La lesin del endotelio deja al descubierto la matriz extracelular subendotelial (MEC),

de intenso poder trombgeno, que permite a las plaquetas adherirse y activarse, es decir,
sufrir un cambio de forma y vaciar sus granulaciones secretorias. En pocos minutos, los
productos secretados atraen a otras plaquetas y se forma el tapn hemosttico; ste es el
proceso de la hemostasia primaria.
Las plaquetas se adhieren a la MEC expuesta mediante el factor de von Willebrand
(vWF), y se activan, cambiando de forma y liberando sus granulaciones; el difosfato de
adenosina (ADP) y el tromboxano A2 (TxA2) liberados producen una nueva agregacin
plaquetaria que forma el tapn hemosttico primario.
La adhesin de las plaquetas a la MEC est mediada en gran parte por
interacciones con el vWF, que acta de puente entre los receptores de la
superficie plaquetaria (p. ej., la glucoprotena Ib) y el colgeno expuesto.
Aunque la adhesin a la MEC se produce tambin directamente, a travs de los
receptores de colgeno que poseen las plaquetas y de interacciones con la fibronectina,
la interaccin con vWF - GP-Ib es sumamente importante por que es la nica va
conocida capaz de consolidar la adhesin inicial de las plaquetas destinada a oponerse a
las poderosas fuerzas de cizalla que ejerce la corriente sangunea. Por tanto, un dficit
del vWF (enfermedad de von Willebrand) o de su receptor la GP-1b (sndrome de
Bernard -Soulier) producen una adhesin defectuosa de las plaquetas y un trastorno
hemorrgico.
La agregacin plaquetaria es el paso siguiente a la adhesin y la secrecin.
Adems del ADP, el TxA2 que es un producto vasoconstrictor de las plaquetas,
estimula tambin la agregacin plaquetaria.
El ADP y el TxA2 ponen en marcha una reaccin autocataltica, que conduce a la
formacin de un agregado creciente de plaquetas: el tapn hemosttico primario. Esta
agregacin es reversible, pero al activar la cascada de la coagulacin, se forma la
trombina. La trombina se une al receptor superficial de las plaquetas y, junto con el ADP
y el TxA2, produce ms agregacin. Esto va seguido de la retraccin de las plaquetas,
que acaban formando una masa irreversiblemente fundida de plaquetas (metamorfosis
viscosa), que constituye el definitivo tapn hemosttico secundario. Al mismo tiempo,
en toda la extensin del tapn plaquetario, la trombina convierte al fibringeno en
fibrina, formando prcticamente una argamasa con las plaquetas que all se encuentran.
Por tanto, la trombina es esencial para la formacin de los trombos y, de hecho, es una
importante sustancia contra la que se dirige el tratamiento antitrombtico.
El fibringeno es tambin un cofactor importante en la agregacin plaquetaria; las
plaquetas activadas por el ADP se unen al fibringeno, y ste a su vez a otras plaquetas
mediante los receptores de (GP IIb -IIIa), formndose as grandes agregados de
plaquetas. Los pacientes cuyas GP IIb IIIa son deficientes de forma congnita
(tromboastenia de Glanzmann) sufren trastornos hemorrgicos graves atribuibles a una
agregacin plaquetaria defectuosa.
El eicosanoide PG-I2 derivado del endotelio es una sustancia vasodilatadora que inhibe
la agregacin plaquetaria, mientras que el eicosanoide TxA2 derivado de las plaquetas
es un potente vasoconstrictor que activa la agregacin plaquetaria. El juego recproco
entre PG-I2 y el TxA2 constituye un mecanismo finamente equilibrado que sirve para
regular la funcin plaquetaria del ser humano: en condiciones normales, este mecanismo
impide la agregacin plaquetaria intravascular, pero despus de una lesin endotelial,
favorece la formacin de los tapones hemostticos. La utilidad de la aspirina en los
pacientes expuestos a una trombosis coronaria (la aspirina acetila e inactiva

irreversiblemente a la ciclooxigenasa) se debe, en gran parte, a su capacidad para inhibir

la sntesis del TxA2 . El xido ntrico, igual que la PG-I2, acta tambin como
vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria.
Los tapones hemostticos contienen tambin hemates y leucocitos; los leucocitos se
adhieren a las plaquetas por la adhesin selectina P, y al endotelio utilizando varios
receptores de adhesin; contribuyen a la reaccin inflamatoria que acompaa a la
trombosis. La trombina tambin estimula directamente la adhesin de los neutrfilos y
monocitos y, por desdoblamiento del fibringeno, genera los productos de la fibrina,
que poseen accin quimiotctica.
El factor tisular, que es un factor procoagulante unido a la membrana y sintetizado por
el endotelio, tambin queda al descubierto en el sitio de la lesin. Este factor acta junto
a los factores secretados por las plaquetas para activar la cascada de la coagulacin, y
culmina con la activacin de la trombina. La trombina, a su vez, convierte al
fibringeno disuelto en la sangre en fibrina insoluble, que acaba depositndose
localmente. La trombina tambin produce un nuevo reclutamiento de plaquetas y la
liberacin de sus granulaciones. Esta serie de fenmenos (la hemostasia secundaria)
dura ms tiempo que la formacin del tapn plaquetario.
La activacin local de la cascada de la coagulacin (donde participan el factor tisular y
los fosfolpidos plaquetarios) da lugar a la polimerizacin de la fibrina, que aglutina o
<<cimenta >> a las plaquetas en un tapn hemosttico secundario definitivo.
Las primeras explicaciones cientficas acerca del conocimiento de la coagulacin son
quizs las de Platn y Aristteles, luego apoyadas por Galeno, que atribuyen la
gelificacin de la sangre al efecto del fro al entrar en contacto con el aire. El resultado
es la aparicin de fibras congeladas.
Habr que esperar hasta la mitad del siglo XVII para que Malpigh utilizando un
microscopio, estudia y describe las caractersticas morfolgicas de las fibras contenidas
en la sangre coagulada. Ms de cien aos despus, se descubre que estas fibras
provienen de lo que ahora conocemos como plasma y Babington las atribuye a un
precursor contenido en el mismo.
Las primeras observaciones de que el fibringeno es convertido en fibrina estable se
atribuyen al Fisilogo Francs Blainville quien inyect por va intravenosa extracto
cerebral a animales de laboratorio quienes moran y en la autopsia encontraba mltiples
cogulos.
Paralelamente otro Fisilogo de origen Escocs Buchanan, descubre como el liquido de
un hidrocele coagulaba al aadirle suero fresco. En funcin de esto intuye que hay algo
en el suero que reacciona con el fibringeno que produce el coagulo.
En 1903 Morawitz (a partir de Fibringeno purificado) demuestra la importancia de
iones de calcio en la conversin de fibringeno a fibrina por los extractos celulares.
Dos aos ms tarde formula la teora clsica de la coagulacin basada en cuatro
factores:
Fibringeno (I), Protrombina (II), Factor Tisular (III) y presencia de iones de calcio
(IV).
Esta teora retras el conocimiento de una segunda va de activacin de la trombina en
ausencia de extracto tisular.
No obstante ya en 1863 Lister haba observado que la sangre coagulaba ms
rpidamente en contacto con una superficie de cristal limpio que cuando estaba
recubierto de goma arbiga; concluyendo que la sangre coagulaba cuando se pona en

contacto con superficies extraas y pareca que la goma arbiga fuera menos extrana
al organismo que el cristal.
Por tanto la sangre contena todos los elementos necesarios para la coagulacin.
Tendrn que recurrir 60 aos y realizarse numerosos estudios para demostrar
fehacientemente que la activacin de la Protrombina es un mecanismo intrincado y
multifactorial.
Macfarlene, Davie y Ratnoff, proponen en 1964 el primer esquema de la activacin de
la protrombina por las dos vas clsicas: Extrnseca e Intrnseca.
Hasta nuestros das este esquema no ha sufrido ms modificaciones que l incorporacin
de los ms recientes hallazgos como son: interrelaciones entre ambas vas, coagulacin
fibrinolsis, e inhibidores fisilogicos, etc.
Los denominados factores de la coagulacin sobre protenas en su inmensa mayora,
presentes en el plasma en su forma inactiva y requieren de su activacin para llevar a
cabo su funcin.
Al principio se designaba al factor por el apellido del paciente en que se encontr por
primera vez su dficit, ello generaba una enorme confusin, hasta que se oficializ
designarlo por nmero romano tal y como aparecen representados en la diapositiva.
La cascada de la Coagulacin:
La cascada de la coagulacin constituye el tercer componente del proceso de la
hemostasia y es el factor que ms contribuye a la trombosis.
La cascada de la coagulacin consiste bsicamente en una serie de pasos que
convierten a las proenzimas inactivas, y que terminan en la formacin de
trombina. Seguidamente, la trombina convierte al fibringeno, de una protena
plasmtica solubles, en fibrina, una protena fibrilar insoluble.
Adems de catalizar los ltimos pasos de la cascada de la coagulacin, la
trombina desarrolla numerosos efectos sobre la circulacin local y el proceso
inflamatorio; participa incluso activamente reduciendo la intensidad del proceso
hemosttico. La mayora de esos efectos estn inducidos por los receptores de la
trombina, que son siete protenas que abarcan el espesor de la membrana y que
se acoplan a las protenas G, siendo sumamente interesante el mecanismo de
activacin del receptor. El extremo extracelular amino terminal del receptor de la
trombina se separa por la accin proteoltica de la trombina; esto produce un
pptido anclado que se une entonces al resto del receptor y provoca los cambios
de configuracin necesarios para activar la protena G asociada. Por eso, la
interaccin entre la trombina y su receptor es bsicamente un proceso cataltico,
que explica la impresionante potencia de incluso cantidades relativamente
pequeas de molculas de trombina activadas que ejercen sus efectos sobre el
torrente circulatorio.
Clsicamente, las vas de la coagulacin se dividen en va extrnseca y va
intrnseca, que confluyen en el punto donde se activa el factor X. La va
intrnseca se inicia in vitro mediante la activacin del factor Hageman (factor
XII), mientras que la va extrnseca se pone en marcha por el factor tisular, una
lipoprotena celular que queda al descubierto en los sitios de lesin de los
tejidos. Sin embargo, esta divisin es slo un artificio de una prueba in vitro; de
hecho, ambas vas estn interrelacionadas. Por ejemplo, el complejo formado
por el factor tisular y el factor VIIa activa tambin el factor IX en la va
intrnseca de la coagulacin.

Entre una y otra va se producen cortocircuitos de activacin de ambas vas. Como ya

mencionamos el FIX, adems de ser activado por el XIa, es activado por el VIIa.
A su tiempo este ltimo se puede activar por el FIXa, por el Xa, por el XIa o por el
complejo FXIIa - Calic.
Sin embargo, pese a estas interrelaciones, el dficit de algn factor no es compensado
por la integridad de la otra va.
La activacin de la va intrnseca puede aumentar la capacidad generadora de trombina
desde la va extrnseca; esta relacin entre las cascadas se unen de una manera cintica
compleja.
Va final comn: Se inicia con la activacin del FX tanto por va intrnseca y extrnseca.
El FXa resultante forma un complejo con los fosfolpidos, el calcio y el FV, llamado
protrombinasa.
El FV es el cofactor de la reaccin y su actividad es incrementada por la trombina.
La protrombinasa acta sobre a protrombina y produce un primer clivaje (escisin) a
nivel de la unin arginina treonina y libera el fragmento 1-2 quedando un producto
intermedio la pretrombina, que por una segunda proteolisis dar lugar a una molcula de
dos cadenas unidas por un puente disulfuro que es la trombina.
La misma trombina ejerce una retroalimentacin negativa actuando sobre la
protrombina, liberando nicamente el fragmento 1; de esta manera impide que la
pretrombina se active completamente por accin del FXa. La trombina es la enzima
coagulante por excelencia. Una vez formada acta sobre el fibringeno formando una
malla de fibrina. Sobre los cofactores V y VIII, aumentando su actividad y sobre el
FXIII factor estabilizador de la fibrina. Participa adems en la adhesividad y agregacin
plaquetaria.
Formacin y estabilizacin de Fibrina:
El fibringeno es un dmero donde cada monmero est constituido por tres cadenas
distintas A, B y .
A y B son los fibrinopptidos con densidad de carga (-) que produce repulsin entre las
molculas de fibringeno.
La trombina escinde los pptidos A y B y se forman los monmeros que una vez
separados de los fibrinopptidos polimerizan por uniones tipo H, formando un gel
soluble, la fibrina. Los polmeros adquieren una mayor cohesin y estabilidad cuando
acta el FXIII previamente activado por la trombina que introduce enlaces covalentes
entre los monmeros de fibrina convirtiendo la fibrina en una malla resistente a la
accin de la plasmina.
El factor XIII presente en plasma y plaquetas, una vez activado, forma uniones estables
entre cadena gamma de los monmeros. Induce una transamidacin entre el grupo NH2
de un residuo de glutamina y de un residuo lisina de dos monmeros diferentes.
La importancia de este hecho es resaltada por la aparicin de ditesis hemorrgicas en
pacientes con defectos de este mecanismo.
Funciones esenciales de la Trombina en la hemostasia y la activacin celular:
Adems de su papel decisivo en la formacin de filamentos cruzados de fibrina
(mediante el desdoblamiento del fibringeno en fibrina y la activacin del factor XIII, la
trombina tambin induce directamente la agregacin plaquetaria y la secrecin de estos
elementos (p. ej., TXA2); la trombomodulina expuesta por el endotelio, tambin acta
indirectamente; se une a la trombina, convirtiendo a este factor procoagulante en un

anticoagulante capaz de activar a la protena C. A su vez, la protena C activada inhibe

la coagulacin mediante el desdoblamiento por protelisis de los factores Va y VIIIa;
esta operacin requiere como cofactor a la protena S, que es sintetizada por las clulas
endoteliales.
La trombina estimula al endotelio para que produzca molculas de adhesin a los
leucocitos y varios mediadores fibrinolticos (t- PA), vasoactivos (xido ntrico,
prostaciclina) o de citocinas Producto de degradacin del fibringeno (PDGF).
Igualmente los mononucleares de la inflamacin pueden ser activados por la accin
directa de la trombina.
El cogulo se retrae en 20 a 60 mts, y se exprime un lquido llamado suero carente de
fibringeno y de otros factores de la coagulacin y se aproximan los bordes de Vaso
Sanguneo. Por tanto, el suero no puede coagular por carecer de tales factores.
Para la retraccin del cogulo es necesario que haya plaquetas. En consecuencia, la falta
de retraccin indica que el nmero de plaquetas en sangre circulante es bajo.
Por otro lado los tejidos y la sangre contienen sustancias que pueden activar el
plasmingeno en plasmina, las cules analizaremos ms adelante.
Los cogulos que se producen en los vasos sanguneos tambin pueden disolverse,
aunque esto ocurre con mayor facilidad en los vasos pequeos que en los grandes.
El cogulo sanguneo puede organizarse y los fibroblastos presentes formar un tejido
cicatrizal
La estructura y funcin del complejo factor VIII-factor de von Willebrand (vWF).
El factor VIII se sintetiza en el hgado y el vWF en las clulas endoteliales.
Ambos circulan por la sangre formando un complejo. El factor VIII participa en la
cascada de la coagulacin activando al factor X. El vWF produce adhesin de las
plaquetas al colgeno subendotelial a travs del receptor de la glucoprotena GPIb-IX
plaquetaria. La ristocetina activa in vitro a los receptores de la glucoprotena Ib-IX y
produce agregacin plaquetaria en presencia del vWF.
La hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand, dos de los procesos hemorrgicos
hereditarios ms frecuentes, se deben a defectos cualitativos o cuantitativos que afectan
al complejo factor VIII-factor Willebrand (vWF).
El factor VIII-vWF del plasma es un complejo formado por dos protenas distintas (el
factor VIII y vWF) que pueden distinguirse por criterios funcionales, bioqumicos e
inmunitarios.
Un componente que se necesita para activar al factor X a travs de la va intrnseca de la
coagulacin es la llamada protena procoagulante factor VIII o factor VIII. El dficit del
factor VIII da lugar a la hemofilia A. El factor VIII se une por uniones no covalentes al
vWF, una protena mucho ms grande que forma aproximadamente el 99% del
complejo; el vWF no es una protena distinta, sino que se encuentra formando una serie
de multmeros que contienen hasta 100 unidades con una masa molecular que supera los
20 X 106 daltons. El vWF tambin puede unirse a otras protenas que participan en la
hemostasia, como el colgeno, la heparina y las glucoprotenas de la membrana
plaquetaria (Ib-IX y IIb -IIIa). La glucoprotena Ib-IX acta como principal receptor del
vWF, y se supone que, a travs de l, el vWF forma puentes entre el colgeno y las
plaquetas, y favorece tambin la agregacin plaquetaria. Efectivamente, la funcin ms
importante del vWF in vivo es facilitar la adhesin de las plaquetas al colgeno
subendotelial. El vWF es esencial para el proceso normal de la hemostasia y su ausencia
en la enfermedad de von Willebrand da lugar a una ditesis hemorrgica.

Adems de intervenir en la adhesin plaquetaria, el vWF acta como portador del F

VIII y es importante para que permanezca estable. La hemivida del F VIII en la
circulacin es de 12 horas si los niveles del vWF son normales, pero slo dura 2.4 horas
si el vWF es deficiente o anormal (como en los pacientes con enfermedad de von
Willebrand).
El vWF puede determinarse por mtodos inmunolgicos o con la llamada prueba de
agregacin de la ristocetina. La ristocetina (usada antes como antibitico) se fija a las
plaquetas in vitro y activa a los receptores del vWF que existen en su superficie. As se
produce la agregacin plaquetaria si hay vWF formando puentes entre las plaquetas. Por
tanto la agregacin plaquetaria inducida por la ristocetina se puede emplear como
bioanlisis del vWF.
Los dos componentes del complejo factor VIII-vWF son codificados por genes
diferentes y sintetizados por clulas distintas. El vWF es elaborado por clulas
endoteliales y los megacariocitos, y se le puede encontrar en las granulaciones de las
plaquetas. Las clulas endoteliales son la principal fuente de vWF del plasma. El F VIII
puede formarse en diversos tejidos, pero si no hay hepatopata, los hepatocitos son la
principal fuente de esta protena. En resumen, los dos componentes del complejo factor
VIII-vWF, sintetizados por separado, circulan en el plasma formando una sola unidad
que favorece la coagulacin y las interacciones plaquetas-paredes vasculares, que son
necesarias para la hemostasia.
Antitrombina III (ATIII): Antes de comenzar su caracterizacin es importante aclarar
que se han descrito hasta seis actividades antitrombnicas en la sangre, pero la ATIII
resulta ser el mayor inhibidor fisiolgico de la trombina y del FXa.
La ATIII es una glicoprotena de una sola cadena que forma un complejo equimolar
estequiomtrico muy fuerte con la trombina, irreversible y sin actividad protesica.
Es de sntesis heptica y su vida media es de alrededor de 50 horas.
Pertenece al grupo de las serpinas (inhibe a serinproteasas). Su mecanismo de accin se
detalla en la diapositiva.
La heparina es un glicosaminoglicano polisulfonado con densidad de carga negativa,
por lo que se une a radicales lisina de la ATIII, lo que provoca un cambio
conformacional en la molcula de ATIII que hace ms sensible a la arginina para unirse
a la serina de proteasa, aumentando as unas 2 000 veces la velocidad de interaccin de
la ATIII con la trombina y varias veces con el FXa.
Una vez que la ATIII y la trombina se han unido, se produce entonces un cambio
conformacional: la heparina se libera y puede ser reutilizada ulteriormente.
El uso de la heparina de bajo peso molecular tiene importante repercusin clnica,
puesto que tiene mayor actividad anti Xa e impide de esta manera la formacin de
trombina, por ello se emplea en la prevencin de los procesos trombticos venosos con
exitosos resultados.
Otros glicosaminoglicanos, como los sulfatos de heparina y dermatn, se hallan en bajas
concentraciones en la pared endotelial y son capaces de fijar ATIII y neutralizar
proteasas de serina, resultando de esta manera eficaces en la capacidad de
tromborresistencia del endotelio vascular.
La ATIII tiene capacidad tambin de inhibir a los factores XIIa, XIa, IXa, calicrenas y
plasmina e incluso neutraliza la capacidad que tiene la trombina de favorecer la
proliferacin de las clulas musculares lisas de la capa media del vaso, accin que es
potenciada por la heparina.
La ATIII es responsable del 50 % de la actividad antitrombnica del plasma y su
importancia fisiolgica est dada por la tendencia al tromboembolismo venoso

recurrente que presentan los pacientes con dficit congnito o adquirido de este
inhibidor. Su valor normal en pasma es 0,8 a 1,2 mol/ml. Niveles por debajo del 60 %
predisponen a la trombosis.
Trombomodulina (TM)
La TM es el principal receptor de la trombina en la superficie de la clula endotelial y se
manifiesta sin la activacin endotelial, por lo que es un modulador de la trombina en
condiciones fisiolgicas.
La TM en la superficie endotelial forma un complejo equimolar en una reaccin
dependiente de calcio y fosfolpidos, el cual es un potente activador de la protena C.
El complejo TM Trombina provoca alteracin en la conformacin de la trombina y
modifica sus funciones biolgicas, de modo que la trombina se transforma de una
poderosa enzima coagulante enanticoagulante, es decir, la TM inhibe la capacidad de la
trombina de coagular al fibringeno y activar a los cofactores V y VIII y la adhesin y
agregacin plaquetaria, a la vez que aumenta unas 20 000 veces la velacidad de
interaccin de la trombina en activar a la protena C e inhibir la degradacin proteoltica
de la protena S. Las acciones anteriormente mencionadas son reversibles por
disociacin del complejo Trombina TM.
Por otra parte la TM puede formar complejo con el facto Xa, inhibiendo su accin en la
activacin de la 2 globulina presente en el plasma (protrombina).
En lo que a distribucin se refiere dentro del sistema vascular, son los tejidos
pulmonares y placentarios los que muestran una mayor concentracin, en cambio est
ausente en el cerebro.
Protena S: Es el cofactor de la protena C activada. Tiene un peso molecular de 70 000
daltons. La protena S se une a la superficie negativa de los fosfolpidos empleando al
calcio como puente. Una vez sobre la superficie acta como receptor de la protena C
activada y forma un complejo estequiomtrico 1:1 que se potencia en presencia de
calcio.
De esta manera el complejo protena S/protena Ca degrada proteolticamente a los
factores Va y VIIIa de la coagulacin y aumenta la actividad del activador tisular de
plasmingeno por que inhibe al inhibidor activador de plasmingeno (PAI).
La protena S adems de ser sintetizada por el endotelio vascular tambin puede serlo
por el hgado, los megacariocitos y las clulas intersticiales de Leyding. Su vida media
es de aproximadamente 50 h y circula en el plasma en dos formas: una libre que es la
funcionalmente activa y otra unida C4BP (protena de unin a la fraccin C4P del
complemento).
La C4BP aumenta en las infecciones y cuando esto ocurre aumenta la protena S unida y
disminuye la forma libre, lo que puede predisponer a fenmenos trombticos.
Sistema Fibrinoltico:
Una vez activada la cascada de la coagulacin debe quedar restringida al sitio concreto
de la lesin vascular evitando que todo el rbol vascular se coagule. La coagulacin,
adems de ser un proceso en el que la actividad de los factores procoagulantes esta
restringida a los sitios donde hay fosfolpidos expuestos, esta regulada tambin por tres
clases de anticoagulantes naturales:
1) Las antitrombinas (p. ej., AT-III), que inhiben la actividad de la trombina y otras
proteasas de serina (los factores IXa, Xa, XIa y XIIa). La AT-III se activa
unindose a molculas afines a la heparina en las clulas endoteliales; de ah la
utilidad clnica de la heparina para minimizar las trombosis.

2) Las protenas C y S son dos protenas dependientes de la vitamina K que se

caracterizan por su capacidad para inactivar a los factores Va y VIIIa. Antes se
describi la activacin de la protena C por la trombomodulina.
3) La plasmina, derivada de la activacin enzimtico del precursor circulante
plasmingeno, desintegra la fibrina y dificulta su polimerizacin.
Los llamados productos de degradacin de la fibrina que se forman pueden actuar
tambin como anticoagulantes dbiles. Siguiendo por un momento su aplicacin a la
clnica, las concentraciones elevadas de estos productos de degradacin de la fibrina (el
producto de degradacin de la fibrina que normalmente se mide en los laboratorios
clnicos es el dmero-d de la fibrina) son tiles para diagnosticar los estados trombticos
anormales, como la diseminacin intravascular diseminada (CID), la trombosis venosa
profunda o las tromboembolias pulmonares.
El plasmingeno se desdobla proteolticamente en plasmina, bien en la va dependiente
del factor XII, o por otros dos grupos distintos activadores del plasmingeno (PA). El
primero el PA afn a la Urocinasa (u-PA), que se encuentra en el plasma y en diversos
tejidos, y es capaz de activar al plasmingeno en la fase lquida. La plasmina, a su vez,
puede convertir al precursor inactivo prourocinasa en la molcula u-PA activa,
formando as un circuito de amplificacin. La segunda clase de PA es el PA de tipo
tisular (t-PA); el principal activador fisiolgico, el t-PA, es sintetizado principalmente
por las clulas endoteliales y su actividad aumenta cuando se une a la fibrina. Su
afinidad por la fibrina hace que el t-PA sea un agente teraputico mucho ms til pues
ejerce su actividad enzimtica fibrinoltica en aquellos sitios donde se han producido
cogulos recientemente. El plasmingeno tambin puede ser activado por producto
bacteriano estreptocinasa, que puede tener alguna significacin en ciertas infecciones
bacterianas.
Aunque la plasmina tambin puede degradar al fibringeno, su actividad
funcional suele estar restringida a los sitios donde existe trombosis por alguna
combinacin de los tres mecanismos siguientes:
1) El t-PA activa al plasmingeno ms eficazmente cuando se une a la malla de
fibrina
2) Cualquier cantidad de plasmina que quede libre en la circulacin se une y es
neutralizada por el inhibidor de la 2 plasmina, y
3) La actividad del t-PA es contrarrestada por el inhibidor del PA (PAI)
Las clulas endoteliales actan regulando el equilibrio coagulacin/ anticoagulacin
mediante la liberacin de PAI; estas sustancias bloquean la fibrinlisis, impidiendo que
el t-PA se una a la fibrina y producen un efecto procoagulante global. Los PAI aumentan
por la accin de la trombina y tambin por ciertas citocinas, y es probable que
desempeen un papel en la trombosis intravascular que acompaa a las inflamaciones
intensas.
La Plasmina (fibrinolisina) es el componente activo del Sistema Plasmingeno
(fibrinoltico).
Esta enzima lisa a la fibrina y al fibringeno, con l produccin de productos de
degradacin del fibringeno (PDF), que inhiben a la trombina. La plasmina se forma a
partir de su precursor inactivo, el plasmingeno, por la accin de la trombina, la
calicrena y un activador del plasmingeno tisular (t- Pa, del ingls tissue type
plasminogen activator). Tambin es activado por el activador del plasmingeno tipo
urocinasa (u PA). Si se suprime el gen para el t-PA o el gen para el u-PA en ratones, se
originan algunos depsitos de fibrina y se hace lenta la lisis del cogulo. Sin embargo,
cuando se suprimen los dos genes mediante manipulacin gentica, hay extensos

depsitos espontneos de fibrina. Tambin se producen defectos en el crecimiento y en

la fertilidad, puesto que el sistema del plsmingeno no slo lisa los cogulos, sino
tambin participa en el movimiento celular y en la ovulacin.
El plasmingeno humano est constituido por una cadena pesada de 560 a.a. y una
cadena ligera de 241. La cadena pesada, con glutamato en su terminal N, est plegada
en cinco estructuras en forma de asas, cada una mantenida junta por tres enlaces
disulfuro. Estas asas se llaman Kringles, debido a su parecido con un pastel dans del
mismo nombre. Los Kringls son sitios fijadores de lisina mediante los cuales la
molcula se fija a fibrina y a otras protenas del cogulo, y tambin se encuentran en el
protrombina. El plasmingeno se convierte a plasmina activa cuando el ATP hidroliza el
enlace entre arg. 560 y val. 561.
Los receptores al plasmingeno se localizan en la superficie de muchos tipos diferentes
de clulas y son muy abundantes sobre la superficie de las clulas endoteliales. El
plasmingeno se activa cuando se une a sus receptores, de este modo las paredes de los
vasos sanguneos intactos cuentan con un mecanismo que evita la formacin de
cogulos.
El t-PA humano es producido ahora mediante tcnicas del DNA recombinante y se
encuentra disponible para uso clnico. Lisa cogulos en las arterias coronarias si se
administra a pacientes poco despus del comienzo de infarto del miocardio. La
estreptocinasa, una enzima bacteriana, y la urocinasa, una enzima producida por clulas
renales, tambin son fibrinolticas y se emplean en tratamiento del infarto miocardio
temprano.
Cuando un vaso sanguneo pequeo es seccionado o daado, la lesin inicia una serie de
eventos que se muestran de manera resumida en la diapositiva, que conducen a la
formacin de un cogulo (hemostasis). Esto sella la regin lesionada y evita una prdida
adicional de sangre. El evento inicial es la constriccin del vaso y la formacin de un
tapn hemosttico temporal de plaquetas formado cuando se fijan las plaquetas a la
colgena.
Esto es seguido por la conversin del tapn en un cogulo definitivo.
La accin in vivo del mecanismo de coagulacin es equilibrado por reacciones
limitantes que evitan normalmente el desarrollo de cogulos en vasos no lesionados, y
mantienen la sangre en estado lquido.
Vale la pena resaltar el hecho de que debe mantenerse un equilibrio entre muchos
sistemas complejos, interrelacionados, previniendo la hemorragia, mientras que se evita
la coagulacin intravascular. Los factores implicados incluyen al endotelio de los vasos
sanguneos y a la colgena subyacente, el tono vascular, las plaquetas, los sistemas de
coagulacin y fibrinoltico que degradan al cogulo formado y permeabilizan al vaso
sanguneo y por ltimo y muy importante las caractersticas del flujo sanguneo dentro
de los vasos.

La enfermedad de von Willebrand (EvW) es la anomala en la coagulacin de

carcter hereditaria ms comn entre los humanos, aunque tambin puede ser adquirida
como consecuencia de otras condiciones mdicas. Se debe a una deficiencia cualitativa
o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW), una protena multimrica requerida
para la adhesin plaquetaria. Hay cuatro tipos de EvW y se sabe que afecta a seres
humanos y perros. Otros factores, como los grupos sanguneos ABO, tambin pueden
desempear un papel en el grado de la enfermedad. Su nombre se debe a Erik Adolf von
Willebrand (18701949), un pediatra finlands que descubri la enfermedad en 1926.1
Los diversos tipos de EvW se presentan con distintos grados de hemorragia,
generalmente en forma de dolor, sangrado nasal y sangrado de encas. Las mujeres
pueden experimentar perodos menstruales pesados y prdida de sangre durante el parto.
Las hemorragias internas o conjuntas de carcter grave son poco frecuentes, ocurriendo
slo en el tipo 3 de EvW.
Cuando se sospecha, el plasma sanguneo de un paciente debe ser investigado por las
posibles deficiencias cuantitativas y cualitativas de FvW. Esto se logra midiendo la
cantidad de FvW en un ensayo de antgeno FvW y la funcionalidad de FvW con un
ensayo de glicoprotena vinculante (GPIb), un ensayo de colgeno vinculante o ensayos
de actividad del cofactor ristocetin o de aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetin.
Los niveles de factor VIII de coagulacin tambin se estudian porque ste se une al
FvW, que protege el factor VIII de la rpida destruccin dentro de la sangre. La
deficiencia de FvW, por tanto, puede dar lugar a una reduccin en los niveles de factor
VIII. Los niveles normales no excluyen todas las formas de EvW: particularmente el
tipo 2, que slo puede ser revelado investigando la interaccin de las plaquetas con
subendothelium bajo flujo (PAF), un estudio altamente especializado de coagulacin no
realizado de forma rutinaria en la mayora de laboratorios clnicos. Un ensayo de
agregacin plaquetaria mostrar una respuesta anormal a ristocetin con respuestas
normales a otros agonistas utilizados. Un ensayo de funcin plaquetaria dar un tiempo
de cierre anormal de colgeno y adrenalina y en la mayora de los casos (pero no en
todos) un tiempo normal de colgeno. El tipo 2N slo puede ser diagnosticado mediante
la realizacin de un ensayo de factor VIII vinculante. La deteccin de la enfermedad es
complicada debido a que el FvW es un reactivo de fase aguda con el aumento de niveles
en infeccin, embarazo y estrs.
Otras pruebas realizadas a cualquier paciente con problemas de sangrado son un
recuento sanguneo completo (especialmente de plaquetas), TTPA, tiempo de
protrombina, tiempo de trombina y nivel de fibrina. Tambin pueden llevarse a cabo las
pruebas para el factor IX si se sospecha de hemofilia B. Los pacientes con EvW
mostrarn, por lo general, un tiempo de protrombina normal y una prolongacin
variable del tiempo de tromboplastina parcial.
Adquisicin de la enfermedad
La adquisicin de la enfermedad puede ocurrir en pacientes con autoanticuerpos. En
este caso, la funcin del FvW no es inhibida pero el complejo anticuerpo-FvW es
eliminado rpidamente de la circulacin. Una forma de EvW se produce en pacientes
con estenosis artica, lo que lleva a una hemorragia gastrointestinal (sndrome de

Heyde). Esta forma de adquisicin puede ser ms frecuente de lo comnmente pensado.

La adquisicin de EvW tambin se ha descrito en los siguientes trastornos: tumor de
Wilms, hipotiroidismo y displasia mesenquimal.

Clasificacin y tipos

Los tipos 1 y 2 son heredados como dominante.

El tipo 3 (y en ocasiones el 2) se hereda como recesivo.

Hay cuatro tipos hereditarios de la enfermedad: tipo 1, tipo 2, tipo 3 y tipo plaquetas. La
mayora de los casos son hereditarios, pero se han dado formas adquiridas de la
enfermedad. La clasificacin de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis
depende de la definicin de los defectos cualitativos y cuantitativos.2

Tipo 1

El tipo 1 de EvW (60-80% de los casos) es un defecto cuantitativo (heterocigotos para

el gen defectuoso) pero puede no tener perjudicada la coagulacin, llevando la mayora
de los pacientes una vida casi normal. Los problemas pueden surgir en forma de
sangrado despus de una intervencin quirrgica (incluidos los procedimientos
dentales), dolor intenso o metrorragia. La disminucin de los niveles de FvW son
detectados (10-45% de lo normal).

Tipo 2
El tipo 2 de EvW (20-30%) es un defecto cualitativo y la tendencia de sangrado puede
variar entre individuos. Hay niveles normales de FvW pero los oligmeros son
estructuralmente anormales o subgrupos de grandes o pequeos oligmeros estn
ausentes. Existen cuatro subtipos:
Tipo 2A
Se trata de una alteracin de la sntesis o protelisis de oligmeros de FvW dando
resultado a la presencia de pequeas unidades en circulacin. El factor VIII vinculante
es normal. Tiene una baja y desproporcionada actividad del co-factor ristocetin en
comparacin con el antgeno de von Willebrand.
Tipo 2B
Este es un defecto de "ganancia de funcin", llevando a una espontnea unin a las
plaquetas y la posterior limpieza de las plaquetas y los oligmeros del FvW. Puede
ocurrir una leve trombocitopenia. Los oligmeros del FvW estn ausentes en la
circulacin y el factor VIII vinculante es normal. Al igual que en el tipo 2A, el co-factor
ristocetin es bajo cuando el plasma pobre de plaquetas del paciente es ensayado con
donantes de plaquetas normales. Sin embargo, cuando el ensayo se realiza con las
plaquetas del propio paciente (plasma rico en plaquetas), una cantidad de ristocetin
menor de la normal causa que se produzca agregacin. Esto es debido a los oligmeros
del FvW restantes ligados a las plaquetas del paciente. Los pacientes con este subtipo no
pueden utilizar la desmopresina como tratamiento contra el sangrado ya que puede dar
lugar a una agregacin plaquetaria no deseada.
Tipo 2M
Este tipo es causado por la disminucin o ausencia de unin a GPIb sobre las plaquetas.
El factor VIII vinculante es normal.
Tipo 2N
Esta es una deficiencia de la unin del FvW y el factor VIII. Este tipo da un nivel
normal de antgeno FvW y resultados de la prueba normales, pero tiene un bajo factor
VIII. Esto ha llevado a que algunos pacientes de 2N fueran diagnosticados en el pasado
como hemofilia A, debiendo ser sospechosos si el paciente tiene los hallazgos clnicos
de la hemofilia A pero sugiere una filiacin autosmica no ligada al cromosoma X, la
herencia.

Tipo 3

El tipo 3 es la forma ms grave de la enfermedad (homocigtica para el gen defectuoso)

y puede tener graves hemorragias de mucosas, antgeno de FvW no detectable y
suficientemente bajo el factor VIII que puede ocasionar hemartrosis (sangrado
conjunto), como en casos de leve hemofilia.

Tipo plaquetas
El tipo plaquetas (tambin conocido como pseudo-EvW) es dominante autosmico
causado por mutaciones de ganancia de funcin del receptor de FvW en plaquetas;
especficamente, la cadena alfa de la glicoprotena del receptor. Esta protena es parte
del complejo que forma el pleno receptor de FvW en las plaquetas. La actividad de
ristocetin y la prdida de oligmeros de FvW son similares al tipo 2B, pero las pruebas
genticas de FvW no revelan mutaciones.

Fisiologa
El FvW es principalmente activo en condiciones de alto flujo sanguneo y tensin
cortante. Por tanto, la deficiencia del factor se muestra sobre todo en rganos con
pequeos vasos como la piel, el aparato digestivo y el tero. En la angiodisplasia, una
forma de telangiectasia del colon, la tensin cortante es mucho mayor que en el
promedio de los capilares y el riesgo de sangrado aumenta.
En los casos ms graves del tipo 1 son comunes los cambios genticos en el gen del
FvW y son altamente penetrantes. En los casos ms leves de este tipo, puede haber un
complejo espectro de patologa molecular, adems de los polimorfismos del gen de
FvW solo.3 El sistema ABO del individuo puede influir en la presentacin y patologa
de la enfermedad. Aquellos individuos con grupo sanguneo O tienen un nivel medio
menor al de personas con otros grupos sanguneos. A menos que el antgeno de FvW
especfico del grupo ABO referencie rangos habituales, los individuos del grupo O
pueden ser diagnosticados como de tipo 1 y algunas personas de grupo sanguneo AB
con un defecto gentico de FvW pueden pasar por alto el diagnstico porque los niveles
son elevados debido al grupo sanguneo.4

Gentica
El gen del FvW se localiza en el cromosoma doce (12p13.2). Tiene 52 exnes que
abarcan 178kbp. Los tipos 1 y 2 se heredan como dominantes y el tipo 3 se hereda como
recesivo. Ocasionalmente, el tipo 2 tambin se hereda de forma recesiva.

Epidemiologa
La prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente una de cada cien personas.5
Sin embargo, la mayora de esas personas no presentan sntomas. La prevalencia de
casos significativos clnicamente es de cien por milln.5 Debido a que buena parte de las
formas son ms bien leves, se detectan con mayor frecuencia en mujeres, cuya
tendencia al sangrado se muestra durante la menstruacin. Puede ser ms severa o
aparente en personas con sangre tipo O.

Terapia
Normalmente, los pacientes con EvW no requieren un tratamiento regular, aunque
siempre estn en mayor riesgo por hemorragia. Para las mujeres con un sangrado
menstrual abundante, la combinacin de pldoras anticonceptivas orales puede ser eficaz
en la reduccin del sangrado o en la reduccin de la duracin o frecuencia de los
perodos. A veces se da un tratamiento profilctico a pacientes con EvW que tienen
programada una intervencin quirrgica; pueden ser tratados con factor VIII
concentrado completando al FvW (factor antihemoflico, ms comnmente conocido
como Humate-P), y otros casos leves pueden ser probados con desmopresina (1desamino-8-D-arginina vasopresina), que trabaja para elevar los niveles de plasma del
FvW del propio paciente induciendo la liberacin de FvW almacenado en el cuerpo de
Weibel-Palade en las clulas endoteliales.

Coagulacin
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La cascada completa de coagulacin. En el texto se describen las diferentes vas y

factores de coagulacin.
Cuando una lesin afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguneos, se ponen
en marcha una serie de mecanismos que tienden a limitar la prdida de sangre . Estos
mecanismos llamados de "hemostasia" comprenden la vasoconstriccin local del vaso,
el depsito y agregacin de plaquetas y la coagulacin de la sangre.
Se denomina coagulacin al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornndose
similar a un gel en primera instancia y luego slida, sin experimentar un verdadero
cambio de estado.

Este proceso es debido, en ltima instancia, a que una protena soluble que normalmente
se encuentra en la sangre, el fibringeno, experimenta un cambio qumico que la
convierte en insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras molculas iguales,
para formar enormes agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional.
El fibringeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La coagulacin es
por lo tanto, el proceso enzimtico por el cual el fibringeno soluble se convierte en
fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse.
Un cogulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha
atrapado entre sus fibras a otras protenas, agua, sales y hasta clulas sanguneas.
Por una convencin se denomina "trombo" a un cogulo formado en el interior de un
vaso sanguneo.

Contenido

1 Factores de coagulacin
2 Etapas de la cascada de coagulacin
o 2.1 Mecanismo bsico
3 Va intrnseca
o 3.1 Formacin del factor XIa
o 3.2 Formacin del factor IXa
o 3.3 Formacin del factor Xa
4 Va extrnseca
o 4.1 Formacin del factor VIIa
o 4.2 Formacin del factor Xa
5 Va comn
o 5.1 Formacin de trombina
o 5.2 Formacin de fibrina
o 5.3 Entrecruzamiento de la fibrina
6 Regulacin y modulacin de la cascada
o 6.1 Protena C
o 6.2 Antitrombina III
7 Anticoagulantes
o 7.1 Para uso In Vitro
o 7.2 Anticoagulantes para uso In Vivo (medicamentos anticoagulantes)
8 Fibrinlisis
9 Vase tambin
10 Enlace externo

11 Bibliografa

Factores de coagulacin

El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas

encadenadas de tal forma que actan como un alud o avalancha, amplificndose en cada
paso: un par de molculas iniciadoras activan un nmero algo mayor de otras molculas,
las que a su vez activan un nmero an mayor de otras molculas, etc.
En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y algunos
fosfolpidos de membranas celulares.
A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se les
denomina "Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano elegido de
acuerdo al orden en que fueron descubiertos.
Siete de los factores de coagulacin (precalicrena factor V, protrombina Factor
II, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor Stuart
X, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos
sintetizados en el hgado, esto es, proenzimas que normalmente no tienen una actividad
cataltica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se
hidrolizan determinadas uniones peptdicas de sus molculas.
Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la familia de las
serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada.
Una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada,
activndola.
Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K para su sntesis en el hgado,
entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y
X (Stuart).
Factor

Nombre

Fibringeno

II

Protrombina

III

Factor tisular de
tromboplastina

IV

Ion Calcio

Nivel en
Masa
plasma Funcin
(KDa)
(mg/dl)
Se convierte en fibrina por
accin de la trombina. La
340
250-400
fibrina constituye la red que
forma el cogulo.
Se convierte en trombina por
la accin del factor Xa. La
72
10-14 trombina cataliza la
formacin de fibrina a partir
de fibringeno.
Se libera con el dao celular;
participa junto con el factor
VIIa en la activacin del
factor X por la va
extrnseca.
Median la unin de los
40 Da 4-5
factores IX, X, VII y II a
fosfolpidos de membrana.

proacelerina (leiden)

350

Potencia la accin de Xa
sobre la protrombina

VI

Variante activada del

factor V

--

--

--

Participa en la va extrnseca,
forma un complejo con los
VII
Proconvertina
45-54 0.05
factores III y Ca2+ que activa
al factor X.
Indispensable para la accin
del factor X (junto con el
VIII:C
Factor antihemoflico
285
0.1-0.2
IXa). Su ausencia provoca
hemofilia A.
Media la unin del factor
VIII:C a plaquetas. Su
VIII:R
Factor Von Willebrand >10000
ausencia causa la
Enfermedad de Von
Willebrand.
Convertido en IXa por el XIa.
El complejo IXa-VIII-Ca2+
IX
Factor Christmas
57
0.3
activa al factor X. Su
ausencia es la causa de la
hemofilia B.
Activado por el complejo
IXa-VIII-Ca2+ en la va
intrinseca o por VII-III-Ca2+
X
Factor Stuart-Prower
59
1
en la extrnseca, es
responsable de la hidrlisis
de protrombina para formar
trombina.
Convertido en la proteasa XIa
Tromboplastina
por accin del factor XIIa;
plasmtica o antecedente
XI
160
0.5
XIa activa al factor IX. Su
trombo plastnico de
ausencia es la causa de la
plasma
hemofilia C.
Se activa en contacto con
superficies extraas por
medio de calicrena asociada
XII
Factor Hageman
76
-a quiningeno de alto peso
molecular; convierte al factor
XI en XIa.
Activado a XIIIa, tambin
llamado transglutaminidasa,
por la accin de la trombina.
Pretransglutaminidasa o
Forma enlaces cruzados
XIII
320
1-2
factor Laili-Lorand
entre restos de lisina y
glutamina contiguos de los
filamentos de fibrina,
estabilizndolos.
Precalicrena Factor Fletcher
--Activada a calicrena,

juntamente con el
quiningeno de alto peso
molecular convierte al factor
XII en XIIa.
quiningeno
de alto peso
molecular

Factor FitzgeraldFlaujeac-Williams

--

--

Coayuda con la calicrena en

la activacin del factor XII.

Etapas de la cascada de coagulacin

Resumen de la cascada de coagulacin

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via
intrnseca, la va extrnseca y la va comn.
Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la
va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de
fibringeno en fibrina.
Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de las
tcnicas que en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos implicados,
que con lo que ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en este ltimo caso se
establecen varias interrelacciones entre las vas de iniciacin.

Mecanismo bsico

Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo

compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de
un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin.
Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se
mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la
reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir;
por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.
Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X
en Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la
va comn.

Va intrnseca
Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de
coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la ayuda de factores
externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as. De hecho la va
extrnseca es la que realmente inicia el proceso y la va intrnseca sirve de amplificacin
y seguridad del proceso hemosttico.
El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto
con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular.
En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras
colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin.
En general las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el
mismo papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa, o no orgnicos como el
vidrio, el caoln o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reaccin.
A esta va es posible subdividirla en tres pasos:

Formacin del factor XIa

En esta etapa participan cuatro protenas: Precalicrena, Quiningeno de alto peso
molecular (HMWK) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio.
Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando
el complejo cebador o de iniciacin. De estos factores el XII funciona como verdadero
iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequea actividad cataltica que
alcanza para activar a la precalicrena convirtindola en calicrena.
En segunda instancia la calicrena acta catalticamente sobre el factor XII para
convertirlo en XIIa, una enzima muchsimo ms activa. La actividad cataltica de la
calicrena se ve potenciada por el HMWK.

Por ltimo la proteasa XIIa acta sobre el factor XI para liberar XIa.

Activacin del factor XI

Formacin del factor IXa

El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+
el factor XIa cataliza la ruptura de una unin peptdica en la molcula del factor IX para
formar un glucopptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa.
El factor IX se encuentra ausente en personas con hemofilia tipo B.

Activacin del factor IX

Formacin del factor Xa

Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores
IXa, X y VIII.
Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IXa y X actan como quelantes
del ion Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio
de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolpidos de
membrana.
Primero se unen los factores X y IXa a la membrana y luego se une el VIII.
El factor VIII es en realidad un homorodmero, formado por cuatro cadenas proteicas,
cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es
conocido como "componente antihemoflico" y acta como cofactor del IXa en la
activacin del factor X, el componente VIII:R es el que permite la unin del factor VIII
al complejo.
La ausencia del componente antihemoflico causa hemofilia A.
El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolpidos y Ca2+ acta sobre el
factor X para convertirlo en Xa.
En este punto concluye la va intrnseca.

Activacin del factor Xu

Va extrnseca
Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la
iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre.
Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de
tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la activacin de la proenzima
X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular unido a
fosfolpidos provenientes de las membranas celulares rotas y de las plaquetas
(antiguamente este complejo factor tisular-fosfolpidos era conocido como
tromboplastina).
El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos
de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn, cerebro y placenta.
El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas
endoteliales y es secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas
citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o
por endotoxinas bacterianas.
La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos
pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.

Formacin del factor VIIa

En primera instancia el factor VII se une a la porcin fosfolipdica del factor tisular
gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes.
Este complejo provoca la activacin del factor VIIa.

Formacin del factor Xa

El complejo VIIa-III-Ca2+ acta sobre el factor X convirtindolo en la proteasa activa Xa.
En este punto termina la va extrnseca y se inicia la va comn

Activacin extrnseca

Va comn
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va
comn.
La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior
entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.
La va comn implica tres etapas:

Formacin de trombina

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina

La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la
cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena constituida
por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.
La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptdicas de la
protrombina. La Xa produce en primer trmino la escisin de un fragmento de 32 KDa
de la regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre una unin arginina-treonina. En
segundo trmino produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin
embargo estos dos ltimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro.
La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva.
Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminocido cargado
positivamente en sus sustratos.
La conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente
por la formacin de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las
membranas plaquetarias (fosfolpidos de membrana).
El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+
como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reaccin.
El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro
ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (reaccin
autoacelerada).

Formacin de fibrina
El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas:
dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes disulfuro.

Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares
conectados por segmentos fibrilares.
Cada mitad de la molcula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y
gamma) que se enrollan en una triple hlice muy compacta en los sectores fibrilares.
Los extremos amino de las seis cadenas se renen en el dominio globular central.
En un hecho que parecera muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas Aalfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central.

Representacin de la molcula de fibringeno y cmo, al eliminarse los fibrinopptidos,

polimeriza para formar un agregado de fibrina.
Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, adems las cadenas B-beta
poseeen en esta regin residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccionalmente.
Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar
una regin central con una muy alta densidad de carga.
Esta regin electronegativa central es la responsable de la repulsin entre molculas de
fibrina que las mantiene en solucin.
La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres",
separando cuatro pptidos; dos segmentos A de 18 aminocidos cada uno (provenientes
de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminocidos (provenientes de las
cadenas B-beta). A estos pptidos se los suele denominar "fibrinopptidos".
El resto que queda de la molcula es un monmero de fibrina de composicin
alfa2beta2gamma2.

Al eliminarse los fibinopptidos desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares

con lo que los monmeros de fibrina tienden a agruparse espontneamente formando
asociaciones altamente ordenadas.
Los monmeros se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma
de largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras
de tal manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra
rodeada por las cabezas de los monmeros de fibrina de las otras.
Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones de tipo electrosttico y
puente hidrgeno entre las regiones centrales de los monmeros de una y las cabezas
globulares de otras.

Entrecruzamiento de la fibrina
Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se
encuentra en equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que sera
imposible que cumplieran su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta
estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas.
La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima
transglutaminasa (conocida tambin como factor XIIIa).
La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y
lisina de hebras prximas entre s. En la reaccin se libera amonaco en forma de ion
amonio (NH4+).
Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.

Regulacin y modulacin de la cascada

Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van
amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que debe existir algn
mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin
control en pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos
sanguneos (trombosis diseminada).
Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin

e impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando
existe estasis del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.

El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores

activados e inactivndolos.

Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos

factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores
activos.

Protena C
La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya
sntesis en el hgado es dependiente de la vitamina K.
Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina.
La protena Ca acta especficamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que
limita la proyeccin de la cascada.
Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de
fibrina, activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso
de coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a
limitarlo.

Antitrombina III
La antitrombina III es una glicoprotena de 60 Kda sintetizada en el hgado sin depender
de la vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulacin.
Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes
activos, el principal de los cuales es la trombina; aunque tambin acta sobre la
calicrena y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa.
La accin de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacrido
heparina. La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los
grnulos de las clulas cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita
la unin de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos.
Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante
aunque menos potente tales como la alfa2 macroglobulina y la alfa1 antitripsina.

Anticoagulantes
Un anticoagulante es, como su nombre lo indica, una sustancia qumica que retrasa o
impide la coagulacin de la sangre, ya sea en el interior de un organismo (In Vivo) o en
el exterior (In Vitro)
Existen diferentes tipos de anticoagulantes que actan dificultando o impidiendo alguno
de los pasos de la cascada de coagulacin.
Existen dos tipos principales de anticoagulantes, los anticoagulantes para uso "In Vitro"
y los que tienen empleo "In Vivo", entre estos ltimos se encuentran los medicamentos
con accin anticoagulante.

En general los anticoagulantes para uso In Vitro actan como quelantes del ion Ca2+, de
manera tal que este no puede participar en la formacin de los complejos que activan al
factor X, y por lo tanto se interrumpe la cascada de coagulacin casi en su inicio.
Los anticoagulantes para uso In Vivo actan de maneras un poco ms complicadas. La
adicin de algunos agentes quelantes tales como el EDTA entraan un grave riesgo para
la salud del individuo sometido a tratamiento, ya que estos agentes son capaces de
acomplejar gran cantidad de iones con alta afinidad, algunos de los cuales desempean
importantes funciones en el organismo tales como el Cu2+, Fe3+, Zn2+, etc; mientras que
otros agentes acomplejantes del calcio tales como el citrato, no tienen gran utilidad ya
que son rpidamente metabolizados perdiendo su capacidad anticoagulante.
Entre los anticoagulantes para uso in vivo encontramos sustancias tales como la
heparina o los anticoagulantes dicumarnicos.

Para uso In Vitro

EDTA (C10H16N2O8) o sal disdica, dipotsica o tripotsica del cido

etilendiaminotetraactico. 8 Esta sustancia acta mediante un efecto quelante
sobre el ion calcio (Ca2+, lo que impide la formacin de los complejos
procoagulantes en los que este ion participa. Este anticoagulante se utiliza
fundamentalmente para la realizacin de recuentos celulares, sobre todo en
autoanalizador. Tiene la ventaja de permitir la realizacin del hematocrito y de
frotis sanguneo hasta dos horas despus de la extraccin de la muestra. Tambin
impide la aglutinacin de las plaquetas.

Heparina Sdica. Heparina de Litio, es un anticoagulante fisiolgico que acta

impidiendo que la protrombina se transforme en trombina. Estructuralmente es
un mucopolisacrido cido que posee grupos sulfato. Esta ltima caracterstica
no la hace adecuada para muestras que van a ser examinadas al microscopio
luego de tincin, ya que altera notablemente las coloracines obtenidas.

Citrato Trisdico (C6H5O7Na3) acta impidiendo que el calcio se ionice, evitando

as la coagulacin. Se utiliza principalmente para realizar pruebas de hemostasia;
as como tambin para medir la velocidad de eritrosedimentacin.

ACD, es un anticoagulante formado por una mezcla de compuestos (cido

citrico Citrato y Dextrosa en una proporcin de 0.9, 2 y 2 g respectivamente en
120 ml de agua destilada) se emplea fundamentalmente en bancos de sangre para
conservar las unidades de sangre y para realizar estudios metablicos
eritrocitarios ya que permite una buena conservacin de los hemates.

Anticoagulantes para uso In Vivo (medicamentos anticoagulantes)

Este grupo de anticoagulantes se definen como "medicamentos que impiden la
coagulacin o la agregacin plaquetaria"

Este tipo de medicamentos tienen utilidad en aquellas patologas causadas por un trombo
sanguneo, ya sea para facilitar su disolucin (trombolisis) o bien para prevenir que los
trombos se repitan.
En este artculo vamos a centrarnos en aquellos que impiden la cascada de coagulacin:

La heparina alarga el tiempo de coagulacin, se administra generalmente

mediante inyeccin subcutnea o endovenosa.

Ya que es un compuesto fisiolgico presente en gran cantidad en los mamferos,

comnmente se utiliza heparina obtenida de pulmn de vaca o de mucosa intestinal de
cerdo convenientemente purificada. La potencia difiere segn el origen, pero hoy en da
vienen estandarizadas en UI, por lo que se pueden comparar solo con este ndice.
Comercialmente se obtiene en forma de dos sales (clcica y sdica) que no guardan
demasiada diferencia en su actividad. Las clcicas se usan preferentemente por va
subcutnea, ya que resultan menos dolorosas, pero por va endovenosa pueden utilizarse
ambas. La heparina NUNCA se administra va intramuscular.
La Heparina se utiliza cuando se precisa de accin anticoagulante rpida y por poco
tiempo. En la prevencin de trombosis venosas de ciruga se utiliza a bajas dosis,
5.000UI, dos horas antes de la intervencin y despus cada 12 horas hasta el alta del
paciente.
Las heparinas de bajo peso molecular son fragmentos de peso molecular entre 3.500 y
6.000, con ello tiene una vida ms larga y aumenta su biodisponibilidad. Tiene una
menor inhibicin de la agregacin plaquetaria. No sustituyen a las heparinas
tradicionales sino que en terapias de baja dosis son ms cmodas porque se aplican una
sola vez al da.
En terapias de altas dosis se utilizan las heparinas tradicionales.

Hirudina

Anticoagulantes dicumarnicos. Reciben este nombre genrico un grupo de

compuestos derivados del Dicumarol (un compuesto extrado del trbol dulce)
entre los que se encuentran el Acenocumarol (el de uso ms frecuente en
Espaa, bajo el popular nombre de Sintrom) y la Warfarina. Estos medicamentos
presentan la ventaja de poder ser administrados por va oral y de poseer un
efecto prolongado en el tiempo, con gran variabilidad interindividual, por ello
necesitan controles peridicos para su ajuste teraputico.

Todos ellos son inhibidores de la vitamina K (aVK). Debido a que la vitamina K

interviene como cofactor enzimtico en la sntesis de los factores II,VII,IX y X
(concretamente en la gamma-carboxilacin de estos); el resultado es que provoca la

aparicin en sangre, de unas formas inactivas de los mismos denominadas PIVKAs

(Proteins Induced by Vitamin K Antagonists).
Dada la diferente vida media que presentan los factores de coagulacin (el tiempo que
permanecen en sangre antes de ser degradados), por ejemplo el VII comienza a
descender en 6 horas pero el II tarda cerca de 70, no se consigue una anticoagulacin
efectiva hasta el 3-4 da de tratamiento y el efecto no se estabiliza hasta despus de
una semana.
Curioso es que la activacin de dos inhibidores fisiolgicos de la coagulacin como son
las Protenas C y S de importancia fundamental (inhiben a los Factores V y VIII
activados), tambin depende de la Vit. K, por lo que los cumarnicos originan una
paradoja bioqumica anticoagulante-procoagulante.
No obstante, su efecto anticoagulante supera ampliamente al procoagulante, por lo que
solo puede tener consecuencias clnicamente significativas en raros casos (Dficits
congnitos de Protena C o S) y de forma transitoria al inicio del tratamiento..

Fibrinlisis
Artculo principal: Fibrinolisis.
Vase tambin: Cicatrizacin.

Despus de que el cogulo se ha establecido, comienza la reparacin de los tejidos

afectados con el proceso de cicatrizacin. Para hacer posible esto el cogulo es
colonizado por clulas que formarn nuevos tejidos y en el proceso va siendo
degradado.
La degradacin de la fibrina (fibrinlisis), componente mayoritaria del cogulo, es
catalizada por la enzima plasmina, una serina proteasa que ataca las uniones peptdicas
en la regin triple hlice de los monmeros de fibrina.
La plasmina se genera a partir del plasmingeno, un precursor inactivo; activndose
tanto por la accin de factores intrnsecos (propios de la cascada de coagulacin) como
extrnsecos, el ms importante de los cuales es producido por el endotelio vascular. Se le
denomina "activador tisular del plasmingeno" (t-PA).
El gen de este factor ha sido clonado y actualmente se puede obtener la protena
producida por tecnologa de ADN recombinante.
Este factor suele utilizarse en clnica para favorecer la disolucin de trombos.