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Introduo
1.1.
Mecanismo da inflamao
A inflamao uma reao do tecido vivo vascularizado a uma injuria local, ou
seja, o mecanismo de defesa (resposta protetora normal) do organismo contra uma
leso tecidual causada por agentes fsicos (trauma mecnico, radiao, calor, frio),
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Atividade de ao atrativa ou repulsiva demonstrada por certas clulas vivas em relao a outras
clulas ou substncias que exercem uma influncia qumica.
2
Estes compostos so tambm denominados eicosanides; o prefixo eicosa refere-se aos 20
tomos de carbono.
20
Pode-se observar na Figura 1, que h duas vias principais para a sntese de PGs a partir
do cido araquidnico:
derivados
peroxidados
instveis
que
so
convertidos
em
seus
21
22
1.2.
Antiinflamatrios no-esteroidais
Os frmacos antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs) constituem um grupo
heterogneo de substncias, que em geral no esto relacionados quimicamente, e que
apesar disso, tem em comum certas aes teraputicas, como atividade antipirtica3,
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Vale lembrar que apesar do termo "antitrmico" ser amplamente difundido, a expresso
"antipirtico" mais apropriada, pois estes frmacos no controlam qualquer aumento de temperatura,
mas apenas o aumento patolgico. Sobre a hipertermia fisiolgica (aquela que pode ser detectada ao final
de exerccio violento, p.exemplo) estes frmacos no tm qualquer efeito.
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1.2.1.
Aspirina e outros salicilatos
A aspirina um cido orgnico fraco que inativa irreversivelmente a
cicloxigenase por acetilao, processo esse peculiar entre os AINEs. Os demais AINEs
so tambm todos inibidores reversveis da cicloxigenase. Ao que parece, os AINEs
(com exceo dos mais modernos como o celecoxibe) no so seletivos sobre uma ou
outra isoenzima da cicloxigenase podendo inibir tanto a COX-1 quanto a COX-2.
A aspirina rapidamente desacetilada por esterases no organismo, dando origem
ao cido saliclico, que possui os efeitos antiinflamatrio, antipirtico e analgsico.
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1.2.2.
Derivados dos cidos propinico
O ibuprofeno, que foi sintetizado em 1974, foi o primeiro desta classe de agentes
a estar disponvel nos Estados Unidos, surgindo em seguida o naproxeno, fenoprofeno,
cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, indoprofeno, suprofeno e oxaprozin. Estes
frmacos so inibidores reversveis da cicloxigenase.
1.2.3.
Derivados dos cidos indol-acticos
Neste grupo de frmacos est a indometacina alm de outros, que atuam inibindo
reversvelmente a ciclogenase. A indometacina que a droga mais conhecida do grupo e
apresenta atividade antiinflamatria maior que a aspirina, porm inferior aos
salicilatos em relao a doses toleradas pelos pacientes com artrite reumatide, atua
tambm como analgsico e antipirtico.
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1.2.4.
Derivados das oxicanas
O piroxicam uma das mais novas drogas antiinflamatria com potencial
analgsico e antipirtico introduzida na prtica clinica. Nas doses recomendadas, o
piroxicam parece ser equivalente aspirina, indometacina ou naproxeno no tratamento
em longo prazo de artrite reumatide ou osteoartrite. A droga mais bem tolerada que a
aspirina ou a indometacina e, portanto, parece ser equivalente aos derivados do cido
propinico nesse aspecto. A principal vantagem do piroxicam a sua meia-vida
prolongada o que permite a administrao de uma nica dose diria. Os derivados das
oxicanas so inibidores reversveis da cicloxigenase.
1.2.5.
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25
1.2.6.
AINEs seletivos
Como se pode observar todos os AINEs possuem vantagens e desvantagens uns
em relao aos outros (Figura 2), desta forma a escolha do frmaco aplicvel a cada
tratamento uma combinao de necessidades e resposta teraputica particular a cada
paciente. Um determinado frmaco pode promover uma resposta teraputica em um
determinado paciente e no ser eficiente em outro que esteja sofrendo da mesma
molstia.
(Brutigam
et
al.,
2001;
Schnberger et al., 2002; Saha et al., 2002), e outros de sua famlia, que so inibidores
da COX-2. Estes frmacos esto sendo amplamente utilizado em tratamentos de
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osteoartrites e artrite reumatide. Dados clnicos mostram tambm uma maior tolerncia
gstrica quando comparados aos AINEs no-seletivos.
1.3.
Antiinflamatrios esteroidais - Corticosterides
Os corticosterides so substncias endgenas que esto quimicamente
classificadas como esterides, e so originalmente identificados no crtex da glndula
adrenal. A glndula adrenal na verdade consiste em duas pequenas glndulas dispostas
acima dos rins. A poro externa da glndula adrenal, o crtex adrenal, essencial para
a vida. Sua origem embriolgica completamente diferente daquela da medula adrenal.
O crtex adrenal produz vrios hormnios potentes, todos derivados esterides
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(1)
(2)
(3)
27
1.3.1.
Ao antiinflamatria
Os glicocorticides tm a capacidade de modificar o processo inflamatrio dos
tecidos que ao serem agredidos apresentam um extravasamento de fluidos intracelulares
para o espao peri-tecidual; em seguida a rea invadida por leuccitos e se inicia o
processo de cicatrizao com a formao de cogulo. As doses farmacolgicas de
cortisol e seus anlogos tm a propriedade de limitar esse processo, sendo que esses
efeitos levam a encobertar processos infecciosos em pacientes que fazem uso dessas
substncias por longo tempo. No entanto, tira-se vantagem desse mesmo mecanismo no
tratamento da artrite reumatide, como foi demonstrado por HENCHI & KENDAL em
1949 (Zanini, 1994).
Essa propriedade teraputica de reduzir dramaticamente a resposta inflamatria e
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28
1.3.2.
A qumica dos glicocorticides
Todos os hormnios esterides tm um anel ciclopentanoperidrofenantreno como
seu ncleo qumico. Este anel de 4 membros, e seu sistema convencional de numerao
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glicocorticides envolve, normalmente, a hidroxilao da posio 6, como no 6 hidroxicortisol e a reduo dos grupamentos cetona presentes na posio 3, como no
tetraidrocortisol e na tetraidrocortisona.
1.3.3.
Glicocorticides sintticos
Devido ao extenso uso dos corticosterides no tratamento de doenas
inflamatrias e alrgicas, muitas pesquisas foram desenvolvidas na tentativa de
sintetizar derivados que apresentassem aumento das propriedades teraputicas, ao
mais especfica, limitaes dos efeitos adversos e maior potncia. As modificaes na
molcula podem resultar em (i) uma afinidade aumentada do anlogo de esterides para
a protena receptora no citosol, (ii) no aumento da capacidade do complexo esteridereceptor para agir a nvel nuclear, e (iii) na degradao mais lenta no organismo. De um
modo geral, as modificaes de estrutura da hidrocortisona levaram a aumentos na
proporo entre potncia antiinflamatria e retentora de sdio, de tal modo que, em
vrios dos derivados atualmente disponveis, os efeitos eletrolticos adversos no tm
conseqncias srias, mesmo quando estes derivados so administrados em doses mais
altas. As alteraes na estrutura molecular podem modificar o potencial biolgico, como
resultado de alteraes na absoro, na ligao protica, na taxa de transformao
30
31
Figura 4: Relao entre estrutura e atividade dos corticosterides. As linhas e letras claras
indicam caractersticas estruturais comuns a compostos que tm ao antiinflamatria. Os
pontilhados escuros e letras escuras indicam modificaes que aumentam ou suprimem
atividades caractersticas. (De Liddle, 1961. Cortesia do Clinical Pharmacology and
Therapeutics.)
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Atividade1
Corticosteride
Atividade1
Equivalncia
quanto dose
oral (mg)
Ao curta
Hidrocortisona
1,0
1,0
20
Cortisona
0,8
0,8
25
Prednisona
4,0
0,3
Prednisolona
5,0
0,3
Metilprednisolona
5,0
Muito fraca
5,0
Muito fraca
30,0
Muito fraca
0,75
(cortisol)
Ao intermediria
Triancinolona
Ao prolongada
Dexametasona
1
33
1.3.4.
Triancinolona Acetonido
A triancinolona acetonido5 (Figura 5) um corticosteride sinttico derivado do
cortisol, que difere pela presena de uma dupla-ligao entre os tomos de carbono 1 e 2
do anel A e a adio do flor na posio 9. A presena da insaturao e do halognio na
molcula prolonga a meia-vida deste frmaco em mais de 50 % em relao a
hidrocortisona.
A
triancinolona
tem
outros
sinnimos
tais
como
9a-fluor-16a-
ligada
um
OH
CH3
O
O
O
C(CH3)2
F
O
34
1.3.5.
Prednisolona
A prednisolona (Figura 6) difere de seu anlogo a cortisona, somente pela
presena de uma dupla-ligao entre os tomos de carbono 1 e 2, o que altera as suas
atividades farmacolgicas.
As potncias relativas de atividade antiinflamatria e de atividade retentora de
sdio da prednisolona so mostradas na Tabela 1, considerando a hidrocortisona como
referncia, este glicocorticide favorecido por um aumento da atividade
antiinflamatria, alm disto seu metabolismo mais lento que o da hidrocortisona
(Goodman,1987). A prednisolona tambm pode ser administrada na forma de uma prPUC-Rio - Certificao Digital N 0212136/CA
CH3
O
OH
CH3
O nome qumico da prednisolona, segundo IUPAC (1979), 11b,17a,21trihidroxipregna-1,4-diene-3,20-dione, sendo tambm conhecida pelos sinnimos 1,2dehidrohidrocortisona, deltahidrocortisona e metacortandralone. A prednisolona
apresenta frmula estrutural C21H28O5 e peso molecular de 360,4, sendo um p branco,
higroscpio e cristalino, com ponto de ebulio entre 230 a 235oC (com decomposio).
solvel em dioxano e metanol, relativa solubilidade em etanol e clorofrmio e
praticamente insolvel em gua (The Pharmaceutical Society of Great Britain,1986).
35
1.3.6.
Corticosteride pela viso do doping
A principal utilizao de glicocorticides em desacordo com a sua destinao
mdica est relacionada dopagem esportiva, tanto em humanos como em animais
(especialmente cavalos de corrida). A principal razo para a utilizao de
glicocorticides est relacionada sua ao antiinflamatria e analgsica. A utilizao
destes frmacos permite a participao de atletas (e animais) com leses articulares em
provas esportivas reprimindo provisoriamente a dor e a inflamao. Disto resultam
conseqncias graves para o atleta, estas, freqentemente irreversveis. Assim, o Comit
Olmpico Internacional (COI) restringe a utilizao sistmica de glicocorticides de
modo que as administraes pelas vias oral, retal, intravenosa e intramuscular ficam
proibidas. Administraes intra-articulares e tpicas so permitidas, desde que
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1.4.
Controle de qualidade dos medicamentos
At o sculo XIX predominava, amplamente, na teraputica, o uso de drogas, ou
seja, os princpios ativos de produtos naturais na forma de preparaes brutas. A partir
daquele sculo, com o desenvolvimento das tcnicas de isolamento de substncias puras
dos produtos naturais, e tambm dos mtodos de elucidao das estruturas qumicas, foi
possvel isolar e identificar os princpios ativos dos produtos naturais usados na
medicina popular.
Foi apenas na primeira metade do sculo XX, com o desenvolvimento da sntese
orgnica, que se observou a fase urea da evoluo da farmacologia, com o
desenvolvimento de numerosos frmacos, que modificaram a medicina. Os frmacos de
origem sinttica foram, paulatinamente, substituindo os de origem natural, de tal forma
que passaram a dominar amplamente.
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farmacutico mundial, encontravam-se disponveis 866 frmacos, dos quais 680 (78,6
%) eram de origem sinttica.
Os novos frmacos so descobertos ou planejados por um ou mais dos seguintes
processos ou estratgias: ao acaso, triagem emprica, extrao de fontes naturais,
modificao molecular e planejamento racional. O mtodo da modificao molecular ,
no momento, o que mais contribui para a introduo de novos frmacos na teraputica.
Este mtodo consiste na modificao estrutural de uma substncia com determinada
atividade farmacolgica, denominado prottipo, visando obter frmacos com vantagens
sobre o dito prottipo. Em geral buscam-se princpios ativos mais potentes, com menos
efeitos colaterais e com maior especificidade (Reis, [19--]). Evidentemente, as
modificaes dos grupos funcionais ou da estereoqumica de uma substncia acarretam
em mudanas nas ligaes frmaco-receptor e, conseqentemente, na atividade.
preciso tambm considerar que as propriedades farmacocinticas (absoro, transporte,
metabolismo e excreo) so tambm alteradas em relao ao prottipo, pois estas so
dependentes das caractersticas fsico-qumicas da molcula e portanto da estrutura
qumica.
Os corticosterides possuem vrias propriedades requeridas para cobrir extenso
campo de aplicao teraputica, como atividade antiinflamatria e antialrgica, por isso
6
A talidomida foi utilizada na dcada de 60 para diminuir a nusea e o vomito durante a gestao,
o que levou ao nascimento de crianas com malformaes congnitas.
37
serem lanados. Para serem autorizados, esses medicamentos passam por ensaios de
qualidade que, mesmo aps a sua aprovao, devem ser feitos periodicamente para que
a presena do(s) princpio(s) ativo(s), em quantidades equivalentes aos dos
medicamentos de referncia, seja comprovada. Tais ensaios de monitoramento
requerem metodologias analticas simplificadas, muitas vezes com um grau de
seletividade e sensibilidade apuradas alm de especficos para cada medicamento
comercial, j que cada um possui uma composio especfica.
Na indstria farmacutica a importncia e o rigor com o controle de qualidade so
bem maiores, devido os aspectos morais e ticos que esto relacionados com a produo
de medicamentos. Qualquer falha no processo produtivo de medicamentos pode traduzir
em risco para o paciente, podendo evoluir desde a ineficcia, toxicidade ou at mesmo
morte. Assim, faz-se necessrio um controle rigoroso dos produtos colocados no
mercado, sendo a ANVISA o rgo encarregado de efetuar esta fiscalizao, com poder
de suspender a comercializao do medicamento caso seja identificado algum problema,
seja este um defeito de fabricao ou uma falsificao. A ANVISA estabelece regras
que garantem as atividades e inocuidades dos medicamentos e correlatos e de
cosmticos disponveis no mercado, passando pelo aprimoramento dos processos de
pesquisa laboratorial testes de eficcia e toxicidade (Zanini, 1994). Os lotes produzidos
devem apresentar caractersticas idnticas a um lote padro e o produto deve possuir
estabilidade definida mediante estudos com metodologia adequada (Prista, 1988; Brasil,
1983).
38
39
1.5.
Metodologias analticas aplicadas determinao da prednisolona e
triancinolona acetonido
As metodologias analticas utilizadas para a determinao de glicocorticides,
destinam,-se a analisar estes frmacos em formulaes farmacuticas visando o controle
de qualidade dos medicamentos. Em matrizes biolgicas a aplicao analtica d suporte
ao controle de dopagem, assim como no monitoramento de pesquisas envolvendo estes
frmacos. Os pesquisadores tm-se concentrado mais no desenvolvimento de mtodos
analticos para fluidos biolgicos, principalmente em urina por ser de fcil coleta, e por
estar disponvel em maior quantidade. A principal dificuldade nestas anlises que na
maioria das vezes, apenas uma pequena quantidade do frmaco excretada na forma
inalterada, enquanto que a maior parte pode estar presente como produto de
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utilizadas
envolvem
extrao,
da
prednisolona,
prednisona
41
42
de
(2003,2003,2003),
prednisolona
em
desenvolveram
soluo
tcnicas
creme,
utilizando
Gallego
&
Arroyo
cromatografia
capilar