Ao: 1998

NTP 487: Neurotoxicidad: agentes neurotxicos

Neurotoxicit: Agents neurotoxiques
Neurotoxicity: Neurotoxic agents

Las NTP son guas de buenas prcticas. Sus indicaciones no son obligatorias salvo que estn recogidas en una disposicin
normativa vigente. A efectos de valorar la pertinencia de las recomendaciones contenidas en una NTP concreta es conveniente
tener en cuenta su fecha de edicin.

Redactores:
Leandro Regidor Braojos
Licenciado en Ciencias Biolgicas
Xavier Solans Lampurlans
Licenciado en Ciencias Biolgicas
CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO
El objetivo de esta Nota Tcnica de Prevencin es describir brevemente el concepto de neurotoxicidad y de agente neurotxico, los
mecanismos implicados y proporcionar una clasificacin de sustancias qumicas neurotxicas en base a estos mecanismos.

Introduccin
El aumento progresivo de la informacin disponible sobre las propiedades toxicolgicas de las sustancias qumicas ha supuesto
asimismo la constatacin de un incremento en el nmero de agentes de uso industrial susceptibles de interaccionar y provocar efectos
en el sistema nervioso (SN).
Una vez descartados los productos empleados como frmacos, se estima que el 21% de los productos qumicos utilizados en la
industria poseen potencialmente propiedades neurotxicas. Como consecuencia, va adquiriendo cada vez ms importancia la
neurotoxicologa, cuya funcin principal es estudiar este tipo de sustancias y desarrollar metodologas lo suficientemente sensibles
para evaluar los efectos sobre el SN en poblaciones de trabajadores expuestos. En este sentido, se han desarrollado distintas
disciplinas que enfocan la situacin desde diferentes puntos de vista.
La toxicologa del comportamiento estudia los cambios de conducta observados en exposiciones agudas o crnicas a neurotxicos
en individuos expuestos. Desarrolla diferentes ensayos que valoran cambios en las funciones motoras, sensoriales, prdida de
memoria, prdida de la capacidad del aprendizaje, etc.
La toxicologa neuroqumica se encarga de estudiar los mecanismos celulares, moleculares y qumicos que intervienen en la
interaccin entre el neurotxico y su lugar de accin.
La toxicologa electrofisiolgica estudia aquellos agentes neurotxicos que producen alteraciones en la conduccin del impulso
nervioso, mediante la alteracin de su naturaleza electroqumica. Esta clase de sustancias modifican las propiedades elctricas de las
membranas celulares que rodean las fibras nerviosas por lo que dificultan la transmisin del impulso nervioso.
La toxicologa neuropatolgica estudia y define la naturaleza y caracterstica del dao causado en el SN provocado por el
neurotxico. Las observaciones neuropatolgicas proporcionan correlaciones entre los resultados obtenidos a partir de los estudios de
los datos neuroqumicos, electrofisiolgicos y de comportamiento.

Descripcin del sistema nervioso

El SN (Fig. 1) se divide en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso perifrico (SNP). El SNC est formado por el
encfalo y la mdula espinal, mientras que el SNP est constituido por los sistemas simptico, parasimptico y autnomo. El encfalo y
la mdula estn constituidos por dos tipos de sustancias: la sustancia gris, formada principalmente por el cuerpo celular de las
neuronas con sus prolongaciones (dendritas), y la sustancia blanca, compuesta por otras prolongaciones que parten de las neuronas
denominadas axones y que forman las fibras nerviosas. El SNP est formado por todos los nervios que transmiten el impulso nervioso
desde los receptores al sistema nervioso central y de ste a los efectores (msculo o glndula). Las fibras nerviosas que parten del
encfalo se denominan nervios craneales y las que tienen su origen en la mdula espinal nervios raqudeos.

Fig. 1: Sistema nervioso

La funcin principal del SN es controlar la transmisin neuronal, y es realizada por dos tipos de clulas: las neuronas y las clulas
gliales. Las primeras son las responsables directas de la transmisin del impulso nervioso y las segundas son las encargadas de
proteger y nutrir a las neuronas. Morfolgicamente, se pueden distinguir diversos tipos de neuronas: unipolares, bipolares, multipolares,
piramidales; sin embargo, en todas ellas se puede diferenciar claramente un cuerpo celular con unas expansiones denominadas
dendritas y axones, tal como se ha comentado anteriormente.
Las neuronas establecen un simple contacto (sinapsis) entre s o con otras clulas pertenecientes a otros tejidos distintos del nervioso,
tales como las receptoras de sensaciones o las efectoras (musculares, glandulares). Estas uniones celulares se forman nicamente
entre axn-dendrita o entre axn-cuerpo celular. Por lo tanto, el impulso nervioso originado penetra por las dendritas o el cuerpo celular
y sale por el axn el cual a su vez entra en contacto con la siguiente clula establecindose verdaderas cadenas celulares (Fig.2).
Cada vez que se produce una sinapsis se liberan neurotransmisores qumicos que favorecen la transmisin del impulso nervioso.

Fig. 2: Cadenas celulares de neuronas

Concepto de neurotoxicidad
La neurotoxicidad es un trmino que hace referencia a aquellas alteraciones funcionales, estructurales y bioqumicas producidas en el
SN y que conllevan a la manifestacin de diferentes clases de efectos adversos como consecuencia de una exposicin a un producto
qumico. Esta definicin, conduce invariablemente a delimitar con la mayor exactitud posible el concepto de efecto adverso.
Un efecto adverso implica un cambio que produce una desregulacin o alteracin del SN. La naturaleza de dicho cambio puede ser
neuroqumica, morfolgica, o relacionada con la conducta y puede manifestarse transitoria o permanentemente.
Los xenobiticos o sus metabolitos, responsables de este efecto adverso como resultado de la interaccin directa con el SN, se
denominan agentes neurotxicos. Por el contrario, si una sustancia no acta directamente sobre el SN pero s puede provocar
alteraciones en l mediante la interaccin con otros rganos (hgado, riones, etc.), no debe ser definida como agente neurotxico. Por
ejemplo, algunas sustancias carcingenas como las aflatoxinas, o la dimetilnitrosamina producen cambios en el comportamiento, lo
que implica un efecto neurotxico; sin embargo, dicho efecto es un proceso secundario derivado del propio efecto carcinognico que
generan en el hombre.

El efecto adverso producido por el neurotxico depende de numerosos factores como son: las propiedades fisicoqumicas del agente
qumico, la dosis recibida y la va de exposicin, as como de otros parmetros relacionados con los individuos expuestos como edad,
sexo, estado de salud general, factores dietticos, o especial sensibilidad.
Por otra parte, la sintomatologa observada puede variar dependiendo de si la exposicin es aguda o crnica, siendo en este ltimo
caso ms complicado el detectar con cierta exactitud los sntomas que puedan producirse. Por ejemplo, el n-hexano, en exposiciones
agudas a bajas dosis, es un depresor del SNC, dando lugar a dolor de cabeza y anoxia, mientras que a altas dosis puede causar
estupor, confusin y coma; sin embargo, en exposiciones crnicas, produce polineuropatas.
La mayora de los agentes neurotxicos actan tanto al nivel del SNC como del SNP. Los que afectan nicamente a este ltimo son
ms fciles de reconocer porque los sntomas observados son ms especficos.

Mecanismo de accin neurotxica

La complejidad del funcionamiento y anatoma del sistema nervioso, su interrelacin con otros sistemas y la falta de capacidad
regeneradora de las neuronas, dificulta en ocasiones el poder establecer qu tipo de mecanismo de accin emplea un agente
neurotxico. No obstante, las exposiciones a sustancias neurotxicas pueden producir tres tipos de alteraciones principales:
a. Alteraciones sensoriales, en cualquiera de los cinco sentidos. Una gran variedad de sales inorgnicas, compuestos
organosfosforados, compuestos de plomo, etc., producen prdida de funciones sensoriales.
b. Alteraciones motoras, lo que puede conducir a parlisis de menor o mayor grado (p. ej. Hidrazida isonicotnica).
c. Alteraciones en la capacidad de aprendizaje, retencin de memoria, cambios emocionales (irritabilidad, aprensin, etc.). El
monxido de carbono estara englobado en este grupo.
Dichas alteraciones son causadas por alguno de los siguientes mecanismos de accin neurotxica que determinan la interaccin
directa entre el SN y el xenobitico o su/s metabolito/s (Fig. 3).

Fig. 3: Mecanismos de accin neurotxica

Neuropatas
Este mecanismo hace referencia a aquellas sustancias que actan directamente sobre las neuronas, provocando su degeneracin e
incluso su muerte. El proceso de degeneracin neuronal, una vez que ha tenido lugar, es irreversible y permanente.
En general, el efecto provocado por esta clase de agentes neurotxicos se caracteriza por la aparicin de encefalopatas, produciendo
en algunos casos una disfuncin global y, en otros, un efecto ms concreto, debido a la especificidad del neurotxico por un grupo de
neuronas determinadas dando lugar en este supuesto a una prdida de funcionalidad muy particular. Por ejemplo, el trimetilestao
produce un dao neuronal difuso con inflamacin celular y necrosis, siendo el hipocampo la parte del cerebro ms vulnerable; sin
embargo, el mecanismo neurotxico ltimo todava no se conoce con exactitud. Los compuestos organomercuriales entran dentro de
esta categora de agentes neurotxicos; entre ellos, uno de los ms estudiados es el metilmercurio, que afecta sobretodo a las
neuronas del crtex visual y del crtex del cerebelo, provocando un dao neuronal evidente y una encefalopata difusa.

Axonopatas
En este caso, el agente neurotxico acta directamente sobre el axn. El axn degenera y provoca una des naturalizacin de la mielina
que envuelve al mismo, lo que puede producir un gap o ruptura del axn quedando el cuerpo neuronal intacto. La consecuencia
principal de este hecho es la dificultad en la transmisin del impulso nervioso. Si la accin neurotxica tiene lugar sobre los axones del
SNC el proceso es irreversible; por el contrario, el efecto txico sobre los axones del SNP puede ser reversible. En las axonopatas, los
axones de mayor longitud son afectados en mayor grado que los de menor longitud debido a su mayor superficie de contacto.

Algunos steres de organofosforados pueden producir graves axonopatas debido a la degeneracin de los axones distales central y
perifrico sin llegar a provocar el conocido efecto colinrgico, como en el caso del tri- o-cresil fosfato (TOCP). En general el efecto
neurotxico aparece de forma retardada, es decir, transcurren entre 7 y 10 das despus de la exposicin y la aparicin del efecto. Los
hidrocarburos alifticos son otro claro ejemplo de sustancias que inducen neuropatas axonales; entre ellos cabe destacar al n-hexano.

Mielinopatas
El agente neurotxico interacciona directamente con la mielina o con las clulas mielinizantes o productoras de mielina
(oligodendrocitos en el SNC y clulas de Schwan en el SNP). La mielina se desnaturaliza, producindose la separacin con el axn
(edema intramielnico) y la consiguiente prdida selectiva de la misma (desmielinizacin). La gravedad de este efecto depende
directamente de la extensin de la desmielinizacin y de si el SNP o el SNC es el sistema afectado.
En cualquier caso, la principal consecuencia de este hecho es la alteracin de la transmisin del impulso nervioso, o en casos graves,
cuando la desmielinizacin es ms extensa, puede producirse un bloqueo de la transmisin del mismo. Debilidad, alteraciones
sensoriales, parestesia, son sntomas observados en este tipo de anomalas.
Algunos metales, como el plomo y el teluro, ejercen su accin neurotxica sobre las clulas de Schwan en el SNP mientras que el
hexaclorofeno y trietilestao ejercen su accin directamente sobre la mielina.

Toxicidad asociada a la neurotransmisin

Existe un grupo importante de sustancias (drogas, productos farmacolgicos sintticos, etc.) que interaccionan con receptores
especficos del SN alterando la comunicacin intercelular (transinptica). La principal consecuencia es la interrupcin parcial o total del
impulso nervioso. El efecto agudo de estas sustancias depende directamente de la concentracin a la que se encuentran en el lugar de
interaccin. Por ejemplo, la cocana es un psicoestimulante que tiene accin anestsica local e inhibe la recaptacin neuronal de
catecolaminas y serotoninas, alterando de esta manera la comunicacin transinptica.

Clasificacin
No existe un modelo unificado de clasificacin de sustancias neurotxicas. Se han propuesto diversos sistemas de clasificacin
basndose en la estructura qumica de los neurotxicos, en sus propiedades qumicas o fsicas, en sus efectos neurotxicos, etc.
El ejemplo de clasificacin de algunas sustancias qumicas que se muestra en la tabla 1, se basa atendiendo al lugar especfico donde
la sustancia qumica acta o interacciona.
TIPO DE ACCIN
Sustancias que actan
sobre la mielina
(mielinopatas)

TIPO DE ACCIN

SUSTANCIA NEUROTXICA

ALTERACIN
NEUROLGICA

MECANISMO NEUROTXICO

Acetiletiltetrametiltetralina
(AETT)

Temblores, hiperexcitacin (en

ratas)

Edema intramielnico,
acumulacin de pigmentos en
las neuronas.

Amiodorano

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
desmielinizacin.

Bromuro de etidio

Encefalopatas (en animales).

Edema intramielnico,
espongiosis de la materia
blanca.

Cianato

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal y
desmielinizacin.

Cuprizona

Edema intramielnico,
espongiosis de la materia
blanca.

Hexaclorofeno

Confusin, temblores,
irritabilidad

Edema intramielnico en SNP

y SNC.

Lisolecitina

Desmielinizacin selectiva.

Perhexileno

Neuropata perifrica.

Inclusiones en las clulas de

Schwan.

Teluro

Parlisis de las extremidades.

Desmielinizacin.

Trietilestao

Dolor de cabeza, fotofobia,

vmito, paraplejia.

Inflamacin del cerebro con

edema intramielnico.

SUSTANCIA NEUROTXICA

ALTERACIN
NEUROLGICA

MECANISMO NEUROTXICO

Sustancias que actan

sobre los axones
(axonopatas)

Acrilamida

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Bifenilos polibromados

Visin borrosa, fatiga.

p-Bromofenilacetilurea

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal en el
SNC y SNP.

Clioquinol

Encefalopata, neuropata
mieloptica.

Degeneracin axonal, mdula

espinal, SNP.

Cloroquinona

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
inclusiones en las raices
dorsales de las clulas
ganglionares.

Colchicina

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Compuestos organofosforados

Neuropata perifrica
retardada.

Degeneracin axonal, SNP y

mdula espinal.

Disulfuro de carbono

Psicosis, neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
inflamacin de los
neurofilamentos.

Kepone

Temblores, incoordinacin.

Inflamacin axonal y
degeneracin (en animales).

Dapsona

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Diclorofenoxiacetato

Neuropata perifrica.

Dimetilaminopropionitrilo

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Disulfiram

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
inflamaciones de los axones
distales.

Gluteimida

Neuropata perifrica.

Hexano

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal, SNP y

mdula espinal.

Hidralazina

Neuropata perifrica.

Inflamacin axonal,
degeneracin de las clulas
olfativas epitelianas.

3,3I-minodipropionitrilo

Desrdenes en los
movimientos (ratas).

Isoniazida

Neuropata perifrica, ataxia.

Degeneracin axonal.

Litio

Letargo, temblores, ataxia.

Metil-n-butilcetona

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Metrodinazol

Neuropata sensitiva
perifrica, ataxia, temblores.

Degeneracin axonal, lesiones

del ncleo del cerebelo.

Misonidazol

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Nitrofurantoina

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Oro

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
desmielinazacin.

xido de etileno

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Piretroides

Alteraciones en el movimiento.

Degeneracin axonal.

Piridinetiona

Debilidad en animales.

Degeneracin axonal.

Platino

Neuropata perifrica,
ototoxicidad.

Degeneracin axonal, prdida

axonal en las columnas
posteriores de la mdula
espinal.

Taxol

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal,
alteracin de los microtbulos.

TIPO DE ACCIN
Sustancias asociadas con el
dao neuronal (neuropatas)

Tricloroetileno

Neuropata craneal
(trigeminal).

Vincristina

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

SUSTANCIA NEUROTXICA

ALTERACIN
NEUROLGICA

MECANISMO NEUROTXICO

Acetato de metilazoximetanol

Microcefalia en animales.

Desarrollo anormal del cerebro

en fetos de ratas.

cido domoico

Prdida de memoria,
desorientacin, temblores.

Prdida neuronal en el
hipocampo y amgdala palatina

Aluminio

Demencia, encefalopatas,
dificultad en el aprendizaje.

Espongiosis en el crtex,
agregacin de los
neurofilamentos.

6-Aminonicotinamida

Degeneracin de la mdula
sea.

Arsnico

Encefalopata (agudo),
neuropata perifrica.

Inflamacin del cerebro,

degeneracin axonal en el
SNP.

Azida

Ataxia, convulsiones en
primates.

Prdida neuronal en el
cerebelo y crtex.

Bismuto

Encefalopatas, alteraciones
emocionales.

Prdida neuronal, alteraciones

en las clulas de purkinje del
cerebelo.

Bromuro de metilo

Alteraciones visuales y del

habla, neuropata perifrica.

Cloranfenicol

Neuritis ptica, encefalopata

perifrica.

Prdida neuronal,
degeneracin axonal.

Cianida

Coma, convulsiones, distonia

retardada.

Degeneracin neuronal,
desmielinizacin focal.

Difenilhidantoina

Nistagmus, ataxia.

Degeneracin de las clulas

de Purkinje.

Doxorubicina

Ataxia en animales.

Degeneracin de la raz dorsal

de las clulas ganglionares.

Estreptomicina

Prdida de audicin.

Degeneracin del rgano de

Corti.

Kainato

Temblores en animales.

Degeneracin axonal en el
hipocampo, crtex olfativo,
tlamo y amgdala palatina.

Manganeso

Alteraciones emocionales
parkinsonismo/ distonia.

Degeneracin del estriatum y

globus palidus.

Mercurio elemental

Alteraciones emocionales,
cansancio.

Puede afectar al cerebelo

(datos insuficientes en
humanos).

Metanol

Dolor de cabeza, ceguera,

parestesia.

Necrosis del putamen,

degeneracin de las clulas
ganglionares retinales.

Metilmercurio

Ataxia, constriccin del campo

visual, parestesia.

Degeneracin neuronal, en el
crtex visual, cerebelo,
ganglios.

Monxido de carbono

Encefalopata, distonia
retardada.

Prdida neuronal en el crtex,

necrosis del globus palidus.

MPTP

Parkinsonismo.

Degeneracin axonal en la
sustancia negra.

Plomo

Encefalopata, dificultad en el
aprendizaje, dolor de cabeza,
hiperactividad.

Inflamacin del cerebro,

prdida axonal en el SNP.

Quinina

Constriccin del campo visual.

Vacuolizacin de las clulas

ganglionares de la retina.

Talio

Ataxia, alteraciones
emocionales, neuropatas
perifrica y autnoma.

Inflamacin del cerebro,

degeneracin axonal en el
SNP.

Tetracloruro de carbono

Encefalopata.

Alteraciones de los astrocitos

en el striatum, y globus palidus.

Trimetilestao

Hiperexcitabilidad, temblores.

Necrosis de las neuronas del

hipocampo, crtex, amgdala
palatina.

Bibliografa
(1) CURTIS D.KLAASEN
Toxicology. The basic science of poisons
5th edition, Casarett & Doulls, 1995
(2) NICK H. PROCTOR, PH.D., JAMES P. HUGHES, M.D., MICHAEL L. FISCHMAN, M.D., M.P.H
Chemical Hazards of The Workplace
2nd edition, 1988
(3) JOHN L. ODONOGHUE
Neurotoxicity of Industrial and Commercial Chemicals
Vol I, 1985, CRC press, Inc.
(4) ANNA M. FAN, LOUIS W. GHANG
Toxicology and Risk Assessment. Principles, Methods and Applications
1st edition, Marcel Dekker, INC, 1996

INSHT