement du principe actif
- les donnes de stabilit obtenues lors du
dveloppement du produit destins aux tudes
cliniques.
-Le plan du programme doit dcrire les
changements possibles au cours de la
conservation et justifier les choix des
caractristiques vrifier durant les tudes
systmatiques de stabilit.

Etude de dgradation acclre (ou de

vieillissement acclr) :
Etude conue pour acclrer la vitesse de dgradation
chimique ou de dgradation physique dun produit
mdicamenteux qui fait appel des conditions
dentreposage excessives dans le cadre des tudes
systmatiques de stabilit.
Les donnes de cette tude, relativement de courte dure
(gnralement 06 mois), en plus des tudes de stabilit de
longue dure, peuvent tre utilises pour prdire par
extrapolation sur les conditions de dgradation non
acclre une dure de validit provisoire confirmer par
les tudes de stabilit en temps rel (ou de longue dure).

Etude de dgradation acclr

(vieillissement acclr)
Modalits :
Stockage du mdicament dans son conditionnement commercial
dfinitif, dans des armoires de stabilit (ou enceintes climatiques)
temprature et humidit relative contrle.
Cas gnral : 40c 2C / 75%HR 5%HR pendant 06 mois.
Frquence des valuations : To, T1, T2, T3, et T6.
Nombre de lots tester : 03 lots
La reproductibilit est lune des qualits essentielles exiges dun
mdicament, pour lapprcier dans le domaine de la stabilit il est
ncessaire de raliser les essais sur trois lots primaires de taille
industrielle.
Mthodes danalyse :
Indicatrices de stabilit (ex : HPLC), valide.

Etude en temps rel

Ces essais se droulent dans des conditions
climatiques correspondant aux conditions de
stockage du ou des pays o seront
commercialiss les mdicaments.

 La frquence des valuations : 0, 6, 12 mois et

une fois par an par la suite.
La teneur en principe actif et les proprits
chimiques, physiques, microbiologiques et
biopharmaceutiques doivent tre vrifies.
Celles ci ne doivent pas sortir des limites
spcifies.

Dtermination de la dure de validit

dans les conditions ICH:

Evaluation
Pour un produit mdicamenteux, un changement significatif se dfinit comme :
changement de teneur de 5% par rapport la valeur initiale ou non-conformit
aux critres dacceptation concernant la teneur, selon une technique biologique ou
immunologique ;
tout produit de dgradation qui dpasse sa limite ;
non-conformit aux critres dacceptation concernant lapparence, les
caractristiques physiques et la fonctionnalit (P.ex. la couleur, la sparation de
phase, la mise en suspension, lagglutination, la duret, la quantit de produit
dlivre aprs dpression de la valve du dispositif) ; toute fois on peut sattendre
constater certains changements des caractristiques physiques (p.ex.
ramollissement des suppositoires ou liqufaction des crmes) dans des conditions
de dgradation acclre ;
et selon la forme posologique :
non-conformit aux limites concernant le pH ; ou
non-conformit aux limites de dissolution de 12 units.

Si aucun changement significatif une dure de validit provisoire de 24 mois est

propose.

 Pour certaines formes galniques, notamment

liquides et semi-solides, ltude doit aussi
tenir compte des basses tempratures, par
exemple, les tempratures infrieures 0C,
celles comprises entre 10 et -20C
(conglateur), ainsi que les cycles de
conglation-dconglation. Pour certaines
prparations, il peut tre important dobserver
les effets dune exposition la lumire.

 Le compte rendu des essais doit comporter

des informations dtailles sur les lots
chantillonns : conditionnement, numro de
lot, date de fabrication, taille du lot, etc.