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FP19 - Fisiopatologa de la Insuficiencia coronaria II

Jueves 12 de marzo
7:00 8:00 am
Dr. Vsquez

Patognesis de los Sndromes Coronarios Agudos


La fisiopatologa de los sndromes coronarios se divide en 2 partes con base en la
clasificacin de la cardiopata isqumica: aguda y crnica.

Cardiopata Isqumica Crnica


En la cardiopata isqumica crnica la fisiopatologa se explica por la presencia de una
placa de ateroma en la pared del vaso que lo obstruye la luz en ms de un 60-75%, es estable e
impide el paso de sangre a travs del conducto arterial. Lo anterior provoca que ante un aumento
de los requerimientos de oxgeno y flujo sanguneo se produzca isquemia y el paciente presente
angina inestable.

Cardiopata Isqumica Aguda


La fisiopatologa de las formas agudas implica una gran cantidad de factores
anatomofuncionales y anatomopatolgicos, factores metablicos, factores bioqumicos, trastornos
de la coagulacin, la aparicin del proceso inflamatorio dentro de la placa, la aparicin de enzimas
dentro de la placa que degradan colgeno, entre otros.
La trombosis es un mecanismo fundamental y es la base de las complicaciones agudas de
la aterosclerosis y de los sndromes coronarios agudos en general. La inflamacin tambin es
sumamente importante, ya que lleva a otras alteraciones como la aparicin de citoquinas
proinflamatorias que generan alteraciones anatomofuncionales importantes.

Placa de ateroma
La placa tiene un ncleo de colesterol, lpidos en general, calcio, clulas inflamatorias
(clulas T, macrfagos, monocitos) y de componentes muy variados. Est protegida por una capa
fibrosa, que est sometida a un remodelado continuo y dinmico y desarrolla una actividad
metablica considerable debido a la gran cantidad de componentes antes mencionados. Esta
capa fibrosa est formada por fibrillas de colgenos y fibras elsticas que le confieren fortaleza
biomecnica importante a la cpsula o capa fibrosa. Si la capa se debilita esto facilita la fractura
de la capa de ateroma llevando a sndrome coronario agudo.

Mecanismos de lesin
A. Ruptura de la placa y trombosis
La mayora de las trombosis coronarias resultan
desquebrajamiento de la capa fibrosa protectora de la placa.

de

la

fractura,

ruptura

Existe un proceso dinmico metablico en el interior de la placa en el que se genera un


balance entre la sntesis y la degradacin de colgeno y fibras elsticas mediada por mediadores
inflamatorios como:

Linfoquina -interfern (IFN-GAMA) Inhibe de la sntesis de novo de colgeno


intersticial a partir de las clulas de msculo liso (mayor fuente de produccin en la
pared arterial).
Interleucinas (1, 6 y 9 principalmente)
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Citokinas proinflamatorias Inducen la expresin de enzimas capaces de


desintegrar los constituyentes de la matriz (colgenos y fibras elsticas).

Enzimas inducidas por citoquinas proinflamatorias:

Las metaloproteinasas de la matriz (colagenasas gelatinasas intersticiales) Son


las ms importantes y pueden degradar las fibrillas del colgeno, lo que produce
debilitamiento de la capa fibrosa de la placa.
Catepsinas elastolticas (protenas sulfidril- dependientes como la catepsina S y
K)
- Produccin regulada por mediadores inflamatorios y expresados en el ateroma.
- Debilitan la elastina. 11:00

La poblacin de C.M.L.1 en la placa tambin tiene influencia en el nivel de la matriz


extracelular. La muerte de estas clulas que son una fuente crtica en la produccin de las
macromolculas de dicha matriz arterial ocurre en las lesiones aterosclerticas. Por ello, ocurre
trombosis fatal y ruptura de la placa donde existen pocas C.M.L.
Existen citoquinas inflamatorias y ligantes fas que son factores sobreexpresados en las
placas pueden disparar el complejo mecanismo de la apoptosis.
Entonces en primer lugar hay degradacin de la matriz por la metaloproteinasas y
catepcinas, luego hay reduccin de la poblacin de las C.M.L y tambin aparece apoptosis de
C.M.L de las dems clulas que quedan. Como se mencion, la ausencia de C.M.L va a perjudicar
a la capa fibrosa ya que son las que reparan y mantienen la matriz de colgeno.
La placa que se rompe en una parte llamada el hombro, que se trata de la zona con
capas ms delgadas y friables como consecuencia de la baja concentracin de colgeno.
Entonces el primer mecanismo para que se produzca el sndrome coronario agudo es la
ruptura de la placa, lo que activa al sistema de coagulacin y por ende de la agregabilidad
plaquetaria y al activarse se produce trombina que termina produciendo trombina que es la matriz
del trombo.

B. Erosin de la placa (sin ruptura)


Un segundo mecanismo de los sndromes coronarios es que ocurra trombosis sobre una
erosin superficial en la ntima y sin una ruptura franca de la placa. Las citoquinas
inflamatorias contribuyen a este mecanismo de produccin de trombosis coronaria ya que las
clulas endoteliales tambin sufren el proceso de apoptosis. La prdida de estas clulas
endoteliales descubre la matriz subendotelial liberndose materiales altamente trombognicos
como el factor tisular. El factor tisular es una protena altamente compleja y que es sumamente
trombognica.
Entonces la trombosis va a estar favorecida por:
1. Produccin del factor tisular Trombognico.
2. Aumento de la agregabilidad plaquetaria
3. Activacin del sistema intrnseco de la coagulacin Formacin de trombina
Proteinasas
1 Clulas de msculo liso
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Las clulas endoteliales tambin pueden expresar proteinasas reguladas por citokinas
inflamatorias y lipoprotenas oxidadas. Una de estas proteinasas es la metaloproteinasa de la
matriz tipo I que se produce a nivel endotelial por dichas citoquinas y lipoprotenas. Las
lipoprotenas oxidadas se introducen en los monocitos formando macrfagos que posiblemente se
transformarn en clulas espumosas. La metaloproteinasa de la matriz tipo I activa a la
metaloprotena II de la matriz que es una colagenasa tipo IV.
El colgeno tipo IV es un constituyente clave de la matriz subendotelial ya que provee un
sustrato importante (andamiaje) para la adherencia de las clulas endoteliales a la superficie de la
ntima. Por ello, la activacin de tales proteasas en respuesta a estmulos inflamatorios lleva a que
se pierda el colgeno tipo IV que permite la adherencia de las clulas endoteliales a su matriz
ntima. Lo anterior produce una lesin descamativa de la ntima, entonces se produce
trombosis local secundaria a esa erosin superficial.
Factor tisular procoagulante
Las clulas endoteliales expresan factor tisular procoagulante en respuesta a los
mediadores inflamatorios y a productos bacterianos como las endotoxinas.
An en ausencia de erosin de la ntima se produce un desbalance entre las propiedades
protrombticas y fibrinolticas del endotelio que puede generar trombosis in situ. Entonces al
disminuir el proceso fibrinoltico principalmente por el inhibidor tipo I del plasmingeno (PAI1) y aumentar la liberacin del factor tisular procoagulante se genera un balance positivo hacia la
trombosis. Adems va a haber aumento en la agregabilidad plaquetaria y activacin del sistema
intrnseco de la coagulacin.
Inhibidor del plasmingeno tipo I
Las vas fibrinolticas a nivel endotelial tambin fluctan dependiendo del ambiente
inflamatorio. El inhibidor- 1 del activador del plasmingeno puede variar su expresin ante la
presencia de mediadores inflamatorios.
*** Recordar que el activador del plasmingeno genera plasmina que es un fibrinoltico
sumamente potente intrnseco que acta en forma fisiolgica dentro del organismo.

C. Vasoespasmo
Un tercer mecanismo que es menos frecuente pero que s se asocia al proceso trombtico.
Puede darse de forma independiente (sin la formacin de trombos), pero siempre que hay
trombos se impone el vasoespamo sobre la placa de ateroma.
El vasoespasmo tambin es dependiente de la presencia de citoquinas proinflamatorias.
Por otro lado, contribuye con l el hecho de que la funcin vasodilatadora de las clulas
endoteliales aterosclerticas est disminuida por:
a. Reduccin produccin N.O. Normalmente:
- Tiene funcin vasodilatadora.
- Reduce la agregacin plaquetaria.
- Es antiinflamatorio ya que aumentar la produccin del inhibidor del factor nuclear -.
b. Aumento liberacin de anin superxido (O2-) que a su vez bloquea la accin del N.O.
Factor nuclear Kappa-

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Es un factor de transcripcin que participa en la expresin de genes que poseen muchas
funciones proinflamatorias en las clulas de la pared vascular y en los linfocitos infiltrantes.

D. Plexus o placas de microvasos de neovascularizacin


Un cuarto mecanismo es que en la placa de ateroma se forman plexus o placas de microvasos
de neovascularizacin que presentan fragilidad, facilidad de ruptura y hemorragia. Tanto la
ruptura con trombosis como la hemorragia (que tambin genera trombosis por liberacin de
factor tisular) aumentan el tamao de la placa de ateroma. EN MENOR GRADO

Figura 1. Tipos de placas vulnerables.


En la figura 2 se observa la placa de
ateroma rodeada de una capa de fibrosis.
Adems se indican los componentes de la placa
que
incluyen
monocitos,
macrfagos
infiltrantes, glbulos rojos y plaquetas, matriz
extracelular, clulas de msculo liso, clulas
endoteliales, metaloproteinasas (MMPs), LDL
oxidadas, macrfagos apopttico y clulas T*.
Entonces es una capa muy dinmica y la
aparicin de sndromes coronarios depende de
su actividad. Adems hay que agregar las
catepsinas que son las que degradan el
colgeno.

Figura 2. Componentes de la placa de ateroma.

*(Cada una tiene letra y se seala en la figura)


Una placa vulnerable que es la que tiene:
1.
2.
3.
4.

La capa fibrosa adelgazada en el hombro.


Poco colgeno.
Ncleo lipdico mayor al 40% del tamao de la placa.
Gran cantidad de enzimas y citoquinas inflamatorias.

Entonces un paciente vulnerable tiene una placa vulnerable, un


estado protrombtico y un miocardio vulnerable.
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Tratamiento

Inhibidores de la enzima conversora


Inhibidores de receptores ANG II
- ANGII es un potente productor de citoquinas proinflamatorias.
- Tiene efecto vasoconstrictor.
- Estimula la liberacin de ADH.
Terapia Antiinflamatoria (Estatinas)
- Efecto pleiognico Reduce la actividad de las citoquinas
- Un camino adicional para reducir los eventos aterosclerticos.
- Segn el Dr. todos deberan tomarlas despus de los 20 aos para evitar infartos.

Pregunta: Si ya existe dao todava se pueden tomar estatinas de forma preventiva?


Ya ms bien el paciente tiene que tomarlas de por vida.

Pasos de la aterosclerosis
Entonces en cuanto a la patognesis del sndrome coronario es principalmente la formacin de
una placa de ateroma. Desde el primer ao de vida hay clulas de msculo liso residentes en la
ntima de las arterias coronarias.

Figura 3. Formacin de la placa de ateroma.

Paso 1: Inicio de la lesin

La lesin se inicia cuando las clulas endoteliales activadas por factores de riesgo como la
hiper o la dislipidemia, de modo que expresan molculas de adhesin y quimioatractantes
que reclutan linfocitos (creo que se refera a leucocitos) inflamatorios como los monocitos y
los linfocitos T.

Paso 2: Acumulacin de lpidos

Entonces se induce acumulacin de lpidos extracelulares en la ntima que son sobretodo


lipoprotenas de baja densidad que son las ms dainas para el endotelio.

Paso 3: Estado fibroadiposo

Los monocitos que migraron a la pared arterial se convierten en macrfagos que expresan
receptores de desechos, los cuales unen lipoprotenas modificadas.
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Aquellos se convierten en clulas espumosas cargadas de lpidos (lipoprotenas


oxidadas).
Los leucocitos y las clulas de la pared vascular residentes secretan citoquinas
inflamatorias y factores de crecimiento, lo que aumenta el reclutamiento de
leucocitos y se da migracin de C.M.L. y ms proliferacin.
Conforme progresa la lesin los mediadores inflamatorios llevan a la expresin del factor
tisular (procoagulante potente).
Tambin aumenta la expresin de proteinasas que degradan la matriz que llevan a un
debilitamiento capa fibrosa de la placa de ateroma.

Paso 4: Ruptura capa fibrosa

Se da en la parte ms dbil o delgada.


Se activa factor tisular del ncleo lipdico que es altamente trombognico.
Se activa la cascada de la coagulacin.
Hiperactividad plaquetaria.

Paso 5: Trombosis de la placa aterosclertica no oclusiva

Si el balance entre los mecanismos protrombticos y los fibrinolticos que prevalece en esa
regin en particular no es favorable se forma un trombo oclusivo que es el causante de
los S.C.A.
Cuando hay resolucin del trombo en el tiempo se da una respuesta de cicatrizacin con
aumento en la acumulacin de colgeno y de C.M.L. Crece el trombo y ocluye ms el
vaso.
Participan:
- Sustancias relacionadas con la trombosis como la trombina.
- Mediadores liberados por la degranulacin de las plaquetas (factor de crecimiento
liberado de plaquetas, factor transformador de crecimiento ).

Paso 6: Placa fibrosa avanzada

De esta manera la lesin fibroadiposa evoluciona, crece y se transforma en una placa


fibrosa avanzada y a veces calcificada llevando a estenosis significativa y angina
estable (cronificacin).

Consecuencias funcionales

Puede ocurrir formacin del trombo no por fractura de la placa sino por erosin
superficial del endotelio que lleva a trombo mural.
En ocasiones la erosin es una complicacin de placas avanzadas, estenticas y estables.
Pero NO ocurre en presencia de ruptura de la placa.
Se producir IAM dependiendo del balance entre la actividad protrombtica vs fibrinoltica.

Angiotensina II

Constituye un mediador inflamatorio.


Puede ser considerada una citoquiina proinflamatoria honoraria.
Aumenta la expresin del VCAM-1 y MCP-1 que son molculas de adhesin que lleva
monocitos y linfocitos hacia el endotelio.
Aumenta la expresin de la IL-6 que aumenta la produccin de PCR, amiloide srico-A y de
fibringeno del hepatocito.
La protena C reactiva (PCR) mide en forma directa la inflamacin y se detecta en sangre.

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Aumenta la produccin de superxido y del stress oxidativo (poderoso estmulo


proinflamatorio).

Estatinas
Reducen

Nmero de macrfagos
La expresin de las metaloproteinasas de la matriz.
Expresin genes del factor tisular.
Expresin citoquinas proinflamatorias.
Expresin molculas de adhesin de leucocitos.
Produccin de superxidos
Produccin de molculas de adhesion (VCAM-1).
Plexos vasculares de microvasos de neoformacin en la ntima.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Trombina.

Aumentan

El contenido de colgeno intersticial.


La maduracin y el crecimiento de las C.M.L.

Datos importantes

En la angina inestable el trombo no ocluye completamente al vaso, por lo que no hay


necrosis. Se debe a:
- La eficiencia del sistema fibrinoltico de la persona.
- El trombo es ms plaquetario que de fibrina o glbulos rojos Por ello se administran
antiplaquetarios (p.e. clopidrogel) o inhibidores de receptores 2a-3b (va parenteral).
- Presencia de circulacin colateral
Existe el infarto agudo:
a. Sin elevacin del segmento ST.
- Infarto incompleto dado que el trombo no obstruye completamente la luz del vaso.
- No es ms grave por las mismas razones que no hay necrosis en la angina
inestable.
b. Con elevacin del segmento ST.
- El trombo es rojo (fibrina y glbulos rojos).
- Obstruccin completa de la luz del vaso.
Muerte sbita: Proceso rpido que genera en forma aguda una gran inestabilidad
elctrica con arritmias malignas que hacen que la persona fallezca.

Pregunta: El trombo no ocluye al vaso completamente tanto en angina inestable como


en el infarto sin elevacin del ST cul es la diferencia?
Que en el infarto sin elevacin del ST el trombo es ms oclusivo, por eso se le llama
infarto incompleto.

Transcrito por Sofa Gen Ulate


sogu13@gmail.com
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