Sunteți pe pagina 1din 17

1

Tratamentul durerii neuropate


N. Attal1, G. Cruccu2, R. Baron3, M. Haanpaa4, P. Hansson5, T. S. Jensen6, T. Nurmikko7
1

Spitalul Ambroise Pare, APHP, Boulogne-Billancourt, i Universitatea Versailles-Saint-Quentin, Frana;2


Universitatea La Sapienza, Roma, Italia;3 Universitatsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, Germania; 4 Spitalul
Universitar Helsinki, Helsinki, Finlanda; 5 Institutul/ Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia; 6
Spitalul Universitar Aarhus, Aarhus, Danemarca; 7 Universitatea din Liverpool, UK

Generaliti i obiective
Durerea neuropat (DN) poate fi determinat de o leziune sau o boal a sistemului
somatosenzitiv [1] i se estimeaz c n Europa afecteaz 7-8% din populaia general [2,3].
Managementul DN reprezint o provocare deoarece rspunsul terapeutic la majoritatea
medicamentelor rmne imprevizibil [4] n ciuda ncercrilor de a dezvolta o abordare
terapeutic mult mai raional [5,6]. n 2006, Federaia European a Societilor Neurologice
(EFNS) a elaborat primul ghid de tratament farmacologic pentru DN [7]. Din 2006 au aprut
noi studii randomizate controlate (SRC) pentru diferite tipuri de DN, justificnd aceasta
actualizare.
Obiectivele grupului nostru de lucru au fost: (a) s examineze toate SRC-urile
efectuate n diferite tipuri de DN ncepnd cu 2005; (b) s propun recomandri ce au ca scop
s ajute clinicienii n a alege tratamentul pentru diferite tipuri de DN; (c) s propun studii ce
pot clarifica aspectele nerezolvate.

Metode
Am consultat biblioteca Cochrane ncepnd din 2005. Atunci cnd aceasta nu ne-a putut
furniza studii de nivel nalt legate de o anumit condiie a durerii neuropate sau despre un
medicament presupus a fi eficient n durerea neuropat, am extins cutrile la MEDLINE i
alte baze de date electronice. Ca i n primul ghid am realizat capitole separate i ghiduri n
funcie de etiologia afeciunii respective. Clasificarea dovezilor i recomandrilor au fost n
acord cu standardele EFNS [8].
Criteriile de includere au fost: studii de clas I sau II (studiile de clas inferioar au
fost evaluate n cazurile n care studii de nivel mai nalt nu au fost disponibile); studii ce au
inclus pacieni cu DN probabil sau definit [1] sau nevralgie trigeminal; DN cronic (>=3
luni); durerea ce a foat considerat ca obiectiv primar (ex. Studii n care disestezia a fost
scopul primar, precum n neuropatia indus de chimioterapie, au fost excluse); eantion de
minim 10 pacieni; durata tratamentului i urmrirea pacienilor s fie clar specificate;
tratament fezabil pentru un pacient din ambulatoriu, studii referitoare la evaluarea
medicamentelor utilizate curent sau a celor aflate n faz clinic III de dezvoltare; toate
citrile din lucrare s fie n limba englez.
Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacieni, cazuri n care nu exist o
dovad a unei leziuni a sistemului somatosenzitiv (CRPS I, fibromialgia, durerea lombar),

studii ce au folosit rezultate nevalidate, terapii care acioneaz direct asupra bolii (acid
alfalipoic pentru diabet), tratamente de prevenie.
Am extras informaii depre eficacitatea lor asupra simptomelor i semnelor durerii,
calitii vieii, somnului i strii afective i despre efectele lor adverse (vezi materialul
suplimentar de pe pagina web).

Rezultate
Strategia noastr de cercetare a identificat 64 de studii randomizate controlate ncepnd din
ianuarie 2005, ce au folosit placebo sau medicaie activ ca i comparatori i trei subgrupuri
sau analize post hoc a studiilor randomizate controlate anterioare.

Polineuropatia dureroas
Polineuropatia dureroas (PND) este o cauz frecvent de durere neuropat. Polineuropatia
dureroas diabetic i non-diabetic au simptomatologie i rspuns terapeutic asemntoare,
cu excepia neuropatiei HIV.
Antidepresivele
Eficacitatea antidepresivelor triciclice (ATC) a fost pe deplin stabilit n PND (mai ales
diabetic), dei aceasta s-a bazat doar pe studii de clas I i II efectuate ntr-un singur centru
[7,9,10]. Aceste SRC au raportat eficiena venlafaxinei ER n PND, dei, ntr-un studiu
comparativ, aceasta pare mai mic dect a imipraminei, att la responderi ct i asupra
calitii vieii [7,11]. Efectele adverse sunt n principal gastrointestinale, dar la 5% dintre
pacieni au fost raportate creteri ale valorilor tensionale i modificri electrocardiografice
(ECG) semnificative clinic. Eficacitatea duloxetinei n PND diabetic este stabilit prin trei
studii efectuate la scar larg [12], cu eficacitate similar cu cea a gabapentinei/pregabalinei,
conform unei meta-analize finanate de industria n domeniu, [13], dei comparaiile directe
lipsesc; a fost raportat c efectul ar persista un an [14]. Efectele adverse frecvente sunt greaa,
somnolena, senzaia de gur uscat, diareea, hiperhidroza i ameeala; ratele de ntrerupere a
medicaiei sunt 15-20% [15,16]. Efectele adverse cardiovasculare al Duloxetinei sunt minore
sau absente, dar au fost raportate cazuri rare de hepatotoxicitate[15]. Inhibitorii selectivi de
recaptare ai serotoninei (SSRI) sau mianserina, determin doar o uoar ameliorare a durerii,
sau nu o amelioreaz deloc [7,17].
Antiepilepticele
Gabapentina i pregabalina sunt eficiente n PND diabetic [18, 19], cu efecte dependente de
doz n cazul pregabalinei (cteva studii cu efecte negative pentru doza de 150mg/zi, studii
preponderent pozitive pentru doza de 300-600 mg/zi) [19] iar ntr-un studiu recent de clas I
eficacitatea a fost similar pentru gabapentin i antidepresive triciclice (ATC)-nortriptilin
[20]. Efectele secundare includ ameeal, somnolen, edeme periferice, cretere ponderal,
astenie, cefalee i senzaie de gur uscat. ntr-un studiu comparativ recent, doar dou efecte
secundare au difereniat gabapentina de nortriptilin: senzaia de gur uscat (mai frecvent la

nortriptilin) i tulburrile de concentrare (mai frecvente la gabapentin) [20]. Ratele de


renunare la tratamentul cu pregabalin variaz ntre 0 (150 mg/zi) i 20% (600 mg/zi) [19,
21]. Toate celelalte antiepileptice studiate au prezentat rezultate variate i uneori discrepante.
Studiile de clas III mai mici, sugereaz eficacitatea carbamazepinei [7], n timp ce studii mai
mari, placebo-controlate, arat de obicei beneficii limitate sau absena beneficiilor (tabelul
26.1) [7, 22-29]. Un motiv pentru acest variabilitate ar putea fi un efect placebo important
[30].
Opioidele
Oxicodona, tramadolul [31, 32] i combinaia tramadol/acetaminofen [33] reduc durerea n
PND diabetic. Efectele secundare includ n principal grea i constipaie, dar utilizarea pe
termen lung a opioidelor poate fi asociat cu ntrebuinarea greit a acestora (2.6% ntr-un
studiu recent efectuat pe un registru de 3 ani despre oxicodon n DN n principal diabetic,
dei rate mai mari au fost de asemenea raportate) [4, 34]. Tramadolul ar trebui folosit cu
precauie la pacienii n vrst, datorit riscului de apariie a confuziei i nu se recomand
asocierea sa cu medicamente ce acioneaz pe recaptarea serotoninei cum sunt SSRI-urile [7,
32]. Combinaia tramadol/acetaminofen pare mai bine tolerat [33].
Altele
Studii recente au raportat eficacitatea toxinei botulinice tip A [35], a derivailor nitrai [36,
37], i a unui nou agonist nicotinic [38]. Dintre celelalte medicamente studiate n PND, pentru
unul s-a raportat o evoluie pozitiv (levodopa), pentru altul, studiile au artat rezultate
discrepante (antagonitii NMDA), n timp ce restul au avut eficien limitat sau deloc
(tabelul 26.1) [10, 39].
Terapii combinate
Trei studii de clas I au descoperit superioritatea combinaiilor gabapentin-opioide (morfin,
oxicodon) i gabapentin-nortriptilin la pacienii cu DN diabetic, atunci cnd acestea au
fost comparate cu fiecare medicament n parte, dou studii incluznd i nevralgia
postherpetic [20, 41, 41], n timp ce un studiu mai mic sugereaz superioritatea combinaiei
gabapentin-venlafaxin n comparaie cu gabapentin i placebo [7].
Neuropatia asociat cu infecia HIV
Majoritatea studiilor iniiale referitoare la neuropatia HIV au fost negative (tabelul 26.1) [7,
42]. Doar lamotrigina a fost moderat eficient la pacienii care primeau terapie antiretroviral
[43]. Studii randomizate controlate recente au descoperit eficacitatea fumatului de cannabis
(1-8% tetrahidrocannabinol pentru 5 zile) asupra intensitii durerii dar nu asupra dispoziiei
sau funcionalitii [44, 45]. O aplicare unic a unui plasture cu capsaicin n doz mare (8%)
la nivelul piciorului pentru 30, 60 sau 90 de minute a fost superioar aplicrii unei
concentraii sczute (0.04%) n grupul de 30 i de 90 de minute, fr modificri detectabile ale
pragurilor senzitive timp de 2 pn la 12 sptmni [46]. Cu toate acestea, un alt studiu
raportat ntr-o recenzie sistematic [47] a fost negativ n ceea ce privete obiectivul primar.

Tabelul 26.1 Clasificarea dovezilor pentru tratamentele medicamentoase n afeciunile dureroase neuropate studiate frecvent i recomandri de
utilizarea
Etiologie
Nivel A de
Nivel B de
Nivel C de
Nivel A/B de
Recomadri de
Recomandri
eficacitate
eficacitate
eficacitate
ineficien sau
prim linie
de a doua sau
rezultate
a treia linie
discrepante
DN diabetic1
Duloxetin
Toxin botulinic*
Carbamazepin
Crem cu
Duloxetin
Opioide
capsaicin
Gabapentin-morfin Dextrometorfan
Fenitoin
Lacosamid
Gabapentin
Tramadol3
ATC
GabapentinLamotrigin
Pregabalin
Venlafaxin*
Gabapentin
Levodopa*
Memantin
ATC
Agonist de
Mexiletin
Venlafaxin ER
nicotin***
Derivai nitrai**
Mianserin
Oxicodon
Antagonist NK1**
2
ATC
Oxcarbazepin
Tramadol singur sau
SSRI
cu acetaminofen
Venlafaxin ER
Clonidin topic
Topiramat
Valproat
Zonisamid
NPH

Plasture cu 8%
capsaicin**
Gabapentin
Gabapentin ER
Plasturi cu lidocain

Crem cu
capsaicin
Valproat*

Opioide (morfin,
oxicodon,
metadon)
Pregabalin
ATC2

Benzidamid topic

Gabapentin

Capsaicin

Dextrometorfan
Flufenazin
Memantin

Pregabalin
ATC
Plasturi cu
lidocain4

Opioide

Carbamazepin
Oxcarbazin

Chirurgie

Lorazepam

Mexiletin
Inhibitor de
COX-2*
Tramadol

Nevralgia
trigeminal
clasic

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Durerea
central5

Canabinoide (oromucoase**, orale)


(SM)
Pregabalin (LMS)

Lamotrigin
(DNPAVC)

Carbamazepin

Gabapentin

Canabinoide

ATC (LMS,
DCPAVC)
Tramadol (LMS)*
Opioide

Gabapentin

Pregabalin

Lamotrigin

Lamotrigin (LMS)
Levetiracetam

ATC

Opioide
Tramadol
(LMS)

Baclofen*
Lamotrigin*
Pimozid*
Tizanidin*

Mexiletin
S-Ketamin iont.
Valproat
a

Tratamentele sunt prezentate n ordine alfabetic. Doar medicamentele folosite ca doze repetate sunt prezentate (cu excepia
tratamentelor cu durat ndelungat cum sunt plasturii cu capsaicin). Medicamentele marcate cu un asterisc au fost eficiente n studii
unice de clas II sau III i nu sunt n general recomandate. Medicamentele marcate cu dou asteriscuri nu sunt nc disponibile.
1
Neuropatia diabetic a fost cea mai studiat. Doar ATC, tramadolul i venlafaxina au fost studiate n neuropatiile non diabetice.
2
Amitriptilin, clomipramin (neuroaptia diabetic), nortripitlin, desipramin, imipramin
3
Tramadolul poate fi considerat prima linie de tratament la pacienii cu exacerbri acute de durere, n special n combinaia

tramadol/acetaminofen.
4
Lidocaina este recomandat la pacienii n vrst.
5
Canabinoide (efecte pozitive n SM) i lamotrigina (efecte pozitive n DCPAVC dar rezultate negative n SM i LMS exceptnd
pacienii cu leziuni incomplete i alodinie indus de atingere uoar ntr-un studiu bazat pe analiz post hoc) sunt propuse pentru
cazurile refractare.
Abrevieri: iont.: iontoforez; DCPAVC: durere central post AVC, ER: eliberare prelungit, SM: scleroz multipl, NPH: nevralgie
post herpetic; LMS: leziuni ale mduvei spinrii; ATC: antidepresive triciclice

Recomandri
Recomandm ATC, gabapentina, pregabalina i inhibitorii de recaptare a serotoninnorepinefrinei (SNRI) (duloxetina, venlafaxina) ca prim linie de tratament n PND (Nivel A).
Tramadolul (Nivel A) este recomandat ca a doua linie de tratament, cu excepia pacienilor cu
exacerbri dureroase (pentru combinaia tramadol/acetaminofen) sau cei cu predominana
durerii non-neuropate coexistente (avnd n vedere eficacitatea sa larg stabilit n durerea
nociceptiv). A treia linie de tratament este reprezentat de opioidele puternice datorit
problemelor legate de sigurana lor pe termen lung, incluznd i dependena i ntrebuinarea
lor greit, ceea ce indic necesitatea unor studii controlate randomizate ulterioare [4, 48].
Tratamentele cu medicamente fr efecte terapeutice sau cu efecte echivoce sunt listate n
tabelul 26.1. n neuropatia asociat HIV, doar lamotrigina (la pacienii cu tratament
antiretroviral), fumatul de cannabis i plasturii cu capsaicin au fost moderat eficieni (Nivel
A).

Nevralgia postherpetic
Nevralgia postherpetic (NPH) este o consecin a herpesului zoster la btrni.
Antidepresivele
Recenzii sistematice susin c ATC sunt eficiente n NPH [9, 49], fiind superioare fa de
SSRI [7, 50]. Nu a fost gsit niciun studiu referitor la eficiena SNRI.
Antiepilepticele
Gabapentina i pregabalina au eficien stabilit n NPH fr vreo diferen dovedit ntre
gabapentin i nortriptilin ntr-un studiu comparativ ulterior [20, 49]. O form de
gabapentin cu eliberare prelungit a fost mai eficient dect placebo [51]. O eficacitate bun
a fost raportat cu divalproex sodiu ntr-un mic studiu controlat randomizat dar nu au fost
raportate rezultate dect de la cei care au finalizat studiu [52].
Opioide
Oxicodona, morfina, i metadona sunt eficiente n NPH [49] i au efecte similare sau uor mai
bune n comparaie cu ATC ntr-un studiu comparativ, dar se asociaz cu ntreruperi mai

frecvente ale tratamentului datorate efectelor adverse [7, 49]. Tratamentul cu tramadol a avut
un rezultat negativ ca obiectiv primar al unui studiu de clas I [7].
Terapii topice
Plasturii cu lidocain (5%) sunt eficieni. Aceasta observaie se bazeaz pe cinci studii
controlate randomizate de clas I sau II efectuate la pacienii cu NPH cu alodinie indus prin
atingere uoar, dar acest ctig terapeutic este modest n comparaie cu placebo, iar nivelul
de eviden este mai sczut dect pentru agenii sistemici [7, 53]. Cel mai mare studiu recent
ce a inclus pacieni cu sau fr alodinie (cu design de nrolare bazat pe o populaie
selecionat n care efectul medicaiei poate fi rapid stabilit enriched enrolment design ) a
fost negativ n ceea ce privete obiectivul primar (time-to-exit), dar grupurile nu au fost
echilibrate de la nceput i muli pacieni s-au retras prematur din studiu [54]. ntr-un studiu
deschis, cu design bazat pe o populaie selecionat n care efectul medicaiei poate fi rapid
stabilit enriched design, plasturii cu lidocain au fost mai bine tolerai dect pregabalina
[55]. Plasturii cu lidocain sunt siguri datorit absorbiei sistemice sczute i toleranei bune,
acetia au doar efecte adverse locale (reacii cutanate uoare) [54-56].
Studii controlate randomizate au raportat beneficii pentru aplicarea topic de
capsaicin 0.075% [7] dar datorit efectului de arsur al capsaicinei, designul n orb a fost
probabil compromis. O aplicaie unic a unui plasture cu concentraie crescut (8%) de
capsaicin pentru 60 de minute a fost mai eficient dect a unui plasture cu o concentraie
sczut (0,04%) timp de 12 sptmni [57]. Dei o analiz post hoc sugereaz c designul n
orb s-a respectat cu succes, pacienii randomizai n grupul n care s-au folosit plasturi cu
concentraie crescut au necesitat mai mult medicaie de salvare imediat dup aplicare.
Efectele adverse s-au datorat n principal reaciilor locale legate de capsaicin (durere,
eritem). Eficacitatea plasturilor cu capsaicin a fost demonstrat n alte dou studii raportate
ntr-o analiz sistematic [47].
Alte terapii
Antagonitii NMDA, lorazepamul i inhibitorii selectivi de Cox2 nu produc ameliorarea
durerii n NPH (tabelul 26.1) [7, 58].
Recomandri
Recomandm ATC sau gabapentin/pregabalin ca prim linie de tratament n NPH (Nivel
A). Lidocaina topic (Nivel A, rezultate mai puin concordante), cu tolerabilitatea excelent,
poate fi considerat prima linie de tratament la pacienii n vrst , n special dac exist
preocupri referitoare la efectele adverse ale medicaiei orale asupra sistemului nervos central
(SNC). n asemenea situaii se justific o perioad de prob de 2-4 sptmni naintea
nceperii altei terapii [54]. Opioidele puternice (nivel A) i cremele cu capsaicin sunt
recomandate ca o a doua opiune (vezi seciunea 1 Polineuropatia dureroas). Plasturii cu
capsaicin sunt promitori (Nivel A), dar efectele pe termen lung legate de aplicarea repetat,
n mod particular asupra senzaiei, nu sunt clarificate.

Nevralgia trigeminal
Nevralgia trigeminal se prezint tipic ca atacuri scurte de durere (ocuri electrice) i este
mprit n clasic, cnd este secundar compresiei vasculare a nervului trigemen n
unghiul ponto-cerebelos sau cnd nu se gsete vreo cauz, sau simptomatic, cnd este
secundar n particular tumorilor de unghi ponto-cerebelos sau sclerozei multiple [59].
Antiepilepticele
Carbamazepina este medicamentul de prim intenie n NT dar eficacitatea ei poate fi
compromis de tolerabilitatea proast i interaciunile farmacocinetice. Dou studii controlate
randomizate au gsit efecte similare ale oxcarbamazepinei comparat cu carbamazepina
asupra numrului atacurilor i a evalurii globale [60, 61].
Alte medicamente
Cteva medicamente (ex. lamotrigina, baclofenul) au fost raportate ca fiind eficiente n
nevralgia de trigemen pe baza unor studii mici, unice, pentru fiecare n parte[61, 62] (tabelul
26.1), dar o recenzie Cochrane [63] concluzioneaz c exist suficiente dovezi pentru a fi
recomandate n NT. Studii mici deschise, de asemenea, sugereaz beneficiul terapeutic al
toxinei botulinice tip A i a unor antiepileptice. [62-65] (tabelul 26.1).
Nevralgia trigeminala simptomatic
Nu exist dect studii mici deschise de clasa a IV-a referitoare la nevralgia simptomatic de
trigemen asociat cu scleroza multipl [62].
Recomandri
n acord cu ghidurile anterioare [7,61,62], carbamazepina (Nivel A) i oxcarbamazepina
(Nivel B) sunt confirmate ca prim linie de tratament pentru NT clasic. Oxcarbamazepina
poate fi preferat datorit potenialului sczut de interaciuni medicamentoase. Pacienilor la
care exist efecte secundare intolerabile li se poate prescrie lamotrigin (Nivel C) dar ar
trebui, de asemenea, luat n considerare i o intervenie chirurgical. Regretm lipsa
persistent a studiilor controlate randomizate n NT simptomatic.

Durerea central
Cea mai frecvent durere central neuropat este cauzat de accidenetele vasculare cerebrale
(durere central post AVC, DCPAVC), leziuni ale mduvei spinrii (LMS), sau leziuni din
scleroza multipl (SM).
Antidepresivele
Efectele benefice ale ATC au fost sugerate n DCPAVC dar un studiu la scar larg referitor
la durerea din LMS a fost negativ probabil din cauza dozelor sczute i a lipsei evalurii

specifice a DN [7, 66]. Un studiu randomizat controlat, efectuat recent referitor la durerea din
LMS a artat c doze mari de amitriptilin (150 mg/zi ) au ameliorat durerea mai mult dect
difenhidramina i gabapentina (3600 mg) la pacienii cu depresie [67]. n pofida limitrilor
(studiu mic, doz mare de amitriptilin), acesta sugereaz c ATC pot fi luate n considerare
justificat la pacienii cu LMS, n particular la cei deprimai. Nici un studiu randomizat
controlat nu a evaluat eficacitatea SNRI n DC.
Antiepilepticele
Eficacitatea pregabalinei a fost demonstrat ntr-un studiu multicentric referitor la durerea din
LMS traumatic [68] i a fost confirmat n diverse condiii de DC ntr-un studiu unicentric
[20, 69]. Rezultate discrepante au fost raportate cu gabapentin i lamotrigin [7, 43, 67, 70].
Rezultate negative au fost obinute cu alte antiepileptice (tabelul 26.1) [7, 71].
Opioidele
Dovezile eficacitii opioidelor n DC sunt bazate pe un singur studiu ce compar doze mari i
sczute de levorfanol, n care au participat pacienii cu DN central sau periferic [72]. Un
studiu controlat randomizat, recent, a artat efecte benefice ale tramadolului asupra intensitii
durerii dar nu i asupra reaciei la durere, ns au fost observate efecte secundare ce au cauzat
diminuarea progresiva a efectului n 43% din cazuri (17% pentru placebo) [73].
Canabinoidele
Canabinoidele
(tetrahidrocannabinol,
sprayuri
oromucoase
2.7mg,
delta-9tetrahidrocannabinol/2.5mg cannabidiol) au fost eficiente n durerea asociat SM n dou
studii de clas I [7]. Efecte adverse (ameeal, senzaie de gur uscat, sedare, fatigabilitate,
efecte gastrointestinale, discomfort oral) au fost raportate la 90% dintre pacienii aflai n
perioada de extensie a unui studiu pe termen lung (pn la 3 ani) dar nu a fost observat nici un
efect de toleran [74].
Altele
Rezultate negative au fost obinute cu doze sczute de mexiletin n durerea LMS i cu Sketamin iontoforetic transdermic n DC [7, 75].
Recomandri
Recomandm pregabalina (Nivel A), amitriptilina (Nivel B, Nivel A n alte afeciuni cu DN)
sau gabapentina (Nivel A n alte afeciuni cu DN) ca prim linie de tratament n DC (tabelul
26.1). Tramadolul (Nivel B) poate fi considerat tratament de a doua linie. Opioidele puternice
(Nivel B) sunt recomandate ca a doua sau a treia linie dac tratamentul cronic nu este o
problem. Lamotrigina poate fi luat n considerare n DCPAVC sau LMS cu leziune
medular incomplet i alodinie indus de atingerea uoar (Nivel B), iar canabinoidele n SM
(Nivel A) numai dac celelalte tratamente eueaz.

Tabelul 26.2 Clasificarea dovezilor pentru tratamentele medicamentoase n afeciuni dureroase neuropate mai
puin studiatea
Etiologia DN
Nivel A de
Nivel B de
Nivel A/B pentru
eficien
eficien
ineficien/eficien slab sau
rezultate discrepante
Neuropatie HIV
Plasturi cu capsaicin Lamotrigin
Amitriptilin
Fumatul de cannabis
Crem cu capsaicin
Gabapentin
Plasturi cu lidocain
Memantin
Amitriptilin*
Toxin botulinic
tip A*

Durere neuropat posttraumatic sau postchirurgical

Cannabinoide
Capsaicin
Gabapentin
Levetiracetam
Propranolol
Venlafaxin ER
Morfin*
Nortriptilin*
Nortriptilin-morfin*
Pregabalin
Topiramat

Radiculopatie cronic

Durerea neuropat din


cancer

Gabapentin

Durerea membrului
fantom

Morfin
Tramadol

Durere neuropat de
etiologie multipl

Bupropion
Cannabinoide
(oromucosale,
analogi sintentici)
Levorfanol

Amitriptilin*
Tramadol*

Valproat
Amitriptilin
Gabapentin
Memantin
Mexiletin

Metadon
ATC (nortriptilin,
clomipramin)

Amitriptilin/ketamin topic
CCK2 antagoniti
Dextrometorfan
Dihidrocodein
Gabapentin1
Venlafaxin ER1
Plasturi cu lidocain
Lamotrigin
Plasturi cu lidocain
Mexiletin
Nabilon
Riluzol
a
Tratamentele sunt prezentate n ordine alfabetic. Medicamentele marcate cu un asterisc au fost eficiente ntrun singur studiu de clas a II-a.
1
Aceste medicamente au fost active n unele simptome dureroase neuropate spontane (gabapentina) sau doar n
alodinia indus de atingere uoar sau static-mecanic (mexiletina, venlafaxina) n studii unice.

Alte afeciuni cu DN
Nivelul de eviden pentru medicamentele din alte afeciuni cu DN este raportat n tabelul
26.2.

10

DN din cancer
Exist dovezi de Nivel A pentru eficacitatea gabapentinei (un studiu), de Nivel B pentru ATC
i tramadol iar valproatului este ineficient [7, 76, 77].
DN traumatic
Gabapentina a fost raportat ca ineficient referitor la obiectivul primar ntr-un studiu mare
multicentric, dar a mbuntit mai multe obiective secundare i poate fi benefic la un subgrup
de pacieni (Nivel A), dei factorii predictivi pentru rspunsul terapeutic trebuie identificai
[78]; antidepresivele au dovezi de nivel B, rezultate bune au fost obinute pentru toxina
botulinic tip A i rezultate discrepante sau negative au fost obinute pentru celelalte
medicamente [79, 80].
Radiculopatia
Pregabalina (Nivel A), ATC, i opioidele i combinaiile acestora (Nivel B) sunt ineficiente
sau slab eficiente (combinaia ATC-opioide a fost eficient doar pe durerea maximal, ntr-un
singur studiu) [81-83].
Durerea n membrul fantom
A fost raportat eficacitatea tramadolului i a morfinei (Nivel A), n timp ce gabapentina a
determinat rezultate discrepante [84, 85].
DN de etiologie multipl
Rezultatele referitoare la DN de etiologie multipl sunt n principal pozitive pentru ATC,
opioide i cannabinoide [7, 86-92]

Efectele asupra simptomelor i semnelor dureroase i factorii predictivi


pentru rspunsul terapeutic
Studiile randomizate controlate evalueaz din ce n ce mai mult simptomele i semnele [60] i
sugereaz c medicamentele (gabapentina, oxicodona, lidocaina topic, cannabinoidele) au
efecte diferite asupra calitii DN (ex. arsur, profund) [7, 93, 94] i c unele pot ameliora
alodinia indus de atingere usoar i/sau pe cea static mecanic, dup cum au artat studiile
unice (ATC, pregabalin, cannabinoide, lidocain topic, venlafaxin, antagoniti NMDA dar
nu lamotrigin) [7, 50, 87, 88, 95]. Dei predictorii rspunsului la anumite medicamente (ex.
opioide, plasturi cu lidocain) au fost identificai n analizele post hoc [79, 96, 97], nici un
studiu randomizat controlat nu a fost nc conceput pentru a detecta factorii predictivi ai
rspunsului, bazndu-se pe profilul fenotipic bazal (Nivel C).

Efecte asupra calitii vieii, somnului i dispoziiei


Calitatea vieii (CV), somnul i dispoziia sunt frecvent afectate la pacienii cu DN [98, 99]. n
general efectele asupra durerii sunt corelate cu mbuntirea CV [100] (vezi, totui, [75]).

11

Efecte benefice pentru aceste obiective au fost raportate n studii de clas I pentru duloxetin,
pregabalin, i gabapentin [7, 40, 99, 101]. Cu toate acestea, cele mai consistente efecte
asupra calitii somnului au fost observate cu pregabalin i gabapentin [40, 98], iar n ase
studii au fost raportate rezultate slabe asupra CV i asupra dispoziiei pentru pregabalin. Trei
studii au raportat eficacitatea ATC asupra CV [40, 99, 102]. Opioidele i tramadolul
mbuntesc impactul durerii asupra somnului dar au efecte discrepante asupra CV [99], iar
canabinoidele mbuntesc CV sau somnul [44, 45, 87] dar aceste medicamente nu
amelioreaz n general dispoziia [32, 72, 73, 76, 87].

Recomandri finale i considerente pentru studiile ulterioare


Ghidurile prezente ale EFNS confirm ATC (25-150 mg/zi), gabapentina (1200-3600 mg/zi),
i pregabalina (150-600 mg/zi) ca prim linie terapeutic pentru diferite afeciuni cu durere
neuropat (exceptnd nevralgia trigeminal) i plasturii cu lidocain (pn la 3 plasturi/zi) ca
prim linie n NPH mai ales la vrstnici. n prezent putem s recomandm SNRI (duloxetin
60-120 mg/zi, venlafaxin 150-225 mg/zi) ca prim linie de tratament n polineuropatiile
dureroase bazndu-ne pe eficacitatea lor stabilit. ATC ridic probleme de siguran la doze
mari i la vrstnici; un studiu comparativ a dovedit c nu sunt mai eficiente dect
gabapentina[20], dar sunt mai puin costisitoare [99]. Meta-analizele au artat c pregabalina
are avantaje farmacocinetice n comparaie cu gabapentina (administrare de dou ori pe zi,
eficacitate dependent de doz) dar eficacitate i toleran similare. Tratamentul de a doua
linie include tramandol (200-400 mg/zi), exceptnd anumite condiii i crema cu capsaicin n
NPH. Opioidele puternice sunt recomandate ca a doua sau a treia linie de tratament n pofida
eficacitii dovedite n durerea neuropat non-neoplazic, datorit potenialului risc de abuz n
cazul administrrii pe termen lung, fiind n continuare prea puine studii referitoare la
sigurana lor pe termen lung n durerea neuropat [48]. Plasturii cu capsaicin sunt promitori
pentru neuropatiile dureroase sau NPH (Nivel A). Cannabinoidele (Nivel A n SM i DN
periferic) sunt propuse pentru cazurile refractare. Terapia combinat (Nivel A pentru
gabapentin combinat cu opioide sau ATC) este recomandat la pacienii care prezint
rspuns parial la medicamentele administrate n monoterapie.
Pn n prezent, alegerea ntre aceste tratamente diferite este preponderent bazat pe
raportul eficacitate/siguran i pe starea clinic a pacientului (ex. comorbiditi,
contraindicaii, tratamente concomitente); totui, ntr-un studiu recent ce a investigat peste
2000 de pacieni cu durere neuropat datorat polineuropatiei diabetice i nevralgiei
postherpetice, Baron i colegii au observat c pacienii cu aceste afeciuni pot fi subgrupai
corespunztor profilurilor senzitive specifice [103]. O clasificare bazat pe profile senzitive
fa de una bazat doar pe etiologie poate contribui la reducerea heterogenicitii
fiziopatologice n cadrul grupurilor i poate spori rspunsurile pozitive la tratament [104,
105].
Propunem urmtoarea strategie pentru studiile ulterioare:
1 Eficacitatea ar trebui s se bazeze pe obiective standardizate [60]; n stabilirea acestei
eficaciti, simptomele/semnele i CV ar trebui identificate suplimentar fa de durerea
general.

12

2 Identificarea profilelor de responderi bazat pe o caracterizare detaliat a simptomelor


i semnelor folosind examinarea sensibilitii i chestionare specifice pentru durere ar
trebui s contribuie la managementul cu succes al durerii neuropate.
3 Ar trebui obinute criterii identice pentru evaluarea evenimentelor duntoare.
4 Ar trebui efectuate studii comparative la scar larg n ceea ce privete medicamentele.
5 Sunt necesare mai multe studii la scar larg pentru determinarea valorii terapiei
combinate.

Conflicte de interese
Urmtorii autori au efectuat studii sau au fost consultani pentru urmtoarele companii
farmaceutice.
N. Attal: Grunenthal, Novartis, Pfizer, Eli Lilly, Pierre Fabre, Sanofi-Pasteur, Mrieux,
Astellas.
R. Baron: Pfizer, Genzyme, Grnenthal, Mundipharma, Allergan, Sanofi Pasteur, Medtronic,
Eisai, UCB, Lilly
G. Cruccu: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Medtronic, Pfizer.
M. Haanpa: Boehringer Ingelheim, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, EMEA, Merck,
Mundipharma, Orion, Pfizer, Sanof-Pasteur.
P.Hansson: Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Eli Lilly/Boehringer Ingelheim, Grunenthal,
Pierre Fabre Takeda Pfizer.
T.S.Jensen: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Pierre Fabre Takeda Pfizer
T. Nurmikko: Allergan, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer,
Renovis, SchwarzPharma
Autorii nu mai au alte conflicte de declarat.

Bibliografie:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for
clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630-5.
Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with
neuropathic characteristics n the general population. Pain 2008;136: 380-7.
Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AL The epidemiology of chronic pain of predominantly
neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006;7: 281-9.
Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, etal. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence
based recommendations. Pain 2007;132:237-51 (class I SR).
Finnerup NB, Jensen TS. Mechanisms of disease: mechanism-based classification of neuropathic pain-a
critical analysis. Nature Clin Pract Neurol 2006;2:107-15 (class I SR).
Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain: a clinical perspective. Nature Clin Pract Neurol
2006;2:95-106 (class I SR).
Attal N, Cruccu G, Haanp M, et al. EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment
of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153-69 (class I SR).
Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific
Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task
forces revised recommendations. Eur J Neurol 2004;11:577-81.

13

9.
10.
11.

12.

13.

14.
15.
16.
17.
18.
19.

20.

21.
22.
23.

24.
25.
26.
27.

28.
29.

Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev
2007;(4):CD005454 (class I SR).
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an
evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305 (class I SR).
Kadiroglu AK, Sit D, Kayabas1H, Tuzcu AK, Tasdemir N, Yilmaz ME. The effect of venlafaxine HC1
on painful peripheral diabetic neuropathy n patients with type 2 diabetes mellitus. I Diabetes
Complications 2008;22:241-5 (class II).
Kajdasz DK, Iyengar S, Desaiah D, et al. Duloxetine for the management of diabetic peripheral
neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc analysis of three multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. Clin Ther 2007;29 (Suppl.):2536-46 (class I
SR).
Quilici S, Chancellor J, Lthgren M, et al. Meta-analysis of duloxetine versus pregabalin and
gabapentin n the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurology 2009;9:6 (class I
SR).
Skliarevski V, Desaiah D, Zhang Q, et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine n patients
with diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Met Res Rev 2009;25:623-31 (class IV).
Gahimer J, Wernicke J, Yalcin I, Ossanna MJ, Wulster-Radcliffe M, Viktrup L. A retrospective pooled
analysis of duloxetine safety n 23983 subjects. Curr Med Res Opin 2007;23:175-84 (class I SR).
Sultan A, Gaskell H, Deny S, Moore RA. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia
pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol 2008;8:29 (class I SR).
Otto M, Bach FW, Jensen TS, Brasen K, Sindrup SH. Escitalopram n painful polyneuropathy: a
randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Pain 2008;139:275-83 (class I).
Wiffen P, McQuay H, Edwards J, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database
Syst Rev 2005;(20):CD005452 (class I SR).
Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety and tolerability of pregabalin treatment for painful
diabetic peripheral neuropathy; findings from seven randomized controlled trials accross a range of doses.
Diabetes Care 2008;31:1448-54 (class I SR).
Gilron I, Baley JM, Tu D, Holdern DR, Jackson AC, Houlden RL. Nortritpyline and gabapentin, alone
and n combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet
2009;374: 1252-61.
Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain n adults.
Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD007076 (class I SR).
Rauck RL, Shaibani A, Biton V, Simpson I, Koch B. Lacosamide n painful diabetic peripheral
neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study. Clin J Pain 2007; 23:150-8 (class
Wymer JP, Simpson J, Sen J, Bongardt S. Efficacy and safety of lacosamide n diabetic neuropathic
pain: a 18 weeks double blind placebo controlled trial of fixed doses regimens. Clin J Pain
2009;25:376-85 (class I).
Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, Hopwood M, Wan Y. Oxcarbazepine n painful diabetic neuropathy: a
randomized, placebo-controlled study. Eur J Pain 2005;9:543-54 (class I).
Grosskopf J, Mazzola J, Wan Y, Hopwood M. A randomized, placebo-controlled study of oxcarbazepine
n painful diabetic neuropathy. Acta Neural Scand 2006;114:177-80 (class I).
Beydoun A, Shaibani A, Hopwood M, Wan Y. Oxcarbazepine n painful diabetic neuropathy: results of
a dose-ranging study. Acta Neural Stand 2006;113:395-404 (class I).
Vinik Al, Tuchman M, Safirstein B, et al. Lamotrigine for treatment of pain associated with diabetic
neuropathy: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Pain 2007;128:169-79
(class I).
Atli A, Dogra S. Zonisamide n the treatment of painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind,
placebo-controlled pilot study. Pain Med 2005;6:225-34 (class II).
Shaibani A, Fares S, Selam JL, et al. Lacosamide n painful diabetic neuropathy: an 18-week doubleblind placebo-controlled trial. J Pain 2009;10:818-28 (class I).

14

30.
31.

32.
33.
34.
35.
36.

37.

38.

39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.

49.
50.
51.

Katz J, Finnerup NB, Dworkin RH. Clinical outcome n neuropathic pain: relationship to study
characteristics. Neurology 2008;28:263-72 (class I SR).
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioid agonists n the treatment of evoked
neuropathic pain: systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pain 2006;10:667-76 (class I
SR).
Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(3): CD003726 (class I SR).
Freeman R, Raskin P, Hewitt DJ, et at. Randomized study of tramadol/acetaminophen versus placebo n
painful diabetic peripheral neuropathy. Curr Med Res Opin 2007; 23:147-61 (class I).
Portenoy RK, Farrar JT, Backonja MM, et ai. Long-term use of controlled-release oxycodone for
noncancer pain: results of a 3-year registry study. Clin I Pain 2007;23:28799 (class IV).
Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized doubleblind crossover trial. Neurology 2009;72:1473-8 (class II).
Yuen KC, Baker NR, Rayman G. Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with isosorbide
dinitrate spray: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Diabetes Care 2002;25:1699-703
(class I).
Agrawal RP, Choudhary R, Sharma P, et al. Glyceryl trinitrate spray n the management of painful
diabetic neuropathy: a randomized double blind placebo controlled cross-over study. Diabetes Res Clin
Pratt 2007;77:161-7 (class I).
Rowbotham MC, Rachel Duan W, Thomas J, Nothaft W, Backonja MM. A randomized, double-blind,
placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT594 n patients with diabetic
peripheral neuropathic pain. Pain 2009;146:245-52 (class I).
Sindrup SH, Graf A, Sfikas N. The NK1-receptor antagonist TKA731 n painful diabetic neuropathy: a
randomised, controlled trial. Eur J Pain 2006;10:567-71 (class I).
Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their
combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352:1324-34 (class I).
Hanna M, O'Brien C, Wilson MC. Prolonged-release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin
therapy n painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain 2008;12:804-13 (class I),
Schifitto G, Yiannoutsos CT, Simpson DM, et al. A placebo-controlled study of memantine for the treatment of
human immunodeficiency virus-associated sensory neuropathy. Neurovirol 2006;12:328-31 (class II).
Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD006044
(class I SR).
Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis n painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized
placebo-controlled trial. Neurology 2007;68:515-21 (class I).
Ellis RI, Toperoff W, Vaida F, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain n HIV: a
randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009; 34:672-80 (class II).
Simpson DM, Brown S, Tobias J. NGX-4010 C107 Study Group. Controlled trial of high-concentration
capsaicin patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology 2008;70:2305-13 (class I).
Noto C, Pappagallo M, Szallasi A. NGX-4010, a high-concentration capsaicin dermal patch for lasting
relief of peripheral neuropathic pain. Curr Opin Investig Drugs 2009;10:702-10 (class I SR).
Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists n the treatment of neuropathic
pain of nonmalignant origin: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA
2005;293:3043-52 (class I SR).
Hempenstall K, Nurmikko TI, Johnson RW, Aliern RP, Rice AS. Analgesic therapy n postherpetic
neuralgia: a quantitative systematic review. PLOS Med 2005;2:e164 (class I SR).
Rowbotham MC, Reisner LA, Davies PS, Fields HL. Treatment response n antidepressant-naive
postherpetic neuralgia patients: double-blind, randomized trial. J Pain 2005;6:741-6 (class I).
Irving G, Jensen M, Cramer M, et al. Efficacy and tolerability of gastric-retentive gabapentin for the
treatment of postherpetic neuralgia. Clin I Pain 2009;25:185-92 (class I).

15

52.

53.
54.
55.

56.

57.

58.

59.
60.
61.

62.
63.
64.

65.
66.
67.

68.

69.

70.

71.

Chandra K, Shafiq N, Pandhi P, Gupta S, Malhotra S. Gabapentin versus nortriptyline n post-herpetic


neuralgia patients: a randomized, double-blind clinical trial-the GONIP Trial. Int I Clin Phartnacol
Ther 2006;44:358-63 (class II).
Khaliq W, Alam S, Puri N. Topical lidocaine for the treatment of postherpetic neuralgia. Cochrane
Database Syst Rev 2007;(18):CD004846 (class I SR).
Binder A, Bruxelle J, Rogers P. Hans G, BOster I, Baron R. Topical 5% lidocaine (lignocaine) medicated
plaster treatment for post-herpetic neuralgia. Clin Drug Investig 2009;29:393-408 (class II),
Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Stergelwald I, Serpell M. 5% lidocaine medicated plaster versus
pregabalin n post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage
RCT study. Curr Med Res Op 2009;27:1663-76 (class IV).
Hans G, Sabatowski R, Binder A, Boesl I, Rogers P, Baron R. Efficacy and tolerability of a 5% lidocaine
medicated plaster for the topical treatment of post-herpetic neuralgia: results of a long-term study. Curr
Med Res Opin 2009; 25:1295-305 (class IV).
Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high concentration capsaicin patch, for the
treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurol 2009;7:1106-2 (class
D.
Shackelford S, Rauck R, Quessy S, Blum D, Hodge R, Philipson R. A randomized, double-blind,
placebo controlled trial of a selective COX2 inhibitor GW406381 n patients with postherpetic
neuralgia. I Pain 2009;I0:65460 (class I).
Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. In: Pappagallo M. (ed.) The Neurological
Basis of Pain, New York: McGraw Hill, 2005; pp. 401-14.
Cruccu G, Sommer C, Anand P, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. 2009 revision,
Eur I Neurol (submitted) 2010; Mar 8; epud ahead of print.
Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of
trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies. Neurology
2008;71:1183-90 (class I SR).
Cruccu G, Gronseth G, Alksne J, et al. AAN-EFNS guidelines on trigeminal neuralgia management.
Eur J Neural 2008;15:1013-28 (class I SR).
Nurmikko T, Cruccu G. Botulinum toxin for trigeminal neuralgia. Eur I Neurol 2009;16:e104.
Lemos L, Flores S, Oliveira P, Almeida A. Gabapentin supplemented with ropivacain block of trigger
points improves pain control and quality of life n trigeminal neuralgia patients when compared with
gabapentin alone. Clin J Pain 2008;24:64-75 (class IV).
He L, Wu B, Zhou M. Non-antiepileptic drugs for trigeminal neuralgia. Cochrane Database Syst Rev
2006;(3): CD004029 (class I SR).
Klit H, Finnerup NB, Jensen TS. Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and
management. Lancet Neural 2009;9:857-68 (class I SR).
Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, Griesing T, Chambers R, Murphy TK. Pregabalin n central neuropathic
pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006;67:1792-800 (class
I).
Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, Van der Vegt MH, Hollmann MW, Heesen M. Pregabalin n
patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a
flexible-dose regimen. Pain 2008;136:150-7 (class I).
Rintala DH, Holmes SA, Courtade D, Fiess RN, Tastard LV, Loubser PG. Comparison of the
effectiveness of amitriptyline and gabapentin on chronic neuropathic pain n persons with spinal cord
injury. Arch Phys Med Rehab 2007;88:1547-60 (class II).
Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, Guleyupoglu N,Wallenstein S, Portenoy RK. A randomized,
double-blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pilot trial of lamotrigine n patients with
central pain due to multiple sclerosis, Clin Ther 2007;29:2022-30 (class II).
Finnerup NB, Grydehoj J, Bong J, et al. Levetiracetam n spinal cord injury pain: a randomized
controlled trial. Spinal Cord 2009;47:861-7 (class I).

16

72.
73.
74.

75.

76.
77.

78.
79.
80.
81.
82.
83.

84.
85.

86.

87.

88.

89.

90.
91.
92.

Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, Reisner L, Taylor K, Mohr D. Oral opioid therapy for chronic
peripheral and central neuropathic pain. New Engl J Med 2003;348:122332 (class I).
Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol n neuropathic pain after spinal cord injury: a randomized double
blind placebo-controlled trial. Clin J Pain 2009;25:177-84 (class II).
Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9- tetrahydro cannabinolcannabidiol for
neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial.
Clin Ther 2007;29:2068-79 (class IV).
Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, Van Dasselaar NT, Van der Vegt MH. Iontophoretic
administration of S(+)- ketamine n patients with intractable central pain: a placebo-controlled trial.
Pain 2005;118:224-31 (class II).
Arbaiza D, Vidal 0. Tramadol n the treatment of neuropathic cancer pain: a double-blind, placebocontrolled study. Clin Drug Investig 2007a7:75-83 (class 1).
Hardy JR, Rees EA, Gwilliam B, Ling J, Broadley K, Aern R. A phase II study to establish the efficacy
and toxicity of sodium valproate n patients with cancer-related neuropathic pain. J Pain Symptom
Manage 2001;21:204-9 (class II).
Gordh TE, Stubhaug A, Jensen TS, et al. Gabapentin n traumatic nerve injury pain: a randomized,
double-blind, placebo-controlled, cross-over, multi-center study. Pain 2008;138:255-66 (class I).
Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Botulinum toxin a induces direct analgesic effects n
neuropathic pain: a double blind placebo controlled study. Ann Neural 2008;64:274-83 (class 1).
Vilholm 01, Cold S, Rasmussen L, Sindrup SH. Effect of levetiracetam on the postmastectomy pain
syndrome. Eur Neural 2008;15:851-7 (class I).
Khoromi S, Patsalides A, Parada S, Salehi V, Meegan JM, Max MB. Topiramate n chronic lumbar
radicular pain. J Pain 2005;6:829-36 (class II).
Khoromi S, Cui L, Nackers L, Max MB. Morphine, nortriptyline and their combination vs. placebo n
patients with chronic lumbar root pain. Pain 2007;130:66-75 (class H).
Baron R, Freyhagen R, Tolle TR, Cloutier C, Leon T, Murphy TK, Phillips K. The efficacy and safety
of pregabalin n the treatment of neuropathic pain associated with chronic lumbosacral radiculopathy.
Pain 2010; may 19, epud ahead of print.
Wu CL, Agarwal S, Tella PK, et al. Morphine versus mexiletine for treatment of postamputation pain: a
randomized, placebo-controlled, crossover trial. Anesthesiology 2008;109:289-96 (class I).
Wilder-Smith CH, Hill LT, Laurent S. Postamputation pain and sensory changes n treatment-naive
patients: characteristics and responses to treatment with tramadol, amitriptyline, and placebo.
Anesthesiology 2005;103:619-28 (class II).
Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic
cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1757-62
(class I).
Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey 131, Ivlorlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats
neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial.
Pain 2007;133:210-20 (class I).
Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G, et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally
induced pain n neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain
2005;9:407-16 (class II).
Frank B, Serpell MG, Hughes J, Matthews JN, Kapur D. Comparison of analgesic effects and patient
tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised, crossover, double
blind study. BMJ 2008;336:199-201 (class I).
Ho KY, Huh BK, White WD, Yeh CC, Miller EJ. Topical amitriptyline versus lidocaine n the
treatment of neuropathic pain. Clin 5 Pain 2008a4:51-5 (dass II).
Silver M, Blum D, Grainger J. Double blind placebo-controlled trial of lamotrigine n combination with
other medications for neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2007;34:446-54 (class I).
Yelland MJ, Poulos CJ, Pillans PI, et al. N-of-1 randomized trials to assess the efficacy of gabapentin
for chronic neuropathic pain. Pain Med 2009;10:754-61.

17

93.
94.
95.

96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.

104.
105.

Jensen MP, Friedman M, Bonzo D, Richards P. The validity of the neuropathic pain scale for assessing
diabetic neuropathic pain n a clinical trial. Chu J Pain 2006;22:97-103 (class II).
Jensen MP, Chiang Y-K, Wu J. Assessment of pain quality n a clinical trial of gabapentin extended release
for postherpetic neuralgia. Chi? JPain 2009;25:286-92 (class II).
Stacey BR, Barrett JA, Whalen E, Phillips KF, Rowbotham MC. Pregabalin for postherpetic neuralgia:
placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief.
J Pain 2008;9: 1006-17 (class I).
Edwards RR, Haythornthwaite JA, Tella P, Max MB, Raja S. Basal heat pain thresholds predict opioid
analgesia n patients with postherpetic neuralgia. Anesthesiology 2006; 104:1243-8 (class II).
Wasner G, Kleinert A, Binder A, Schattschneider J, Baron R. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is
effective n nociceptor deprived skin. J Neurol 2005;252:677-6 (class II).
Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health-related quality of
life: review and implications. Neurology 2007;68:1178-82 (class I SR)
O'Connor AB. Neuropathic pain. Quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy.
Pharmacoeconomics 2009;27:95-112 (class I SR).
Deshpande MA, Holden RR, Gilron I. The impact of therapy on quality of life and mood n neuropathic
pain: what is the effect of pain reduction? Anesth Analg 2006; 102:1473-9.
Armstrong DG, Chappell AS, Le TK, et al. Duloxetine for the management of diabetic peripheral
neuropathic pain:e valuation of functional outcomes. Pain Med 2007;8:410-8 (class I SR).
Otto M, Bach FW, Jensen TS, Sindrup SH. Health-related quality of life and its predictive role for
analgesic effect n patients with painful polyneuropathy. Eur J Pain 2007; 11:572-8 (class I SR).
Baron R, Tlle TR, Gockel U, Brosz M, Freynhagen R. A cross-sectional cohort survey n 2100 patients
with painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: differences n demographic data and
sensory symptoms. Pain 2009;146:34 10.
Cruccu G, Truini A. Sensory profiles: a new strategy for selecting patients n treatment trials for
neuropathic pain. Pain 2009;146:5-6.
Attal N, Fermanian C, Fermanian J, Lanteri-Minet M, Alchaar H, Bouhassira D. Neuropathic pain: are
there distinct subtypes depending on the aetiology or anatomical lesion? Pain 2008;138:343-53.