INSTITUTO DE SALUD PBLICA DE CHILE

DEPTO DE CONTROL NACIONAL/SUBDEPTO. DE SEGURIDAD/ SECCION DE BIOFARMACIA

GUA TCNICA G-BIOF 01:

Estudios de Biodisponibilidad Comparativa con Producto de

Referencia (R) para establecer Equivalencia Teraputica
Seccin de Biofarmacia.
Subdepartamento de Seguridad Departamento de Control Nacional Instituto
de Salud Pblica de Chile Ao 2007

1. INTRODUCCION: .................................................................................................................................................................. 3
1.1 MARCO CIENTFICO-REGULADOR. REALIDAD INTERNACIONAL Y NACIONAL: ............................................................................................. 3
1.2 CONTENIDO DE LA GUA:............................................................................................................................................................... 5
2. ORGANIZACIN DE LOS ESTUDIOS DE BD/BE ...................................................................................................................... 6
2.1 ETAPA CLNICA: ............................................................................................................................................................................ 6
2.2 ETAPA ANALTICA (BIOANALTICA) .................................................................................................................................................... 8
2.3 ETAPA FARMACOCINTICA Y CLCULOS ESTADSTICOS ............................................................................................................................ 9
3. PROTOCOLO DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA (BE) ....................................................................................................... 10
4. DISEO DEL ESTUDIO ........................................................................................................................................................... 10
4.1 DISEO DE LOS ESTUDIOS EN VOLUNTARIOS SANOS ........................................................................................................................... 10
4.2 DISEO DE ESTUDIOS ALTERNATIVOS CON EMPLEO DE PACIENTES ......................................................................................................... 11
4.3 PRINCIPIOS ACTIVOS CON VIDA MEDIA LARGA (> 24 H) ......................................................................................................................... 11
4.4 CONSIDERACIONES PARA ESTUDIOS DE DOSIS MLTIPLE ........................................................................................................................ 11
4.5 MEDICAMENTOS DE LIBERACIN MODIFICADA. ................................................................................................................................ 12
4.6 NMERO DE SUJETOS A SER INCLUIDO EN LOS ESTUDIOS DE BE ............................................................................................................ 12
4.7 PRDIDAS Y RETIROS DE VOLUNTARIOS ............................................................................................................................................ 12
4.8 SELECCIN DE LOS VOLUNTARIOS .................................................................................................................................................. 13
4.9 MONITOREO DEL ESTADO DE SALUD DE LOS SUJETOS DURANTE EL ESTUDIO ............................................................................................ 13
4.10 CONSIDERACIONES CON RESPECTO AL FENOTIPO GENTICO................................................................................................................. 13
4.11 ESTANDARIZACIN DEL ESTUDIO.................................................................................................................................................... 14
5. PRODUCTOS FARMACEUTICOS EN ESTUDIO ........................................................................................................................ 14
5.1 PRODUCTO FARMACUTICO DE MLTIPLES FUENTES (PRODUCTO S IMILAR ) ........................................................................................... 14
5.2 SELECCIN DEL PRODUCTO DE REFERENCIA ( COMPARADOR) .................................................................................................................. 15
6. FORMA DE CONDUCIR UN ESTUDIO ...................................................................................................................................... 15
6.1 SELECCIN DE LA DOSIS .................................................................................................................................................................. 15
6.2 TIEMPOS DE MUESTREO ................................................................................................................................................................. 15
6.3 FLUIDOS DE MUESTREO Y SU COLECCIN ......................................................................................................................................... 16
6.4 PARMETROS A SER EVALUADOS...................................................................................................................................................... 16
6.5 ESTUDIOS DE METABOLITOS ............................................................................................................................................................ 17
6.6 DETERMINACIN DE ENANTIMEROS INDIVIDUALES ............................................................................................................................ 17
6.7 ESTUDIOS QUE EVALAN EL EFECTO DE LOS ALIMENTOS EN LA DETERMINACIN DE BE ................................................................. 17
7. CUANTIFICACIN DEL INGREDIENTE ACTIVO ........................................................................................................................ 17
8. ANALISIS ESTADISTICO ......................................................................................................................................................... 18
8.1 RANGOS DE ACEPTACIN ............................................................................................................................................................... 19
9. PROTOCOLO DE UN ESTUDIO DE BD/BE ............................................................................................................................... 19
10. INFORME DE LOS RESULTADOS .......................................................................................................................................... 19
11. REFERENCIAS CONSULTADAS ............................................................................................................................................. 21

1. INTRODUCCION:
1.1 Marco Cientfico-Regulador. Realidad Internacional y Nacional:
Se define como productos innovadores a aquellos desarrollados por la industria farmacutica de investigacin, en tanto que
los productos genricos son desarrollados por industrias que basan su quehacer en la elaboracin de formas farmacuticas que
incluyen molculas de principios activos desarrollados por la industria de investigacin, una vez que ha vencido la patente. Esto
tericamente significa que, yo tengo una industria farmacutica, Merck sac un producto, y yo tengo que esperar 20 aos para
recin poder reproducir. La denominacin internacionalmente reconocida de producto genrico seala que stos corresponden
a equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas, y que pueden o no ser equivalentes teraputicos (EQT) cuando se les
compara con un producto de referencia, que generalmente corresponde al producto innovador. Sin embargo, para que los
productos genricos sean considerados intercambiables con el producto de referencia, deben demostrar que son equivalentes
teraputicos con ste. Y ah est la bioequivalencia, yo estoy demostrando que son equivalentes teraputicos, tienen misma
efectividad, estn dentro de los mismos mrgenes de seguridad que tiene el innovador, por lo tanto, lo pueden intercambiar.
En los pases Europeos todos los productos que salen al mercado traen su bioequivalencia.
Los Productos de Referencia o Comparadores, son definidos y certificados por la autoridad sanitaria del pas respectivo
(WHO, 2006).
A nivel internacional, los pases que histricamente han reconocido la proteccin patentaria, autorizan el registro y
comercializacin de productos genricos al momento que caduca la patente del producto innovador (Giarcovich, 2001). Sin
embargo, antes de la autorizacin del registro y comercializacin, es un requisito que los productos genricos se sometan a
estudios que permitan establecer la equivalencia teraputica. De esta forma se pretende que con estos estudios se evite la
ejecucin de las onerosas fases de investigacin y desarrollo, preclnicas y clnicas realizadas por los laboratorios farmacuticos
de innovacin.
El tema de la equivalencia teraputica ha estimulado la discusin a nivel internacional durante los ltimos 25 aos y la
introduccin de cambios en los lineamientos regulatorios (Pidgen, 1996). En Chile, el tema se ha incorporado en documentos
normativoreguladores oficiales, en cuya elaboracin han participado profesionales de la Seccin de Biofarmacia del
Departamento de Control Nacional, Instituto de Salud Pblica de Chile. Entre los documentos ms importantes elaborados y
revisados por estos profesionales se puede mencionar el relacionado con la Poltica de Medicamentos (Res. Ex. N 515, 2004), el
Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacuticos (D. S. 1876 del ao 1995) al cual se han introducido
modificaciones y la Norma que define criterios para establecer Equivalencia Teraputica a Productos Farmacuticos en Chile
(Res. Ex N 727,2005).
La poltica nacional de medicamentos en la Reforma de Salud seala que los medicamentos comercializados en Chile deben
cumplir con los requisitos de eficacia y seguridad y demostrar su equivalencia teraputica, con un Producto de Referencia
oficial o comparador, para asegurar la intercambiabilidad, con el fin de que el Estado pueda garantizar el acceso y disponibilidad
a medicamentos eficaces y seguros a la poblacin (Res. Ex. N 515, 2004).
La Norma de EQT seala que dos productos son equivalentes teraputicos si son equivalentes farmacuticos rotulados y
manufacturados bajo las normas actualizadas de buenas prcticas de manufactura (cGMP) y si han demostrado, a travs de
estudios apropiados, que sus efectos, respecto a eficacia y seguridad, son los mismos, luego de ser administrados al hombre en
la misma dosis molar (Res. EX. N 727, 2005). Sin embargo, la Organizacin Mundial de la Salud, recientemente ha ampliado esta
consideracin a los productos que son alternativas farmacuticas (WHO, 2006).
Se definen como equivalentes farmacuticos los productos farmacuticos que contienen idnticas cantidades de los mismos
principios activos (o sus sales o steres), en idntica forma farmacutica, se administran por la misma va de administracin y
cumplen con las mismas (o comparables) especificaciones de calidad (Res. EX. N 727, 2005), y como alternativas farmacuticas
se entiende aquellos productos que contienen la misma dosis molar del principio activo, pero en diferente forma farmacutica
y/o diferente forma qumica. Las alternativas farmacuticas liberan el mismo principio activo por la misma va de administracin
pero no son equivalentes farmacuticos y pueden o no ser equivalentes teraputicos cuando se les compara con el
producto de referencia (WHO, 2006).
Un parmetro farmacocintico importante que tiene relacin con la equivalencia entre distintas formulaciones orales slidas
es el de Biodisponibilidad, que se define como la velocidad y cantidad de principio activo que llega a la circulacin sistmica
(EMEA, 1998).
Por qu constante est definida la velocidad? Por Ka
Ambos parmetros son importantes porque puedo la misma ABC, y puedo tener la
curva ka2 que es menor que la ka1, por ende, no le hace ni cosquillas al paciente.
Sera bueno tener una Ka casi instantnea, pero puedo llegar a niveles txicos, porque
depende de la ventana teraputica.
Por eso por ejemplo, para ahorrar costo en la produccin de comprimidos me hago un
granulado base y despus fracciono de acuerdo al lote, le agrego un p.a, antiadherente
(estearato de Mg) mezclo y comprimo. Ojo que con ese granulado base no se est
regulando la velocidad de liberacin del perfil, y algunos p.a si tengo que regularlos, por lo
que no puedo tener algo universal. Cada comprimido trae un aglomerante diferente, un granulado diferente, o diluyente
diferente. No hay algo que est estandarizado, algunos grupos de p.a los puedo meter en esa forma pero no todos.

Este concepto bsico permite predecir el comportamiento de un principio activo en el organismo y est relacionado con el
efecto farmacolgico de manera objetiva (Lbenberg y Amidon, 2000; WHO, 2006).
Qu formas farmacuticas requieren de estudios de Bioequivalencia? Slidos, cpsulas, aunque en algunas partes no le
exigen a la cpsula porque no hay un parmetro que es fundamental, que es uno de los ms influyentes en la liberacin
Fuerza de compresin, dureza. En la cpsula el nico parmetro que influye cuando sta se disuelve, este es el parmetro
limitante pero no la dureza y en el caso de los comprimidos es la dureza.
Qu es lo que ms influye sobre un producto que tengamos diferentes biodisponibilidades? Ejemplo, se puede tener
Aspirina (Bayer) para el equipo A y para el equipo B, los mismos excipientes para ambos grupos, la misma formulacin cuali y
cuantitativa, y es casi seguro que ambos equipos van a tener productos diferentes. Pero, qu es lo que influye? el proceso de
elaboracin, porque puede que un equipo lo haga por granulacin hmeda, los otros por granulacin seca, o pueden cambiar el
orden de mezclado de productos. Es la tecnologa lo que influye directamente sobre los resultados que vamos a tener y como
cada empresa tiene una tecnologa y un proceso de elaboracin diferente, evidentemente de alguna manera tendremos que
estandarizar el producto. Por lo tanto, estandarizamos respecto del innovador haciendo estudios de biodisponibilidad.
La absorcin de un frmaco desde una forma farmacutica slida, tras la administracin oral, depende de la liberacin del
principio activo desde el producto farmacutico, la disolucin o solubilizacin del frmaco bajo condiciones fisiolgicas y la
permeabilidad del ingrediente activo o frmaco a travs de la mucosa gastrointestinal (Domnech y col., 1998). El proceso de
liberacin del principio activo desde la forma farmacutica no debe presentar variaciones estadsticamente significativas entre
los distintos lotes de fabricacin, con la finalidad de que se pueda garantizar una respuesta teraputica reproducible (FDA,
1997; Domnech y col., 1998).
Los estudios de biodisponibilidad, clsicamente estn focalizados en determinar el proceso mediante el cual se libera un
principio activo desde una formulacin farmacutica oral para poder acceder al sitio de accin (Lbenberg y Amidon, 2000). Un
compaero dijo que la Biodisponibilidad era la fraccin de dosis en el sitio de accin, eso es desde el punto de vista
farmacocintico, pero yo no puedo ir a medir al sitio de accin, por tanto a travs de todos estos modelos hay un supuesto que
si yo estoy midiendo sangre, suero o en la orina, va a ser la misma concentracin que voy a tener en el sitio de accin. Los datos
de biodisponibilidad permiten conocer la fraccin absorbida del frmaco que accede a la circulacin sistmica, as como su
posterior distribucin y eliminacin. Normalmente con las formulaciones, o las variaciones, yo puedo modificar la ka con la
tecnologa, pero no puedo modificar la K, porque sera un valor intrnseco del p.a, tendra que transformar el S.A.R para entrar a
hacer las modificaciones. Por lo tanto, para tener mayor cantidad, aumento la velocidad, y para aumentar la velocidad tambin
tengo mayor tiempo de accin (la ventana es ms amplia) y eso es lo que se trata de hacer con las liberaciones sostenidas, es
decir, que la ventana sea ms amplia (periodo en el cual la concentracin est en el rango teraputico). Por lo general, la
biodisponibilidad se puede documentar por medio de un perfil de exposicin sistmica, que se obtiene midiendo la
concentracin del principio activo y/o metabolito en la circulacin sistmica en funcin del tiempo. El perfil de exposicin
sistmica es determinado durante los ensayos clnicos en el perodo de investigacin de un nuevo principio activo y puede servir
de referencia para los estudios posteriores que se realizan con el propsito de establecer la equivalencia teraputica (FDA,
2000).
En los estudios destinados a establecer equivalencia teraputica, se compara el perfil de exposicin sistmica de un frmaco
en estudio con un frmaco de referencia (comprador). Para que ambos productos administrados por la va oral sean
equivalentes teraputicos, el principio activo en la forma farmacutica en estudio debe demostrar la misma velocidad y la
misma cantidad absorbida que el producto de referencia (comparador) (FDA, 2000).
Los estudios de biodisponibilidad comparativos para establecer la equivalencia teraputica son exigidos por las agencias
reguladoras, para garantizar la eficacia y seguridad que implcitamente se le concede a todos los medicamentos al momento de
aprobar su registro y establecer el estatus de equivalente teraputico de los mismos medicamentos, respecto de sus similares
equivalentes farmacuticos presentes en el mercado (WHO, 1996; NIHS, 1997; Hussain y col., 1999; FDA, 2000; EMEA, 2001,
FDA, 2003; Res. EX. N 727, 2005).
La equivalencia teraputica se puede establecer a travs de estudios in vivo, como los estudios de bioequivalencia (BE), y de
estudios in vitro, como los estudios cinticos de disolucin. Los estudios in vivo que permiten asegurar la equivalencia
teraputica son necesarios para: (NIHS, 1997; FDA, 2000; EMEA, 2001; FDA, 2003; Res. EX. N 727, 2005; WHO, 2006):
a)
Productos farmacuticos de liberacin inmediata, administrados por va oral con accin sistmica, cuyos p.a:
i.
Poseen margen teraputico estrecho.
ii. Poseen pendientes de las curva dosisrespuesta muy inclinada.
iii. Presentan farmacocintica compleja por absorcin incompleta o variable o no lineal (dependiente de la dosis en
las proximidades del margen teraputico).
iv. Presentan ventana de absorcin a nivel del tracto gastrointestinal
v. Presentan eliminacin presistmica o metabolismo de primer paso elevado (>70 %).
vi. Presentan propiedades fisicoqumicas desfavorables, que no hayan sido corregidas en la formulacin del producto,
tales como inestabilidad fisicoqumica y fenmeno de polimorfismo que afecta la solubilidad y la absorcin del p.a.
vii. Presentan evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad.
Uno de los p.a que cumple con casi todo esto son los Antiepilpticos como la Carbamazepina, tienen ventanas teraputicas
sper estrechas, si se sobrepasan un poco habrn txicos muy potentes, y adems siguen una farmacocintica no lineal, donde
dependiendo de la pendiente donde se encuentre, una pequea modificacin puede pegar un gran salto, o con una gran
modificacin apenas aumentamos la concentracin, por eso hay que hacer un seguimiento plasmtico al paciente.

b) Productos farmacuticos no orales ni parenterales inyectables, diseados para que el principio activo se absorba y
distribuya a nivel sistmico.
c) Productos Farmacuticos de liberacin modificada, diseados para el que principio activo se absorba y distribuya a nivel
sistmico.
d) Productos farmacuticos formulados en asociaciones fijas, de liberacin convencional, diseados para que las sustancias
activas se absorban y distribuyan a nivel sistmico, y que contengan un principio activo que no les permita optar a una
bioexencin.
Actualmente en el Instituto de Salud Pblica de Chile (www.ispch.cl) los productos farmacuticos se pueden registrar como:
a) Productos Farmacuticos Nuevos: que generalmente corresponden a medicamentos innovadores (fabricados en el pas
o importados), desarrollados por la industria de investigacin (Artculo 30, DS 1876).
b) Productos Farmacuticos Similares: que corresponden a medicamentos producidos por la industria nacional o extranjera,
de los cuales ya existen otro(s) productos con Registro ISP vigente(s), que contienen el (los) mismo(s) principio(s) activo(s),
misma sal(es) o ster(es), en la misma dosis, forma farmacutica y tipo de liberacin. Estos productos pueden registrarse ya sea
con un nombre de fantasa o genrico. Para efectos de este documento, estos productos se denominan como Similares.
Qu es lo que ha estado haciendo la Industria internacional para evitar en aquellos pases donde todava no hay legislacin
de propiedad intelectual? Haban pases que antes que venciera la patente ya estaban produciendo, entonces se les ha exigido a
los pases que implementen una normativa en la cual se prohba el registro de aquellos productos que todava estn protegidos
bajo patente internacional. Y como Chile est inserto en el mundo tiene que acatar, porque firm, todo lo que es legislacin de
patentes de propiedad intelectual, por tanto Ac nadie puede registrar un producto en el ISP si todava tienen la patente
vigente. Ha habido casos en que s se han registrado, entonces el laboratorio del innovador presenta una demanda ante la
justicia, esta demanda es muy muy cara y puede hacer quebrar un laboratorio. Pero esto sigue sucediendo, entonces Qu es lo
que ha hecho la industria internacional? Y cmo poda uno llegar a producir? Era porque los laboratorios internacionales por
una cuestin de buena confianza, informaban a travs de publicaciones sus resultados clnicos, resultados farmacocinticos, la
estructura de la molcula, hasta la sntesis, y con la data clnica, farmacocintica o biofarmacutica entrabamos a reproducir los
perfiles, etc., entonces, hoy la industria toda esa informacin la est clasificando. Ejemplo, un laboratorio internacional hizo
estudios de un producto que sacaron en Chile, pero ste causaba lceras esofgicas, y el producto internacional no (innovador),
entonces el laboratorio internacional demostr el por qu su producto no produca las ulceras y el resto s, y era una
informacin que tenan escondida. Era porque tena una cintica de liberacin donde haba un tiempo lag, y un perfil de
disolucin, y cuando se analizaron los productos copias se vio que algunos eran ms rpidamente liberados y ms rpidamente
absorbidos, pero lo que no saban esos laboratorios era que el innovador se haba hecho ms lento porque saban que al
disolverse el comprimido en el esfago produca ulceras. Esto es un claro ejemplo de que no todo lo que se copia es bueno.
A partir de la Norma Chilena de Equivalencia Teraputica, el ISP elabor toda la documentacin tcnica indispensable para
proceder a su implementacin, lo cual, entre varios documentos internos, incluye:

GUA TCNICA G-BIOF 01: Estudios de Biodisponibilidad Comparativa con un Producto de Referencia (R) para
establecer Equivalencia Teraputica, que corresponde al presente documento.

GUA TCNICA G-BIOF 02: Bioexencin de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer
Equivalencia Teraputica de Formas Farmacuticas Slidas Orales.

1.2 Contenido de la Gua:

Esta gua entrega recomendaciones para el desarrollo de estudios de biodisponibilidad comparativa para establecer
Equivalencia Teraputica (EQT), que complementan y clarifican los lineamientos establecidos en la Norma que define Criterios
para establecer Equivalencia Teraputica a Productos Farmacuticos en Chile (DS N 727 del 2005), en relacin con la forma
cmo se deben conducir los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) con el propsito de establecer equivalencia
teraputica (EQT).
La presente norma complementa lo establecido en:

FORMULARIO F-BIOF 02: Solicitud de autorizacin de protocolo para realizar estudio de

biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia teraputica (EQT).

FORMULARIO F-BIOF 03: Requisitos de documentacin e informacin de la etapa Bioanaltica de los estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia teraputica (EQT).

FORMULARIO F-BIOF 04: Presentacin de resultados de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia para establecer

equivalencia teraputica (EQT).
Segn experiencias internacionales, se ha podido establecer que el mayor porcentaje de rechazo a estudios de BE por parte
de las agencias regulatorias ha sido atribuido a problemas vinculados con el diseo y el anlisis bioanaltico de los
estudios. Por este motivo, se ha establecido que la primera documentacin que deber presentarse al ISP son los protocolos
respectivos, para su revisin y aprobacin, para lo cual se han diseado los formularios F-BIOF 02 y F-BIOF 03. Posteriormente,
se debern presentar los resultados de los estudios cuyos protocolos hayan sido aprobados, empleando para dicho propsito el
formulario F-BIOF 04.

2. ORGANIZACIN DE LOS ESTUDIOS DE BD/BE

Los estudios de BE tambin conocidos como estudios de biodisponibilidad comparativa, son trabajos de investigacin que
clsicamente se organizan en tres etapas:
Etapa Clnica
Etapa Analtica (Bioanaltica)
Etapa Estadstica
Las tres etapas pueden realizarse en una misma Unidad, o en Unidades diferentes, denominadas Organizaciones de
Investigacin Contratadas (OIC). De acuerdo a la nueva normativa chilena, cuando una industria farmacutica opte por realizar
estos estudios por contratacin de un OIC, ser requisito fundamental que antes de iniciar el estudio respectivo, la OIC se halle
debidamente certificada por el ISP.
De la misma forma, la nueva normativa establece que cada etapa de un estudio deber estar a cargo de un profesional
responsable, quien ser el encargado de coordinar y supervisar todo el trabajo pertinente. Por su parte, el investigador principal
del centro ser el responsable de coordinar todas las actividades del centro o unidad y del estudio completo frente al
patrocinador del mismo. Hoy en da hay una agencia que solo administra, manda a hacer la parte clnica, la parte analtica y la
parte estadstica, despus recupera los datos y hace el informe. El problema est en que de esa forma no se tiene control sobre
el estudio, y slo me doy cuenta si es que hubo algn error en algunas de las etapas al final. Si el ISP encuentra que hubo un
error, debo repetir los estudios en el laboratorio (ms gasto de plata) por eso a veces es mejor estar bajo un mismo techo.
El investigador del centro, responsable de un estudio de BD/BE, deber establecer y documentar los respectivos
convenios con las OIC en el momento de presentar al ISP el FORMULARIO F-BIOF 1: SOLICITUD DE CERTIFICACIN DE
CENTROS QUE REALIZAN ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA
DE MEDICAMENTOS

2.1 Etapa Clnica:

Considera la participacin de voluntarios humanos en los estudios, por lo cual stos debern conducirse dentro del marco de
las Buenas Prcticas Clnicas (RES EX N 952, 2001)
a) Principios de Buenas Prcticas Clnicas
Las Buenas Prcticas Clnicas (BPC) son normas internacionales de calidad cientfica y tica, para el diseo, conduccin,
registro y redaccin de informes de estudios que involucren la participacin de sujetos humanos. El cumplimiento de estas
normas asegura pblicamente la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en un estudio,
de acuerdo con los principios originados en la Declaracin de Helsinki (DDHH). Tambin asegura la credibilidad de los datos
obtenidos en un estudio clnico.
Los Principios Generales de las BPC son las siguientes:
Realizar los estudios clnicos de acuerdo a los principios ticos de la Declaracin de Helsinki, los cuales son
consistentes con las BPC y los requisitos reguladores pertinentes.
Antes de realizar un estudio se deben ponderar los riesgos e inconveniencias previsibles con relacin al beneficio
esperado para el sujeto y para la sociedad (en este requisito estn incorporados los principios de no-maleficencia y
beneficencia).
Los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos son las consideraciones ms importantes y deben prevalecer sobre
los intereses de la ciencia y la sociedad.
La informacin disponible (tiene que ser la ms fidedigna posible), clnica y no clnica, sobre un producto investigado
debe ser adecuada para respaldar el ensayo clnico propuesto.
Los estudios deben ser cientficamente vlidos y estar descritos en un protocolo claro y detallado.
El estudio se debe realizar con apego al protocolo, el que ha recibido una revisin previa y una opinin favorable o
aprobacin de una Junta Institucional de Revisin o Comit tico independiente. Cualquier modificacin que vaya a hacer
al estudio tengo que informarle previamente al ISP.
El cuidado mdico que reciban los sujetos y las decisiones mdicas que los afecten deben estar siempre bajo la
responsabilidad de un mdico calificado.
Todos los individuos involucrados en la realizacin del estudio deben ser debidamente calificados por educacin,
formacin y experiencia para realizar su labor. No puedo usar analfabetos para realizar el estudio porque se corre el riesgo
de entrar en conflictos ticos.
Antes de realizar el estudio se debe obtener el libre consentimiento informado de cada sujeto que participar en l.
Se debe registrar, manejar y almacenar toda informacin del estudio clnico, de manera que sea posible su
comunicacin, interpretacin y verificacin exacta.
Se debe proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los sujetos, respetando la privacidad y
la confidencialidad, de acuerdo con los requisitos reguladores pertinentes.
Los productos que se utilicen en la investigacin, deben ser fabricados, manejados y almacenados de acuerdo a las
normas cGMP o de GMP pertinentes y se deben utilizar de acuerdo al protocolo aprobado.
Se deben implementar sistemas y procedimientos que aseguren la calidad de cada uno de los aspectos del estudio.

b) Documentos que requieren la aprobacin de Comits de Evaluacin tico Cientfico (CEEC), antes de ser presentado
el protocolo de un estudio para su aprobacin por el ISP.
La realizacin de un estudio de biodisponibilidad comparativa debe ser autorizada por un CEEC. Por ello, antes de presentar
el Protocolo del estudio al ISP para su aprobacin, el investigador principal debe proporcionar al CEEC, para su revisin,
aprobacin u opinin favorable, la siguiente documentacin:
Protocolo del estudio
Formato del consentimiento informado escrito.
Informacin escrita para los sujetos, a proporcionar junto con el consentimiento informado.
Procedimientos de incorporacin de los sujetos al estudio.
Informacin acerca de la compensacin econmica que se entregar a los sujetos.
Informacin conocida del frmaco a investigar, propiedades, efectos, resultados de otros estudios, etc.
Informacin disponible de seguridad del frmaco.
Antecedentes curriculares de los investigadores y/u otra documentacin que evidencie las calificaciones de los
investigadores. (encargado de la parte analtica, de la parte clnica, mostrar la experiencia que tienen etc.)
Cualquier otra informacin que el CEEC considere necesaria para cumplir sus responsabilidades.
Toda la documentacin debe ser entregada en idioma castellano. Si se adjuntan documentos en otro idioma, debe
presentarse su fiel traduccin al espaol.
c) Comunicacin entre el CEEC y el Investigador
Debe existir una comunicacin frecuente entre el investigador principal y el Comit de tica durante el estudio,
especialmente en las etapas de planificacin e inicio del mismo. Cualquier comunicacin entre el patrocinador y el CEEC se
debe hacer a travs del investigador principal. El investigador principal es responsable de informar al patrocinador de las
decisiones del CEEC.
d) El Personal de las Unidades Clnicas
La Unidad Clnica debe disponer del nmero suficiente de personal para conducir apropiadamente cada estudio. Se deben
definir y encontrar debidamente documentadas las funciones y relaciones entre el personal que dirige, realiza o verifica
cualquier actividad del estudio. Adems, se debe contar con evidencia documentada de la capacitacin, conocimiento y
experiencia del personal que le permita desempear satisfactoriamente sus funciones. El personal debe guardar
confidencialidad sobre toda la informacin relacionada con el estudio, sin perjuicio de las facultades de las autoridades
competentes para solicitar informacin. Para ello, el investigador responsable deber establecer las medidas de seguridad
necesarias para proteger los derechos intelectuales y de marca, as como la confidencialidad de la informacin.
e) Responsabilidades y Funciones del Personal de la Unidad Clnica
Quien responde en el caso de que haya un problema; si es por un asunto de procedimiento responden los investigadores y si
es por un asunto de una respuesta clnica y nosotros en el protocolo habamos dicho que bamos a entregar un comprimido del
laboratorio X y ese comprimido X le produjo un problema de salud a la persona, se hace responsable el laboratorio.
El Responsable Sanitario debe cubrir los requisitos y cumplir con todas las regulaciones sanitarias pertinentes.
El Coordinador de la Etapa Clnica tendr a su cargo las siguientes funciones:
Conducir tcnicamente la etapa clnica del estudio y convocar a los voluntarios.
Establecer el tiempo de llegada de los voluntarios y comprobar el estado fsico de los mismos, a travs de un examen
mdico general, que se deber realizar al inicio del estudio.
Determinar que los voluntarios cumplan con los criterios de inclusin y verificar que no estn comprendidos en algn
criterio de exclusin.
Verificar que se cumpla con el esquema de administracin de los productos farmacuticos en estudio (Dosis/tiempo).
Comprobar previamente que los productos farmacuticos se administren a los voluntarios, de acuerdo con los
esquemas aleatorios preestablecidos en el protocolo.
Comprobar que los voluntarios ingieran los productos en los periodos indicados en el protocolo, con un volumen de
lquido apropiado y estandarizado (normalmente agua).
Verificar que se determinen los signos vitales de los voluntarios antes y peridicamente despus de la administracin
de los productos.
Comprobar que se identifique y reporte al ISP cualquier problema asociado a los medicamentos en estudio (como
reacciones adversas) y se establezcan las medidas adecuadas en caso de ser necesario.
Sealar las desviaciones al protocolo y registrar los tiempos de coleccin de los fluidos corporales (sangre, orina,
saliva, etc.).
Verificar el correcto manejo de las muestras de lquidos corporales y su correcta identificacin.
Indicar los procedimientos a realizar inmediatamente despus de obtenida la muestra.
Verificar el estado fsico de los voluntarios, a travs de un examen mdico general y el control de los signos vitales, al
finalizar el estudio.
El Monitor Interno, profesional que ser el responsable del aseguramiento de la calidad de las etapas del estudio, en lo que
sea pertinente.
Objetivos de los estudios: Estamos verificando si es Bioequivalente para poder intercambiar.

Lo que est haciendo el instituto de salud pblica es que, no puede haber genricos que sean mejor o peor que el innovador,
tienen que ser iguales. Va a mantener en el mercado hasta que venza el registro, cuando queramos re-registrar pedirn
estudios de bioequivalencia.
Olvidmonos que est la exigencia de la bioequivalencia, por tanto, en el mercado Chileno tenemos innovadores, productos
copias con nombre genrico o denominacin genrica y productos copia con nombre fantasa. Cuando yo a cualquiera de estos
dos copias, con nombre genrico o nombre fantasa, le hago un estudio de biodisponibilidad para comparar con el innovador, y
se encuentra que tiene la misma biodisponibilidad, son bioequivalentes. Ah, este producto con denominacin genrica o con
nombre fantasa pasar a ser un genrico verdadero, el que ha demostrado tener la misma biodisponibilidad que el innovador,
por eso en las farmacias, las cajas que son genricas traen abajo la etiqueta con la letra B o Bioequivalente.

2.2 Etapa analtica (Bioanaltica)

Aunque la mayora de las guas de buenas prcticas de laboratorio (BPL) aplican formalmente solo a estudios de seguridad no
clnicos, los principios generales de las BPL deben ser seguidos en el anlisis de muestras biolgicas obtenidas de tratamientos
clnicos. El anlisis debe ser realizado en un laboratorio con sistemas de aseguramiento de la calidad establecidos. El laboratorio
debe contar con espacio e infraestructura suficiente para realizar los anlisis requeridos. Deben existir reas separadas para
actividades especficas, con el objeto de prevenir la posible contaminacin y confusin con las muestras durante su preparacin
y posterior anlisis. Se requieren adems servicios de agua, gas y electricidad estables e ininterrumpidos. Los instrumentos y
equipos analticos deben hallarse adecuadamente calibrados, calificados y mantenidos, en tanto que los mtodos empleados
deben estar bien descritos y validados. Adicionalmente, debe existir POS para la operacin, uso, calibracin y
mantenimiento preventivo de equipos as como sus registros respectivos. Los tems de equipos empleados durante el curso del
estudio deben estar identificados para poder verificar que ellos han sido apropiadamente calificados y calibrados, asegurando
de esta forma su trazabilidad.
Es la etapa neurlgica de todo el proceso, ya que sin una buena etapa analtica no se va a llegar a ninguna parte, ya que se
van a obtener resultados de cualquier tipo, y puede ser carsimo. Tienen que ser mtodos robustos, validados, precisos, exactos,
con lmites de cuantificacin adecuados, linealidad en el rango de lectura, etc. Cuando se habla de linealidad no se est
hablando de que se debe obtener una recta, si no que puedo obtener una curva, lo que pasa es que si es una recta es ms fcil
de interpolar, en el caso de la curva se interpola luego en la ecuacin y se obtiene el mismo resultado.
Los requerimientos de validacin para el mtodo analtico deberan estar descritos en el protocolo. Deben existir POS
especficos para la validacin del mtodo analtico. Ejemplo: puedo decir que voy a cuantificar el estradiol con HPLC uv, porque
estoy controlando un anticonceptivo. Entonces el analista va a decir no se acepta, por una razn muy sencilla, porque resulta
que los niveles que vienen de esta hormona en un anticonceptivo son muy bajos, y en sangre sern an ms bajos, y la
deteccin por uv no ser suficientemente sensible como para poder cuantificar en todo el rango. En ese caso tendra que
buscarse otra tcnica analtica.
La estabilidad de las muestras debe estar lo suficientemente sustentada con datos, en funcin de las condiciones de
mantenimiento establecidas, en tanto que el periodo de almacenamiento de las muestras debe ser proporcionado en el informe
del estudio. Lo otro que es muy importante es la estabilidad de la muestra, y saber cunto tiempo es estable en condiciones de
almacenamiento, que al menos son 6 meses, y en mesn, con eso tengo que saber cuntas muestras se pueden hacer de
tratamiento en el da, ya que no voy a sacar 48 muestras y las voy a dejar descongelarse y slo alcanzo a trabajar con 24 y las
otras las tengo que volver a congelar y entre ese proceso de congelar y descongelar se me altera la muestra.
Los reactivos qumicos, solventes y soluciones deben estar adecuadamente rotulados indicando la identidad, concentracin,
fecha de expiracin e instrucciones para el almacenamiento.
Cada determinacin analtica debe incluir muestras de calibracin y de control de calidad y los criterios de aceptacin para
las mismas tienen que estar definidos en el POS respectivo. Si se emplean mtodos cromatogrficos, deben existir POS para el
criterio de aceptacin cromatogrfico y la integracin del cromatograma. Todos los cromatogramas en una corrida analtica
(muestras de calibracin y de control de calidad, y las muestras de los voluntarios) deben ser integradas en forma consistente.
La integracin manual de cromatogramas debe ser realizada solo por personal con entrenamiento para tal fin. En el POS debe
adems establecerse el criterio para informar los resultados de muestras reanalizadas. El informe del estudio debe incluir una
lista de las muestras reanalizadas, indicando las razones para la repeticin, todos los valores obtenidos y el valor finalmente
seleccionado para el informe. Deben considerar la calibracin del equipamiento, llevar una historia del equipamiento, en el caso
de la cromatografa se debe tener un blog donde cada error que se le produzca en su vida queda almacenado, eso tambin lo
pueden revisar para ver si alguno de esos errores est en concordancia con algn resultado extrao que aparezca.
Para evitar sesgo en la evaluacin de la precisin y exactitud reales del mtodo bioanaltico, los resultados de todas las
muestras de control de calidad ensayadas dentro de las corridas analticas deben ser informados y tomados en consideracin en
el anlisis estadstico descriptivo. Esto significa que yo puedo tener una tendencia, pero luego hay uno que se escapa. La duda es
si lo considero o no lo considero dentro del clculo, puede ser que haga el anlisis incorporndolo y me queda fuera de la
bioequivalencia, otro puede decir lo elimino y me queda ah. Tengo que presentar los dos casos a instituto de salud pblica y
justificar la situacin, ver si es tan importante. Dependiendo del principio activo hay que ver si se hace una justificacin analtica
y teraputica. La exclusin de valores solamente debe considerarse en el caso de un problema analtico documentado (por
ejemplo, una interferencia cromatogrfica) como asimismo informar las razones de la exclusin. Esto aplica tanto a la validacin
del pre estudio del mtodo y a la fase de estudio misma.

Documentacin
Todos los datos analticos crudos originales (por ejemplo, clculos, cromatogramas, etc.) deben documentarse de una forma
que aseguren su trazabilidad con respecto al nmero de la muestra, el equipo usado, la fecha y tiempo de anlisis y el nombre
del (los) tcnico(s) que realizaron la determinacin. En el caso de datos crudos presentados como cromatogramas en papel,
stos deben imprimirse en una escala apropiada, permitiendo la verificacin visual de la forma e integracin del peak. Cada
dato puntual debe ser trazable con respecto a una muestra especfica, y la informacin proporcionada debe incluir por ejemplo,
el nmero de la muestra, el tiempo de coleccin de la muestra, el tiempo de centrifugacin (si es aplicable), el momento cuando
la muestra se coloc en el congelador (si es aplicable) y el momento de anlisis de la muestra, para permitir a los investigadores
determinar si cualquier resultado anmalo podra ser atribuido a un inadecuado manejo de la muestra. El laboratorio debe tener
adecuadas tcnicas de codificacin y mtodos para realizar anlisis ciegos cuando esto sea relevante. Deben ser presentados
ante el ISP. Cuando se habla de datos crudos, es la data que te tira del rea el equipo o el software, eso es para que el anlisis
que se haga sea desde lo ms bsico, ya que se toma la data, tengo la curva de calibracin, se interpreta los clculos y determino
si la data que se est entregando es el que corresponde realmente. Eso significa que no haya manipulacin.

2.3 Etapa farmacocintica y clculos estadsticos

Durante esta etapa, todo clculo deben realizarlo personas calificadas para tal propsito. Eso qued obsoleto, porque hoy en
da cualquiera hace ese clculo. Cuando se inici este programa una de las falencias que haba en Chile era que no haba capital
humano capacitado en estudios farmacocinticos y estadsticos, entonces el ISP coloc una exigencia, todas aquellas personas
que quieran ser jefes de laboratorio para hacer estudios de bioequivalencia, tanto in vitro como in vivo, tendrn que hacer
cursos. Los mtodos de clculos deberan estar especificados en el protocolo del estudio y el anlisis de datos debe conformar
los requisitos del protocolo. El informe del estudio debe reflejar todos los procedimientos y resultados del mismo de una
manera precisa. El informe debe presentarse bien escrito. Toda desviacin del protocolo para la obtencin y presentacin de
resultados del estudio tambin debe ser informada. No es aceptable que existan discrepancias entre los resultados establecidos
en el informe y los datos crudos originales. El informe de los resultados debe cumplir con los requisitos regulatorios cuando sea
aplicable y ser presentado en un formato estndar. El informe debe cubrir al menos los tems listados en la Gua de la
International Conference On Harmonizacin (ICH). El informe de los resultados del estudio debe contener una breve
descripcin acerca de la seccin Bioanaltica, incluyendo la descripcin del mtodo bioanaltico empleado as como su
validacin. Debe especificarse el procedimiento para la aprobacin del informe del estudio tanto por el investigador como por el
patrocinador. El informe debe estar aprobado (firmado y fechado) por las personas responsables. La informacin mnima a
proporcionar en el informe de resultados es la siguiente:
Tabla de contenidos
Ttulo del estudio
Nombre y credenciales de los investigadores responsables
Firmas del investigador principal y los dems investigadores autentificando las respectivas secciones del informe
Lugar del estudio e instalaciones empleadas
Periodo de tiempo en los cuales se realizaron las etapas clnicas y analticas
Los nombres y nmero de lotes de los productos comparados
Una declaracin firmada de que stos son IDENTICOS a los que se pretende comercializar
Resultados de los ensayos y otras pruebas farmacuticas (por ejemplo, descripcin fsica, dimensiones, peso
promedio, uniformidad de peso, disolucin comparativa, etc.) realizada en los lotes de los productos comparados
El protocolo completo del estudio incluyendo los criterios para la inclusin/exclusin y retiro de voluntarios
Informe de cambios al protocolo
Evidencia documentada de que el estudio fue aprobado por un comit de tica independiente y que se llev a cabo de
acuerdo a las BPC/BPL
Datos demogrficos de los voluntarios
Nombre y direcciones de los voluntarios
Detalles y justificaciones de cambios al protocolo
Detalles de los mtodos analticos empleados, datos completamente validados, datos de control de calidad, y criterios
para aceptar o rechazar los resultados de los ensayos
Cromatogramas representativos que cubran el rango de concentracin completo tanto para muestras estndares, de
control de calidad as como de las de los voluntarios analizadas
Esquemas de muestro y desviaciones de los tiempos reales
Detalle de cmo fueron calculados los parmetros farmacocinticos
Documentacin relacionada con el anlisis estadstico
o Esquema de aleatorizacin
o Concentraciones plasmticas y tiempos de muestreo para el producto en estudio (E) y el de referencia (R)
en cada voluntario
o ABC0t, ABC0, Cmax, Tmax, Ke y t1/2 para el producto en estudio y producto de referencia
o Mediciones log transformadas para la demostracin de BE
o ANOVA para ABC0t, ABC0, Cmax

o
o

Variabilidad intersujeto, intrasujeto y total, en lo posible

Intervalos de confianza para ABC0t, ABC0, Cmax, los valores de Intervalo de Confianza (IC) no deben
aproximarse al entero.
o Promedio geomtrico, promedio aritmtico y razn de promedios para ABC0t, ABC0, Cmax.
o ABC parcial solamente si es empleada
o Cmin, Cmax, ABC0, grado de fluctuacin (Cmax Cmin/Cprom) y porcentaje de fluctuacin si se realiza
estudio en el estado estacionario (Steady State)
Adicionalmente, tanto los informes de monitoreo y auditora deben encontrarse disponibles antes de la entrega del informe
final de los resultados del estudio, o ante la visita de un auditor, y se deben guardar a lo menos por 5 aos.

3. PROTOCOLO DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA (BE)

Un estudio de BE debe llevarse a cabo de acuerdo con un protocolo acordado y firmado por el investigador responsable y el
patrocinador. El protocolo y sus anexos o apndices debieran establecer el objetivo del estudio y los procedimientos a ser
usados, las razones para proponer que el estudio sea realizado en humanos, la naturaleza y grado de cualquier riesgo conocido,
la metodologa de evaluacin, el criterio de aceptacin de bioequivalencia, los grupos de los cuales se propone que los
sujetos de pruebas sean seleccionados y los medios para asegurar que los sujetos han sido adecuadamente informados antes
de que ellos den su consentimiento para participar en el estudio. El investigador es responsable de asegurar que el protocolo
sea seguido fielmente. Cualquier cambio o cambios requeridos deben ser acordados y firmados por el investigador responsable
y el patrocinador y adjuntados al protocolo como cambios adicionales, con la excepcin cuando sea necesario eliminar un riesgo
inmediato evidente para un sujeto del estudio. El protocolo y los apndices o anexos debieran ser cientfica y ticamente
evaluados por uno, o a solicitud de la autoridad sanitaria, por ms de un panel de revisin constituido apropiadamente para
esos propsitos e independiente de los investigadores o el patrocinador. De acuerdo a como lo establece la normativa chilena,
un protocolo de estudio de BE debe presentarse al ISP firmado y fechado, para su autorizacin siguiendo las directrices de los
formularios F-BIOF 02 y F-BIOF 03, mencionados al comienzo de esta gua. Posteriormente a la aprobacin de los protocolos
respectivos, el patrocinante har entrega del informe de los resultados del estudio correspondiente, de acuerdo a las directrices
del formulario F-BIOF04, con el objeto de obtener la autorizacin para el registro y la comercializacin del producto de
origen mltiple, similar o genrico. Ser responsabilidad de la Seccin de Biofarmacia del Subdepartamento de Seguridad, del
Departamento de Control Nacional del ISP establecer la conformacin de los grupos de revisin.

4. DISEO DEL ESTUDIO

4.1 Diseo de los Estudios en voluntarios sanos
Los estudios de BE son diseados para comparar el rendimiento in vivo de un producto de mltiple fuente o similar con el
producto comparador. Es un producto al cual se le ha vencido la patente y est la posibilidad que haya diferentes productores.
Los estudios de BE en productos diseados para liberar el ingrediente farmacutico activo para exposicin sistmica sirven a dos
propsitos:
Para subrogar las pruebas de equivalencia clnica
Para proporcionar una medicin in vivo de calidad farmacutica
El diseo del estudio debiera minimizar la variabilidad que no sea atribuible a los efectos de la formulacin y eliminar el
sesgo tanto como sea posible. Las condiciones del diseo experimental deberan reducir la variabilidad dentro y entre los
sujetos, por eso el modelo que se utiliza es el cuadrado latino 2x2. En general, para un estudio de BE que involucre a un
producto similar y un comparador, un diseo de estudio cruzado de dos periodos y dosis nica en sujetos sanos es suficiente. Un
ejemplo de diseo cruzado de 2x2 ordena las secuencias de administracin del producto en estudio (E) y del producto de
referencia (R) de acuerdo al siguiente esquema:
Perodo

Secuencia

Entonces esto funciona de la siguiente manera: para el primer grupo le doy el del estudio y al otro el innovador. Tengo un
periodo wash-out o depuracin, cunto va a durar este periodo? depende de la constante de eliminacin del principio activo.
Hay una primera ingesta, y luego se debe eliminar completamente del organismo antes de iniciar la segunda secuencia.
Entonces en este sistema cruzado se est cumpliendo con una exigencia que sera tratar de eliminar la variabilidad intra e
intersujeto. Con eso se trata de minimizar esa influencia y se hace que salga la variabilidad debido a la formulacin. Hay algunos
estudios que tienen tres periodos, entonces lo que se trata de ver ah es el efecto cardi-over en este caso no lo veremos. Hay
que justificar muy bien a que se puede deber.

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Alternativamente, si existen razones fundadas para estudiar la variacin intraindividual o la magnitud de la interaccin
sujeto-formulacin, se podra emplear un diseo de estudio cruzado replicado, segn el siguiente esquema de administracin de
E o R:
Perodo

Secuencia

Dependiendo de las circunstancias particulares del producto a ser evaluado podr adoptarse un diseo de estudio
alternativo bien establecido y estadsticamente apropiado. En general, un diseo aleatorizado de dos periodos, de dos
secuencias y de dosis nica es de primera eleccin para un estudios de BE. Cada sujeto recibe el producto similar y el
comparador en forma aleatorizada. Un periodo de wash-out o depuracin suficientemente largo debiera separar la
administracin de ambos productos, el de estudio (E) y el de referencia o comparador (R). Este intervalo entre la administracin
de las dosis de cada formulacin debe extenderse el tiempo suficiente para permitir la eliminacin de esencialmente toda la
dosis previa del producto E o R desde el organismo. El periodo de wash-out debe ser el mismo para todos los sujetos y
normalmente es superior a 5 veces la vida media terminal de eliminacin del principio activo para el cual se mide la BE,
normalmente se deja entre 1 o 2 semanas. Especial consideracin se debe tener para extender este periodo en caso de que se
generen metabolitos activos con vidas medias mayores que el frmaco sin metabolizar y bajo otras circunstancias. Por ejemplo,
si la velocidad de eliminacin del producto tiene una alta variabilidad entre sujetos, el periodo de wash-out podra extenderse
para dar mayor tiempo a la lenta eliminacin de sujetos con velocidades de eliminacin ms bajas.
Justo antes de la administracin del tratamiento durante el segundo periodo de estudio, las muestras de sangre son
colectadas y ensayadas para la determinacin del frmaco o sus metabolitos. El periodo mnimo debiera ser por lo menos de 7
das. La correcta seleccin de un periodo de wash-out puede estimarse a partir de la magnitud de la concentracin de la pre
dosis del frmaco y debiera ser menor que el 5% del valor de la Cmax. En general, en los estudios no se visualiza la necesidad de
coleccionar muestras de sangre por periodos mayores a 72 horas.

4.2 Diseo de estudios alternativos con empleo de pacientes

Para frmacos que son muy potentes o demasiado txicos para administrase en las dosis usuales o comunes a voluntarios
sanos (debido a la potencialidad de eventos adversos severos o en un tratamiento que necesite una dosis elevada) se
recomienda que el estudio sea conducido empleando la menor potencia de la dosis. Sin embargo, si la farmacocintica no es
proporcional o la solubilidad del frmaco es un problema, no es aconsejable extrapolar los resultados del estudio de BE hecho
con una baja potencia a uno para una mayor potencia del frmaco. Para frmacos que muestran efectos farmacolgicos
inaceptables en voluntarios, puede requerirse un diseo de estudio cruzado de dosis mltiple en el estado estacionario en
pacientes o un diseo de estudio en grupos paralelos. El diseo de estudio alternativo debe ser justificado por el patrocinador,
quien deber tratar de incluir a pacientes cuyo proceso de enfermedad sea lo suficientemente estable mientras dure el estudio
de BE.

4.3 Principios activos con vida media larga (> 24 h)

En situaciones donde el frmaco posea una vida media larga, superior a 24 horas, y si el estudio cruzado resulta
problemtico por el excesivo perodo de wash-out, puede recurrirse a un diseo de grupos paralelos. Aqu ya entramos a otras
variables solo dejaremos nombrados que existe la posibilidad. En estos diseos los tiempos de recoleccin de las muestras
deben ser apropiados para permitir el trnsito gastrointestinal completo (entre 2 y 3 das). La recoleccin de muestras
sanguneas se extender hasta las 72 horas. Este tipo de estudios, en general, requiere mayor nmero de voluntarios y en
algunas oportunidades, de acuerdo a las caractersticas del principio activo (razones de seguridad), debe realizarse en pacientes.

4.4 Consideraciones para estudios de dosis mltiple

En ciertas situaciones los estudios de dosis mltiples pueden considerarse ms apropiados. Los estudios de dosis mltiples
en pacientes son ms tiles en situaciones donde el principio activo que se estudia se considera demasiado potente y/o
demasiado txico para ser administrado a voluntarios sanos, incluso en dosis nica. En este caso, un estudio cruzado de dosis
mltiple en pacientes puede realizarse sin interrumpir la terapia. La evaluacin de tales estudios puede basarse ya sea en
parmetros farmacocinticos o farmacodinmicos, aunque es probable que el uso de parmetros farmacodinmicos requiera un
nmero mayor de pacientes. El rgimen de dosificacin empleado en los estudios de dosis mltiple deben seguir las
recomendaciones normales de dosificacin.
Otras situaciones en las cuales puede ser apropiado emplear estudios de dosis mltiple son las siguientes:
Cuando el frmaco exhiba cintica no lineal en el estado estacionario o steady state (por ejemplo, metabolismo
saturable, secrecin activa).
Cuando la sensibilidad del ensayo analtico es demasiado baja para caracterizar adecuadamente el perfil
farmacocintico luego de una dosis nica. Por lo tanto yo puedo administrar dos o tres para alcanzar un nivel o
concentracin determinada y poder hacer la cuantificacin.

11

 Para formas farmacuticas de liberacin extendida con tendencia a la acumulacin (adicionalmente a un estudio de
dosis nica).
En estudios en el estado estacionario en donde el periodo de wash-out de la ltima dosis del tratamiento previo
puede sobreponerse con la aproximacin al estado estacionario del segundo tratamiento, una vez que se haya
descartado que el periodo de aproximacin es lo suficientemente largo (al menos tres veces el valor de la vida
media terminal). Una administracin de dosis y muestreo adecuados deben realizarse para documentar la
obtencin del estado estacionario.

4.5 Medicamentos de liberacin modificada.

Para este tipo de formas farmacuticas se prefieren los diseos de dosis nica (siempre y cuando los niveles teraputicos
alcanzados sean los suficientemente altos como para que la tcnica analtica que yo he elegido me permita cuantificar durante
el periodo que tengo que hacer el control) a los de dosis mltiples, dada la sensibilidad de los estudios de dosis nica para
detectar la liberacin del principio activo desde la forma farmacutica a la circulacin sistmica. Se sabe que los alimentos
pueden modificar la liberacin del principio activo desde la forma farmacutica. En los medicamentos de liberacin modificada
este aspecto es crtico, por la cual los estudios de bioequivalencia con medicamentos de liberacin modificada, deben realizarse
evaluando el efecto de los alimentos. Los criterios de aceptacin de bioequivalencia para productos de liberacin modificada son
esencialmente los mismos que para los productos de liberacin simple.

4.6 Nmero de sujetos a ser incluido en los estudios de BE

Para que nadie se entusiasme de reclutar a cien, antiguamente cuando se hacan los estudios clnicos se hacan en la crcel y
no haba posibilidad de decir que no, o se iba al ejrcito. Hoy en da eso est prohibido, ya que se produce un sesgo, hay una
captura del individuo ya que no puede decir que s o no.
El nmero de sujetos requerido para estudios de BE se encuentra determinado por:
La varianza del error (coeficiente de variacin) asociado con los parmetros primarios a ser estudiados, estimados a
partir de un experimento piloto, estudios previos o datos publicados. Para suerte nuestra casi todos los estudios de BE son
de p.a de hace 30 o 20 aos atrs, por lo tanto, hay data suficiente de cuanto es la varianza de error entre los individuos, no
necesito hacer un experimento piloto.
El nivel de significancia deseado (5%). Es el que se utiliza en los estudios biolgicos
La potencia estadstica deseada.
La desviacin promedio de un producto de referencia compatible con la bioequivalencia y con la seguridad y eficacia.
La necesidad de un intervalo de confianza del 90% alrededor de la razn media geomtrica dentro de los lmites de BE
de 80-125% para datos log transformados. Esto es una variabilidad estadstica no significa que voy aceptar un producto que
tenga menos del 20% de actividad y otro que tenga ms de 125% ms de actividad, sino que es un dato estadstico.
Se debe asignar la misma cantidad de voluntarios a cada secuencia/grupo. Que haya la misma cantidad de hombres y
mujeres. Porque hay algunos principios activos que se ven afectados por el ciclo hormonal, circadiano, etc. El resultado debe ser
un nmero par, que se obtiene del redondeo superior de la estimacin del tamao de muestra. El tamao muestral para una
razn T/R=1, se podr calcular de acuerdo a la siguiente frmula propuesta por Marzo y Balant (1995):
En donde:
CVintraindividual es el Coeficiente de Variacin Intraindividual
? 2 = 0,202 = 0,04.
N: nmero total de voluntarios, N = n1 + n2; y siendo que n1 = n2.
El nmero de sujetos a ser incorporados en el estudio debera ser estimado por consideracin de los estndares que deben
cumplirse. Este nmero debe calcularse por mtodos apropiados (ver anlisis estadstico y criterio de aceptacin ms
adelante). Siempre se debe justificar el nmero de voluntarios para el clculo del tamao de la muestra proporcionado en el
protocolo de estudio. Un mnimo de 12 sujetos se requiere para este tipo de estudios.
Pero se ha determinado por el ISP que no se trabaje con menos de 12, son mnimo 18 sujetos y no ms all de 30.

4.7 Prdidas y retiros de voluntarios

Los patrocinadores deben seleccionar un nmero suficiente de sujetos en consideracin de las posibles prdidas o retiros del
estudio. Por eso si se est trabajando con 12 y se le retiran 3, invalidan el estudio, por eso sugiero trabajar con 16 o 18. Debido a
que el reemplazo de sujetos durante el estudio puede complicar el modelo y anlisis estadsticos, generalmente no se
recomienda reemplazar las prdidas. Las razones para el retiro de sujetos (por ejemplo, efectos adversos serios o razones
personales) deben ser informadas. Los patrocinadores que deseen reemplazar las prdidas durante el estudio o consideren un
diseo con voluntarios adicionales deben indicar esta intencin en el protocolo. Cuando hago el protocolo digo en caso de que
sufra la perdida de a lo menos tantos voluntarios incorporare un nmero igual al estudio, todo tiene que estar antes
determinado, sino el ISP. Es apropiado reclutar para el estudio un nmero de sujetos superior que el requerido segn el clculo
del tamao de la muestra. Estos sujetos se designarn como extras. En el protocolo debe quedar claramente establecido si
las muestras obtenidas de los voluntarios adicionales sern analizadas, aunque no se requieran para el estudio estadstico.

12

4.8 Seleccin de los voluntarios

En el protocolo debern figurar claramente los criterios de seleccin (criterios de inclusin y criterios de exclusin) de los
voluntarios. Es recomendable la inclusin de voluntarios de ambos sexos, no obstante dadas las caractersticas de ciertos
principios activos, esta decisin ser responsabilidad del patrocinante. Evidentemente, si yo voy a estudiar una hormona
femenina debo dejar fuera todas las mujeres, porque el nivel base no es igual para todas. En el caso de frmacos que presenten
una alta variabilidad farmacocintica (CV% intraindividual igual o mayor al 30%) podrn acotarse los criterios de edad, sexo y
peso a los efectos de establecer una mayor uniformidad en los grupos. Se hace sobre 18 porque ya es mayor de edad, si fuera
menor tendra que firmar un consentimiento el representante legal. Se ha decidido trabajar con 30 o mximo 32 tiene sus pro y
sus contras, el pro es que me permite uniformar el grupo y el contra es que dejo un grupo etario que puede comportarse
diferente al que yo he elegido. A mayor edad metabolismo, masa corporal se modifica. Puede pasar que el mdico le diga a un
paciente mayor de edad que compre un Bioequivalente, pero se toma ese medicamento y no le hace efecto, y eso se puede
deber a que haya un componente que no se haya tomado en cuenta para su edad. Por lo cual hay que ampliar el grupo etario
cuando estoy trabajando con un p.a que se sabe que el usuario mayoritariamente ser adulto mayor. Por lo cual no se trabajara
tanto con gente joven sino ms con adultos. En el protocolo deber figurar que el investigador se asegurar que las personas de
sexo femenino no se encuentren embarazadas y no se embaracen durante el curso el estudio. La confirmacin de que las
voluntarias no estn embarazadas deber realizarse antes de la primera dosis y antes de la segunda dosis. Los voluntarios sern
mayores de edad, entre 21 y 55 aos, con un peso del rango de normalidad para su sexo y edad (ndice de Masa Corporal (IMC)
con valores entre 19 y 27).
Los voluntarios de los estudios de bioequivalencia no debern tener antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol, y la
seleccin dar preferencia a no fumadores. Los voluntarios no deben haber sido sometidos a ningn tipo de ciruga
gastrointestinal (excepto apendicectoma, no complicada, de por lo menos tres meses de antigedad). Se deben eliminar a los
fumadores, si es social se puede aceptar hasta por ah pero no uno empedernido y lo mismo con el alcohol. Tampoco deben
haber sido sometidos a ninguna ciruga gastrointestinal porque se altera el sistema. Cada voluntario ser examinado por un
mdico calificado, redactando la correspondiente historia clnica y se le solicitarn estudios de laboratorio, electrocardiograma y
radiografa de trax con el objeto de asegurarse del buen estado de salud de los voluntarios. Sern criterios de exclusin, entre
otros, el hecho de que el voluntario haya sido tratado por trastornos gastrointestinales, convulsivos, depresivos, ciruga
gastrointestinal, alteraciones hepticas y aquellos que presenten riesgo de alguna recurrencia de cualquier enfermedad durante
el desarrollo del estudio. Que no est ingiriendo otro tipo de medicamento. No vaya a ser que est tomando un medicamento
muy inocuo y luego en la cromatografa me aparece el pick justo donde est el analito y comienzan los problemas analticos.
Tambin sern criterios de exclusin el haber participado en otro estudio de farmacologa clnica en los ltimos tres meses, el
haber donado sangre dentro de los ltimos tres meses y el estar recibiendo cualquier tipo de medicacin. Por lo cual se debe
hacer una base de datos de los voluntarios que han participado en los distintos estudios clnicos. Se deber estar seguro en
cuanto a la capacidad del voluntario para comprender y cumplir el protocolo y en consecuencia, estar en condiciones de firmar
el consentimiento. Para tener un nivel de comprensin de lo que est leyendo y de alguna forma no se sienta capturado.

4.9 Monitoreo del estado de salud de los sujetos durante el estudio

El monitoreo del estado de salud de los sujetos durante el estudio es fundamental para registrar y cautelar la aparicin de
efectos adversos, toxicidad o cualquier situacin de salud inesperada, de manera de tomar las medidas del caso de forma
inmediata. Debe registrase la incidencia, severidad y duracin de las reacciones adversas y efectos laterales observadas durante
el estudio. La probabilidad de que un efecto adverso observado sea inducido por el frmaco en estudio debe ser juzgada por el
investigador. Para eso est el mdico para que lleve un control de la salud. El monitoreo del estado de salud antes, durante y
una vez concluido el estudio debe ser realizado bajo la supervisin de personal paramdico calificado en el centro en donde el
estudio se lleva a cabo. Para evitar las demandas posteriores.

4.10 Consideraciones con respecto al fenotipo gentico

El fenotipo de la actividad metablica puede ser de importancia para estudios de frmacos con un elevado clearance que se
metabolizan por enzimas que pueden estar sujetas a polimorfismo gentico, por ejemplo propranolol. Existen los acetiladores
rpidos y los acetiladores lentos, ejemplo la Carbamazepina se ve afectados por los acetiladores rpidos. Cuando nosotros
comenzamos el estudio no tomamos esto en cuenta, y vimos que los perfiles de unos y de los otros eran completamente
distintos, ya que en uno haba un peak o Cmax bien definido, y en el otro era muy romo, por lo cual era muy difcil determinar
dnde estaba el Cmax. Se tuvo que informar al ISP que las curvas fueron afectadas por este motivo. En tales casos, los
metabolizadores lentos evidenciarn una mayor biodisponibilidad del frmaco sin metabolizar mientras que la biodisponibilidad
de posibles metabolitos activos ser menor. Si el fenotipo de los sujetos considerados para estudios de frmaco se haya ligado a
las caractersticas de metabolismo del individuo, entonces se debe emplear el diseo de grupos paralelos porque ste permite
que los metabolizadores lento/rpidos se distribuyan en forma pareja en los dos grupos de sujetos. El fenotipo tambin puede
ser de importancia por razones de seguridad, para la determinacin de los tiempos de muestreo y para los periodos de
depuracin o wash-out en los estudios de diseo cruzado.

13

4.11 Estandarizacin del estudio

Esto implica el por qu nosotros tenemos que encerrar en la primera parte del estudio a los voluntarios, para estandarizar las
condiciones. La estandarizacin de las condiciones del estudio es importante para minimizar la magnitud de la variabilidad no
atribuble a los productos farmacuticos estudiados. La estandarizacin debera cubrir aspectos tales como ejercicio, dieta,
ingesta de fluido, postura y la restriccin de la ingesta de alcohol, cafena, ciertos jugos de frutas y medicinas concomitantes por
un periodo de tiempo especificado antes y durante el estudio, en algunos casos hasta la leche. Los voluntarios no pueden ingerir
alguna otra medicina, bebidas alcohlicas, o frmacos/suplementos de venta libre durante un intervalo apropiado ya sea antes o
durante el estudio. Adems nosotros estandarizamos la piel, tanto para la primera secuencia como para la segunda, se mantiene
la misma dieta. Lquido hasta el lmite. Ante la eventualidad de una emergencia, el uso de cualquier frmaco fuera del estudio
debe ser informado (dosis y tiempo de administracin). La actividad fsica y la postura deben estar estandarizadas tanto como
sea posible para limitar sus efectos sobre el flujo y la motilidad gastrointestinal. El mismo patrn de postura y actividad debe ser
mantenido durante cada da del estudio. Se debe especificar adems el tiempo del da al cual se administra el frmaco en
estudio. Los medicamentos se administran en general luego de un ayuno de madrugada de unas 10 h, y los participantes
tienen durante ese periodo un acceso libre al consumo de agua. Durante la maana del estudio, no se permitir la ingesta de
agua durante la hora previa a la administracin de los productos. La dosis debe tomarse con un volumen estndar de agua
(normalmente 150-250 mL). La parte ms crtica del estudio es sta la ingesta de agua debe ser de 250ml, durante las primeras
3-4 horas no hay ingesta de agua, luego de esas horas puede haber ingesta de jugos. El acceso ad libitum al agua se permite
luego de transcurridas dos horas de la administracin del medicamento E o R. Generalmente, a los voluntarios se les
proporciona una comida estndar 4 horas despus de la administracin del frmaco.

5. PRODUCTOS FARMACEUTICOS EN ESTUDIO

5.1 Producto farmacutico de mltiples fuentes (producto Similar)
El producto farmacutico de mltiples fuentes objeto de los estudios de bioequivalencia para propsitos de registro debe ser
idntico al producto farmacutico que se intenta proyectar comercialmente. Por lo tanto, no solamente la composicin y las
caractersticas de calidad (incluyendo la estabilidad), sino que adems los mtodos de fabricacin (incluyendo equipos y
procedimientos) deben ser los mismos que aquellos a ser empleados en los esquemas de produccin futura. No va a ser que se
va hacer en el laboratorio de la facultad de farmacia un lote de Aspirina bajo condiciones excepcionales para hacer el estudio de
biodisponibilidad, y despus me aceptan y lo mando hacer a un lugar muy lejos Tiene que ser en el laboratorio donde se va
hacer la produccin y en las mismas condiciones, no puedo entrar a cambiar, porque el ISP esta en todo el derecho de exigir un
estudio de bioequivalencia, porque el cambio es mayor y puede afectar la calidad del producto. Si se hace algn cambio, ya sea
de un proveedor o de materia prima, ste se debe informar al ISP. Aqu se ver si es un cambio menor o mayor, si tiene un
efecto sobre la biodisponibilidad se va a volver a exigir un nuevo estudio.
La industria farmacutica nacional trata de reducir costos reemplazando personal por maquinas, buscar materias primas
baratas, los cuales hacen una tremenda diferencia en la calidad.
Antes, se realizaba el test de disolucin que aparece en la USP, comparaba el innovador que sala en medio acido, a 60
minutos, Q 80% +5, pero igual llegaban los reclamos de los pacientes, y cuando llegaban los reclamos se hacan los perfiles en el
medio que deca y no haba mayor cambio. Una vez llego un reclamo consistente de los mdicos sobre un medicamento, y no se
saba por qu, hasta que hubo un cambio de medio en la USP, donde cambiaron del agua al medio cido, no estaba ni cerca del
innovador. Despus de eso aprendimos que cuando haba que copiar haba que hacer los perfiles en agua, medio cido y
alcalino.
Hoy en da es ms fcil saber qu excipientes se deben utilizar para cierta forma farmacutica, ya que existe un libro donde
estn todos los excipientes que se utilizan y que estn aceptados. Ejemplo: dice Estearato de Magnesio, cul es la funcin, cul
es el rango aceptado, y en qu tipo de forma farmacutica se utiliza. Si yo quiero incorporar el Estearato de Magnesio en un
inyectable, y no est especificado en este libro como uso normal, se debe hacer una justificacin analtica, biofarmacutica y
tecnolgica de por qu se est utilizando este tipo de excipiente.
El producto en estudio o E debe elaborarse segn las regulaciones cGMP. Los resultados de control de lote del producto de
mltiple fuente (o Similar) y los nmeros de lote y fechas de expiracin tanto de ste como del comparador deben estar
claramente establecidos. Las muestras idealmente deberan tomarse de lotes a escala industrial. Cuando esto no sea factible,
pueden emplearse lotes de produccin a pequea escala, si estos no son inferiores en tamao al 10% de los lotes de produccin
proyectados o 100000 unidades, cualquiera sea el mayor tamao (a menos que se justifique algo distinto) y que sean producidos
con equipos similares, maquinaria y procesos como los planeados para los lotes de produccin comercial. Si el producto est
sujeto adems a un escalamiento (scale up) adicional, este proceso debe estar adecuadamente validado. Se recomienda que la
potencia y las caractersticas de disolucin in vitro del producto similar y del comparador sea evaluada antes de
someterlos al estudio de BE. El contenido de principio activo del producto comparador debiera ser similar a lo declarado en el
rtulo, y la diferencia entre dos productos de preferencia no debiera ser mayor a un + 5%.

14

5.2 Seleccin del producto de referencia (comparador)

Normalmente, el producto farmacutico innovador es el producto de comparacin ms lgico para los productos similares,
debido a que su calidad, seguridad y eficacia han sido suficientemente demostradas en estudios de precomercializacin y en
esquemas de monitoreo post comercializacin. Sin embargo, para algunos productos farmacuticos, un innovador con estas
caractersticas an no ha sido identificado. En efecto, en algunos casos el producto innovador ni siquiera se est
comercializando. Si existe un producto farmacutico innovador disponible, no debiera emplearse como producto de referencia
(comparador) un producto genrico, puesto que esto podra conducir progresivamente a una similitud menos confiable de los
productos similares y potencialmente a la carencia de intercambiabilidad con el de referencia (comparador).
La seleccin del producto de referencia generalmente se hace a nivel nacional bajo la responsabilidad de la autoridad
reguladora de los medicamentos. De acuerdo a la OMS, en principio, la autoridad regulatoria tiene las siguientes opciones para
seleccionar el comparador, las que se listan en orden de preferencia:
Escoger como comparador al producto innovador, para el cual la calidad, la eficacia y la seguridad han sido
establecidas, si este producto ha obtenido la autorizacin nacional de registro/comercializacin (innovador
autorizado nacional)
Escoger el producto comparador de la OMS (para el cual se obtuvo la autorizacin de comercializacin sobre la base
de su calidad, eficacia y seguridad) (producto comparador de la OMS). El lugar de fabricacin primario se indica en
la lista de comparadores de la OMS, y por tanto el comparador debe adquirirse en ese pas.
Escoger como comparador, el producto innovador para el cual la autorizacin de comercializacin se ha obtenido en
un pas con buenas regulaciones (pas ICH o asociado) en base a la calidad, seguridad y eficacia, y el cual debe
adquirirse desde ese mercado.
En situaciones donde no se pueda identificar un producto innovador, la seleccin del comparador ser un proceso a
realizar cuidadosamente y con una slida justificacin por parte del patrocinante, a solicitud de la autoridad
reguladora. Los criterios de seleccin ms importantes en esta situacin, en orden de preferencia son:
o Productos Precalificados por la OMS
o Aprobacin en pases ICH o asociados
o Empleo extensamente documentado en tratamientos clnicos reportados en revistas cientficas con pares
evaluadores, y
o Periodos largos y sin evidencia de problemas de eficacia durante su vigilancia post marketing (producto
de referencia bien seleccionado), Adicionalmente, un comparador bien seleccionado debe satisfacer los
estndares de calidad de farmacopeas, si stos estuvieran disponibles.
En el contexto de los esfuerzos de armonizacin regional, puede ser ventajoso establecer un producto comparador regional
para el cual han sido establecidas, la calidad, la eficacia y la seguridad, con el objeto de incrementar el acceso a los
medicamentos en la regin. Por ello, se han establecido como productos de referencia de los listados oficiales de principios
activos contenidos en la Res. Ex 726, algunos productos comparadores oficiales de la FDA. En caso de no existir un producto de
referencia para una lnea de productos similares, oficialmente certificado por el ISP, la proposicin del producto de referencia
(comparador) debe ser debidamente justificada y documentada por el postulante, entregando toda la informacin requerida en
el Formulario F-BIOF 02: SOLICITUD DE AUTORIZACIN DE PROTOCOLO PARA REALIZAR ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA , informando entre otras materias- el
pas de origen del producto comparador propuesto, junto con los antecedentes pertinentes del laboratorio que lo produce.

6. FORMA DE CONDUCIR UN ESTUDIO

6.1 Seleccin de la dosis
En estudios de BE se debe emplear la dosis molar equivalente tanto del producto similar como del de referencia.
Generalmente, debe administrarse como dosis nica la potencia comercializada con la mayor sensibilidad a la evaluacin de la
BE. Esta normalmente corresponde a la potencia ms alta comercializada. Se puede emplear una dosis mayor (por ejemplo,
mayor que una dosis unitaria) si se presentaran dificultades analticas. En este caso, la dosis total nica no debe exceder la dosis
diaria mxima del rgimen de dosificacin. Alternativamente, en muchos casos, la aplicacin del rea bajo la curva truncada a 3
x mediana poblacional de Tmax de la formulacin del comparador evitara los problemas de la carencia de sensibilidad. En otras
situaciones, un estudio realizado con una potencia menor puede considerarse aceptable si sta se selecciona por razones de
seguridad.

6.2 Tiempos de muestreo

Las muestras de sangre debieran tomarse con una frecuencia suficiente que permitiera evaluar adecuadamente Cmax, ABC y
otros parmetros. Los puntos experimentales de muestreo deben incluir una muestra pre dosis, al menos 1 o dos puntos antes
de Cmax, 2 puntos alrededor de Cmax, y 3 - 4 puntos durante la fase de eliminacin. En consecuencia, sern necesarios al menos
7 puntos de muestreo para la estimacin de los parmetros farmacocinticos. Para la mayora de los medicamentos, el
nmero necesario de muestras ser superior para compensar las diferencias entre sujetos en la velocidad de absorcin y de

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eliminacin, permitiendo de ese modo una determinacin precisa de la concentracin mxima del frmaco en la sangre (Cmax) y
la constante de velocidad de eliminacin en todos los sujetos. Generalmente, el muestreo debe continuar por el tiempo
suficiente que asegure que pueda ser cuantificado el 80% del ABC (0), pero no es necesario muestrear por ms de 72 h. La
duracin exacta de la recoleccin de muestras depende de la naturaleza del frmaco y de la funcin de ingreso (input) desde la
forma farmacutica administrada.

6.3 Fluidos de muestreo y su coleccin

Bajo circunstancias normales, la sangre debe ser el fluido biolgico muestreado para medir las concentraciones de frmaco.
En la mayora de los casos, el frmaco o sus metabolitos se miden en suero o plasma. Si el frmaco se excreta en forma
predominante sin cambios a travs de la orina, se puede muestrear orina. El volumen de cada muestra debe medirse en el
centro donde se realiza el estudio, cuando sea posible inmediatamente despus de la coleccin y ser incluido en el informe. El
nmero de muestras debe ser suficiente para permitir la estimacin de los parmetros farmacocinticos. Sin embargo, en la
mayora de los casos, debe evitarse el uso exclusivo de datos de excrecin en orina, puesto que esto no permite la estimacin de
Tmax y de la concentracin mxima.
Las muestras de sangre deben ser procesadas y almacenadas bajo condiciones que no signifiquen la degradacin del analito.
Esto puede evaluarse por anlisis de muestras de control de calidad en duplicado durante la fase analtica. Las muestras de
control de calidad deben prepararse en el fluido biolgico de inters (por ejemplo, plasma) al menos en concentraciones en los
segmentos bajo, medio y alto del rango de calibracin. Las muestras de control de calidad deben almacenarse con las muestras
en estudio, y analizarse con cada set de muestras en estudio en cada corrida analtica. La metodologa de la coleccin de
muestras debe especificarse en el protocolo del estudio respectivo.

6.4 Parmetros a ser evaluados

En los estudios de biodisponibilidad, la forma y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica versus tiempo (ABC) son lo
ms frecuentemente empleado para evaluar la velocidad (Cmax, Tmax) y el grado de absorcin (ABC). Los puntos de muestreo
deben ser seleccionados de tal forma que el perfil de concentracin versus tiempo se halle adecuadamente definido para
permitir el clculo de los parmetros relevantes. Para estudios de dosis nica, se recomienda medir o calcular los siguientes
parmetros:
El rea bajo la curva de concentracin en plasma, suero o sangre desde tiempo cero a tiempo t (ABC0t), en donde t es el
ltimo punto temporal de muestreo al cual se puede realizar una determinacin de una concentracin cuantificable del frmaco
en la formulacin individual evaluada. El mtodo para el clculo de los valores de ABC debe estar previamente especificado. En
general, el ABC debe ser calculado empleando el mtodo de integracin lineal/log trapezoidal. En este caso, el ABC por el
mtodo trapezoidal puede calcularse de acuerdo a la siguiente frmula:

O por transformacin logartmica (log trapezoidal)

Ci: Concentracin mayor

Ci-1: Concentracin menor
ti: tiempo en obtenerse Ci
ti-1: tiempo en obtenerse Ci-1
t : ti - ti-1
El uso exclusivo de parmetros basado en modelos compartimentales no es recomendado.
Cmax es la concentracin mxima o peak observada y representa la exposicin mxima del frmaco (o metabolito) en
plasma, suero o sangre completa.
El ABC0t y Cmax se consideran como los parmetros ms relevantes para evaluar la BE. Adicionalmente, se recomienda
que sean estimados los siguientes parmetros:
El rea bajo la curva de concentracin en plasma, sangre o suero desde tiempo cero a tiempo infinito (ABC0), que
representa la exposicin total, en donde el ABC0 = ABC0t + Ct/. Ct es la ltima concentracin de frmaco
medible y (beta) es la constante de velocidad de eliminacin o terminal calculada de acuerdo a un mtodo apropiado.
Tmax es el tiempo luego de la administracin del frmaco al cual se observa Cmax. Para informacin adicional, los
parmetros de eliminacin pueden tambin ser calculados. T1/2 es la vida media plasmtica (en sangre o suero) del
frmaco.

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Para estudios en el estado estacionario o steady-state se pueden calcular los siguientes parmetros:
ABC sobre un intervalo de dosificacin en el estado estacionario
Cmax
Cmin, la concentracin al final de un intervalo de dosificacin
La fluctuacin a travs del pico, porcentaje de diferencia entre Cmax y Cmin, que se emplea para evaluar la fluctuacin
de concentracin entre dos administraciones y se estima con la siguiente expresin:

Cuando se tomen muestras de orina, la recuperacin acumulativa en orina (Ae) y la velocidad de excrecin urinaria podran
ser empleadas en lugar del ABC y Cmax.

6.5 Estudios de metabolitos

En general, la evaluacin de la BE se basa en la medicin de las concentraciones de frmaco sin modificar liberado desde la
forma farmacutica, ms que de la determinacin de la concentracin de metabolitos. El perfil de concentracin de frmaco sin
metabolizar en funcin del tiempo es ms sensible a cambios del rendimiento de una formulacin que el perfil de un
metabolito, que a su vez refleja mejor su propia formacin, distribucin y eliminacin. En cualquier caso, es muy importante
establecer a priori en el protocolo del estudio, cul entidad qumica (profrmaco, frmaco, o metabolito) va a ser analizada.
En algunas situaciones particulares, podra ser ms importante medir la concentracin del metabolito que la del compuesto
sin modificar (parent drug), tal como puede ocurrir en las siguientes situaciones:
La medicin de las concentraciones del metabolito teraputicamente activo es aceptable si el producto estudiado es
un profrmaco.
Cuando las concentraciones del frmaco sin metabolizar son demasiado bajas para permitir una cuantificacin
analtica confiable en sangre, suero o plasma por un plazo adecuado de tiempo, o cuando el compuesto sin
metabolizar es demasiado inestable en la matriz biolgica.
Es importante considerar que la medicin de un analito (frmaco o metabolito) conlleva el riesgo de cometer un error tipo I
(riesgo del consumidor) para permanecer en un nivel de 5% de confianza. Sin embargo, si ms de uno entre varios analitos se
seleccionan retrospectivamente como determinante de BE, entonces pueden cambiar tanto los riesgos del productor como del
consumidor.
Cuando se midan metabolitos activos, el periodo de wash-out o depuracin y los tiempos de muestreo puede que requieran
ajustes para permitir la caracterizacin adecuada del perfil farmacocintico del metabolito.

6.6 Determinacin de enantimeros individuales

Para la mayora de los estudios de BE, un ensayo no estreoselectivo es normalmente aceptable y suficiente. Sin embargo,
cuando los enantimeros tienen perfiles farmacolgicos o metablicos muy diferentes, puede ser ms apropiado emplear un
ensayo que distinga entre enantimeros de un frmaco quiral. Tambin se prefiere el ensayo estreoselectivo cuando la
disponibilidad sistmica de diferentes enantimeros se demuestre que es no lineal.

6.7 Estudios que evalan el efecto de los alimentos en la determinacin de BE

Para los estudios de BE se prefiere pacientes que se hayan sometido a condicin de ayuno. Si se sabe que el frmaco es
capaz de provocar efectos gastrointestinales, administrado en condiciones de ayuno, o si el rtulo del producto expresamente lo
seala, los estudios de BE con alimentos pueden ser de eleccin. La composicin del alimento a emplear depender en general
de dietas y costumbres locales.

7. CUANTIFICACIN DEL INGREDIENTE ACTIVO

Todos los mtodos analticos de prueba empleados para determinar el compuesto activo y/o su producto de degradacin en
fluidos biolgicos, debe estar bien caracterizado, completamente documentado y validado. El objetivo de la validacin es
demostrar que un mtodo particular usado para la determinacin cuantitativa de un analito en una matriz biolgica dada, tal
como sangre, plasma, suero u orina, es confiable y reproducible a sus propsitos.
Los principios aplicables de la Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL) deben seguirse en la conduccin del anlisis qumico. Los
mtodos bioanalticos deben cumplir los requerimientos de especificidad, sensibilidad, precisin, exactitud y reproducibilidad. El
conocimiento sobre la estabilidad del frmaco o sus productos de degradacin en el material de muestra es un requisito
fundamental para la obtencin de resultados confiables. Algunas recomendaciones importantes para realizar el anlisis de
muestras biolgicas en estudios farmacocinticos son las siguientes:
La validacin comprende fases previas al estudio y durante el estudio. Durante la fase previa al estudio se debe validar
la estabilidad de la solucin stock y muestras sembradas en la matriz biolgica, la especificidad, sensibilidad,

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precisin, y exactitud y reproducibilidad. La validacin dentro de estudio proporciona informacin respecto de la

estabilidad de las muestras coleccionadas durante un ensayo clnico bajo condiciones de almacenamiento y
confirma la precisin y exactitud de las determinaciones.
La validacin debe cubrir los aspectos sobre el propsito del ensayo empleado.
El rango de calibracin debe ser el apropiado a las muestras del estudio. Una curva de calibracin debe elaborarse en
la misma matriz biolgica puesto que ser empleada para las muestras en el estudio propuesto, y se obtiene por
adicin de concentraciones conocidas del analito a la matriz respectiva. Una curva de calibracin debe consistir de
una muestra blanco, una muestra cero y 6-8 muestras no cero, que deben cubrir el rango esperado. Las
concentraciones de los estndares deben escogerse sobre la base del rango de concentraciones esperada en un
estudio particular.
Si un ensayo ser empleado en sitios diferentes, ste debe ser validado en cada lugar y debe establecerse la
comparabilidad de sitios cruzados.
Un ensayo que no se emplee en forma regular requiere de un proceso de revalidacin suficiente que demuestre que
todava funciona de acuerdo al procedimiento de prueba originalmente validado. Un estudio de revalidacin debe
documentarse en la forma de un apndice junto al informe global del estudio.
Dentro de un estudio, el empleo de dos o ms mtodos para el ensayo de las muestras en la misma matriz en un
rango de concentraciones similares NO ES ACEPTABLE.
Si se comparan estudios diferentes y las muestras de estos estudios se han ensayado por mtodos distintos,
cubriendo un rango similar de concentraciones en la misma matriz, estos mtodos deben ser validados en forma
cruzada.
Muestras de control de calidad sembradas en un mnimo de tres concentraciones en duplicado deben emplearse para
aceptar o rechazar la corrida analtica.
Todas las muestras obtenidas de un mismo sujeto (todos los periodos) deben analizarse, de ser posible, durante la
misma corrida analtica.
Los procedimientos de validacin, la metodologa y los criterios de aceptacin deben estar especificados en el protocolo
analtico o POS respectivo. Todos los procedimientos empleados para sustentar afirmaciones o delinear conclusiones acerca de
la validez de la metodologa deben describirse en un informe (informe de validacin del mtodo). Cualquier modificacin del
mtodo durante el anlisis de las muestras en estudio requerir de una adecuada revalidacin. Los resultados de la
determinacin de las muestras de estudio deben proporcionarse en el informe analtico junto con los resultados de las muestras
de calibracin y control de calidad, anlisis replicados (si los hay), y un nmero representativo de los cromatogramas de las
muestras.

8. ANALISIS ESTADISTICO
La preocupacin fundamental en la evaluacin de la BE es limitar el riesgo de una falsa declaracin de equivalencia. El
anlisis estadstico de los ensayos de BE debe demostrar que es poco probable una diferencia clnica significativa en la BD entre
el producto similar y el comparador. Los procedimientos estadsticos deben especificarse en el protocolo aun antes de comenzar
con la recoleccin de datos.
Los mtodos estadsticos de prueba en los estudios de BE se basan en la determinacin de intervalos de confianza del 90%
en torno a la razn de los promedios de poblacin log transformados (similar/comparador) de los parmetros farmacocinticos
en consideracin y por realizacin de un test de dos colas con un nivel de significancia del 5%. Para el establecimiento de
bioequivalencia farmacocintica, el intervalo de confianza calculado debiera caer dentro de los lmites preestablecidos de
bioequivalencia. Los procedimientos deben conducir a un esquema de decisin que sea simtrico con respecto a las dos
formulaciones (que conduzca a la misma decisin ya sea que la formulacin similar se compara con el producto innovador o
ste se compara con el producto similar) (Schuirmann, 1987).
Todos los parmetros farmacocinticos concentracin dependiente (por ejemplo, ABC y Cmax) deben ser log transformados
empleando logaritmos en base 10 o neperianos. La eleccin de uno u otro tipo debe ser consistente y establecida en el informe
del estudio.
Los parmetros farmacocinticos concentracin dependiente y log transformados se deben analizar empleando anlisis de
varianza (ANOVA). Normalmente, el modelo ANOVA incluye a los factores de variabilidad que dependen de la formulacin, de la
secuencia, de los sujetos y del periodo.
Los mtodos paramtricos, es decir aquellos que se basan en la teora de la distribucin normal de variables, son los
recomendados para medidas de bioequivalencia log transformadas. Ah le van a decir que utilice schiurmann, student, anova,
etc. No queda al libre albedro del investigador como manipulo los datos. La aproximacin general es construir un intervalo de
confianza para la cantidad E-R y alcanzar una conclusin de equivalencia farmacocintica si este intervalo de confianza est
dentro de los lmites establecidos. El razonamiento en la construccin de los intervalos de confianza paramtricos es equivalente
con el de llevar a cabo pruebas de hiptesis de dos colas con un nivel de significancia de un 5%. Los antilogaritmos de los lmites
de confianza obtenidos constituyen el intervalo de confianza del 90% para la razn de las medias geomtricas entre el producto
similar y el comparador.

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Se debe emplear el mismo procedimiento para el anlisis de parmetros de estudios en el estado estacionario o datos de
recuperacin urinaria acumulativa, si se requiere.
Se debe proporcionar estadstica descriptiva para Tmax. Si este parmetro se somete a anlisis estadstico, este anlisis debe
basarse en mtodos no paramtricos, que se aplica a datos no transformados. Deberan tomarse un nmero suficiente de
muestras alrededor de la concentracin mxima predicha para mejorar la precisin del estimado de Tmax. Para los parmetros
que describen la fase de eliminacin (t1/2) debe proporcionarse solamente estadstica descriptiva.
Los mtodos para identificar y manejar posibles datos anmalos deben ser especificados en el protocolo, se deben informar.
Debe razonarse y discutir las posibles explicaciones mdicas y farmacocinticas para tales observaciones. Debido a que estos
datos anmalos podran ser indicativos de fracaso del producto, no es aceptable la eliminacin posterior de estos datos
anmalos. Una forma de enfrentar datos que contengan observaciones anmalas es por aplicacin de mtodos estadsticos no
paramtricos (distribucin independiente).
Si la distribucin de los datos log transformados no es normal, pueden tambin considerarse mtodos no paramtricos. La
justificacin para intentar el empleo de mtodos no paramtricos debe incluirse a priori en el estudio.

8.1 Rangos de Aceptacin

Razn de rea bajo la curva (RABC)
El intervalo de confianza del 90% para esta medida de biodisponibilidad relativa debe caer dentro de un rango de
equivalencia de 0.8-1.25. Si el rango teraputico es particularmente estrecho, el rango de aceptacin puede que necesite
reduccin basada en una justificacin clnica. Un rango de aceptacin ms amplio puede ser aceptable en casos excepcionales si
la clnica lo justifica.
Razn Cmax
En general, debera aplicarse a la razn de Cmax el rango de aceptacin 0.8-1.25. Sin embargo, esta medicin de BD relativa
es inherentemente ms variable que, por ejemplo, la razn de ABC, y en ciertos casos se puede aceptacin empleado debe
definirse retrospectivamente y justificarse tomando en cuenta consideraciones de eficacia y seguridad. Se puede modificar ese
rango.
Diferencia de Tmax
La evaluacin estadstica de Tmax solo tiene sentido si existe un anuncio clnicamente relevante para una rpida aparicin de
la accin o una preocupacin acerca de potenciales efectos adversos. El intervalo de confianza no paramtrico del 90% para esta
medicin de BD relativa debiera encontrarse dentro de un rango clnicamente relevante. Si hay una diferencia hay que justificar
si es importante o no es importante.

9. PROTOCOLO DE UN ESTUDIO DE BD/BE

El protocolo de un estudio de BE a ser presentado al ISP, deber contener toda la informacin pertinente, estructurada y
entregada de acuerdo a lo solicitado en el Formulario F-BIOF 02: SOLICITUD DE AUTORIZACION DE PROTOCOLO PARA
REALIZAR ESTUDIOS DE BIODISPOSIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA (EQT) y en el
Formulario F-BIOF 03: REQUISITOS DE DOCUMENTACIN E INFORMACIN DE LA ETAPA BIOANALTICA DE LOS ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/ BIOEQUIVALENCIA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA

10. INFORME DE LOS RESULTADOS

El informe de un estudio de BE a ser presentado al ISP, debe proporcionar la documentacin completa de su protocolo, la
conduccin y evaluacin de que cumple con buenas prcticas clnicas. Guas relevantes de la ICH pueden servir de apoyo en la
elaboracin del informe del estudio de BE (ICH 1995 y 1996). El o los investigadores responsables deben firmar las respectivas
secciones del informe. Los nombres y afiliaciones de los investigadores responsables, el lugar del estudio y la fecha de ejecucin
deben establecerse claramente.
Deben proporcionarse los nombres y nmeros de lote de los productos farmacuticos empleados en el estudio as como la
composicin de los productos en estudio (E). Adicionalmente, el postulante debe proporcionar una declaracin firmada de que
el producto en estudio (E) es idntico al producto farmacutico postulado para registro o renovacin del mismo.
Se debe anexar el informe de la validacin Bioanaltica e incluir datos sobre la calibracin y las muestras de control de
calidad. Debe incluirse un nmero representativo de cromatogramas u otros datos crudos cubriendo el rango completo de la
calibracin, las muestras de control de calidad y de los tratamientos clnicos. Todo debe presentarse en forma ordenada y clara.
Las concentraciones medidas en cada sujeto y los tiempos de muestreo se deben tabular para cada formulacin. Se debe
presentar los resultados tabulados que muestren los anlisis de la concentracin del frmaco de acuerdo a la corrida analtica
(incluyendo las corridas excluidas para clculos adicionales, todos los estndares de calibracin y muestras de control de calidad
para la corrida particular). Los resultados tabulados deben incluir la fecha de la corrida, el sujeto, el periodo del estudio, el
producto administrado (similar o comparador), y el tiempo transcurrido entre la administracin del producto farmacutico y el
muestreo desde la sangre, en un formato claro. Adicionalmente, tiene que establecerse el procedimiento empleado para el

19

clculo de los parmetros usados (por ejemplo, ABC) a partir de los datos crudos. Cualquier eliminacin de datos debe ser
debidamente justificada.
Si los resultados resultan de la aplicacin de modelos farmacocinticos, se debe justificar el modelo y el procedimiento
computacional empleado (softwares). Los programas de software deben ser apropiados al propsito de su empleo. Los
programas deben ser capaces de proporcionar la calidad y manejo de la informacin requerida. Los programas necesarios para
el manejo de datos pueden incluir procesamiento de textos, entrada de datos, base de datos, grficos, programas
farmacocinticos y estadsticos. Las curvas de concentracin en sangre del frmaco en funcin del tiempo, individuales deben
graficarse en una escala lineal/lineal o log/lineal. Deben proporcionarse todos los datos de los individuos, y sus resultados,
incluyendo la informacin sobre los sujetos que han sido excluidos de los estudios. La salida o retiro de sujetos debe ser
informada.
Los resultados de todos los parmetros farmacocinticos medidos y calculados deben ser tabulados para cada combinacin
sujeto-formulacin, junto con su estadstica descriptiva. El informe estadstico debe ser lo suficientemente detallado para
permitir que el anlisis estadstico sea repetido si es necesario. Si los mtodos estadsticos aplicados difieren de aquellos
especificados en el protocolo del estudio, se debe establecer las razones para el cambio de la metodologa estadstica.
El informe de resultados de un estudio de BE a ser presentado al ISP, deber contener toda la informacin pertinente,
estructurada y entregada de acuerdo a lo solicitado en el Formulario F-BIOF 04: PRESENTACIN DE RESULTADOS DE
ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPUTICA (EQT)

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11. REFERENCIAS CONSULTADAS

OMS. Serie de Informes Tcnicos N 863. Comit de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacuticas. 34 Informe. Ginebra, 1996.
WHO. Multisource (Generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish
interchangeability. Draft revision. Working document QAS/04.093/Rev.4.2005.
www.who.int//medicines /services/expertcommittee/pharmprep/QAS04_093Rev4_final.pdf.
Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial. Principios ticos para las investigaciones mdicas en seres
humanos. 52. Asamblea General. Edimburgo. Escocia, Octubre de 2000.
Marzo, A & Balant,LP. An updated reappraisal addressed to applications of interchangeable multi-source pharmaceutical
products. Arzn Forsch Drug Res 1995;45(I)2:109-15.
WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. WHO Technical Report Series. Annex 11,
Geneva, 2002.
WHO: Revision/Update of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalent
assessment of interchangeable multisource (Generic) products. Working Document QAS/05.143/Rev. 2005.
www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep.
Zanen, P. Bioequivalence and generic medicines. www.egagenerics.com/doc/zanen-biogenerics.pdf. Fecha de acceso
29.09.05
EMEA 2001 Report CPMP/1678/00 Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report
(EPAR) Active Substance.
Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica. Grupo de Trabajo en Bioequivalencia.
Marco para la ejecucin de los requisitos de equivalencia para los productos farmacuticos. Agosto 2006.
WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical
Report Series N 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to
establish interchangeability Geneva 2006.
Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. Geneva, World Health Organization,
1995 (WHO Technical Report Series, No. 850):97137.
Directive 2001/20/EC of the European Parliament and the Council, approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical
trials on medicinal products for human use. Official Journal of the European Communities, 1 May 2001.
Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
Geneva, World Health Organization, 2006 (WHO Technical Report Series, No. 937): Annex 7.
Good Laboratory Practice (GLP), Quality practices for regulated non-clinical research and development. Geneva,
UNDP/World Bank/WHO, Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR), 2001.
International Conference on Harmonisation (ICH) Guidelines. Tripartite Harmonized Guidelines for Good Clinical Practice,
Step 4. Geneva, ICH Secretariat (IFPMA), 1996.
The good automated manufacturing practice (GAMP) guide for validation of automated systems in pharmaceutical
manufacture (GAMP4). ISPE International Society for Pharmaceutical Engineering, December 2001.
Operational guidelines for ethics committees that review biomedical research. Geneva, World Health Organization, 2000
(TDR/PRD/ ETHICS/2000.1).
International Conference on Harmonisation (ICH) guideline. Topic E3. Structure and Content of Clinical Study Report .
Geneva, ICH Secretariat (IFPMA), 1995.
Norma que define los criterios destinados a establecer equivalencia teraputica a productos farmacuticos en Chile. DS
N 727, 2005.
Giarcovich, S.S. Genricos, Similares y el problema de la intercambiabilidad. Rev SAFYBI 40(101):3-20, 2001.
Pidgen, A. Bioequivalence and generic prescribing: An industrial view. J Pharm Pharmacol 57: 663-670, 1996.
Reglamento del sistema nacional de control de productos farmacuticos, alimentos de uso mdico y cosmticos. DS 1876,
1995.
Poltica de medicamentos en la reforma de salud. Res Ex N515, 2004
Lobenger, R. y Amidon, GL. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New
scientific approaches to international regulatory standards. Eur J Pharm Biopharm 50(1):3-12, 2000.
Domnech y col. Biofarmacia y Farmacocintica Vol. II. Biofarmacia ed. Sntesis. Madrid. 1998.
Schuirmann, D. A Comparison of the two one -Sided test Procedure and the Power Approach for Assessing the
Equivalence of Average Bioavailability, J Pharm Biopharm 15 (6): 657-70, 1987.
Guidelines for bioequivalence studies of generic products (section 3, B.12.) NIHS, 1997
Regulacin de Ensayos Clnicos que Utilizan Productos Farmacuticos en Seres Humanos. Res Ex N 952, 2001
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, Guidance For
Industry, U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Octubre 2000.

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