INTRODUCCION

Protena globular, en grandes cantidades dentro de los glbulos rojos. El estudio de su

estructura molecular y fisiologa ha llamado la atencin de innumerables investigadores.
La mayora de las variantes de la hemoglobina resulta de la sustitucin puntual de un
aminocido por otro.
DEFINICIN
La hemoglobina (HB), pigmento rojo presente en altas concentraciones en lo glbulos
rojos de la sangre de los vertebrados, se encarga del transporte de O 2 del aparato
respiratorio hacia los tejidos perifricos; y del transporte de CO 2 y protones (H+) de los
tejidos perifricos hasta los pulmones para ser excretados. Los valores normales en
sangre son de 13 18 g/ dl en el hombre y 12 16 g/ dl en la mujer.
ESTRUCTURA
Es una protena con estructura cuaternaria, es decir, est constituida por cuatro cadenas
polipeptdicas: dos y dos (hemoglobina adulta- HbA); dos y dos (forma minoritaria
de hemoglobina adulta- HbA2 - normal 2%); dos y dos (hemoglobina fetal- HbF). En el
feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas alfa ni beta, sino zeta ( ) y epsilon
() (Hb Gower I). Al final del primer trimestre la subunidades han reemplazado a las
subunidades (Hb Gower II) y las subunidades a los pptidos . Por esto, la HbF tiene
la composicin 2 2. Las subunidades comienzan su sntesis en el tercer trimestre y no
reemplazan a en su totalidad hasta algunas semanas despus del nacimiento.
Las cadenas polipeptdicas alfa contienen 141 aminocidos,
las no alfa 146 () y difieren en la secuencia de
aminocidos.
Las cuatro cadenas polipeptdicas de la Hb contienen cada
una un grupo prosttico, el Hem, un tetrapirrol cclico, que les
proporciona el color rojo a los hemates. Un grupo prosttico
es una porcin no polipeptdica que forma parte de una
protena en su estado funcional. El tomo de hierro se
encuentra en estado de oxidacin ferroso (+2) y puede formar
5 o 6 enlaces de coordinacin dependiendo de la unin del
oxgeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con los
nitrgenos pirrlicos de la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de
coordinacin se realiza con el nitrgeno del imidazol de una histidina denominada
histidina proximal. Finalmente, el sexto enlace del tomo ferroso es con el O2, que
adems est unido a un segundo imidazol de una histidina denominada histidina distal.
Tanto el quinto como el sexto enlace se encuentran en un plano perpendicular al plano
del anillo de porfirina. La parte porfirnica del Hem se sita dentro de una bolsa
hidrofbica que se forma en cada una de las cadenas polipeptdicas.
FUNCIONALIDAD
Todo el oxgeno es transportado por la sangre en los animales y es unido por la
hemoglobina de los glbulos rojos sanguneos. Los eritrocitos humanos normales son
discos bicncavos pequeos (6 a 9 m dimetro). Se forman a partir de clulas madre
precursoras llamadas hemocitoblastos. En el proceso de maduracin las clulas madre
generan clulas hijas que producen grandes cantidades de hemoglobina y a continuacin
pierden sus rganos intracelulares (ncleo, mitocondria y retculo endoplasmtico). Los
eritrocitos son por lo tanto clulas vestigiales incompletas, incapaces de reproducirse y,
en los humanos, destinadas a sobrevivir durante tan solo unos 120 das. Su principal

funcin es transportar hemoglobina la cual est disuelta en su citosol a una concentracin

muy alta (aproximadamente un 34% de su peso).
La hemoglobina une oxgeno de manera cooperativa.- La hemoglobina debe unir
oxgeno eficientemente en los pulmones, donde la pO2 es aproximadamente de 13,3 kP, y
liberar oxgeno en los tejidos, donde la pO 2 es de unos 4 kPa. La mioglobina, como
cualquier protena que une oxgeno siguiendo una curva hiperblica de unin, est poco
preparada para esta funcin, por los motivos que se ilustran en la Figura 1. Una protena
que uniese O2 con una alta afinidad lo unira eficientemente en los pulmones pero no
liberara gran parte del mismo en los tejidos. Si la protena uniese oxgeno con una
afinidad suficientemente baja para liberarlo en los
tejidos, no recogera demasiado oxgeno en los
pulmones.
Una curva de unin sigmoidea puede contemplar
como una curva hbrida que refleja la transicin de
un estado de baja afinidad a un estado de alta
afinidad. La unin cooperativa, tal como se
manifiesta por la curva de unin sigmoidea, hace
que la hemoglobina sea ms sensible a pequeas
diferencias en la concentracin de O2 entre los
tejidos y los pulmones, lo que permite que la
hemoglobina una oxgeno en los pulmones (donde la
pO2 es alta) y lo libere en los tejidos (donde la pO 2
es baja).
de
La hemoglobina facilita el transporte Figura
de CO12 yCurva
de NO.
(cooperativa).

unin sigmoidea

La supervivencia de las clulas depende de la capacidad de la hemoglobina de los

hemates para llevar O2 a las clulas y el CO2 hacia los pulmones. Adems, la
hemoglobina fija el vasodilatador NO y lo libera en la pared de los capilares sanguneos
de los tejidos.
La disminucin en el pKa de grupos cidos al cambiar de la conformacin T a la R
conduce a la disociacin de protones.
La ecuacin muestra la liberacin de protones a medida que la conformacin T se
convierte en la conformacin R. La liberacin de protones a la sangre a medida que la
conformacin T cambia a la conformacin R al pH sanguneo se denomina efecto Bohr
alcalino, el cual tiene importancia fisiolgica.

O2

+
Hb+ 4 O2 Hb

El valor de

Ec.1

en la Ec.1 vara entre 1,2 y 2,7 segn sean las condiciones de la

solucin y la concentracin de ion cloruro y de 2,3 bisfosfoglicerato. Segn la ley de

accin de masas el aumento de la concentracin de ion hidrgeno en el miembro a la
derecha del signo de equilibrio de la Ec.1 fuerza al equilibrio al ir hacia la izquierda, hacia
un aumento de la concentracin de desoxi-Hb y O 2 libre a fin de restablecer la razn de
equilibrio. Las clulas que realizan un metabolismo activo liberan cido carbnico (CO 2
hidratado) y cido lctico, que incrementan la acidez del medio. El menor pH de la sangre
(incremento en la concentracin de H+) fuerza al paso de oxi-Hb a desoxi-Hb y a la
descarga de O2 a las clulas. Este mecanismo es un bucle de retroalimentacin, en el
que el desecho metablico celular (CO2) induce el incremento de un sustrato clave (CO 2)
necesario para que contine el metabolismo celular. La variacin en la concentracin de

protones liga los dos procesos de descarga de O 2 y eliminacin de CO2 por la molcula
de hemoglobina.

La hemoglobina tambin transporta H+ y CO2

Adems de transportar prcticamente todo el oxgeno
necesario para las clulas de los pulmones a los
tejidos, la hemoglobina transporta dos productos
finales de la respiracin celular (H+ y CO2) de los
tejidos a los pulmones y los riones, donde son
excretados. El CO2 producido por la oxidacin de
combustibles orgnicos en la mitocondria, se hidrata
para formar bicarbonato
El efecto Bohr acopla el transporte de CO2 desde
los tejidos a los pulmones con el transporte de O2
de los pulmones a
Figura 2 Variacin en la curva de
los tejidos.
saturacin de la hemoglobina por
el oxgeno aun valor de P50 ms

Las clulas con elevado al disminuir el pH metabolismo activo utilizan O2 y

producen CO2. El (aumento en la [H+]).
CO2 producido por las clulas
difunde a la sangre circundante y entra en el hemate. All el CO2 se convierte
rpidamente en cido carbnico por el enzima carbnico anhidrasa. La conversin de
CO2 a cido carbnico es una sencilla reaccin de hidratacin. (Ec. 2)

C O2 +H 2 O H 2 C O3
+
+ H
H 2 C O3 HC O 3

Ec. 2
Ec. 3

A su vez el cido carbnico se disocia espontneamente a

El

HC O 3

HC O 3

y un

+
H (Ec. 3).

difunde fuera del hemate y es transportado a los pulmones por el plasma

(Figura 3). El transporte de CO2 desde los tejidos a los pulmones en forma de bicarbonato

( HC O 3

se conoce como transporte isohidrico. Aproximadamente 70-80% del CO2

producido por las clulas es trasportado al pulmn mediante este mecanismo.

El ion hidrgeno que se disocia del cido carbnico es un contribuyente principal al
aumento de acidez de la sangre alrededor de los tejidos con un rpido metabolismo. Por
suerte, el pH de la sangre no puede hacerse demasiado cido gracias a la fijacin de
protones por la hemoglobina, segn la Ec.1. La fijacin de protones a la hemoglobina
tambin fuerza a Hb(O2)4 a que disocie su O2 mediante el equilibrio de la Ec. 1. El O2
difunde seguidamente desde los eritrocitos a las clulas. La hemoglobina participa, as,
en la regulacin del pH de la sangre al fijar los iones hidrgeno liberados del cido
carbnicco. Los protones se fijan a la desoxi-Hb (H +Hb) por grupos cido/base de
cadenas laterales, tales como las cadenas laterales de imidazol de las dos His 146 () de
la molcula de hemoglobina. La desoxi H+ HB es transortada a los pulmones dentro de
los hemates.

En los pulmones, la elevada pO2 promueve la conversin de la desoxi Hb (conformacin

T) a oxi Hb (conformacin R). Al convertirse en oxi-Hb se disocian protones (Ec. 1). Los
protones se combinan entonces con molculas de

HC O 3 , que vuelven a difundir a

los eritrocitos desde el plasma, para volver a formar cido carbnico (H 2CO3, inverso de
la Ec. 3). El enzima carbnico anhidrasa, que haba catalizado la hidratacin del CO 2 y
H2O. El CO2 difunde de la sangre a los alveolos pulmonares y se expira al aire (Figura 3)
Un segundo mecanismo de transporte de CO 2, que da cuenta del 15-20% de CO 2
transportado desde los tejidos a los pulmones, es la carbamino-hemoglobina. Este
mecanismo de trasporte utiliza la reaccin espontnea del CO2 con los grupos NH2-amino
terminales de las cadenas polipeptdicas de la Hb para formar carbamino Hb (Ec. 4).
Esta reaccin tambin produce un H+.
Ec. 4

+
+ H
HbN H 2 +C O2 HbNHC O 2

Transporte isohdrico del CO2 en forma de bicarbonato

a) Reacciones en el hemate a nivel de los tejidos.
EL CO2 difunde al interior del hemate
desde los tejidos y se convierte en cido
carbnico mediante la carbnico anhidrasa.
El
cido
carbnico
se
disocia
espontneamente en H+ y HCO3- (Ec. 2.3).
El protn que se disocia del cido carbnico
(H+ en rojo) se une a la desoxi-Hb forzando el
equilibrio O2-Hb desde la oxihemoglobina a la
desoxihemoglobina (Ec. 1) con disociacin de O2,
el cual difunde al exterior del hemate hacia los tejidos. El HCO 3- difunde al exterior del
hemate y es transportado por el plasma al pulmn (fuera de la clula)
b) Reacciones en el hemate al nivel del pulmn.
En el pulmn, la elevada presin de O 2 fuerza las reacciones en el sentido contrario. Las
reacciones son el inverso de las de los capilares.
Transporte de CO2 en forma de carbamino-hemoglobina
a) Reacciones en el hemate a nivel de los
tejidos.
El CO2 difunde al interior del eritrocito y
reacciona con el grupo amino NH2-terminal de las
cadenas de hemoglobina formando carbaminohemoglobina. La reaccin libera un protn (H+ en rojo), el cual promueve la disociacin
del O2 de la hemoglobina. El O2 difunde fuera del eritrocito hacia los tejidos.
b) Reacciones en el eritrocito a nivel del pulmn.
En el pulmn, la elevada presin de O2 fuerza
las reacciones en sentido opuesto, lo que
conlleva la expiracin de CO2 desde el pulmn.
Las reacciones son el inverso de las de los
capilares.
El incremento en H+ debido a la formacin de carbamino-Hb promueve la disociacin y
descarga de O2 a las clulas con un metabolismo activo (Ec.1). En el pulmn, la elevada

pO2 genera la formacin de oxi-Hb con disociacin de H+ (Ec.1). El H+ libre promueve la

disociacin del grupo carbamino de la Hb para volver a formar CO 2 (inverso de la Ec.4),
que es expirado de los pulmones.
El 2,3-bisfosfoglicerato (BPG) en los eritrocitos modula la
disociacin de oxgeno de la hemoglobina
Un importante modulador del equilibrio de la hemoglobina es el 2,3bisfosfoglicerato (BPG) (Figura 4). Un nombre qumico alternativo para
el BPG, que a menudo se encuentra en la bibliografa antigua es 2,3difosfoglicerato, abreviado DPG. El BPG es un intermediario en una
ruta menor del metabolismo de la glucosa se encuentra presente en
pequeas cantidades en todas las clulas. No obstante, en los
3.
eritrocitos es una ruta metablica muy activa, y las concentraciones Figura
Estructura
del
de BPG son aproximadamente equimolares a las de hemoglobina. El 2,3BPG tiene una afinidad hacia la conformacin desoxi (T) de la bisfosfoglicerato
La
hemoglobina mientras que no tiene afinidad hacia la conformacin oxi (BPG).
(R). La fijacin del BPG a la Hb estabiliza la conformacin T, por lo que en presencia de
BPG aumenta la concentracin de la conformaicn T con respecto a la de R. Dado que el
BPG solo se une fuertemente a la conformacin T, se disocia una molcula de BPG
cuando la desoxi-Hb se convierte en oxi-Hb. (Ec.5)

+
+ BPG Hb+ 4 O2 Hb ( O 2 ) 4 +BPG +n H
H
El aumento en la concentracin de BPG fuerza el equilibrio hacia la izquierda, con el fin
de restablecer la razn de equilibrio de reactivos y productos. Por elEc.
contrario
2.5
concentraciones de BPG inferiores a la normal aumentan la concentracin de la oxi-Hb
con respecto a la desoxi-Hb y O2 libre. Concentraciones elevadas de BPG modifican la
grfica de disociacin del oxgeno-Hb hacia la derecha con aumento correspondiente en
el valor de P50 (Figura 2.3). A concentraciones de BPG inferiores a la normal, el valor de
P50 es menor que para la Hb normal con lo que la grfica de saturacin de oxgeno se
desplaza hacia la izquierda de la grfica de disociacin oxgeno-Hb a concentraciones
normales de BPG.
El BPG se une dentro de una bolsa de la molcula de hemoglobina formada en la
interfase subunidad-1-subunidad-2. Este sitio contiene ocho grupos cargados
positivamente [2 x His 143(), 2 x Lys 82(), 2 x amonio del aminocido NH 2- terminal
1()]. La molcula de BPG contiene una carga de -5 (Figura 2.3) y es fuertemente atrada
hacia las cargas positivas del sitio de fijacin en la interfase - . En la conformacin R
de la hemoglobina, el tamao de la bolsa de fijacin disminuye, lo que da como resultado
la incapacidad de la molcula de BPG para acoplarse fcilmente en la bolsa de fijacin.
Las condiciones que producen hipoxia (deficiencia de oxgeno), tales como anemia,
fumar y la altitud elevada, incrementan los niveles de BPG en los eritrocitos. A su vez, las
condiciones que conducen hiperoxia dan como resultado concentraciones menores de
BPG. Las variaciones de la concentracin de BPG en los eritrocitos no son inmediatas,
sino que tienen lugar durante horas y das para compensar cambios en los niveles de pO2
HEMOGLOBINAS ANORMALES
Se denomina hemoglobinopata a cierto tipo de defecto de carcter hereditario, que
tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina
de la molcula de hemoglobina. Sin embargo, suele reservarse el trmino
hemoglobinopatas para las anomalas de la Hb producidas por el simple cambio de un
aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las
hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa
de globina. En la actualidad se conocen ms de 600 hemoglobinopatas, aunque no todas

producen problemas clnicos. Las hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta

son algo ms frecuentes que las de la alfa.
CLASIFICACION DE LAS HEMOGLOBINOPATAS:
1. TALASEMIAS
Los dos tipos principales son talasemia alfa y talasemia beta. Los individuos afectados
por el primer tipo no producen suficiente cantidad de globina alfa y los afectados por el
segundo, de globina beta. Las talasemias ms importantes se heredan por genes
autosmicos recesivos.
Tanto la alfa como la beta talasemia ocasionan disminucin de la Hb dentro del eritrocito,
lo que da lugar a una disminucin del color (hipocromia) y del tamao (microcitica) del
hemate. Otras talasemias descriptas son la delta y la gamma, de escasa frecuencia.
ALFA TALASEMIAS: El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias
es la delecin o prdida total de un gen.

Perdida de 1 gen Paciente sano. No presenta manifestaciones clnicas ni anemia.

Perdida de 2 genes (Talasemia menor) Pueden presentar una ligera anemia.
Perdida de 3 genes (Enfermedad de Hemoglobina H) Presenta anemia con
glbulos rojos de menor tamao.
Perdida de 4 genes (Talasemia mayor o grave) Produce la muerte del feto durante
la gestacin o despus del parto.

BETA TALASEMIAS: Las beta talasemias son los resultados de la falta de sntesis de las
cadenas beta de globina.

Intermedia (Sndrome Talasmico) Presenta anemia y alteraciones seas.

Mayor (Anemia de Cooley) Produccin escasa o nula de cadenas y un mayor o
menor nmero de cadenas . Se detecta en los primeros meses de vida, en donde
el nio no puede producir hemoglobina.

2. VARIANTES ESTRUCTURALES TALASEMICAS:

Hb Lepore: (2 ()2) surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que
fusiona el extremo proximal del gen beta con el extremo distal del gen delta
estrechamente ligado a el. El cromosoma resultante contiene el gen fusionado.
Hb E: (22 26 Glu--->Lys) Es ligeramente inestable pero no lo suficiente como para
acortar significativamente la vida de los glbulos rojos.

3. HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES
Hb S.- Anemia Falciforme o Drepanoctica. Se produce una alteracin en la molcula de
Hb. Enfermedad hereditaria, donde es necesario que el individuo sea homocigoto para
tener la enfermedad. En esta patologa se produce un cambio de aminocido en la
posicin 6 de beta globina normal, cambiando cido glutmico por valina, lo que
disminuye la solubilidad de la protena, de tal manera que la hemoglobina S forma
polmeros produciendo un glbulo rojo en forma de hoz, cuando han liberado el oxigeno
Los glbulos rojos falciformes no son flexibles y forman tapones en los vasos sanguneos
pequeos, produciendo una interrupcin de la circulacin de la sangre que puede daar
los rganos de cualquier parte del cuerpo. En la anemia falciforme se incrementa la
hemlisis y desciende el valor de la hemoglobina y el hematocrito, es decir que se
presenta como una anemia hemoltica crnica, donde las manifestaciones clnicas se
inician a los seis meses de edad.

Hemoglobinopata C.- Se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la

posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopata propia del frica
Occidental, caracterstica de la raza negra. Se caracteriza por una ligera anemia
hemoltica crnica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y en
la circulacin se forman microesferocitos.
Metahemoglobinemias- Hb M: La metahemoglobina (ferrihemoglobina) es un derivado
de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma frrica, lo que origina un
color azulado pardo, similar a la cianosis de la piel. La metahemoglobina forma parte de
la hemoglobina "inactiva"; es incapaz de combinarse de modo reversible con el oxgeno y
monxido de carbono, adems desva la curva de disociacin oxgeno en el sentido de un
aumento de su afinidad por este y entorpece por tanto su transporte desde la sangre a los
tejidos. As, cantidades anormales de metahemoglobinemia, causarn una "anemia"
funcional con cianosis (debido a la capacidad reducida de la sangre para transportar
oxgeno).
Carboxihemoglobina: El cuerpo humano produce de forma continua pequeas
cantidades de CO, como uno de los productos finales del catabolismo de la hemoglobina
y otros grupos hemo. De esta manera es normal que en un individuo sano exista una
saturacin de carboxihemoglobina del 0.4-0.7%, o que en situacin de anemia hemoltica
aumente la produccin endgena de CO, llegando a una saturacin de
carboxihemoglobina del 4-6%.
Se forma al desplazar un tomo de hierro estableciendo, el CO, una fuerte unin con la
hemoglobina. La afinidad del monxido de carbono por la hemoglobina, es 250 veces
mayor que la del oxgeno. El monxido de carbono unido a la hemoglobina provoca una
desviacin a la izquierda de la curva de disociacin de la hemoglobina. Pueden provocar
dificultades respiratorias y asfixia. La transformacin del 50% de hemoglobina en
carboxihemoglobina puede conducir a la muerte. Los sntomas tpicos son mareos, dolor
de cabeza concentrado, nuseas, sonoridad en los odos y golpeteo del corazn (latidos
intensos).