Sunteți pe pagina 1din 13

Curs nr.

9
Partea I
GENERALITATI DESPRE VIRUSURI
Virusurile, al cror efect patogen se exercit deopotriv att asupra plantelor i animalelor,
ct i asupra omului, constituie cele mai mici structuri biologice care, ntr-un volum extrem de
redus, reprezentat de un singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN), conin, n form codificat,
toate informaiile necesare reproducerii lor. Dimensiunile lor variaz de la cca. 2 nm,
caracteristice celor mai mici virusuri (de tipul celui poliomielitic), pn la cele de aproximativ
250-300 nm, specifice pox-virusurilor (de tipul celui variolic), iar forma particulelor lor virale
(virioni) difer amplu de la cea sferoidal la cea columnar. Spre deosebire de celelalte
microorganisme patogene, virusurile sunt formai numai dintr-un nucleoid alctuit dintr-un
singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN) (reprezentnd 1-30 % din volumul virusului),
nconjurat de un nveli protector de proteine i/ sau lipoproteine, numit capsid, organizat n
subuniti morfologice distincte (capsomere). n funcie de forma capsidelor i de numrul
capsomerelor pe care acestea le conin, precum i de tipul acidului nucleic din care sunt formate
particulele virale, se disting mai multe tipuri de virusuri, fiecare manifestnd ns o aciune
patologic specific (Tabel ).De asemenea, aria lor de rspndire este extrem de variabil,
virusurile diseminndu-se n rndul comunitilor umane pe mai multe ci individuale sau
concomitente, n funcie de caracterul lor specific:- pe cale vectorial arboviruii, care produc
febrele hemoragice;- pe cale sexual virusul herpes 2, HIV;
Chlamidiile sunt microorganisme patogene mai evoluate dect, virusuri de care se deosebesc
prin faptul c au dimensiuni relativ mai mari (250-500 nm), motiv pentru care sunt denumite i
virusuri mari, i conin ambele tipuri de acizi nucleici (ARN i ADN), dar inferioare bacteriilor
cu care se aseamn totui din punct de vedere structural, prin prezena unor enzime cu rol n
sinteza acizilor i proteinelor. n genul Chlamydia se individualizeaz dou specii patogene:
Chlamydia psittaci, agent al infeciilor respiratorii de tot felul i Chlamydia trachomatis, care
produce afeciuni ginecologice, urologice etc.
Micoplasmele constituie un grup aparte de microorganisme infecioase deoarece au
dimensiuni mai mici dect viruii (cel mult 150 nm), pot duce o existen independent de alte
celule (spre deosebire de Chlamidiile care paraziteaz intracelular) i nu au perete celular (ca n
cazul bacteriilor). Clasa Molicules, ordinul Mycoplas-matales cuprinde dou familii de
micoplasme (Mycoplasmataceae i Acholeplasmataceae) care nu exercit neaprat numai
efecte patogene, multe din speciile de acest gen care invadeaz organismul uman rmnnd doar
specii saprofite, n compoziia microflorei normale.
Rickettsiile ocup, prin caracterele lor specifice, o poziie intermediar ntre virui, de care
se apropie prin modul parazitar de existen i tiparul de replicare, i bacterii, cu care se
aseamn prin structura celular i dimensiunile lor relativ mari (300-1000 nm). Cu excepia
unei singure specii (R.quitana) care are capacitatea de a se dezvolta extracelular, toate celelalte
specii aparinnd familiei Rickettsiaceae constituie forme parazitare intracelulare obligatorii i
sunt transmise predominant pe cale vectorial

Clasificarea viruilor infecioi umani.


Clasa viral

Acid

Capsida

Nr.

nucleic

PARVOVIRIDAE
PAPOVAVIRIDAE
ADENOVIRIDAE
HERPETOVIRIDAE

POXIVIRIDAE

REOVIRIDAE
PICORNAVIRIDAE

TOGAVIRIDAE

Mrimea
virionului

Tipul
(nm) Infeciei

capsomere

Forma
ADN-1 Cubic
spiral
ADN -2 Cubic
spirale
ADN -2 Cubic
spirale
ADN -2 Cubic
spirale

nveli
32

20

72

40-50

252

75

Da

162

150

Herpes 1 i 2

230-300

Varicel
Variola

60-65

Pojar
Diaree

20-30

Poliomielit

40-70

Hepatit A
Febra galben

ADN -2 Complex spirale


ADN -2 Cubic
spirale
ARN-1 Cubic
spiral
ARN-1 Cubic
spiral

Da

Boli
respiratorii
Papiloame

(se transmit prin

Febra denga

vectori)
BUNYAVIRIDAE

ARN

CORONAVIRIDAE

ARN

Helicoidal Da

100

ORTOMYXOVIRIDAE ARN
PARAMYXOVIRIDAE ARN
RABDOVIRIDAE
ARN
ARENAVIRIDAE
ARN

Helicoidal Da
Helicoidal Da
Helicoidal Da
?
-

90-120
150-300
70-200
50-150

Encefalite
Febra
papataci
Boli
respiratorii
Gripa A, B,C
Rujeola
Rabia
Febre
hemoragice
Leucemie

RETROVIRIDAE
ARN
Helicoidal Da
100
VIRUI NECLASIFICAI Tuburnavirui Virusul Marburg

- Virusul Ebola
- Virusul hepatitei virale C
- Virui leni, ageni ai unor neuropatii degenerative lente.

MULTIPLICAREA VIRUSURILOR
Virusurile reprezinta o categorie aparte de agenti infectiosi, a caror multiplicare se face
exclusiv in celule vii-gazda, care furnizeaza nu numai materialul de constructie dar si intregul
dispozitiv celular necesar pt reproducerea particulelor virale.
Virusul invadant introduce in celula-gazda informatia specifica a propriului sau genom, care
deviaza metabolismul celular in asa fel incat, in loc sa se mai formeze constituenti celulari, se
face sinteza unor enzime speciale, necesare pentru fabricarea de produsi virali. Multiplicarea
virusului reprezinta deci o consecinta a introducerii in celula a unui acid nucleic strain, cu
proprietati biologice specifice. Procesul decurge intr-o serie de etape succesive: 1). absorbtia si
fixarea virusului pe celula-gazda; 2). patrunderea virionilor in celula; 3). replicarea genomului
viral in celula-gazda; 4) sinteza proteinelor virale si morfogeneza virionului; 5). liberarea din
celula a particulelor virale progene.
Absorbtia si fixarea virusurilor pe celula.
Pentru a patrunde eficient in celula, virusul trebuie sa dispuna de un mecanism care sa-i
asigure fixarea pe celula-gazda pana in momentul cand este inglobat in ea. Acest mecanism
variaza nu numai dupa morfologia virusului, dar si in functie de celula-gazda. Una dintre
particularitatile virusurilor specificitatea lor pentru anumite gazde este in primul rand o
specificitate de fixare. Intr-adevar, daca in locul unui virus se utilizeaza experimental pentru
infectare numai acidul lui nucleic pur, debarasat de capsida, pentru a se evita fixarea, gama
celulelor receptive la acel virus creste. Structura cea mai adecvata pentru fixare este aceea a
bacteriofagului, care de aceea si are un inalt grad de specificitate fata de celula-gazda.
Dupa o serie de ciocniri intamplatoare ale virusului cu celula respective, rezultate din miscarea
browniana, si dupa o faza de absorbtie nespecifica reversibila, urmeaza faza de de absorbtie
specifica ireversibila. In conditiile favorabile de complementaritate geometrica si electrostatica,
virusul si celula se leaga prin legaturi ionice van der Waals sau prin legaturi de H suficient de
puternice pentru a contracara fortele de dispersie.
In sfarsit, unele virusuri (virusul gripal) se fixeaza pe receptori celulari specifici de natura
glicoproteica, al caror grup prostetic reprezinta substratul de actiune al unei enzime virale
(neuraminidaza) distrugatoare de receptori, care favorizeaza infectia.Intrucat atat virusul cat si
suprafata celulei sunt electronegative, este necesara prezenta cationilor care sa scada respingerea
lor electrostatica.
Patrunderea virionilor in celula.
Dupa fixare, virusurile patrund intact in interiorul celulei-gazda printr-un proces activ de
ingestie, denumit viropexie, care este analog celui de pinocitoza(procesul prin care celulele
capteaza si inglobeaza picaturi de lichid prin invaginarea membranei celulare).Dupa ce contactul
intim s-a realizat, membrane celulara aluneca pe suprafata virionului si formeaza o mica
invaginare care se adanceste progresiv, iar apoi se stranguleaza ca un mugure.Virusul inchis in
vacuola astfel rezultata este introdus pe aceasta cale in celula, in timp ce marginile opuse ramase
libere ale membranei celulare invaginate fuzioneaza pentru a restabili integritatea suprafeti
3

celulare.Virusul ramane inclus intr-o vezicula citoplasmica ai carei pereti se dezintegreaza


eliberand virionul in celula.
Biochimia si cinetica replicarii virusurilor.
Acidul nucleic viral actioneaza in celula ca un material genetic strain, care contine toata
informatia necesara pentru a dirija sinteza mai multori tipuri de componenti macromoleculari,
asigurand in felul acesta propria sa replicare, formarea proteinelor structurale de capsida, a
inhibitorilor biosintezelor celulare normale, a unor proteine care regleazactivitatile metabolice ale
celulei infectate etc.In aceasta faza virusul se gaseste in celula sub forma de virus vegetativ.
Dezvoltarea virusului in celula comporta 3 faze: a) replicarea informatiei genetice virale b)
traducerea acestei informatii in sinteza de proteine virale c) morfogeneza virusului.
Replicarea genomului viral in celula gazda.
Penutru a-si exercita functia, genomul viral trebuie sa fie mai intai debarasat de invelisurile
sale. La unele virusuri , acest process are loc simultan cu dezintegrarea membrane vacuolare, care
izoleaza virusul de citoplasma. La altele, capsida este degradata chiar in vacuola, sub actiunea
enzimelor proteolitice ale celulei, iar acidul nucleic viral paraseste vacuola fara a-i rupe peretele,
fiind gasit la aproximativ o ora de la infectie in matricea citoplasmica din vecinateatea nucleului.
Soarta capsomerelor nu este cunoscuta, dar se crede ca, devenite nefunctionale, ele intra in
metabolismul general al celulei.
Perioada in care acidul nuclei este liber, nud, a fost descrisa ca o faza de disparitie a virusului
infectios (faza de eclipsa). In realitate, este insa vorba numai de o schimbare de stare a virusului
care il face mai greu de evidentiat. In aceasta faza virusul are o infectiozitate mica, deoarece
acidul nucleic izolat are mai putine posibilitati de a initia infectia, in comparatie cu virusul
complet matur.
Urmeaza o perioada de aproximativ o ora in cursul careia ANnud ajunge la locul unde se vor
replica enzimele implicate in sinteza AN si a proteinelor virale precum si la locul in care se
acumuleaza energia necesara proceselor de replicare si sinteza.
In acest proces, la care virusul contribuie numai cu informatia sa genetica , celula gazda
furnizeaza tot materialul necesar sintezelor codificate de genomul viral (aminoacizi , nucleotide),
enzimele, ARNt si propriile sale sedii de sinteza(ribosomic),precum si energia necesara acestor
sinteze; dependenta virusului fata de activitatea vitala a celulei sale gazda este, prin urmare totala,
de unde parazitismul sau absolut.
Partea a-II-a
ANTIVIRALE
Clasificarea medicamentelor antivirale
A)Dupa indicatii terapeutice
1.Agenti antivirali (nonretrovirusuri)
1.a) Medicamente antiherpetice :
- Aciclovir
-Docosanol
- Fomivirsen
- Ganciclovir
-Famciclovir
- Idoxuridina
- Cidofovir
- Foscarnet sodic - Penciclovir
1.b)Medicamente antigripale
- Amantadina
- Zanamivir
- Rimantadina - Oseltamavir
1.c)Alti agenti antivirali ( nonretrovirusuri)
4

- Trifluridina
- Valaciclovir
- Vidarabina

- Imiquimod
- Interferoni

- Lamivudina
- Ribavirina

2.Agenti antiretrovirali(retrovirusuri) ,medicamente active in infectia cu virus HIV si virus


hepatic B si C
2.a) Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei:
-Zidovudina
- Zalcitabina
-Didanosina
- Lamivudina
- Stavudina
- Abacavir
2.b) Inhibitori non nucleozidici ai revers-transcriptazei
- Epiviran
- Efavirenz
- Delavirdin
2.c) Inhibitori ai proteazei
-Saquinavir
-Nelfinavir
-Indinavir
-Amprenavir
-Ritonavir
-Lopinavir
2.d)Inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei
-Tenovir
B.Dupa structura chimica
1.Derivati de adamantan
-Amantadina
-Rimantadina
-Somantadina
2.Analogi structurali ai nucleozidelor
2.a)Analogi ai nucleozidelor pirimidinice
-Idoxuridina
-Trifluridina
-Cidofovir
2.b)Analogi ai nucleozidelor purinice
-Vidarabina
- Valganciclovir
-Aciclovir
- Penciclovir
-Valaciclovir - Famciclovir
-Ganciclovir - Adefovir
2.c)Analogi nucleozidici cu structuri diverse
-Ribavirina
- Entecavir
- Maribavir
-Ciclaradin
- Isoprinozina
3.Antivirale cu structuri diverse
-Metisazona
- Oseltamivir - Pleconaril
-Moroxidina
- Zanamavir
- Docosanol
-Foscrnet sodic - Imiquimod - Fomivirsen
4.Interferoni
5.Vaccinuri si imunoglobuline

- Epervudin
- Brivudin

C.Dupa mecanismul de actiune:


1.Medicamente care impiedica penetrarea si decapsidarea virusului
5

AMANTADINA
Sinonime:Symetrel,1-Aminoadamantan
N-(dimetilamino)-morfolin-4-carboxamida
H

NH2 HCl

H
Este o biguanidina heterociclica
Sinteza
1:Dimerizarea ciclopentadienei
Br

H2/Ni
NHCOCH3

Br
AlCl3

CH3 CN

Br2
- HBr

180-190 0C

NH3+Cl-

NH2
HCl

NaOH
-

CH3COONa

2.Tratarea 1-bromadamantanului cu cianura de sodiu


CO NH2

CN

Br

NaCN
NaBr

Br2/NaOH

HO-

NH3+Cl-

NH2
HCl

Indicatii terapeutice
-profilaxia infectiilor virale cu virusi gripali A si B , prevenind patrunderea virusului in celula
gazda .Se adminsitreaza pe toata durata perioadei de risc (4-8 saptamani)200mg x2 /zi
-nu are efect asupra virusului daca aceste a patruns in celula gazda;
-este activ in gripa asiatica ( utilizat ca preventie);
6

-poate fi utilizata si in tratamentul infectiei gripale , cu scopul de a reduce complicatiile sistemice


( 200mg/zi timp de 5 zile)
-este utilizata in ameliorarea simptomelor bolii Parkinson , la pacientii care nu suporta
tratamentul cu levodopa.
Produse farmaceutice
PARITREL drajeuri 100mg
VIREGYT K- capsule 100mg
MOROXIDINA
O
ClN
C NH C NH2
+NH2

NH

Obtinere

O
+

N+ ClH2
Morfolina

C NH C NH2
N

Cl-

NH

N
C NH C NH2
+NH2

Cianguanidina

NH

Moroxidina
Indicatii terapeutice
- profilaxia si tratamentul infectiilor virale determinate de Virusul herpex simple (HSV) virusul
varicelo-zosterian (VZV)
-tratamentul consta in administrarea orala a 200-400mg/zi sau 400-800mg/zi moroxidina sub
forma de clorhidrat , timp de 7-10 zile
- se mai poate administra si local sub forma de solutii si unguente
Produse farmaceutice
MOROXIDIN tb.-putin utilizate
HERPESTOP - unguent
2.Medicamente care intervin in timpul replicarii acidului nucleic
a) inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii
catenei acidului nucleic viral.
Analogi ai bazei azotate(purinice si pirimidinice) care intra in structura acizilor nucleici

IDOXURIDINA
O
I

HN
O

OH
O
H
OH

2-desozi -5-iodouracil;5-iodo-2-desoxiuridina ;iodo-uracil-desoxiribozid

O
HN
O

OH

OH

H
OH

uridina
Mecanism de actiune
actioneaza ca antimetabolit al timidinei ( forma trifosfat) , producand perturbarea
replicarii virale pt.adenovirusi de tipul herpesvirusuri ,poxvirusuri;
- este virustatic ;
- mecanismul de actiune este asemanator cu cel exercitat de sulfamide asupra
metabolismului bacteriilor
Indicatii terapeutice
- heratita si keratoconjunctivita ( virus herpetic simplex ) sub forma de colire si unguente
oftalmice;
- herpesul labial , genital ;zona zooster
- nu se administreaza intern din cauza toxicitatii f. ridicate

Sinteza
O

I2;HO

OH
O

OH
O

- HI

H
OH

HN

HN

1)

OH

H
O

OCOCH3
2)

CH2
O

O
HN
O

I2;HO
N
H

- HI

Br

HN

+
H

HN

H
OCOCH3

OH

I
N

OH
O

H
OH

CH2 O
H

HN
O

H3COCO

-HI

H
O

+NaOH
-CH3COONa

Produse farmaceutice
Dendrid,Herplex,Iduviral-colire
TRIFLURIDINA(DCI)
2-desoxi -5-trifluoro-metiluridina

O
HN
O

OH

CF3
N

O
H
OH

H H
OCOCH3

Indicatii terapeutice
-Este utilizat in tratmentul keratoconjunctivitelor primare si keratitelor recurente date de
virusul herpex simplex 1si 2(HSV)si virusul citomegalic(CMV)
-in infectii cutanate cu virus herpetic rezistent la aciclovir sau idoxuridina
-utilizarea indelungata il face toxic pt. cornee.
Produse farmaceutice
TRIHERPINE colir si unguent 1%
INOSIPLEX(DCI)
Sinonim: Isoprinosine
Se prezinta sub forma unui amestec in proportie de 1:3 de inosina si sarea acidului 4acetamidobenzoic cu 1-(dimetilamino)-2-propanol.
O
HN
NH2
HO CH2

N
N

C OH

CH3 C NH

CH3
HCOH
CH2

HO

OH

CH3
CH3
2

Mecanism de actiune
- Analog purinic care actioneaza ca un agent antiviral activ pe un mare numar de
dezoxivirusi si ribovirusi , avand un spectru larg de actiune.
- Mecanismul actiunii desi incomplet elucidat el poate fi datorat fie stimularii simultane
a celulelor gazda lifocitele T raspunzatoare de imunitate , fie prin inhibarea directa a
replicarii virale .
Indicatii terapeutice
- Se administreaza oral , in encefalita virala acuta provocata de HSV,VZV si virusul Epstein
Barr- ( responsabil de producerea mononucleozei infectiase sau boala sarutului) in doze
de 50mg./zi ,in trei prize , timp de 5 zile ;se repeta dupa 8 zile;
- Ca imunomodulator in viroze respiratorii , bronsite virale , infectii virale cu HSV,VZV
Produse farmaceutice
ISOPRINOSINE cp.a 500mg.
Analogi ai partii glucidice care intra in structura acizilor nucleici
RIBAVIRINA(DCI)
Analog nucleozidic al guanosinei , in care baza azotata este 1,2,4-triazolul
este: 1--D-ribofuranozil-triazol-3-carboxamida

10

H2N

O
C
N

N
HO H2C

OH OH
Indicatii terapeutice
hepatita cronica cu virus C , in asociere cu interferon 2b.se administreaz oral 500600mg. ribavirina la 12 ore iar interferonul 3.000.000 U.I.de 3 ori/saptamana , s.c.;
bronsita si pneumonie provocate de virusul sincitial respirator ( sub forma de aerosoli);
infectii severe cu virus gripal ( i.v.si sub forma de aerosoli);
infectii cu virus vaccinal ( Poxivirus off.);
infectii cu virus paragripal la pacientii imunosupresivi .
Reactii adverse
Ribavirina este teratogena , embriotoxica,oncogenica si posibil gonadotoxica.
Produse farmaceutice
COPEGUS cp.film.200mg.
REBETOL cps.200mg.
VIRAZOLE sol. pt. aerosoli , pulbere pt. administr i.v.
ACICLOGUANOSINA(DCI)
Sinonime:Aciclovir
O
HN
NH2

N
N

N
CH2

O
CH2

CH2

OH

Este : 9-(2-hidroxietoximetil)-guanosina
Mecanism de actiune
Dupa patrunderea in celula gazda , aciclovirul este supus unui proces de fosforilare sub
actiunea timidinkinazei, cand intr-o prima faza se formeaza un derivat monofosfat , apoi di si
trifosfataciclovirul.Aciclovi trifosfatul inactiveaza dezoxinucleopolimeraza virala , intrerupand
ciclul de multiplicare al virusurilor.
Indicatii terapeutice majore
-infectii cu HSV ,VZV,CMV si Epstein Barr
HSV : infectii genitale,gingivo-stomatite, infectii muco-cutanate(la pacienrii imunosupresivi),
encefalita herpetica,kertoconjunctivita herpetica( trat.local)
VZV: varicela , herpes zooster( p.imunosupresivi)
CMV: eficient in profilaxie , ineficient in infectiile declarate , provocate de CMV
11

Efecte secundare
-tulburari gastrice ,dureri de cap,insuficienta renala ( nu se administreaza la pacientii cu functia
renala afectat si nici nu se asociaza cu alte medicamente nefrotoxice)neurotoxic la doze mari
( poate da delir)
Produse farmaceutice
ACICLOVIR- cp 200mg., crema 5%
EUVIROX cp 200mg.
VIROLEX cp 200mg, ung 1%
ZOVIRAX cp. Unguent 1%-uz oftalmic,5%-uz dermatologic
ZIDOVUDINE(DCI)
Sinonime: Azidotimidina Retrovir, AZT
Este: 3-azido-3-dezoxitimida
Aprobat pt.tratamentul infectiei cu virus HIV in 1987
Indicatii terapeutice
Este un inhibitor nucleozidic cu structura pirimidinica , analog al timidinei ,indicat in
- infectii cu virus HIV atat la adulti cat si la copii , in monoterapie sau in combinatie cu
alti agenti antiretrovirali;
- profilactic pt.prevenirea transmiterii infectiei de la mama la fat si pt.persoanele care
lucreaza in domenii de activitate cu risc crescut de contaminare cu HIV
O
CH3

HN
HO CH2

O
O

N3
Zidovudina
Efecte secundare
- anorexie,oboseala,dureri de cap,insomnie, greata,anemie,neutropenie;
- in tratamentul indelungat produce hiperpigmentare , miopatie, toxicitate hepatica cu sau fara
steatoza si acidoza lactica.
Produse farmaceutice
Novo AZT caps.100mg.
RETROVI caps 100mg.
LAMIVUDINE
Este : 2-desozi-3-tiacitidina

12

NH2
N
O
S
HO CH2

Este un inhibitor nucleozidic cu structura pirimidinica , analog al citidinei ,indicat in


Infectiile cu virus HIV tip 1 si 2 ( in asociere cu alti agenti antiretrovirali : zidovudina ) dar si
in infectiile virale hepatice cu virus B.
Are o actiune inhibitorie asupra 1.-revers-transcriptazei virusului HIV (tip 1 si 2)
2-ADN-polimerazei virusului hepatic de tip B
Produse farmaceutice
ZEFIX cp.100mg.
EPIVIR cp.150mg.
3TC
Partea a-III-a
b)inhibitori non-nucleozidici ai enzimelor virale(care pot fi incorporate direct in acidul
nucleic viral)
EFAVIRENZ
DELAVURDIN
3.Medicamente care impiedica maturarea virusului( inhibitori de proteaza)
METISAZINA
SAQUINAVIR
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
4.Medicamente care impiedica eliberarea noilor virusi formati in celula gazda.
ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR

13