Superantigenos

DERMATOLOGA PERUANA -
VOL. 7, N 1, ENERO - JUNIO 1997

SUPERANTIGENOS
Cortez F., Florencio*

RESUMEN
Los superantgenos son protenas
bacterianas y virales con capacidad de estimular gran nmero
de clulas T; se conjugan
con MHC-II de la clula presentadora de antgeno de manera
diferente a los antgenos
comunes, unindose a la subfamilia del V beta del TCR del linfocito T,
siendo importante
en el desencadenamiento de enfermedades sistmicas leves, intoxicacin
alimentaria o
enfermedades severas como el sndrome del shock txico y sndrome de
Kawasaki; algunas
enfermedades cutneas como la psoriasis y la dermatitis atpica;
enfermedades
autoinmunes como la artritis reumatoidea y la encefalomielitis alrgica
experimental;
delecin y apoptosis por superantgenos como el del Mitgeno de Mycoplasma
artritidis
(MAM), superantgenos virales como el del HIV-1; por ello la utilizacin de
inmunoglobulinas endovenosas para controlar dichos cuadros, o la modificacin de toxinas
(superantgenos) constituyen avances importantes en el manejo de estas enfermedades
autoinmunes.
Palabras Clave: superantgenos,
anergia-delecin, shock txico, autoinmunidad.

ABSTRACT
Superantigens are bacterial and viral
proteins which are able of stimulate a great number of T
cells; t conjugates with class
II MHC of antigen-presenting cells, differently than common
antigens, through the V beta
subgroup of TCR. Hence as results, they trigger some cutaneous
disorders such as
psoriasis, atopic dermatitis; mild sistemic diseases (intestinal intoxications);
severe
sistemic diseases (Toxic Shock Syndrome, Kawasaki syndrome); autoinmune diseases
(rheumatoid arthritis, experimental allergic encephalomyelitis); deletion and apoptosis
mediated by Mycoplasma artritidis Mitogen, viral superantigens like HIV 1. They play a key
role
in the improvement of the further management of these autoinmune disorders.
Key words: superantigens, anergy,
deletion, toxic shock, autoinmunity.

Dermatol. Per 1997; 7 (1):49-7

INTRODUCCIN
El estreptococo del grupo A y el
estafilococo aureus causan gran nmero de infecciones, que
varan desde infecciones
superficiales de piel y mucosas hasta sepsis y Sndrome del Shock
Txico (TSS); la
capacidad de estos microorganismos para causar estos cuadros es
dependiente en parte de la
produccin de exotoxinas como los Superantgenos de Toxinas
Pirognicas (PTSAs),
hemolisinas, proteasas, etc. Los PTSAs son una familia de exotoxinas
verdaderas de bajo
peso molecular, asociadas con la produccin de TSS agudo y han sido
implicadas en una
serie de enfermedades alrgicas y autoinmunes; ellas incluyen enterotoxinas

estafiloccicas, exotoxinas estreptoccicas del Grupo A y recientemente una PTSA ha sido

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

aislada de 3 grupos de cepas de estreptococo del Grupo B asociada a TSS (2, 5, 19, 28, 31,
40,
44, 45, 47, 55, 57).
Todos los PTSAs tienen la capacidad de
inducir fiebre alta y aumentar la susceptibilidad del
husped a presentar shock por
endotoxina en 100 000 a 1 milln de veces; esto ltimo parece
ser el resultado del
bloqueo por PTSA de la funcin de clearence heptico del husped,
ingresando por
consiguiente abruptamente endotoxinas a la circulacin y provocando la
liberacin de
citoquinas de los macrfagos; por otro lado estas toxinas tienen la capacidad de
estimular la proliferacin de linfocitos T en forma diferente a los antgenos clsicos,
a un nivel
diferente en la regin V beta, ocasionando su proliferacin masiva, liberando
citoquinas tanto
de macrfagos como de linfocitos T y queratinocitos (26, 32).
Las protenas microbianas pueden ser no
solamente responsables de enfermedades infecciosas
sino tambin de alteraciones de
carcter autoinmunitario.

DEFINICIN DE SUPERANTIGENOS
Son un grupo de protenas de 20-30 KD,
endgenos o exgenos (Tabla I). En comparacin con
los antgenos comunes tienen
diferencias notables en la forma de activacin de la clula T
(Tabla II).
Los superantgenos desencadenan varias
actividades biolgicas:
a) Mitognesis del linfocito T (18, 22,
24)
b) Pirogenicidad (4, 7, 44, 46)
c) Anergia o delecin (20, 21, 41, 48)
d) Apoptosis (13, 14, 15)
e) Autoinmunidad(34,36,47,54)
Los mecanismos desencadenantes de estos
procesos no estn muy claros. Se han hallado
superantgenos de una gran variedad de
especies bacterianas, muchos de los cuales ahora son
asociados con enfermedades en
humanos. La patognesis por el cual el superantgeno
desencadena un sndrome clnico
no est precisado, pero es probable que dependa de su
capacidad de activar gran nmero
de clulas T; las manifestaciones clnicas resultan de la
produccin disregulada de
citoquinas derivadas de estas clulas T y de otros mediadores de la
inflamacin.
Los superantgenos constituyen los ms
potentes inmunoestimuladores naturales conocidos.

Tabla I:Clasificacin de
superantgenos
I.- Endgenos:

II.- Exgenos:

Virus de tumor mamario (ratn)

a.- Estafilococo:

-Enteroxina estafiloccica: A, B, C1, C2,

C3, D, E

-Toxina 1 del Sndrome del Shock Txico (TSST-1)

-Toxina exfoliante

b.- Estreptococo:

-Protena M

-Exotoxina pirognica: A, B, C (Spes)

c.- Mycoplasma artritidis

d.- Clost. Perfrigens

e.- Yersinia enterocoltica

f.- Pseudomona

g.- Micobacteria

h.- Toxoplasma

i.- HIV

j.- Virus de rabia

-Mitgeno de Mycoplasma artritidis (MAM)

-Enterotoxina

-Mitgeno Yersinia Pseudotuberculosis

-Exotoxina A ?

-Superantgeno de Micobacterium tuberculosis ?

-Superantgeno de Toxoplasma gondii

-Superantgeno HIV (gp120, gp41, p24, p7, p6?)

-Cpside

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

Tabla II: Diferencias en la activacin de

las clulas T por antgenos comnes y superantgenos
ANTGENO COMN
a. Protena procesada a pptidos

b. Unin MHCII a estructuras especializadas (Ranuras)

c. Complejo MHC II-Pptido expresado en clula

presentadora de antgenos

d. Unin a TCR: alfa y beta

e. Activacin de clulas T: CD4 y CD8

f. Porcentaje de activacin de clulas T: 0,1%

SUPERANTGENO
a. Protena completa

b. Unin al MHC II fuera de ranuras

c. Complejo MHC II-superantgeno expressado en clulas

presentadora de antgenos.

d. Unin a TCR: V beta

e. Activacin de clula T: CD4

f. Porcentaje de activ. cel T: hasta 20%

La clula T media la proteccin contra

la infeccin mediante la produccin de linfoquinas
despus de la activacin por el
antgeno especfico; muchas clulas T maduras expresan TCR
compuesto de cadenas alfa y
beta, necesarias para reconocimiento del antgeno especifico;
ambas cadenas presentan
regiones variables (V) y constantes (C). Va y Vb sirven de unin
para un antgeno
comn; los superantgenos solo se unen a segmentos de la regin V b
induciendo la
proliferacin de la clula T como se observa "in vitro" mas no siempre
"in vivo"
ya que en ocasiones los superantgenos "in vvo" pueden
mas bien anular a respuesta de la
clula T en subsecuente exposicin con el mismo
superantgeno, es decir ocasionan una falta
de respuesta o delecin de la clula T.
(Fig. 1 y 2 y Tabla II).

Tabla III: superantgenos

microbianos y enfermedades asociadas
MICROORGANISMO

SUPERANTGENO

POSIBLE ENFERMEDAD ASOCIADAD

Estafilococo

Enterotoxina A, B, C, D, E

(SEs)

TSST-1

Toxina Exfoliante A y B

Intoxicacin Alimentaria, Shock, Sind.

Kawasaki.

Sndrome Shock Txico.

Snd. Piel Escaldada estafilococica.

Estreptococo

Exotoxina pirognica

Protena M

Fiebre escarlatina, shock.

Fiebre reumtica

Yersinia

Y. Mitgeno Pseudotuberc.

Activ. Superant. Y. Entero-coltica.

Fiebre Izumi, S. Kawasaki.

Pseudomona

Exotoxina A

Mycoplasma

M. Mycoplasma artritidis

Artritis, Shock.

Mycobacteria

Supernt. M. Tuberculosis

Toxoplasma

Superantig. T. Gondii

SUPERANTGENOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

ENFERMEDADES AGUDAS
1. Sndrome shock txico
estafiloccico (TSS)
Provocado por la toxina-1 y SEs tipo B,
C.

-TSS menstrual (95%): colonizacin

cervicovaginal por estafilococo productor de toxina y en
ciertos tampones de alta
absorbencia.
-TSS no menstrual (40 %): de cualquier
otro tipo de infeccin estafiloccica, ya sea despus de
ciruga, uso de diafragma,
post influenza y en el Sndrome Descamativo Recalcitrante que
acompaa al SIDA
Los mayores avances se han llevado a cabo
en la determinacin de la estructura tridimensional
y funcin de estas toxinas. La
estructura tridimensional de SE B fue determi-nada en 1993
(57); y la de la Toxina 1
(TSST-1) posteriormente (51). Estos poseen una porcin corta
aminoterminal de a-hlix
que conecta a una cadena B, conocida como dominio B; aun-que
ambas toxinas tienen
estructuras tridimensionales similares, su secuencia pri-maria es
diferente y no comparten
eptopes para reconocimiento de anticuerpo.
En 1994 (58) se mostr que las
propiedades letales y superantignicas de TSST-1 depende de
la secuencia de aminocidos
de la porcin a-hlix y que las actividades letales y
superantignicas pueden
separarse. Otros in-vestigador evaluaron SE C, encontrando re-giones
anlogas requeridas
para toxicidad. Otro hallazgo fue la unin de estas toxinas al MHC (56), as
SE B y
TSST-1 se unen en diferentes formas al MHC aunque compartiendo algunos sitios de
unin.
Las SE causan intoxicacin alimentaria y
shock, caracterizadas por fiebre, exantema y
afectacin multiorgnica mediada por
citoquinas (IL 4, IL 6, IFN g y TNF a) producidas tanto
por clulas TH1 y TH2, aunque
mayoritariamente TH2; las clulas T activadas llevan V b 2.
2. Sndrome de shock txico
estreptoccico
Se le describi asociado al Estreptococo
del Grupo A en 1980 (25,31,46,53). La enfermedad se
asocia al Estreptococo del Grupo A 1,
3, 12 y 28, principalmente los dos primeros; tiene
caractersticas clnicas comunes con
el TSS estafiloccico ya sea asociado a heridas penetrantes
o de otro tipo, uso de AINES,
varicela infantil e infecciones de tracto genital femenino. Muchos
estudios
epidemiolgicos han mostrado una fuerte asociacin entre presentacin de TSS
estreptoccico y SPEs especialmente tipo A (50-85%). Bacteriemias originadas en faringe,
con
sntomas de dicha rea, preceden al TSS presentando diversas fases: 1 fase;
consistente en
fiebre, mialgias, escalofros, nuseas, vmitos, diarrea y dolor en el
sitio de la infeccin; 2
fase, con taquicardia, fiebre, taquipnea y aumento de dolor en
el sitio de la infeccin; 3 fase,
presenta fiebre persistente, dolor intenso en el
sitio de la infeccin, shock y falla orgnica (50%
renal).
El SPE A tiene 50 % de secuencias
similares a SPE B y C; asimismo estudios de su estructura
tridimensional indican que SPE A
posee estructura similar a otras toxinas. Otra toxina con
capacidad de superantgeno es
PTSA y otra es el factor mitognico llamado SPE F del
estreptococo del grupo A, que tiene
un peso molecular de 25 000, no comparte la misma
secuencia de aminocidos con otras
toxinas,
pero activan clulas T igual que otras
toxinas hacindolas que liberen citoquinas.
En animales de experimentacin la
exotoxina pirognica causa fiebre y blastognesis de
linfocitos y aumenta el shock
inducido por endotoxinas.
Estas toxinas, como tambin ciertos
fragmentos de Protenas M, actan como superantgenos
interactuando simultneamente
con MHC II y regin V b de la clula T induciendo sntesis de
monoquinas: TNF a, IL 1
B, IL 6; y linfoquinas: IL 2, IFN g y TNF b.
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

La administracin endovenosa de IgG

poliespecficas inducen actividad inhibitoria contra gran
cantidad de superantgenos
estreptoccicos, de ah su utilidad en infeccin estreptoccica
invasiva severa.
3. Sndrome de Kawasaki
Es una vasculitis multisistmica, aguda
(33) vista en nios menores de 4 aos,
mayoritariamente japoneses, cuyas
caractersticas incluyen: fiebre, conjuntivitis bilateral,
cambios en cavidad oral, edema
y eritema perifrico (manos), descamacin de manos y pies,
erupcin polimorfa y
linfadenitis cervical; su complicacin ms severa es el aneurisma de las
arterias
coronarias (20-25%) en los que no reciben tratamiento tempranamente.
Hay numerosos estudios epidemiolgicos e
investigaciones en busca de un agente etiolgico
an sin resultados concretos, sin
embargo muchas caractersticas de la enfermedad semejan
TSS y fiebre escarlatina. Esto y
otras observaciones hechas de activacin del sistema
inmunolgico sugieren la
participacin de superantgenos; se evidencia aumento del nmero de
clulas T Vb 2 y
en menor cuanta Vb 8, en pacientes con la enfermedad, que disminuye a
niveles normales
durante la convalecencia.
En un estudio de pacientes con Sndrome
de Kawasaki y pacientes de control (38, 49) se
encontr PTSA asociado con dicha
enfermedad, mayormente de estafilococo aureus (TSST 1) y
en menor intensidad estreptococo
del grupo A (SPE B, SPE C).
La utilizacin de inmunoglobulina
endovenosa para tratar esta enfermedad, se debe en parte a
su significativa capacidad de
neutralizarlos efectos del superantgeno PTSA.

ENFERMIEDADES CRNICAS
4. Artritis
En 1991 Paliard y col. (58) sugirieron
que superantgenos estn comprometidos en la artritis
reumatoidea. Schwab y col. (44)
posteriormente mostraron que TSST 1 endovenosa reactiva la
artritis inducida por
peptidoglicanos estreptoccicos en ratas, dependiendo el efecto, de
activacin de
clulas T. Abdelnor y col. en recientes artculos (23, 47) demostraron que el
estafilococo aureus productor de TSST 1 induce artritis severa en ratas, encontrando mayor
nmero clulas T en articulaciones de animales que recibieron cepas de estafilococo
productor
de dicha toxina que en aquellos que no la recibieron.
Mycoplasma artritidis, agente de la
artritis proliferativa crnica, secreta un poderoso
superantgeno soluble, el Mitgeno
Mycoplasma Artritidis (MAM) que activa linfocitos T y B
humano y murino; la secuencia de
aminocidos y nucletidos son distintas de las otras
protenas y no estn relacionadas
filogenticamente a otros superantgenos.
Paliard y col. (58) hallaron clulas T
Vb 14 en lquido sinovial de articulaciones de pacientes con
artritis, a pesar de la baja
expresin de estas clulas en sangre perifrica.
Howell y col. (45) encontraron en sinovia
presencia de clulas T CD4+ V b 3, 14 y 17.
Yihue Zbao y col. (45) inyectaron 1 x 107
estafilococos productores de TSST 1 (LS 1),
encontrando en la sinovia aumento de
macrfagos y granulocitos, as como clulas T CD4+ V b
11, presentndose el cuadro
local mximo, a las tres semanas, hallando asimismo citoquinas
monocito macrofgicas:
TNF a, IL 1 B, IL 12; de Th 1: TNF b , IFN g, de Th 2: IL 4 e IL 10.

5. Psoriasis
Es conocido que ciertos individuos
desarrollan psoriasis guttata una a dos semanas despus de
infeccin con estreptococo
del grupo A. Cole y Wepper (59) han sido los primeros en proponer
que PTSAs de
estreptococo podran estar comprometidos en la patognesis de la psoriasis
guttata,
sealando a la toxina como factor proliferativo de queratinocitos (26) los que,
inducidos
por IFN g, sufriran cambios que les permitiran ayudar en la proliferacin de clulas
T que han sido inducidas en su multiplicacin por superantgenos bacterianos SEAy SEB..
Se
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

encontr marcada sobrexpresin de clulas T en dermis y epidermis de pacientes con

psoriasis
en placa y guttata.

6. Dermatitis atpica
Enfermedad crnica asociada con
coloniza-cin por estafilococo aureus (27) que secreta PTSAs,
la mayora de pacientes
tiene niveles elevados de IgE. Se piensa que el estafilococo aureus
interviene en la
patognesis de esta enfermedad ya que el tratamiento con antibiticos
antiestafiloccicos hacen desaparecer la inflamacin cutnea.
Saloga J. I col. (24, 30) encontraron que
la exposicin cutnea al superantgeno estafiloccico,
la enterotoxina B desencadena
una respuesta inflamatoria.
Leungy col. han demostrado que los
pacientes con dermatitis atpica presentan elevacin de
IgE a superantgenos
estafiloccicos, sugiriendo que ellos han sido expuestos a estas toxinas.

SUPERANTIGENOS Y ANIERGIA Y/O

DELECION
El mecanismo de la falta de respuesta y/o
delecin de la clula T debida a superantgenos est
en estudio (48). TSST-1 en
ratones, despus de inducir proliferacin de clula T es seguida por
delecin o
anergia de las clulas T reactivas (21), lo que no se evidencia en seres humanos,
pero es
importante porque podra incapacitar a las clulas T que portan V b y estn
comprometidos en enfermedades autoinmunes, y por lo tanto los superantgenos pueden tener
potencial uso en la profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes (59);
esto es
apoyado por el hecho que la administracin de enterotoxina E estafiloccica y no
otras,
eliminara la induccin de encefalomielitis alrgica experimental.
El virus del tumor mamario llevara a
delecin de timocitos que expresan TCR V b 14 durante su
desarrollo en el timo,
previniendo la emergencia de estas potenciales clulas T autorreactivas
en la periferia,
lo que prevendra la infeccin por retrovirus exgeno que expresan el mismo
superantgeno. Es tambin posible que la delecin (22, 29) de clulas TV b
predispondra a
infecciones por ciertos agentes infecciosos; la relevancia de estas
observaciones en seres
humanos no es clara debido a que superantgenos endgenos no han
sido identificados en
humanos.
Uno de los mecanismos de inmunosupresin
por HIV es la delecin de clula T ayudante va
infeccin viral. HIV con MHC II acta
con superantgenos bacterianos (SEA) para estimular la
produccin de IL 2 de la clula
T; y tambin una selectiva deplecin de clulas T que expresan
V b ocurre en pacientes
infectados con HIV sugiriendo la existencia de un superantgeno del
HIV an no
precisado.

SUPERANTIGENOS Y APOPTOSIS
Despus de una fase de proliferacin de
clulas T Vb estimulada por superantgenos, sigue una
disminucin de estas clulas por
apoptosis (15).
Se ha visto que la enterotoxina B
estafiloccica induce a la clula T a expresar ligando FAS
llevando a una apoptosis, en
ausencia de clulas presentadoras de antgeno (13,15)
El HIV 1 que lleva HLA/DR (MHC II) en
presencia de SEA induce apoptosis de clula T (17,18).

SUPERANTIGENOS Y AUTOINMUNIDAD
Se han propuesto dos mecanismos por los
que se desencadena enfermedades autoinmunes (54,
59). El primero, propuesto por Friedman y
col. sugiere que los superantgenos podran
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]

Superantigenos

estimular la produccin de autoanticuerpos

por la clula B dependiente de clula T; estas
clulas B activadas llevaran
secundariamente a la estimulacin de clulas T autorreactivas; as
la enterotoxina D
estafiloccica cocultivada con clulas CD4+ y con clulas B produciran factor
reumatoideo. El segundo mecanismo es que los superantgenos facilitaran la activacin
de
clonas de clulas T autorreactivas silentes (anrgicas) promoviendo divisin
celular,
conduciendo a una clula T anrgica fuera de este estado o disminuyendo el
umbral por el que
un antgeno propio es capaz para estimular a las clulas
autorreactivas. Otro estudio de autoinmunidad en animales es el de la respuesta de
clulas T Vb 8 a MBP (Protena Bsica Mielnica)
en ratones con Encefalomielitis
Alrgica Experimental (EAE), enfermedad semejante a la
Esclerosis Mltiple.
Si SE B es inyectado endovenosamente
antes de inducir EAE, disminuye la severidad de la
enfermedad por induccin de anergia de
clula T Vb 8 en ratas. Tambin se indujo artritis
experimental usando pared celular de
estreptococo del grupo A en articulacin del tobillo;
despus de la recuperacin si
TSST 1 es inyectado endovenosamente, la artritis reumatoide es
reactivada en intensidad
dependiente de la dosis y suprimida si se usa ciclosporina, lo que
sugiere que es
dependiente de la clula T. La alteracin molecular de los superantgenos para
obtener
formas menos txicas pero que retengan su actividad sobre la clula T in vivo, dara
lugar a un agente efectivo para el tratamiento de las enfermeda-des autoinmunes.
No hay datos seguros que demuestren que
los superantgenos sean responsables de las
enfermedades autoinmunes en seres humanos.

CONCLUSIONES:
Los superantgenos son protenas
originadas de agentes virales o bacterianos, participando en la
activacin linfocitaria
por diferentes mecanismos y llevando a una gran produccin de
citoquinas inflamatorias
que desencadenaran las manifestaciones clnicas de diversos cuadros
en los que se ha
comprobado su participacin; dichas protenas tienen variadas actividades
biolgicas,
algunas en estado de experimentacin en animales, tales como anergia, apoptosis,
autoinmunidad; stos constituyen modelos para la manipulacin de las acciones txicas y
letales de dichos superantgenos y llegar as a su utilizacin teraputica en seres
humanos.

Ver
Referencias

Regresar

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v07_n1/superantigenos.htm[15/03/2016 22:21:34]