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Comit Editorial
Presidente
CP. Juan Lpez Salazar
Rector
Vocales
Qumica Orgnica:
Introduccin a la qumica heterocclica
Autores:
Rubn Montalvo Gonzlez
Manuael Salinas Mardueo
Eduardo M. Becerra Verdn
Anglica Barrn Jaime
No Edicin 2
Abril 2013
Derechos reservados conforme a la ley
Universidad Autnoma de Nayarit
Ciudad de la Cultura Amado Nervo
Boulevard Tepic-Xalisco s/n
C.P. 63190
Tepic, Nayarit.
Tel. (311) 211 88 00
ISBN: 978-607-7868-55-2
Impreso y hecho en Mxico.
Prefacio
Al preparar la presente obra hemos tenido como objetivo fundamental el abordar la
qumica heterocclica en forma sencilla y prctica, sin perder nunca de vista que el inters
que el estudiante tenga en la qumica, depende de la facilidad con la cual se plantean sus
fundamentos para su comprensin. La presente obra esta dirigida a estudiantes de las
carreras de Qumico Farmacobilogo, Ingeniera Qumica e Ingeniero Bioqumica. Este
trabajo se dividi en cinco captulos. En el primero, se describen la importancia de los
heterociclos como eslabones de compuestos presentes en los seres vivos, en la industria
farmacolgica, alimentaria y agrcola, se describen las diferentes formas aceptadas por la
IUPAC para nombrarlos.
En el segundo capitulo se aborda el tema de heterociclos de cinco miembros
insaturados con un heterotomo, el tercero se aboca a los heterociclos insaturados de seis
miembros con un heterotomo, el cuarto se trata el tema de los heterociclos insaturados
de cinco miembros con dos heterotomos y en el quinto se estudian los heterociclos de
seis miembros con dos nitrgenos. En cada uno de los heterociclos estudiados en los
cuatro ltimos captulos, se describe su importancia comercial, los mtodos de sntesis y su
comportamiento qumico.
Para una mejor comprensin e impacto en el estudiante hemos incluido los
mecanismos de reaccin de la mayora de las reacciones, adems presentamos en color a
los diferentes reactantes y heterotomos en la mayora de las reacciones.
NDICE
Captulo I. Importancia de los Compuestos Heterocclicos y Nomenclatura
Sistemtica
1.1 Importancia de los compuestos heterocclicos
1.2 Sntesis general de heterociclos
1.3 Nomenclatura
1.3.1 Nomeclatura trivial
1.3.2 Nomenclatura de Hantzsch-Whidman
1.3.3 Sistemas heterocclicos fusionados
1.3.4 Nomenclatura de reepplazamiento
Captulo II. Compuestos Heterocclicos Insaturados de Cinco Miembros
con un Heterotomo
2.2 Heterociclos saturados
2.3 Caractersticas generales de heterociclos insaturados de cinco
miembros con un heterotomo.
2.4 Furano
2.4.1 Sntesis industrial del furano
2.4.2 Sntesis de laboratorio del furano
2.4.2.1 Sntesis del furano por el mtodo de Paal-Knorr
2.4.2.2 Sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary
2.4.3 Distribucin de la densidad electrnica en el furano
2.4.4 Reacciones del furano
2.4.4.1 Reacciones de sustitucin electroflicas
2.4.4.2 Protonacin
2.4.4.3 Halogenacin
2.4.4.4 Nitracin
2.4.4.5 Sulfonacin
2.4.5 Reacciones sustitucin electroflicas en furanos sustituidos.
2.4.5.1 Furanos sustituidos en C2
2.4.5.2 Furanos sustituidos en C3
2.4.6 Reacciones del furano con bases
2.4.7 Reacciones de sustitucin nucleoflica
2.4.8 Reacciones de cicloadicin
2.5 Tiofeno
2.5.1 Sntesis del anillo
2.5.1.1 Sntesis de Paal-Knorr
2.5.1.2 Sntesis de Hinsberg
2.5.1.3 Sntesis de Gewald
2.5.2 Reacciones del tiofenos
2.5.2.1 Bromacin del tiofeno
2.5.2.2 Nitracin del tiofeno
2.5.2.3 Sulfonacin del tiofeno
pg
1
2
4
6
6
7
13
22
24
25
25
28
28
30
30
31
32
33
33
34
35
36
37
37
37
39
40
40
41
44
44
45
46
48
50
50
51
52
54
56
57
58
59
61
63
63
64
64
67
68
70
70
72
75
76
77
78
78
80
80
81
84
86
88
88
88
90
90
91
92
92
93
94
94
98
98
100
101
102
103
104
105
105
107
107
109
111
111
112
114
119
120
121
122
123
123
123
124
125
125
126
127
127
128
128
129
129
133
133
133
134
136
138
139
139
140
141
142
145
145
146
148
148
149
149
150
151
152
153
154
154
155
155
155
156
157
158
160
161
161
164
165
165
166
166
167
168
170
Bibliografa consultada
181
171
172
173
175
176
176
177
177
178
179
Captulo I
10
Alcaloide antipaldico
11
modificando parte de sus grupos funcionales sin daar su estructura bsica, estos cambios
en muchos casos mejora su actividad o disminuye su toxicidad. Adems, ha desarrollado
mtodos de sntesis para producir compuestos con la misma actividad biolgica que los
naturales pero de estructura ms simple (Figura 1.4).
Penicilina G
CH3
CH3
CH3
CH3
CO2H
CO2H
H2N
Ampicilina
NH2
H
N
H
N
HO
H
N
Amoxicilina
NH2
S
N
S
N
CH3
CH3
CO2- Na
H
N
CO2H
CH3
CH3
S
N
Carbenicilina
CO2H
CH3
CH3
CO2H
CO2- Na
H
N
S
O
Ticarcilina
S
N
CH3
CH3
CO2H
12
Figura 1.5 Ejemplos de compuestos utilizados como nuclefilos, electrfilos o ambos en la sntesis de heterociclos.
Figura 1.6 Reaccin de dos reactantes con grupos funcionales nucleoflico y electroflico en ambos
reactantes.
13
1.3 Nomenclatura
Para nombrar compuestos que en su estructura tienen uno o ms ciclos aislados o
fusionados y dentro del ciclo presentan uno o ms tomos diferentes al carbono, existen
cuatro sistemas diferentes, los cuatro mtodos son complementarios.
H
N
H
N
2H-Pirano
Piridina
Pirazol
1H-Pirrol
Cinolina
Tiofeno
N
Furano
S
N
Tiazol
Isooxazol
Isotiazol
N
N
2H-Pirrol
HN
Quinzolina
N
N
N
Pteridina
4H-Pirano
Furazano
14
Pirimidina
H
N
N
Imidazol
O
N
N
Pirazina
Piridazina
Indolizina
Morfolina
NH
N
2H-Isoindol
H
N
Piperidina
H
N
N
N
Purina
1H-Indazol
3H-Indol
H
N
Quinolina
N
N
N
N
Isoquinolina
N
4H-Quinolizina
S
Benzo[b]tiofeno
HN
HN
Pirrolidina
Piperazina
HN
NH
Indolizina
N
2-Imidazolina
H
N
NH
HN
HN
N
Quinoxalina
Naftiridina
Ftalazina
2-Pirrolina
NH
Imidazolidina
HN
Pirazolina
H
N
3-pirazolina
Smbolo
Prefijo
Oxgeno
Oxa
Azufre
Tia
Selenio
Se
Selena
Telurio
Te
Telura
Nitrgeno
Aza
Fsforo
Fosfa
Arsnico
Ar
Arsa
Silicio
Si
Sila
Germano
Boro
Ge
B
Germa
Bora
Nota: La a final del prefijo se elimina al combinarse con el sufijo para formar el nombre.
15
Saturado
Insaturado
Iridina
Irina
Etidina
Eto
Olidina
Ol
Ina
Epina
Ocina
Onina
10
Ecina
En este tipo de nomenclatura, los heterociclos que no contienen nitrgeno dentro
de su estructura, los sufijos se nombran considerando la tabla 2b.
Saturado
Insaturado
Irano
Ireno
Etano
Eto
Olano
Ol
Ano
Ina
Epano
Epina
Ocano
Ocina
Onano
Onina
10
Ecano
Ecina
16
Ejemplo 1:
H
N
Ejemplo 2:
O
Ejemplo 3:
H
N
H
P
17
Nombre: Fosfa + ano = Fosfano
Cuando dos o ms heterotomos de un mismo elemento estn presentes en un
heterociclo, es necesario indicarlo mediante la adicin del prefijo, di, tri, tetra, etc. Seguido
del prefijo correspondiente al elemento presente.
Ejemplo 5:
O
O
Compuesto saturado de seis miembros con dos oxgenos.
Sufijo: ano
Ejemplo 6:
H
N
N
Ejemplo 7:
B
B
18
1er criterio
2do
criterio
Nota: Si se presentan ambos criterios primero se toma en cuenta el No. 1.
Figura 1.8 Criterios de prioridad de los heterotomos.
Ejemplo 8:
O
N
Heterociclo insaturado de cinco miembros, con dos heterotomos (oxgeno y nitrgeno).
Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Oxa + aza
Sufijo correspondiente al tamao del anillo: Ol
Posiciones de los heterotomos en el anillo: 1,3
Nombre: 1,3 Oxa+aza+ol = 1,3-Oxazol.
Ejemplo 9:
S
Se
Heterociclo saturado de siete miembros con dos heterotomos (azufre y selenio).
Prefijos de los heterotomos presentes y orden de prioridad: Tia + selena
Sufijo correspondiente al tamao del anillo: Epano
Posiciones de los heterotomos en el anillo: 1,4
19
Ejemplo 11:
H
N
Heterociclo insaturado de seis miembros con nitrgeno.
Prefijo: : Azo
Sufijo: Ina
Posiciones saturadas y prefijo correspondiente: 1,4
Dihidro
Nombre del compuesto: 1,4 + Dihidro + Azo + Ina = 1,4-Dihidroazina.
20
Ejemplo 12:
8
7
10
S 5
2
3
Tetrahidro
21
Prefijo
Ciclopentan
Ciclohexan
Benzo
Furo
Tieno
Pirro
Imidazo
Isoxazo
Furazo
Selenazolo
Pirido
Pirazo
Dirimido
Quino
Isoquino
Ftalazo
Quinoxo
Carbazo
Fenazo
Fenotiazo
22
Ejemplo 13:
4
3
Componente base
Parte heterociclica
Parte hidrocarbonada
Benceno
Furano
Clasificacion de
las caras
Prefijo: Benzo
a O
Punto de fusion:[b]
En el ejemplo 13, la numeracin del furano se lleva acabo en sentido contrario a las
manecillas del reloj debido a que el anillo fusionado se encuentra en el lado izquierdo, de
ah que a la fusin le corresponda la cara b.
Ejemplo 14:
S
N
1
5
4
Parte hidrocarbonada
Punto de fusion:[d]
Nombre del compuesto: Benzo[d]tiazol
N3
Componente base
Parte heterociclica
Benceno
Prefijo: Benzo
Tiazol
Etiquetar caras
e S a
c N
23
Ejemplo 15:
O
N
H
2
3
Parte hidrocarbonada
N4
H
Componente base
Parte heterociclica
Ciclohexano
Morfolina
Etiquetar caras
Prefijo: Ciclohexan
a O
Punto de fusion:[b]
b
c N
H
Ejemplo 16:
O
Parte hidrocarbonada
Benceno
Prefijo: Benzo
Punto de fusion:[d]
Nombre del compuesto: Benzo[d]isoxazol
24
N2
4
3
Componente base
Parte heterociclica
Isoxazol
Etiquetar caras
e O a
N
b
d
c
Ejemplo 17:
H
N
1H
2
3
Parte hidrocarbonada
Ciclopentano
5
4
Componente base
Parte heterociclica
Pirrolidina
Etiquetar caras
Prefijo: Ciclopentan
Punto de fusion:[b]
Nombre del compuesto: Ciclopentan[d]pirrolidina
H
a N e
b
25
II. Si alguno de los anillos contiene N, entonces a este se le designar como sistema base.
Ejemplo 18:
H
N
H
N
O
Anillo secundario
Componente base
Furano: furo
Pirrol
H
N a
c
1
5
4
Punto de fusion:[2,3]
Punto de fusion:[b]
Ejemplo 19:
H
N
N
H
N
N
Componente base
Piridina
Anillo secundario
Pirrol: pirro
c
N a
Punto de fusion:[b]
H1
N
4
3
Punto de fusion:[3,2]
26
N
N
Componente base
Pirimidina
Anillo secundario
Piridina: pirido
4
6
cN b
d
a
N
e f
1
Punto de fusion:[3,2]
Punto de fusion:[d]
Ejemplo 21:
H
N
N
N
H
N
O
N
Componente base
Oxazol
Anillo secundario
1H-Pirazol: pirazolo
aO e
b
Nc
Punto de fusion:[d]
H
N1
N2
3
Punto de fusion:[4,5]
27
VI. Para heterociclos iguales con el mismo nmero y tipo de heterotomos dar preferencia
al que presente la menor combinacin de nmeros.
Ejemplo 22:
N
N
N
N
N
N
Componente base
Piridazina
b
N
N
Anillo secundario
Pirazina: pirazo
Punto de fusion:[d]
N4
Punto de fusion:[2,3]
VII. Si una posicin de fusin es ocupada por un heterotomo, los nombres de los anillos
fusionados se escogen de tal forma que ambos contengan a ese heterotomo.
Ejemplo 23:
S
N
N
N
N
H
Anillo secundario
Imidazol: imidazo
N3
4
5
N1
H
Punto de fusion:[2,1]
N
Componente base
Tiazol
a S e
b
Nc
Punto de fusion:[b]
Nombre del compuesto: Imidazo[2,1-b]tiazol
28
Ejemplo 24:
N
4'
f N a
1'
5'
2'
3'
5
4
Prefijo: Ditieno
Ejemplo 25:
N
5'
f N a
3'
4'
2'
1'
b
d
2
3
5
4
Prefijo: Ditieno
29
30
31
Captulo 2
Tetrahidrofurano
H
N
H
N
Pirano
Pirrolidina
Figura 2.1.- Estructura de heterociclos saturados.
Piperidina
N
E
Anillo desactivado
E+
E
H+
N
34
Tiofeno
Furano
H
N
Pirrol
Benzofurano
H
N
Benzotiofeno
Indol
En estos heterociclos todos los tomos que forman el anillo presentan hibridacin
sp2, en el orbital p del heterotomo hay un par de electrones, este orbital est conjugado
con los orbitales p de los dobles enlaces, generando un anillo plano con seis electrones , y
por lo tanto un sistema aromtico (Figura 2.4).
Furano
Tiofeno
H
N
Pirrol
Estos sistemas conjugados cumplen con la regla de Hkel (4n + 2) para los sistemas
aromticos, adems sus electrones se encuentran girando sobre todos los tomos del
anillo, razn por lo cual estos compuestos presentan estabilidad por aromaticidad similar
a la observada en el benceno (por la resonancia de sus electrones ). El benceno tiene
una estabilidad por su carcter aromtico de 36 kcal/mol (estabilidad por resonancia),
esta estabilidad es la que ocasiona que el benceno no presente reacciones de adicin (se
destruira su carcter aromtico) y slo presente reacciones de sustitucin electroflica
aromtica en la cual no se destruye su carcter aromtico (Figura 2.5).
35
OH
H2O / HCl
H2O / HCl
Adicion
Adicion
NO2
HNO3 / H2SO4
H2O
Sustitucion
La estabilizacin por resonancia del furano, tiofeno y pirrol determinada por clculos
tericos se presenta en la Tabla 2.1.
kJ/mol
Benceno
35.9
150
Tiofeno
29.1
122
Pirrol
21.6
90
Furano
16.2
68
36
2.3 Furano
El furano es un lquido incoloro, inflamable, de olor agradable, su punto de ebullicin
es de 31.5 oC, es poco soluble en agua, es muy estable a temperatura ambiente, es toxico y
puede ser cancergeno. Este compuesto es fcilmente accesible y su mayor importancia deriva
en ser la fuente principal para la produccin industrial de tetrahidrofurano (THF), disolvente
muy utilizado en reacciones anhidras (secas); se utiliza como base qumica para la sntesis de
lacas, barnices, pinturas, agroqumicos y frmacos. En la naturaleza existen compuestos que
tienen dentro de su estructura el heterociclo del furano, entre ellos, por ejemplo se tiene a la
vitamina C o cido ascrbico (Figura 2.6).
O
HO
OH
OH
OH
En este proceso de sntesis, se mezclan los desechos agrcolas con cido y se les
aplica calor para producir por eliminacin de una molcula de agua (por la protonacin de
un grupo OH), un doble enlace C=C, en el alqueno, uno de los carbonos vinlicos est unido
a un grupo OH, el cual presenta un equilibrio tautomrico ceto-enlico con una marcada
preferencia hacia el toutmero ceto (Figura 2.8).
37
OH H
H
OHC
HO
OH
OH
H
12% HCl
OH H
OHC +
H2O
OH
OH
OH H
-H2O
OH
OH
OHC
H
Enol
D-Xilosa
Equilibrio tautomrico ceto-enol
O
OHC
OH
OH
OH
OH
OHC
H H
Ceto
(Mayoritario)
H
Enol
OH
OHC
H H
Ceto
H
-H2O
OH
OHC
OHC
OHC
180o
OH
OH
HO
aldocetona ,-insaturada
O
OHC
HO
OHC OH
+
H
-H2O
O
H
OHC
O
38
H
O
+ O2
OH
1) NaOH
Cu2O/Ag2O
2) H3O+
200 OC
+ CO2
(72 - 78 %)
R3
H
O
O R4
R
H
H+
OH
R
H+
-H2O
R4
39
O
H
H
O
H
H+
+
OH
H
H
H
O
O H
O H
H+
-H+ O
OH
Feist-Benary
O
R
OEt
Piridina
..
-
H
..O
R2
OH
X = Cl o Br
O
-X
R2
..O
OEt
Ion enolato
OEt
OEt
O
..
OEt
OEt
H
R
R1
R1
OEt
OH
H
H
-H2O
O
1
Figura 2.13 Mecanismo general para la sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary.
40
O
O
Piridina
..O
H
H
O
..-
Cl
OH
Cl
OH
H
H
..
-
Cl
O
..O
O
O
Figura 2.14 Mecanismo para la sntesis del furano por el mtodo de Feist-Benary.
Mayoritario
E+
O
H+
41
+
O
..
O
H
E
H
O
..
O
+
-H+
O
E+
H
O
..
E
+
O
+
E
-H+
O
Figura 2.17 Intermediarios catinicos en la SEAr en los diferentes carbonos del furano.
En la Figura 2.17 se observa que en el ataque del electrfilo sobre el carbono 2, la carga
positiva del intermediario se encuentra distribuida sobre tres tomos (incluido el oxgeno)
lo cual hace un catin estable. En cambio en el ataque electroflico sobre el carbono 3, la
carga positiva del catin intermediario se encuentra distribuida slo en dos tomos, esto
disminuye su estabilidad, lo cual incrementa la energa de activacin para su formacin.
42
Figura 2.18.- Diagrama de energa de activacin para la SEAr en los diferentes carbonos del furano.
2.3.4.2 Protonacin
El furano es relativamente estable frente cidos halogenados acuosos en
concentraciones de 1% hasta 13%. En la Figura 2.19 se observa que en presencia de este
tipo de cidos, el furano se protona sobre el carbono 2 (en menor proporcin sobre el
oxgeno), sin embargo la reaccin es reversible.
10% HCl / H2O
O
oC
H
O
+
43
condiciones se protona el carbono 3, esto facilita el ataque del oxgeno del agua (Figura
2.20) y la ruptura del heterociclo.
5% HCl / H2O
100
oC
Figura 2.20.- Apertura del anillo del furano por un cido diluido.
H
5% HCl / H2O
100
H
H2O
oC
OH
+
O+
HO
O+
H
H
O
H
-H+
OMe
5% HCl / MeOH
100
oC
OMe
2.3.4.3 Halogenacin
De las reacciones de halogenacin del furano, la nica reaccin que puede
ser controlada es la bromacin, en la cloracin y fluoracin se obtienen compuestos
polihalogenados productos de adicin electroflica o de SEAr. En la bromacin del furano
a temperatura ambiente (21 oC), se obtiene el 2-bromofurano como producto principal
cuando se utiliza tetracloruro de carbono (CCl4) como disolvente (Figura 2.23).
44
Br2
Br
CCl4
Mecanismo
+
O
Br
Br+
Br
Br
Br2
MeO
Br
+ HBr
MeOH
Mecanismo
Br+
Br
+
MeOH
Br
MeO
Br
2.3.4.4.- Nitracin
En la nitracin del furano no se puede utilizar la mezcla HNO3/H2SO4 que se utiliza
para nitrar al benceno, ya que estos cidos lo polimerizan o descomponen. Se deben utilizar
reactivos (electrfilos) menos fuertes (Figura 25), como el acetato nitroso (AcO-NO2+) o el
tetrafluoroborato nitroso (NO2+BF4-).
NO+
2 BF4
Mecanismo
+
NO2 BF4
O
NO2
O
-
NO2
NO2
H
O
+
NO2
45
2.3.4.5 Sulfonacin
En la sulfonacin del furano se utiliza el complejo SO3-piridina, el producto principal
de esta reaccin est di-sustituido en las posiciones 2 y 5 (Figura 2.26).
SO3-piridina
HO3S
O
Mecanismo
SO3H
HO3S
SO3
SO3H
0 oC
H2O
H
O
H
O
46
H
O
+
C3
E+
E+
H
Inestable
H
E
C5
E+
C4
Inestable
O
H
E
O
+
Figura 2.29 Cationes intermediarios formados durante el ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
del 2-furaldehdo.
CH2OH
NO2+ BF4
NO2
+
O
CH2OH
O2N
CH2OH
Mayoritario
Figura 2.30 Regioselectividad en la SEAr del furano sustituido en C2 con un grupo activante.
47
La razn por la cual el furano con un grupo activante en C2 presenta las selectividades
observadas en la Figura 2.30, se debe a la estabilidad de los carbocationes intermediarios
formados durante el proceso de sustitucin. En la Figura 2.31 se presentan los diferentes
intermediarios producto del ataque electroflico a los diferentes carbonos del heterociclo,
cuando el ataque es sobre C3 o C5, hay un intermediario particularmente estable debido a
que es un carbocatin terciario y adems se encuentra sobre un grupo electrodonador que
ayuda a estabilizar la carga positiva, la preferencia de los electrfilos por C5 se debe a que
el intermediario formado es ligeramente ms estable porque la carga se distribuye sobre
ms tomos.
Estable
E+
O
CH2OH
E+
CH2OH
E+
E
H
CH2OH
H
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
Estable
O
+
CH2OH
Figura 2.31 Cationes intermediarios formados durante el ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
del 2-(hidroximetil)furano.
O
Mayoritario
H
HNO3-H2SO4
+
O2N
CH2OH
CH2OH
SO3-piridina
O Activador
O2N
+
O
SO3H
48
H2O
Las razones por las cuales el furano sustituido en C3 presenta las selectividades
observadas en la Figura 2.32, se debe a la estabilidad de los carbocationes intermediarios
formados durante el proceso de sustitucin.
2.3.6 Reacciones del furano con bases
El furano reacciona con alquiluros de litio que extraen los protones de C2 y C5,
produciendo 2,5-dilitiofurano (Figura 2.33). Los furanos con un grupo electroactractor son
ms reactivos frente alquiluros de litio.
n-Bu-Li
Li
Eter/calor
n-Bu-Li
Li
Eter/calor
Li
2 CH3-I
2 n-BuLi
Eter/calor
Li
Li
H3C
CH3
2LiI
O2N
n-Bu-Li
Eter/calor
O2N
Li
49
Et2NH
O2N
O2N
Br
NEt2
HBr
Na N3:
OHC
NO2
N3
CHO
Na NO2-
Presion
Presion
50
Me
Me
+
Presion
Me
Me
Me
Me
+
Presion
Me
Me
Figura 2.39 Mecanismo de cicloadicin.
Dada la baja aromaticidad del furano puede comportarse como un dieno, pues
reacciona con alquenos activados para dar este tipo de reacciones y producir biciclos con
un heterotomo. As, por ejemplo, reacciona con el cido maleico para dar el producto
mostrado en la Figura 2.40.
CO2H
O
CO2H
CO2H
O +
CO2H
CO2H
CO2H
III
O
CO2H
CO2H
80 %
Figura 2.40 Cicloadicin del furano con diferentes dienfilos.
CN
O
Et2O, 21
oC ,
15 000 atm
III
O
CN
51
2.4 Tiofeno
Lquido incoloro de olor agradable, con un punto de ebullicin de 84 oC y un punto
de fusin de -38 oC. Se encuentra presente en el alquitrn de hulla, dada su similitud
con el benceno se obtienen juntos durante la destilacin fraccionada del petroleo, para
posteriormente separarlo por fusin (benceno p.f. 5 oC, tiofeno p.f. -38 oC).
El tiofeno es un compuesto aromtico rico en electrones (debido a que cinco tomos
sostienen seis electrones ), su energa de resonancia (aromaticidad) es de 29.1 kcal/mol,
menor en 7 kcal/mol que la del benceno.
La mayor aromaticidad del tiofeno respecto al furano se debe a que el azufre es
menos electronegativo que el oxgeno, por lo cual en el tiofeno los electrones estn mejor
distribuidos que en el furano. Dada la estabilidad de resonancia del tiofeno, ste es menos
reactivo que el furano, pero mucho ms reactivo que el benceno. El heterociclo aromtico
del tiofeno no participa en el metabolismo de los seres vivos, se encuentra formando
parte de pocos compuestos naturales en plantas, su mayor importancia radica en formar
parte de compuestos de uso farmacutico y colorantes sintticos. Por ejemplo, la biotina
(vitamina H) contiene un anillo de tetrahidrofurano, as mismo, el pirantel es utilizado como
antithelmntico (Figura 2.42)
O
HN
H
NH
H
H
S
Me
N
Biotina
(CH2)4CO2H
Pirantel
CS2
500 oC
Catalizador
52
OH
OH
CS2
CS2
500 oC
Catalizador
500 oC
Catalizador
Figura 2.44 Sntesis industrial del tiofeno con diferentes alcoholes y disulfuro de carbono.
Para la sntesis de laboratorio del tiofeno existe una gran cantidad de mtodos,
siendo los ms comunes los descubiertos por Paal-Knorr, Hinsberg y Gewald.
O
H
SH2
HCl
HCl
2H2O
Antes de que se inicie la reaccin anterior, es importante considerar que los enlaces
sigma () estn girando libremente y que los grupos carbonilos estn intercambiando
su conformacin. Al inicio de esta reaccin el cido clorhdrico se coordina a uno de los
oxgenos de los carbonilos incrementando la polaridad del doble enlace C=O, esto facilita el
ataque nucleoflico del azufre (Figura 2.46).
O
H
H
O
H
O
O H
SH2
HCl
H
O
H
O H
H+
Figura 2.46 Etapa inicial en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
53
En el intermediario obtenido el azufre tiene una carga positiva, por lo tanto tiende
a donar un protn al OH vecino, este grupo se convierte en un alcohol protonado que se
elimina como una molcula de agua junto con un protn del carbono vecino para formar
un alqueno con un tiol unido al carbono del doble enlace, el azufre puede atacar con un par
de electrones no compartidos al carbonilo, esta reaccin se favorece por la presencia de un
protn que se coordina al oxgeno (Figura 2.47).
+S
H
+
HS OH2 H
OH H
H
O
-H2O
H+
H
O
H
SH H
H
Figura 2.47 Etapa intermedia la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
H+
H
O
SH H
H
H
OH
HCl
2H2O
Figura 2.48.- Etapa final en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Paal-Knorr.
O
EtO
OEt
NaOEt/EtOH
R
HO2C
54
R
S
CO2Et
OEt
OEt
O
EtO-
:-
Paso 1
OEt
OEt O
O
R
O: -
S
O
Paso 2
OEt
OEt
Figura 2.50.- Primera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
OEt O
O
H
R
O: -
S
O
OEt
O
S
Paso 3
OEt
O
H
O R
-: O OEt
OEt
S
R
O
Paso 4
O
R
O: -
Figura 2.51.- Segunda etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
55
Paso 5
a
OEt
:O2C
OEt
O: -
-:O C
2
-:O C
2
Paso 6
OEt
R
O
EtO-
OEt
R
:-
-:O C
2
Figura 2.52 Equilibrio del intermediario formado en la segunda etapa de la sntesis del tiofeno por el mtodo
de Hinsberg.
S
-:O C
2
Paso 7
OEt
:-
O
S
-:
O2C
Paso 8
OEt
EtOH
- :O C
2
:R O
OEt
Paso 9
OEt
-:
O2C
R OH
R
R
Figura 2.53 Etapa final en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Hinsberg.
SH
XCH2CN / Et3N
X
C N
SH
R
2
X
S
NH2
56
la amina acta como base al extrae un protn alfa del cianoster para formar un carbanin
(paso 1, Figura 2.55), luego se adiciona el compuesto -mercaptocarbonilo, el carbanin
ataca el carbonilo de este ltimo compuesto para formar un enlace nuevo C-C (que une
ambos grupos) y el par de electrones del doble enlace C=O pasa al oxgeno (paso 2, Figura
2.55). Esta carga negativa del oxgeno toma un protn de la trietilamina protonada (formada
en el paso 1) para formar un OH (paso 3, Figura 2.55).
O
OET
OET
O
Et3N:
SH
:-
OET
- 1
O: R
H
N
R2
Paso 1
Paso 2
R2
HNEt3
OET
1
HO R
H
SH
Paso 3
R2
SH
Figura 2.55 Primera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
OET
1
HO R
H
N
OEt
2
SH
Paso 4
OEt
O
C
N HS
O
2
Paso 5
N
..
-
OEt
R
+
S
H
HN
H
Paso 6
R
S
Figura 2.56.- segunda etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
57
OEt
O
HN
OEt
R
S
Et3N:
OEt
HNEt3
R1
Paso 7
HN
..
-
Paso 8
H2N
Figura 2.57.- Tercera etapa en la sntesis del tiofeno por el mtodo de Gewald.
En el tiofeno la estabilidad por resonancia es casi el doble que la del furano lo cual
se debe a que el azufre es menos electronegativo que el oxgeno, esto permite una mejor
distribucin de los electrones en el heterociclo del tiofeno respecto a los correspondientes
del furano. La mayor estabilidad del tiofeno lo hacen menos reactivo frente a electrfilos y
nuclefilos que el furano, pero mucho ms reactivo (entre 1000 y 100000) que el benceno.
Dado su alto carcter aromtico, el tiofeno tiende a presentar reacciones de
sustitucin ms que de adicin. Se descompone cuando se mezcla con cido sulfrico
concentrado o cloruro de aluminio a temperaturas mayores de 0 oC.
Frente a electrfilos se favorece la sustitucin sobre la posicin 2, la razn de esta
preferencia se debe a la estabilidad del carbocatin formado (similar a la explicada en la
sustitucin del furano). La sustitucin en esta posicin disminuye ligeramente cuando se
incrementa la temperatura de reaccin.
Br 2, MeCO2H
Br
El protn del cido actico induce polaridad a la molcula del Br2, lo cual facilita el
ataque de un par de electrones del tiofeno, el in bromuro coadyuva a la eliminacin del
protn unido al carbono 2 para formar el doble enlace y regenerar la aromaticidad en el
sistema (Figura 2.59).
58
+
Br
+
H
Br
Br
S
H
Br
Br-
La cloracin del tiofeno se puede llevar acabo con cloro molecular (Cl2) o con dicloruro de
sulfonilo (cloruro de tionilo), pero en ambas reacciones se obtienen compuestos poli-clorados.
oC
NO2
O
HO
N+
O
O-
O
O
HO
Figura 2.61.- Primera etapa del mecanismo en la nitracin del tiofeno por SEAr.
El intermediario formado por la reaccin del cido ntrico con el anhdrido actico
(Figura 2.61), reacciona con un par de electrones del tiofeno para obtener el compuesto
nitrado (Figura 2.62).
59
HO
HO
S
N+
O
N+
S
O
N+
OS
N+
O
Figura 2.62 Segunda etapa del mecanismo en la nitracin del tiofeno por SEAr.
SO3-piridina
S
SO3H
S
O
S
O
O:
S+
:O
+S
O
-:
60
H
SO3
SO3H
MeCOCl, SnCl 4
+ HCl + SnCl4
Figura 2.66 Reaccin general de la acilacin del tiofeno por SEAr, utilizando tetracloruro de estao como
catalizador.
O
S
Cl
SnCl4
H
Cl -
61
O
S
S
Me2NCHO, POCl 3
O
POCl 3
S
H
N
Me2
S
H
H
Me2N
POCl3
Figura 2.68Acilacin del tiofeno por SEAr utilizando formamida y oxicloruro de fsforo como catalizador.
OH
O2 N
HNO3, (MeCO)2, -10 o C
OH
NO2
Producto intermedio
+
Producto principal
OH
OH
O2 N Producto menor
Figura 2.69.- Productos de la nitracin del tiofeno sustituidos en C2 por un grupo electrodonador.
62
O2 N
NO2
HNO3, (MeCO)2, -10 o C
NO2
NO2
+
O2 N Ligeramente mayor
Figura 2.70 Productos de la nitracin del tiofeno sustituido en C2 por un grupo electroatractor.
O2N
NO2
O2 N
NO2
NO2
H
Inestable
NO2
NO2
H
Inestable
NO2
NO2
NO2
NO2
H
NO2
NO2
Figura 2.71 Intermediarios catinicos obtenidos del ataque electroflico a los diferentes carbonos del
2-nitrotiofeno.
63
(al ser eliminado se queda con el par de electrones del enlace), si hay un halgeno como
sustituyente ste grupo ser el que se sustituya (Figura 2.72).
Et2NH
Br
Et 2N
NO2
NO2
..
Et2NH
Br
Br
NO2
Et2N+
H
..
Br
NO2
Et2N
..
-
NO2
..-
Et2NH
Br
..-
Br
NO2
Et2N
OS
N+
Et2N
NO2
Et2N
Na N3 :
N3
S
H
Figura 2.74 Reaccin general de la sustitucin nucleoflica del 5-carboxi-2-nitrotiofeno con azida de sodio.
64
NO2
NO 2
PhSPhS
O-
N+
NO2
O-
N+
NO2
0.5 %
N+
NO2
Figura 2.76.- Primera etapa del mecanismo en la cinesustitucin nucleoflica del 4,3-dinitrotiofeno,
utilizando el fenilsulfuro como nuclefilo.
O 2N
NO 2
O2N
H
O 2N
NO2
NO2
S
PhS
PhS
S
PhS
S
Figura 2.77 Segunda etapa del mecanismo en la cinesustitucin nucleoflica del 4,3-dinitrotiofeno, utilizando
el fenilsulfuro como nuclefilo.
PhS-
65
NO2
NO2
HS
Figura 2.78 Reaccion general de la telesustitucin nucleoflica del 2-nitrotiofeno, utilizando una dialquilamina como nuclefilo.
Esta reaccin es posible por la atraccin del NO2 sobre los electrones del anillo,
que genera que un pequeo porcentaje del 2-nitrotiofeno se encuentre con la carga positiva
deslocalizada sobre los carbonos C3 y C5 y sobre el azufre, como se muestran en la Figura 2.79.
+
NO2
ON+
O-
N+
O-
O+
O-
N+
O-
Esta polarizacin sobre los carbonos del heterociclo permite el ataque nucleoflico
sobre el carbono C3 o C2 (preferentemente sobre este ltimo), como en este caso no hay
un grupo saliente para eliminar, se rompe el enlace C-S (figura 2.80).
H
..
R2NH
+
R2 N
NO 2
..
..--
C
S
NO 2
R2 N
HS
NO2
R2 NH
66
N
Cl
hv
Cl
.
hv
I.
.
S
Cl
Cl
.
N
N
S
Cl
Cl
Tambin se puede llevar acabo la bromacin del tiofeno va radicales libres mediante
el uso de N-bromosuccinimida (NBS) como fuente del halgeno (Figura 2.83).
Br
S
CCl4
Br
Figura 2.83 Reaccin general de la bromacin del tiofeno va radicales libres utilizando la NBS.
67
Br
O
CCl4
Br
H
O
S
Br .
Br
Figura 2.84 Mecanismo en la bromacin del tiofeno va radicales libres utilizando la NBS.
15 kbar/100o
CH2Cl2
O
O
El proceso de cicloadicin se lleva acabo en un solo paso, o sea que la ruptura de los
dobles enlace y la formacin de los dos enlace C-C y el doble enlace C=C, se lleva acabo en
forma concertada (Figura 2.86).
O
O
Figura 2.86 m mecanismo de la cicloadicin del tiofeno.
68
Me
S
Me
S
+
Me
Me
C
S
C
Me
Me
+
S
Me
Me
69
2.5 Pirrol
2.5.1 Introduccin
El pirrol es un heterociclo de cinco miembros con un nitrgeno dentro del anillo,
a temperatura ambiente el pirrol es lquido, de punto de ebullicin de 129 oC, cuando se
expone al aire o la luz tiende a obscurecerse. El pirrol es un compuesto aromtico (energa
de estabilizacin de 21 kcal/mol), por lo cual todos los elementos del heterociclo presentan
una hibridacin sp2. La mayor densidad electrnica del heterociclo del pirrol est orientada
hacia el nitrgeno (Figura 2.89).
N
H
Pirrol
El heterociclo del pirrol formao parte de la estructura de las porfirinas del grupo
hemo de la hemoglobina (componente de la hemoglobina de la sangre que transporta
el oxgeno y bixido de carbono), la clorofila (compuesto fundamental en la fotosntesis)
y otros productos naturales relacionados, como la vitamina B12 y los pigmentos biliares
(Figura 2.90).
HO2C
CO 2H
Mg
Cl-
Fe+
Grupo hemo
CO 2Me
Clorofila a
70
NaNO2 / MeCO2H
MeCOCH2CO2Et
Me
MeCOCCO2Et
CO 2Et
EtO 2C
NOH
Zn / MeCO2H
Me
MeCOCCO2Et
NH 2
Figura 91.- Reaccin general de la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
Protones
acidos
O
OEt
O
..
+
H
OEt
O H
OEt
Cuando la carga negativa est sobre el carbono (Figura 2.92), este puede atacar al
nitrgeno del nitrito de sodio (Figura 2.93), lo cual se favorece por la coordinacin de un
protn (del cido actico) con un oxgeno del in nitrito, el oxgeno protonado se elimina
71
junto con el segundo protn del carbono alfa a los grupos carbonilos para obtener la
hidroxilimina (despus de que el oxgeno unido al nitrgeno toma un protn del cido).
O
O
O- OEt
N
HO
O
OEt
OEt
O
-
O Na
O- Na+
O
Figura 2.93.- Primer etapa en la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
O
Zn /AcOH
OEt
N
O
OEt
NH2
OH
Figura 2.94.- Reduccin de la hidroxilamina de la primera etapa en la sntesis del pirrol por el mtodo de Knorr.
Una vez que se obtiene el -aminocetoster (Figura 2.94), este puede reaccionar
con otro mol del 1,3-ceto-ster para dar el pirrol (Figura 2.95).
O
O
OEt
NH2
Me
O
OEt
EtO2C
CO2 Et
Me
Figura 2.95.- Reaccin general de la segunda etapa en la obtencin del pirrol por el mtodo de Knorr.
72
OEt
OEt
OEt
O
NH2
O
N
O
O-
OH
N
EtO
EtO
EtO
OEt
O
N
O
Imina
O
EtO
OEt
OEt
H+
O
O
EtO
EtO
H+
EtO
73
OEt
OEt
OEt
O
O
N
N
O
HO
H+
EtO
EtO
EtO
Me
RNH2
Me
2H2O
Me
N
R
Figura 2.99.- Reaccin general de la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr.
Me
Me
O
Me
OH
Me
Me
O
N
H
Me
N
O
R
+ H2O
Imina
H
Figura 2.100 Etapa inicial en la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr.
Si giramos 180o el enlace entre los dos metilenos (CH2) obtendremos la imina con la
conformacin presentada en la Figura 2.101.
74
Me
Me
Me
N
R
O
Me
Giro de 180o
R
Figura 2. 101 conformaciones de la imina obtenida en la etapa inicial de la obtencin del pirrol por el
mtodo de Paal-Knorr.
Me
H+
Me
H
O
O
N
R
N-
Me
Me
R
Enamina
Imina
Figura 2.102 Equilibrio imina-enamina obtenidas en la etapa inicial en la obtencin del pirrol por el mtodo
de Paal-Knorr
H
Me
HO
H
Me
Me
N-
Me
R
H2O
N
Me
Me
R Enamina
Figura 2.103 Etapa final en la obtencin del pirrol por el mtodo de Paal-Knorr
75
CO2 Et
O
Me
Me
Cl
Me
NH2
2H2O
Me
OEt
Me
N
Me
Figura 2.104 Reaccin general de la sntesis del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
Durante el proceso de sntesis del pirrol por este mtodo el nitrgeno de la amina
ataca al carbono base del carbonilo (la cetona), para obtener la imina (Figura 2.105).
O
Me
R
OEt
Me
Me
O
R
N+
H
OEt
O-
NH2
O
H2O
OEt
Imina
Figura 2.105 Etapa inicial en la obtencin del pirrol por le mtodo de Hantzsch.
Me
O
R
OEt
NEnamina
Imina
H+
OEt
N-
H+
Me
Me
OEt
Cl
O
N
OEt
Me
Figura 107.- Etapa intermedia en la obtencin del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
76
Me
HO
HO
Cl
ClOEt
Me
O
Posteriormente por eliminacin del hidrgeno del carbono base del ster y por
eliminacin del OH junto con un protn del metileno se forma el sistema aromtico del
pirrol (Figura 2.108).
Me
Cl-
HO
Me
Me
O
N
OEt
H2O
HCl
OEt
Me
H
Figura 2.108.- Etapa final en la obtencin del pirrol por el mtodo de Hantzsch.
NH3
EtOH
EtO- Na+
N- Na+
Figura 2.109.- Formacin in pirrilio con bases fuertes.
El in pirrilio (Figura 2.109) puede ser usado como nuclefilo para dar reacciones de
sustitucin nucleoflica (Figura 2.110) en presencia de disolventes aprticos polares como
el tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMS), etc.
77
H3C
I- K+
I
N
NK+
CH3
O
O
N
N
K+
O
O
+
O- K
O
Me
NNa+
Cl
Na+ Cl-
Me
Figura 2.110.- Sustitucin nucleoflica del in pirrilio.
Me
Me
Me
+ NaClH
HCl
N
Na+
Me
Na+NN
NNa+ H
HO
Na+
HCl/H2O
NaCl
N
78
Li
n-BuLi
MgBr
N
MgBr 2
LiBr
Figura 2.112 Sntesis del reactivo de N-Grignard sobre el nitrgeno del pirrol.
La carga negativa del N-Grignard del pirrol est deslocalizada entre el nitrgeno y los
carbono 2 y 5 del pirrrol (Figura 2.113).
MgBr
N
MgBr
:
-+
: MgBr
CH3 - I
CH3
MgBrI
79
MgBr
MgBr
H 3C
CH3
MgBr
N
H-I
CH 3
H
N
CH3
MgBrI
Figura 2.115 Mecanismo de la sustitucin nucleoflica del N-Grignard del pirrol.
MgBr
MgBr
MgBr
MgBr
N
2)
PiridinSMgBr
MgBr
1)
EtOMgBr
OEt
N
H
MgBr
OH
N
R'
H3O+
R'
R
+ XMgBr
Figura 2.116 Ejemplos del ataque nucleoflico de N-Grignard del pirrol sobre diferentes electrfilos.
80
Me
Me
Li
n-BuLi
NMe 2
NMe 2
Li
n-BuLi
El enlace C-Li tiene un mayor carcter covalente que el enlace N-Li, por lo tanto se
puede manipular y utilizar como nuclefilo ante electrfilos (Figura 2.118).
O
Me
N
Li
1)
Me
2) HCl
LiNa
OH
Me
Me
N
Li
1)
Br
LiBr
2) HCl
Figura 2.118 Ejemplos del ataque nucleoflico del N-metil-2-litiopirrol sobre diferentes electrfilos.
NMe2
N
C
Li
NMe2
NMe2
H-Cl
+
O Li
N
OH
LiCl
81
Me
N
Li
MgBr2
NMe2
N
MgBr
NMe2
Li
MgBr2
MgBr
N
H
E
H
Figura 2.121 Intermediarios catinicos obtenidos a partir del ataque electroflico en los diferentes carbonos
del pirrol.
82
NO2
oC
Cuando se disuelve el cido ntrico con el anhdrido actico se forma cido actico y
la sal acetato nitroso (Figura 2.123).
O
Me
HO
N+
Me
O-
Me
HO
O-
Me
Me
-
N+
O
OH
H
O
Me
O
La sal formada reacciona con el pirrol para formar el 2-nitropirrol y el cido actico
(Figura 2.124).
O-
H
N
N+
H
N
-O
H
N+
Me
NO2
AcOH
O
Me
83
2.5.3.2.2 Sulfonacin
La sulfonacin del pirrol se lleva acabo mediante la reaccin entre este compuesto
con el trixido de azufre disuelto en piridina (Figura 2.125)
H
H
N
SO3 H
H
N
S+
H
N
OS
SO 3H
O
H
2.5.3.2.3 Bromacin
La bromacin del pirrol se lleva cabo en presencia de la N-bromosuccinimida
(Figura 2.127).
H
H
N
N-bromosuccinimida
Br
Succinimida
En esta reaccin se aprovecha la debilidad del enlace Br-N, en el cual el Br posee una
carga positiva lo cual facilita el ataque del par de electrones del pirrol (Figura 2.128).
84
H
H
H
Br
Br
H
O
Br
N-
Succinimida
H
O
R1
H+
R1
OH
R2
R2
Figura 2.129 Reaccin del pirrol con carbonilos utilizando un cido como catalizador.
+OH
H+
R1
R2
R1
OH
R1
H
R2
R2
OH
R1
R2
Figura 2.130 Mecanismo de la reaccin del pirrol con carbonilos en medio cido.
El OH del alcohol anterior puede protonarse (en el medio de reaccin hay protones
del cido adicionado), para eliminarse como agua (H2O) y formar el catin sobre el nitrgeno
y un doble enlace C=C exocclico (Figura 2.131).
85
OH
R1
OH2
R1
N+
R1
R2
R2
Figura 2.131 Degradacin de un alcohol con el carbono base del OH unido al pirrol en medio cido.
R1
N+
R1
R2
N
R2
R1
R2
El dmero de la Figura 2.133 reacciona con otra unidad protonada del aldehdo o
cetona y forma un nuevo catin con un doble enlace C=C exocclico (Figura 2.133).
H
R1
R2
+OH
N
R1
R1
R2
H+
R1
R2
OH
R1
R2
H
N
H
H
+OH
2
H
R1
R2
R1
R2
R1
N+
R2
R2
Esta reaccin puede seguir repitindose para formar polmeros (Figura 2.134).
H
N
R1
R2
H
+OH
N
R1
R1
R2
R1
R2
R2
86
H
N
H
O
H+
Ph
Ph
H
Ph
NH
HN
Pirrol
Ph
H
N
Ph
O
H
Ph
Ph
NH
Ph
H
Ph
HN
NH
aire
N
Ph
Ph
N
HN
Ph
Figura 2.135 Sntesis de porfirinas a partir del pirrol y un aldehdo en medio cido.
OH
NMe 2
H+
N+
OH
N+
H+
NMe 2
H
NMe2
NMe2
+NMe
87
H
N
NH 2
oC
O 2N
NH2
NH 2
+
NO 2
Productos principales
Figura 2.137 Sustitucin electroflica aromtica en pirroles activados sobre C2.
H 2N
H 2N
NO2
H 2N
NO2
H
NO2
H
88
H 2N
NO2
H
NH2
NH 2
NH 2
NO2
NO2
NO2
H
H
N
O 2N
NH2
O2 N
NH 2
Figura 2.138.- Intermediarios formados a partir del ataque electroflico sobre los diferentes carbonos de
pirroles con un grupo activador en C2.
H
N
NO 2
ACONO 2, /AcOH -10 oC
NO 2
O2 N
Mayor proporcion
Figura 2.139 Sustitucin electroflica aromtica en pirroles con un grupo desactivante en C2.
89
H
N
O 2N
NO2
O 2N
NO2
O 2N
NO2
Muy inestable
H
H
N
NO2
NO 2
NO 2
H
NO 2
NO2
NO 2
Muy inestable
Figura 2.140 Intermediarios producto del ataque electroflico sobre los carbonos C3 o C5 de pirroles con un
grupo desactivante en C2.
O2N
NO2
O2 N
NO 2
Figura 2.141 Intermediarios producto del ataque electroflico sobre C4 en pirroles con un grupo desactivante en C2.
90
HO2C
CO 2H
CO 2H
N
N
Presion
CO2 H
CO 2H
CO2 H
hv
CH 3
CH3
H3 C
CH 3
HO
Me
N
O
H 3C
Me
N
hv
H+
CH 3
Me
O-
CH3
CH 3
H 3C
CH 3
CH 3
HO
CH3
91
Cl
Me
Me
CHCl3 / NaOH
HCl
N
H 3C
CH3
Para el inicio de esta reaccin se requiere de la formacin del carbeno, lo cual sucede
por la reaccin del cloroformo en condiciones bsicas y calor (Figura 2.146).
NaOH
CHCl3
Na+ -:CCl 3
:CCl2
Carbeno
H2O
NaCl
Me
Me
Me
Cl
Me
Cl
:CCl2
H 3C
H
CH3
Cl
H
O
N+
N
H
92
O-
OH
N+
H+
OH 2 +
H2O
Los cidos pirrol carboxlicos se descarboxilan con facilidad para dar dixido de
carbono y el pirrol (Figura 2.150).
N+
N
OH
CO2
O-
H
N
OH
93
2.6 Indol
2.6.1 Descripcin del heterociclo
El indol es un pirrol fusionado al benceno (Figura 2.152), a temperatura ambiente es
un slido cristalino voltil, con p.f. de 52 oC, de olor persistente. Es un compuesto aromtico,
en el cual el orbital de no-enlace del nitrgeno (orbital n) se encuentra conjugado a los
orbitales p de los carbonos, presenta una apreciable energa de resonancia, lo cual lo hace
ser un compuesto estable a reacciones de adicin.
4
2
6
N 1
H
HO
3 H
2 H
NMe 2
NMe 2
NMe2
H
OH
H
HO
MeO
H
N
H
N
H
94
HO
1 N
H
NH 2
NH 2
N
H
La mayora de los alcaloides del indol que son importantes tienen estructuras mucho
ms complicadas que estos derivados simples de la triptamina, pero es posible reconocer
en ellas la cadena lateral de aminoetilo del triptfano. Los alcaloides del cornezuelo del
centeno ofrecen un ejemplo de esto. La ergotamina, 7, es un alcaloide indlico tetracclico,
con una cadena lateral compleja. Se extrae de un hongo que infecta al centeno, y fue causa
de brotes espordicos de envenenamiento en la Edad Media y en pocas anteriores. Es un
poderoso vasoconstrictor, y se le utiliza, como sal del cido tartrico, para tratar la migraa.
Al hidrolizarlo se obtiene cido lisrgico, 8. El potente alucingeno LSD es la N,N-dietilamida
del cido lisrgico, 9 y es un derivado sinttico (Figura 2.154).
CH2 Ph
N
H
O
OH
Me
O
O
HO
N
H
NMe
H
NH
Et 2 N
NMe
H
NMe
H
N
H
N
H
OH
Et
N
H
Et
OAc
MeO2 C
OH
N
OMe
10
CO 2Me
CHO
95
H3 C
H+
N
H
CH 3
NH 3
N
H
Fenil hidrazona
El primer paso para llevar acabo esta ruta de sntesis es la obtencin de la hidrazona,
lo cual se realiza al hacer reaccionar la fenil hidrazina con la cetona o el aldehdo de inters.
El doble enlace C=N (imnico) de la hidrazona esta en equilibrio con la enamina (Figura 2.157).
N
H
Fenil hidrazina
NH 2
CH 3
H 3C
O
CH3
H 3C
N
H
Fenil hidrazona
CH 3
H2 C
N
H
NH
96
H2 C
H+
N
H
CH3
H2
C
NH2
NH
CH3
H
CH3
NH 2
N
H
NH 2
H
CH 3
H+
N
H
CH 3
NH 3
N
H
Figura 158.- Etapas intermedia y final en la sntesis del indol por el mtodo de Fisher.
o
1) NaNH 2 / 2 00-400 C
R
N
H
2) HCl
N
H
CH3
R
1) N-BuLi / 25 oC
R
N
H
2) HCl
N
H
NH 3
H2 O
NaClH
Butano
H 2O
LiClH
Na+ -:NH2
O
N
H
CH3
ONa
NNa
Me
Na+ -:NH2
CH 2- Na+
O-Na+
O-Na+
N
CH3
NNa +
OH2
HCl
N
H
Me
Me
Me
N
H
97
O
Et
CH3
Br
CH3
O
O
CH 3
120-150 oC
Et
2 N HCl
N
H
CO2 CH 3
NH2
Et
CH 3
O
O
CH 3
CH 3
Br
Et
HO
Et
NH
CH3
H3 C
O
O
CH 3
NH
HO
O
O
Et
NH
CO2Me
H+
CH 3
NH
Me
CO2 Me
98
HN :
O
O-
CO2R'
..
NH
CO2R'
99
R
O
O
H
CO 2R'
CO2 R'
H
180
HN :
H+
R
OH
CO2 R'
H
CO2 R'
OH
R
N
CO 2R'
CO2 R'
OH
R
N
..N
O-
R
-O
OH
OH
MeOH
N
- Na +
n-BuLi
N
n-Butano
N
Li
RMgBr
N
H
R-H
N
MgBr
100
(C3), siendo la primera la ms estable (preferente). Respecto a los indoles con el litio o el
reactivo de Grignard presentan el mismo equilibrio, pero la estructura ms estable es la
correspondiente con la carga negativa sobre el C3 (Figura 2.168).
: - Na+
Pref erente
N
Na +
: - MgBr
N
MgBr
Pref erente
Figura 2.168 Equilibrio qumico de los N-metal-indles
NaBr
THF
N
Me
1)
N
MgBr
2) HCl
N
H
El ataque nuceloflico con C3 se debe a la estructura preferente del N-bromuroindolilmagnesio, en la cual la carga negativa est sobre C3, el mecanismo de reaccin se
presenta en la Figura 2.171.
101
OMgBr
MgBr
O
N
MgBr
N
N
OH
OMgBr
HCl
N
H
N
H
Me
1) EtMgBr
N
H
CH2Ph
2) PhCH2 Br
3) HCl
N
H
Me
PhCH2
EtMgBr
PhCH2Br
N
H
PhCH2
Me
N
MgBr
HCl
-MgBr2
Me
Me
Me
CH2 Ph
N
H
N
H
102
CH 2Ph
N
H
n-Butano
Li
N
Este compuesto puede utilizarse in situ como nucelfilo o puede hacerse reaccionar
con MgBr2 para formar un reactivo de Grignard el cual puede ser utilizado posteriormente
como nucelfilo (Figura 2.175).
n-BuLi
n-Butano
Li
N
N
O
R
Li
Cl
R
O
Et
Et
+ LiCl
O
Me
Me
Li
MgBr2
MgBr
LiBrH
Me
Me
N
H
Ataque sobre C3
E+
E+
H
N
H
N
H
N
H
Figura 2.176 Intermediarios catinicos producto del ataque electroflico sobre C2 o C3 en el indol.
103
PhCO2 H
N
H
N
H
Br
NBS, CCl 4, 8O oC
Succinimida
N
H
N
H
COMe
(MeCO)2 , Calor
MeCO2H
N
H
N
H
O2
hv
hv
N
H
O
Indoxilo
N
Radicles libres
O
N
H
N
N
H
N
H
Colorate Indigo
104
CO2H
HOO
NH2
Intermediario estable
CO2H
HOO
NH2
O2
N
H
NH
hv
N
H
N
HO2C
NH2
NH2
Na2CO 3
N
H
CO2H
N
H
CHO
Formilquinurenina
105
2.7 Benzofurano
El benzofurano no es muy comn en la naturaleza, sin embargo, se han aislado
derivados de este compuesto con actividad biolgica, como es el 5-metoxifurano, que posee
propiedades bactericidas, y la griseofulvina que es un agente antimictico (Figura 2.180).
OMe
MeO
MeO
O
O
O
Me
MeO
5-metoxifurano
Cl
Griseofulvina
OH
Figura 2.181 Reaccin general para la obtencin del benzofurano a nivel industrial.
106
E+
E
O
El benzofurano reacciona con halgenos para dar productos de adicin (Figura 2.184).
Br
Br2
O
Br
O
Figura 2.185 Reaccin del benzofurano con el n-BuLi y la reaccin del producto con electrfilos.
107
2.8 Benzotiofeno
El sistema anular del benzotiofeno se presenta en la naturaleza, pero sus derivados
ms importantes se preparan mediante sntesis de laboratorio, y se emplean como colorantes,
productos farmacuticos, plaguicidas y para muchos otros propsitos (Figura 186).
Anti-cancergeno
Anti-asmtico
Anti-mictico
108
C
l
C
l
C
l
C
l
h
v
S
Figura 2.189 Foto-cicloadicin 2+2 del benzotiofeno.
109
Captulo 3
3.1 Piridina
3.1.1 Introduccin
Figura 3.1 Estructura de la piridina con sus orbitales y la clasificacin de los carbonos.
La piridina forma parte de una gran cantidad de compuestos presentes en los seres
vivos, de entre los cuales el di-nucletido de nicotinamida y adenina 1 (NAD), el piridoxol
2 (vitamina B6), la nicotina 3 y el cido nicotnico 4 (vitamina B3) son los ms ampliamente
conocidos (Figura 3.3).
112
OH
O2N
N
O
N
H
MeO2C
HN
Me
5
CO2Me
N
H
Me
MeO2C
Me
6
CO2Me
O
N
H
NH2
Me
N
N
H
CMe3
+
NMe 2X
+
MeN
8
Me
4
NC
O2N
2X
+N
N
+
Figura 3.4.- Compuestos de inters comercial con el heterociclo de la piridina obtenidos por sntesis orgnica.
113
CH2 +
2
H3C
NH3
3H2O
H2
Existen una gran cantidad de mtodos para formar el anillo piridnico, el mtodo
que se utilice depender del derivado piridnico que se necesite. A continuacin se
describen algunos.
3.1.2.1 Sntesis de Hantzsch
En este mtodo se utilizan compuestos 1,3-dicarbonlicos, aldehdos y amoniaco. En
la Figura 3.6, se utiliza dos moles de 3-oxobutanato de metilo (compuesto 1,3-dicarbonlico),
benzaldehdo y amoniaco para llevar acabo esta sntesis.
114
NH2 O
HO
NH 3+ O
Me
Me
Me
O
H
:NH3
O
NH2
Me
Me
Me
Amida
Me
Me
O
O
TEA
O
..
carbanin
Me
Me
Me
Me
Me
O
OH
Me
,-insaturada
Cetona ,
Figura 3.7 Etapa inicial del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch.
Me
Giro de 180 o
Me
O
NH2+
Me
O
Me
Calor
Me
Me
1,4-dihidropiridina
NH
Me
Me
O
Me
NH2
Me
Me
NH
Me
Me
HO
Me
Me
Me
Me
Me
O
NH2
Me
Me
Figura 3.8 Etapas intermedias del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de
Hantzsch.
115
O
Me
Me
O
Me
NH
Oxidacin
Me
Me
Me
Me
1,4-dihidropiridina
Me
Figura 3.9 Etapa final del mecanismo de reaccin en la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch.
NH 3
R'
Oxidacin
-2H 2O
N
H
R'
R'
Figura 3.10.- Obtencin de piridinas por la reaccin entre compuestos 1,5-dicarbonlicos y el amoniaco.
R'
NH3
OH R'
NH2 -H2O
R
H
N
H
R'
NH2
R
Enamina
H2O2
-H2O
R'
R'
1,4-dihidropiridina
(dienamina)
116
HONH2
R'
-3 H2O
R'
Figura 3.12 Reaccin general para la obtencin de piridinas utilizando 1,5-dicarbonilos con la hidroxilamina
En otro mtodo de sntesis de la piridina se utiliza el perclorato de N-(3-(dimetilamino)2-alquilalilidene)-N-metilmetanamonio y el (E)-3-aminobut-2-enonitrilo (Figura 3.13).
CH3
Me2 N
H2N
NMe2
Me
ClO4 -
CN
+
CN
Me
Figura 3.13 Reaccin general para la obtencin de piridinas con sales de iminio-enamina con -aminonitrilos ,-insaturados.
NMe 2
Me2 N
H
H2N
Me
R
N
Me
NMe2
CN
NMe 2
CN
NMe2
Me
CN
R
N
Me
R
NMe2
CN
N+
Me
CN
Me2HN
N
Me
CN
Figura 3.14 Mecanismo de reaccin en la obtencin de piridinas con sales de iminio-enamina y -aminonitrilos ,-insaturados.
117
heterociclo (Figura 3.2). El orbital n le confiere cierto carcter bsico al nitrgeno del
heterociclo, este orbital de no enlace tiene una orientacin perpendicular a los electrones
del anillo, por lo cual puede reaccionar con un electrfilo para formar el in piridinio sin
afectar la aromaticidad del heterociclo (Figura 3.15).
E+
N
..
H+
N
E+
< 1%
>99%
N
E
Anillo desactivado
118
Figura 3.17 Diagramas de la energas de activacin de las diferentes reacciones de la piridina con electrfilos.
HCl
N
Benceno
N
H
119
NO2 + BF 4-
MeI
Benceno
I-
Me
MeCN
NO 2
CH2 Cl2
N
O
Cl
CCl4
N
Br 2 -
HCl gaseoso
SO3
CH2 Cl2
BF4 -
Br2
RCOCl
N
SO 3-
SO3 H
Cl-
ON
Cl
O
Cl
H2O2
N
H2O
O-
La carga negativa del oxgeno se distribuye sobre los carbonos 2, 4 y 6 del heterociclo
(Figura 3.22).
120
..-
:-
O-
-:
N
O
> 99 %
< 1%
E+
N
H+
N
Figura 3.24 Regio-selectividad del ataque electroflico a la piridina.
121
Sobre el
carbono 2
Sobre el
carbono 3
E+
N
Especialmente N
inestable
E+
N
H
N
N
H
E+
N
N
E
Sobre el
carbono 4
Especialmente
inestable
Figura 3.25 Intermediarios catinicos producto del ataque electroflico sobre los diferentes carbonos
de la piridina.
122
Nitracin
NO2
HNO3 /H2SO4
300 oC, 24h
N
Halogenacin
H2O
N
6%
Cl
Cl2
HCl
AlCl3, 100 oC
N
33 %
Br
Br2
H2SO4/SO3, 130 oC
HBr
N 86 %
Sulf onacin
SO3 H
H2SO4 /HgSO4
H2O
N
70 %
NH2
Br
Br2
ACOH, 21 oC
HNO3 /H2SO4
N
NH2
21 oC
Br
HBr
N
> 95 %
Br
NH2
NO2
H2O
N
> 70 %
NH2
Figura 3.27 Regio-selectividad en la sustitcin electroflica aromtica en piridinas sustituidas con grupos
electrodonadores.
123
NH2
NH2
Cl 2
HCl
AlCl3, 21 oC
Cl
> 90 %
OH
OH
HNO3 /H2SO4
H 2O
21 oC
> 60 %
NO 2
Figura 3.28 Regio-selectividad en la sustitucin electroflica aromtica en piridinas sustituidas con grupos
electrodonadores.
OH
H2CO / HNM e2
H2 O
21 C
> 70 %
CH2 NM 2
Figura 3.29 Regio-selectividad de la sustitucin electroflica aromtica en piridinas 3-sustituidas con grupos
electrodonadores.
H+
HNMe 2
Me
H 2O
N+
H
Me
Base de Manich
OH
H
H
Me
N+
OH
OH
Me
N
CH2NMe2
H
CH2NM 2
Figura 3.30 Mecanismo de la reaccin de Mannich en piridinas 3-sustituidas con un grupo activante.
124
H2 O2
E+
H2O
H+
O-
PCl3
O-
POCl3
O-
El mecanismo por el cual se lleva acabo la sustitucin electroflica de la N-xidopiridina se presenta en la Figura 3.32.
Sustitucin en C2
E+
N
O-
Sustitucin en C4
+
E
H
E
H+
N
OH
H+
N
O-
O-
125
N
Figura 3.33 Carbonos con menor densidad electrnica en la piridina.
Esto se debe a que son las posiciones en las cuales los intermediarios aninicos que
se forman son ms estable (Figura 3.34).
Anin ms estable
Ataque C2
Nu:-
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Ataque C3
Nu
Nu:-
N
Ataque C4
Nu:-
N
Nu
Nu
N
H
Nu
Anin ms estable
Figura 3.34 Diferentes intermediarios aninicos producto del ataque nucleoflico sobre los diferentes
carbonos de la piridina.
As por ejemplo, los alquil-metales (reactivos de Grignar, alquil litios, etc.,), o las
bases fuertes, reaccionan con la piridina sustituyendo al hidrgeno de los carbonos 2 o 4
(Figura 3.35).
126
R
Calor
RLi
N
Li
LiH
R
N
NH2
Calor
NaNH 2
N
N
Na +
NaH
N
NH2
NH2
Las piridinas sustituidas en los carbonos con buenos grupos salientes, son fcilmente
sustituidas por nuclefilos (Figura 3.36).
MeONa
N
NaCl
Cl
OMe
OMe
Br
MeOH
HBr
N
Figura 3.36 Sustitucin nucleoflica sobre piridinas sustituidas con grupos salientes.
R-NH2
O+
ion pirilio
H2O
N
127
H2 N - R
O+
N+
ion pirilio
OH
N
H
H2 O
N+
R
3.1.6 Deshidropiridinas
Las reacciones de sustitucin nucleoflica de 3-halopiridinas utilizando amiduro de
potasio (en amoniaco) o t-butxido de potasio (en t-butanol), proceden por un mecanismo
de eliminacin-adicin (mecanismo diferente al explicado en la sustitucin nucleoflica).
En este mecanismo primeramente se elimina el protn de C4 y se elimina el halgeno para
formar como intermediario la 3,4-deshidropiridina, este intermediario puede reaccionar
con diferentes reactivos para dar reacciones de adicin (Figura 3.39).
KNH2
NH3
3,4-deshidropiridina
128
Br
Br
Br2
hv
Br
+ -
Na NH2
N
OH
H2 O/ H2SO4
CH2
+
H
CH2-
N-
..
CH2
N-
..
H+
MeONa
N
Me - I
N-
CH3
Na+ I-
CH2
..
H2
+
Na
Figura 3.42 Reacciones de 2-metilpiridinas con bases y su uso como nuclefilo.
CH3
129
N
8
Quinolina 1
6
7
3
N2
8
Isoquinolina
HO
MeO
H
H
MeO
NHCHMe(CH2) 3 NEt3
MeO
Cl
5
NEt
N
N
Et
OMe
HOH2C
O 2N
OMe
N
H
CH2NHCHMe2
130
131
132
Figura 47.- Presentacin del mecanismo de reaccin en la sntesis de la quinolina por el mtodo de Combes.
O
H
H3C
O
R'
H CH
-H2O
NH2
..
Imina
OH
N ..
Enamina H
R'
H
H
N
..
R'
H CH
R'
H
-H2O
R'
133
NH
.. 2
+
R
+ NH
2
Cl
-O
-HCl
Cl
NH
PCl3
O
Calor, Pd
-OPCl3
..- NH
134
NH
R
O
CH2R
R
HNO2
HO
NH2
OH
OH
O
R
NH2
NaBH4
Metanol
R'COX
NH2
R'
NH
O
OH
R
R'
POCl3
NH
O
R'
NH2
RCHO
-H2O
NH
+
H R
+
NH
N
R
NH
R
135
RO
H2NCH2CH(OEt)2
H -H2 O
+
EtHO
OEt
H2SO4
RO
O
OEt
+
OEt
RO
OEt
-EtOH
OEt
H2SO4
RO
RO
RO
HOEt
H
RO
RO
N
..
Ion quinolinio E
E+
N:
Ion isoquinolinio
136
E
1 x 106
E
1 x 1012
1 x 107
E+
N
..
E
+
E+
E+
E
H+
E
N
H+
137
parte piridnica que est desactivada por el electrfilo unido al nitrgeno (Figura 3.57). Por
la misma razn estos carbonos son los preferidos en la SEAr en la isoquinolina.
E
E+
Anillo
desactivado
N
E
E+
N
+
+
Anillo
desactivado
Figura 3.58 Diagrama de las energas de activacin y distribucin de cargas en la SEAr en C5 del in quinolinio.
138
5
6
6
+
HNO 3
H2 SO 4
25 oC
47 %
HNO 3
NO 2
N
80 %
H2O
46 %
H2 SO 4
25 o C
H2O
NO2
N
NO 2
10 %
3.2.4.1.2 Halogenacin
Ambas benzopiridinas presentan reacciones de halogenacin (cloracin y
bromacin), en la quinolina se obtienen los productos halogenados en C5 o C8 en la
misma proporcin, pero en la isoquinolina se obtiene casi exclusivamente el compuesto
halogenado en C5 (Figura 3.61).
139
Br
Br2
H2SO4/HgSO4
Br
Br2
Br
H2SO4/HgSO4
Br
Br2
FeBr3
Br
N+
Fe Br
8O o C
Br
Figura 3.62 Bromacin de la quinolina utilizando FeBr3 como catalizador.
3.2.4.1.3 Sulfonacin
La posicin de la sulfonacin de la quinolina con SO3/H2SO4 depende de la
temperatura, de 25 oC a 90 oC se obtiene la 8-sulfonilquinolina, conforme se incrementa
la temperatura se incrementa la proporcin de la 5-sulfonilquinolina. A 170 oC slo se
obtiene la 5-sulfonilquinolina. A 300 oC ambas quinolinas sulfonados se transforman en
la 6-sulfonilquinolina (Figura 3.63). La sulfonacin de la isoquinolina es al inverso, a baja
temperatura se obtiene la 5-sulfonilisoquinolina y con forme se incrementa la temperatura
se incrementa la proporcin de la 8-sulfonilisoquinolina.
140
+
N
H
Y
H
+
N
X
H
N
X
+
Y-
E
H
141
N
:Nu
Nu
H-
N
H-
Nu
En la Figura 68, se presentan ejemplos de la SNAr sobre la quinolina e isoquinolina,
el intermediario en ambos compuestos tiene una carga negativa sobre el nitrgeno, se
le adiciona un agente oxidante para eliminar un hidrgeno con su par de electrones
(hidruro) y regenerar el sistema aromtico, el mecanismo de reaccin es similar al
presentado en la piridina.
142
O
Cl
O2N
N
Cl
O
H
CH3-ONa
+
F
CH3-ONa
Cl-
N
O 2N
N
H
H
Cl-
H
O
Figura 3.69 Sustitucin nucleoflica sobre la quinolina e isoquinolina sustituidas con halgenos.
143
CH2 H
O
CH3-ONa
O
CH
..
O
CH
..
CH3-OH
Cl
O
N
F
144
O-
O+
Aromatico
99 %
1%
R
H3C
OH
CH3
CH3
HO
OH
OH
COMe
HO
Me
O
B
Figura 3.73 Estructuras de compuestos de inters comercial que contienen la estructura de la -pirona.
145
O
OH
O
H
146
NBS, Et3 N
a
H
OH
H2O
O
+
H +C
H
c O
CH+
O
NBS, TEA
OH
H
O
HO
HO
H
H
Et3N
NBS
Figura 3.76 Mecanismo de reaccin en la sntesis de la -pirona con cido 3-butenoico y formaldehdo.
CH3
EtO
CO 2Et
EtO
H3C
H+
Me
Me
O
O
147
148
O 2 O
E+
O
3
4
6
5
E+
O+
E
O
E
O
O+
149
EO
O
E
O
E
FSO4CH3
+
CH3
Mayoritario
H3C
CH3 H3C
NO2+ AcO- , 25 oC
O
NO2
Br2 , -78 oC
Br
150
Br
Br 2
O+
O
Br
Br-
O
Br
Br
Br
R
R - NH2
NH
R
OH
151
HO
HO
CH 3 O
CH2OH
cido kjico
maltol
H+
O
O
O
+
OH
O
+
OH
O
H
+
OH2
152
O
4
5
6
O1
3
2
EO
O+
O
O
Aromtico
E+
E
O
O
NO 2
O
O
O
Br2, CCl4
NO2
H
NO2+BF4-
Br
H
Br
O
Br
+
O
HBr
153
R - NH2
H2O
HO R
1) R MgBr
2) H2O
HOMgBr
O
154
O+
catin benzopirilio
cromona
cumarina
O
OH Ph H O
R
HO
OH
CH 3
O
Flavonas
warfarina
OH
R = H, OH, azucar
Glucosa
Glucosa
Na+ -O 2C
N
Et
O
CH(CH3)2
Nedocromil sodico
CO2- Na+
HO
O
ClCianina
OH
OH
3.5.1.- Nomenclatura
flavonas
155
6
7
O1
5
8
3
2
O1
6
7
O
4
O1
3
2
OMe
OH
NO2
OMe
5-hidroxi-1-metoxibenzopirilio
Cl
7-cloro-5-metoxi-3-nitrocurmarina
H3C
O
NH2
8-amino-6metilcromona
base
CO2H
CO2H
OH
Figura 3.100 Sntesis de la cumarina.
CO 2H
O
156
O
-O
H
a
HO
O
H
base
HO
OH
O
..-
HO
CO2H
OH
OH
OH
O OH
H
CO2H
c
O
CO2H
CO 2H
..- CO2H
CO 2H
OH
CO 2H
O+
H
OOH
O
Me
OH
RCO2Et
NaH
OH
H+
En este proceso de sntesis se utiliza una base fuerte para formar el carbanin que
inicia la reaccin al atacar al carbonilo del ster, se forma un enlace C-C, se elimina el grupo
alcxido (etxido en este caso) y se obtiene un grupo carbonilo sobre el carbono 3. Para
acelerar la formacin del heterociclo de seis tomos mediante el ataque del grupo OH del
fenol al carbonilo en C3, se adiciona un cido (Figura 3.103).
157
O
CH2-
OH
OEt
R
OH
+
OH
OH
O
H
OH
O
H
O
OH
CH3
O
Ph
KOH/EtOH
Ph
calor
HCl/AcOH
calor
OH
O
+
Ph
Cl-
KOH/EtOH
CH3
H
-O
CH2
O
HCl/AcOH
calor
OH
O
+ Cl-
Ph
158
+OH
Ph
OH
O
Ph
H
OH
OH
H
OH
..-
Ph
Ph
-OH
Ph
CH3-Cl
AlCl3
H
CH3
O
CH3
NO2
H
NO2+BF4-
O
AlCl4-
NO2
H3C
CH3-Cl
AlCl3
CH3
AlCl4-
NO2+BF4-
O2N H
NO2
159
Captulo IV
4.1 Imidazol
El imidazol es un slido amarillo plido de punto de fusin de 89 oC y punto de
ebullicin de 256 oC, es un heterociclo plano de cinco tomos con dos nitrgenos en las
posiciones 1 y 3 (Figura 4.1), todos los tomos del heterociclo presentan una hibridacin
sp2 (tiene 6 electrones pi), por lo cual el anillo tiene una apreciable energa de resonancia
(aromtico). El imidazol presenta un comportamiento combinado entre el pirrol (por el NH)
y la piridina (por el N).
H
H
N1
5
N
2
N
4
N3
Compuesto
aromatico
Numeracion
El punto de ebullicin y de fusin tan elevados se debe a que las molculas del
imidazol se encuentran coordinadas por un puente de hidrgeno (Figura 4.2).
H
N
N
N
H
Figura 4.2 Estructura de la red formada por puentes de hidrgeno en el imidazol.
4.1.1 Nomenclatura
Los compuestos con el grupo imidazolidnico con grupos alquilo, hidroxilo, amino, o
halgeno, se nombran como derivados del imidazol (Figura 4.3).
Me
Me
Me
N
Me
N
1,2,3-trimetilimidazol
Cl
4-cloro-1-metilimidazol
Me
HO
H
N
N
NH2
2-amino-4-hidroxi-5-metilimidazol
162
Figura 4.4 Estructura de algunos compuestos de inters comercial con el imidazol en su estructura.
163
a
R'
R'
H2 NCHO
R''
HO
R''
OH
H
NCHO
R'
H
OH
R''
NCHO
H
OH
Imina
R'
NHCHO
R''
R'
NCHO
H
R''
N
HO H
R'
NCHO
R''
Enamida-enol
R'
H
R''
H
H2 NCHO
R'
HO
CHO
N
N
OH
CHO
N
R''
R''
NH 2
R''
N
H
NH2
164
R'
R'
H2N-CN
R
HO H
N
H
R
NH2
NH2
R'
R'
N
R''
R'
NH
R''
H
N
NH2
Amida
NH
N
NH2
N
H
Figura 4.9 Mecanismo de las reacciones de sustitucin electroflica sobre el nitrgeno del imidazol.
Cuando se utiliza una base fuerte es posible separar el protn del N-H y este nitrgeno
puede reaccionar fcilmente con electrfilos (Figura 4.10).
Figura 4.10 Obtencin de una carga negativa en el imidazol y su reaccin frente a electrofilos.
165
O
N
NaOH
N
H
CH3I
N
O
N
Cl
Cl
CH3
CH3
H3C-H2C-H2C
R
Cl-
CH3-CH2-CH2-Cl
AlCl3
Cl-
CH3
HCl
CH3
Figura 4.11 Ataque nucleoflico de los dos nitrgenos del imidazol sobre electrfilos.
O
Pr
H
N+
+
Cl-
N
CH3
O
R
Cl -
Pr
H
N+
+
O
R
Pr
N
Cl-
N ClCH3
R
Cl-
HCl
CH3
El imidazol N-sustituido se puede hacer reaccionar con una base fuerte (NaH,
NaNH2, NaOMe, etc.), se forma un carbanin (ion negativo) con la carga sobre el carbono 2,
este carbanin puede reaccionar con un electrfilo para producir un compuesto sustituido
sobre C-2 (Figura 4.13).
166
Pr
Pr
NaH
CH3
N
CH3
H2
CH3
Pr
N
- Na
Pr
- Na
CH3I
CH3
NaI
CH3
167
4.2 Pirazol
El pirazol es un heterociclo de cinco tomos con dos nitrgenos contiguos (Figura
4.14), todos los tomos que componen el heterociclo presentan una hibridacin sp2, por lo
cual estn conjugados en el anillo seis electrones pi (cumplen con la regla de aromaticidad
de Hkel) este compuesto es aromtico (similar al imidazol). El pirazol al igual que el imidazol
est clasificado como un alcaloide.
H
N
H
N1
N2
Pirazol
H
N
Compuesto
aromatico
Numeracion
NH
NH
H N
N
Me
Me
1
But
O
NaSC6O 3H4
HN N
N
Ph
Ph
2
O
3
168
CO 2H
N
Ph
Ph
Me
Me
Me
H2N-NH2
Me
Hidrazina
Compuesto 1,3-dicarbonlico
N
H
2H2O
Me
O
Me
NH-NH2
HO
H2N-NH2
Imina
Me
N-NH2
Me
Me
Me
Me
N
O
Me
Enamina
NH2
Me
Me
NH
HO Me
Me
N
H
H
N
N
E+
N
N
169
H
N
H3C
CH3
Cl
HCl
NH
H3C
CH3
HI
N
Me
H
H3C
O
Cl
N
Me
CH3
+
Me
CH3 +
HCl
O
Figura 4.21 Sustitucin electroflica sobre el nitrgeno en pirazoles C-sustituidos.
R
N
N
N
E+
170
N
Br2
AcOH
N
R
N
N
O
+
H3C
Br
AlCl3
Cl
HBr
N
O
N + HCl
H3C
Las bases fuertes extraen el protn del nitrgeno 1 del pirazol, formando un
nuclefilo (Figura 4.24).
CH3
+
NH
N Na
N
NaOH
I
H3C
HI
N
+
N
-H2 O
N
Figura 24 Formacin de una carga negativa sobre N1 y su uso como nuclefilo.
171
O
N
Oxazol
Tiazol
4
5
Me
+
HOCH2-CH2
HO
2Cl-
Me
NH
H
CO2H
2
NOMe
H2N
H
N
S
3
S
N
CH2OAc
CO2H
Figura 4.26 Compuestos de inters comercial con el heterociclo del tiazol en su estructura.
172
O-
O
R
OH
+
OH
Carboxilo
O
S-
O+
NH2
R
NH2
R
Tioamida
Figura 4.27 Equilibrio qumico de un cido, amida y tioamida.
R
NH2
Amida
+
NH2
O
Br
Ph
+
Ph
Ph
O +
NH2Br-
Ph
NH2
N
Ph
Ph
Ph
Ph
S
Ph
Ph
H
NH2
OH
+
NHBr S
O +
NH2Br -
Ph
+
OHBr NH
Ph
Ph
Ph
N
S
Ph
H2O
Ph
HBr
173
O
Br
R'
R''
+
H
NH2
R'
R''
R'
NH2Br -
R''
Br
R'
R''
O
Ph
R'
R''
OHBr NH
R'
NH2Br H
R''
H2
NH2
OH
R'
R'
N
NHBr -
R''
R''
H2O
R'
R'
R''
N
S
R'''
R'''
R''
X-
Figura 4.32 Ataque nucleoflico del nitrgeno del tiazol sobre electrfilos.
N
O
174
OMe
Br2
FeBr3
Br
OMe
N
NH2
CH3-CH2-Cl
AlCl3
CH3-CH2
NH2
N
S
Br
N
S
NO2
Ph-SH
50 oC
MeOH
S-Ph
N
50 oC
OMe
175
CN
O
N
CN
Et 3N 180 o
CH2=CH-CN
CN
CN
H
OH
Et 3N 180 o
CN
Figura 4.37 Mecanismo de la reaccin de cicloadicin del oxazol para formar la piridina.
Obtencin del furano a partir del oxazol por Diels-Alder (Figura 4.38).
CO2Me
N
EtO
MeO2C
MeO2C
CO 2Me
N
MeO2C
CO2Me
O
OEt
HCN
176
OEt
Me
EtO
N
O
EtO 2C
H
CO 2Et
EtO2C
H
OH
N
OEt
CO2Et
CO2Et
EtO 2C
110 oC
O
N
H CO2Et
OH
EtO 2C
OEt
Me
OEt
H+
Me
CO2Et
EtO 2C
Me
OH
N
Me
CH2OH
HOH2C
OH
LiAlH4
N
Me
Figura 4.39 Mecanismo de reaccin para la obtencin de la vitamina B6
177
Captulo V
5.1 Pirimidinas
La pirimidina es un heterociclo aromtico de seis tomos con dos nitrgenos (diazina),
es similar al benceno, del cual dos CH fueron sustituidos por nitrgenos (Figura 5.1). Es un
lquido incoloro de olor penetrante, punto de fusin de 22 oC y punto de ebullicin 123 oC.
N
N
Pirimidina
Figura 5.1 Estructura de la pirimidina.
O
Me
NH
N
H
Uracilo
MeO
MeO
NH
N
H
NH2
N
N
H
Timina
OMe
Cl
Et
Pirimetamina
N
N
H2N
NH2
Minoxidil
N+
O
NH2
NH2
Me
+
N
HO-CH2CH2
N
NH2
R1
Barbituricos
NH2
R3
Citosina
H2N
Trimetropim
R2
+
N
Vitamina B1
2ClMe
180
PhMeNCH=CHCHO
HCONH2
HCONHCH=CHCHO
200 C
HCONH2
O
H
Ph
H 2N
Ph
o
200 C
Me H2N+
H
O
H
N
HO H
O
H
H2N
N
H
N H
H
H
O
H
N
N
OH
H
O
HO H
H
N
N
H
O
H
O
Me
H
OH
H2O
O
CH CCO2H
+ H2NCONH2
O
OH
NH2
H3PO4
N
H
NH
N
H
181
O
O
OH
-C-
H2N
NH2
CH
-
NH2
OH
NH2
N
H
OH
+
NH
NH2
N
H
OH
NH2
N
H
H2NCONH2
CN
NH2
NaOBu
N
H
EtO
N
H
NaOBu
NH2
H
H2N
NH-
NH2
EtO
CN
EtO
NH
EtO
NH 2
NH
N
H
EtO
N
H
NH
EtO
N
H
182
CH3-I
N+
NH
N
H
CH3-O
N
N
1
R
CH3
1
R
NH
R COX
N
COR
CH3-O
HI
H2O2
+
N
HX
H2O
O-
N
N
NH2
AlCl3
N
O2N
N
CH3-O
Cl2
NH2
HNO3
H 2SO4
CH3-O
NH2
NH2
HCl
H2 O
183
H2 O
NH
NH
R
N
N
H2O
HO
NH
NH
HN
o
N 180
N
NH
NH2
H
N
O
H2 N
H
N
R
HO
N
N
H
N
N
R
184
NH
R
5.2 Purinas
La purina es una base nitrogenada, un compuesto aromtico heterocclico, la
estructura de la purina son dos heterociclos fusionados (uno de seis y el otro de cinco
tomos), los anillos tienen dos nitrgenos c/u (Figura 5.14), tres de los nitrgenos son bsicos
(tienen un par de electrones no compartidos), la enumeracin de las purinas es como se
presenta en la siguiente figura (observe que es diferente a lo comnmente aceptado).
N
N
Purina
..
N
:N
N
H
N
H
N
..
1N
N7
N 4 N9
H
3
NH2
1N
2
N9
H
H2N
O
Me
O
N
N
Me
N
4
HN
N
N
5 H
N
H
N
N
N
H
N
HN
N
H
Me
HN
8
3N
Me
N
H
S
O 2N
6
N
N
N
H
185
O
+
NH2
OH
NHCRO
Calor
NH2
N
H
NH2
H
N
NH2
+ R
OH
N
N
N
H
H
N OH
R
NH2
N
H
R
Figura 5.17 Mecanismo de sntesis de la purina.
H2N
N
H
HCO 2H
calor
H2NCO
OHCNH
calor
N
H
HN
N
186
N
H
O
O
H
N
NH2
OH
NH2
H
N
calor
NH
H
N
-H2O
OH
H
N
NH
H
H
O
H
O+N
NH2
-H2O
H
N
H
N
N
NH
N
O
N
R
NH2
+
O
R
NH2
NHCR Br
N
Calor
Br
R2
NH2
R3
N
H
N
R
NH2
NH2
+ R3
Br
R
H
N
R
NH2 3
R
O
N
R
H
N
N
H
OH
R
N
R
N
R
N
H
187
H+
N
H
HN+
N
H
H+
N
H
HN+
N
H
+
NH
NH
+
H+
+
NH
N
H
N
H
H2SO4
100
N
H
NH2
oC
HCO2H
NH2
N
N
N
H
Me-I / MeOH
100 oC
Me
+N
N
N
N
Me
La purina puede reaccionar con los halogenuros de acilo con los nitrgenos 7 y 9
(Figura 5.26).
188
O
N
Ph
100 oC
N
H
Cl
N
O
Ph
Ph
N
N
Br2 / AcOH
100 oC
Br
N
N
R
Bibliografa Consultada.
R. M. Acheson, Qumica Heterocclica, 3 edicin, Publicaciones Cultural, Mxico D.F., 1981
D. W. Young, Heterocyclic Chemistry / D. W. Young Longman, London ; New York, 1975
J A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry. Van Nos- trand Reinhold Co., New York, 1972
L. A. Paquette, Fundamentos de Qumica Heterociclca, Editorial Limusa, Mxico, D.F., 1987.
T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New York, 1992.
G. R. Newkome, W. W. Paudler, Contemporary Heterocyclic Chemistry. Syntheses, Reactions,
and Applications, Wiley: New York, 1982
A. R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistr. Pergamon Press. Nueva York, 1986.
T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reaction, Synthesis and
Aplications, Wiley-VCH, Germany, 2003.
189