MICROBIOLOGIE

CURS 11

Produse farmaceutice sterile

Un produs steril nu trebuie sa contina microorgansime viabile. Pentru produsele care se
obtin aseptic, asigurarea sterilitatii produsului final are la baza presterilizarea fiecarui
element(containere, echipamente) si asigurarea calitatii microbiologice a mediului aseptic
in care se obtine si se conditioneaza.
Interventia umana in camerele aseptice poate duce la riscul contaminarii produsului
pentru ca se stie ca operatorul reprezinta o sursa importanta de contaminare.
Controlul contaminarii impune cunoasterea sursei si specia microorganismului pentru
a-l putea indeparta.
1. Elementele procesului aseptic
Un produs obtinut aseptic este dependent de controlul contaminarii care presupune:
Personal instruit si calificat
Dezinfectie
Bariere(ex:echipamentul de protectie)
Produse standard de fabricatie bine definite
Echipamente sterile
Controlul mediului

Procesele aseptice constau in:

Filtrarea sterila
Umplerea recipientelor
Inchiderea aseptica acestora
Omogenizarea produsului
Concentrarea acestora sau aderarea produsilor intercelulari
Liofilizare(daca este cazul)
Purificarea
Cristalizare
Precipitare
Obtinere de pulberi
Ambalarea pulberilor sterile

2. Solutii injectabile
Termenul de parenteral provine din gr. para=in afara si enteron=intestin. Medicamentele
ce necesita o adsorbtie rapida sunt administrate parenteral.
Produsele injectabile se obtin conform celor mai viguroase standarde, nu trebuie sa
contina pirogene, iar formularea si ambalarea trebuie sa asigure mentinerea integritatii, sa
fie stabil fizic si chimic pe durata administrarii si stocarii.

Prezenta de particule in solutie poate cauza formarea de cheaguri si blocarea vaselor de

sange in functie de dimensiunea, forma si afinitatea acestora pentru diferite substraturi.
Stabilitatea chimica este mentinuta prin includerea in formula a unor antioxidanti si
agenti de solubilizare. Ambalajul trebuie sa previna pierderea apei si a principiului activ
in timpul sterilizarii si sa nu permita modificarea calitatii. Ambalajul nu trebuie sa
elibereze in produs elemente chimice din produsul sau(ambalajul este scufundat intr-o
suspensie de microorganisme apoi se introduce bulion nutritiv)
Formularea produselor injectabile depinde de o serie de factori:

Solubilitatea in apa a componentelor active

Doza utilizata
Stabilitatea termica a solutiei
Calea de administrare
Conditionarea in forme multidoze sau doza doza unica

Formularile multidoza impun incorporarea de agenti de prezervare pentru a preveni

contaminarea pe masura ce ce se epuizeaza dozele.
Injectiile in doza unica contin1,2 sau 5 mL produs si nu contin prezervanti.
Produsele injectabile trebuie sa fie izoosmotice cu sangele, mai alea cand se
adminstreaza in volume mari.
Solutiile hipotonice determina liza globulelor rosii si ca urmare nu pot fi folosite.
Solutiile hipertonice pot fi folosite: acestea induc micsorarea dar nu liza hematiilor
care ulterior isi recapata forma.
3. Infuzii intravenoase
Exista solutii injectabile in volume mari de pana la 500 mL( sau mai mult) care sunt
infuzate intravenos. In mod frecvent sunt solutii izotonice de NaClsi glucoza care se
sterilizeaza in autoclav. Se folosesc pentru inlocuirea fluidelor extracelulare(dupa
interventii chirurgicale cand se pierd fluide) si ca sursa suplimentara de energie sau ca
vehicul pentru medicamente.
Pentru preparare se foloseste apa distilata apirogena si proaspat preparata. FR X
considera apa distilata apirogena la aprox 4 ore dupa preparare, iar Farmacopeea
Franceza la 3 ore de la preparare.
Unele infuzii intravenoase(cele care nu contin aminoacizi) sunt preparate in flacoane
de sticla inchise cu dop de cauciuc si etansate cu buson de aluminiu. Daca busonul de
aluminiu nu adera perfect de dopul de cauciuc contaminarea poate avea loc imediat dupa
sterilizare cand in autoclavele industriale, dupa racire se pulverizeaza cu apa flacoanele.
Unele infuzii sunt ambalate in recipiente de plastic, termorezistente, elastice, transparente
si netoxice. Recipientele de plastic trebuie protejate la exterior de o tesatura impermeabila
pentru apa.

4. Aditivi intravenosi
Cei mai frecvet utilizati sunt: KCl, heparina, vitamine, antibiotice. Incorporarea de
antibiotice in solutii de aditivi intravenosi este riscanta deoarece antibioticul se poate
inactiva rapid sau absorbi pe peretii containerului sau poate precipita din cauza pH-ului.
Aditionarea acestor compusi trebuie facuta aseptic in boxa cu aer laminat.
Nutritia parenterala utilizeaza aceste amestecuri de aminoacizi, vitamine, saruri
anorganice, surse de energie(carbohidrati) si emulsii de grasimi fiind necesare pentru
pacientii care nu pot fi hraniti normal.
Se pot prepara in forme de spital si aceste solutii contin ingrediente necesare pentru o
singura zi si se prepara in conditii aseptice pentru a preveni contaminarea. Daca se
folosesc uleiuri se admite uleiul de floare soarelui, uleiul de soia.NU se pot folosi uleiuri
minerale.
5. Solutii injectabile in vehicul apos, in volume mici
Dozele unice sunt de 1-2 mL si sunt ambalate in fiole de sticla borosilicata sau din
plastic; mai rare sunt flacoanele multidoza de 10-15 mL, etansate cu dop de cauciuc.
Includerea mai multor doze in flacoane nu este indicata deoarece exista riscul
contaminarii prin utilizare repetata. Nu includem substante bactericide( conservanti), mai
ales daca acestia se administreaza intracardiac, intraarterial, peridural, intrarectal,
subarahnoidal.
Volumele injectabile pot fi sterilizate in autoclav prin filtrare.
Termolabilitatea este cea care impune metoda de sterilizare. In solutie apoasa unele
medicamente isi pierd stabilitatea chimica, se pot transforma prin oxidare si atunci este
necesara incorporarea unui agent reducator.
Solutiile injectabile uleioase in volum mic se administreaaza subcutanat sau
intramuscular si se folosesc ca ingrediente uleiuri vegetale care sunt vehicule pentru
preprarea cu actiune prelungita in timp( hormoni). Se poate folosi uleiul de arahide, de
susan. Medicamentele sunt solvite in ulei, apoi sunt filtrate sub presiune, repartizate in
fiole si sterilizate 2 ore la 160 grade celsius. NU contin agenti de prezervare!
6. Lichide sterile nenjectabile
In spital se utilizeaza solutii sterile( apa distilata neinjectabila) , solutii pentru irigarea
tractusului urinar, solutii pentru dializa. Apa neinjectabila este fiarta si este utilizata in
chirurgie, pentru spalarea leziunilor, umectarea tesuturilor, spalarea mainilor, a
instrumentelor in timpul actului chirurgical sau ca hemostatic cand este incalzita.
In practica medicala se mai utilizeaza solutiile saline izotone.
Apa topica se conditioneaza in flacoane de 500 mL-1 L.
Solutiile pentru dializa sunt introduse in cavitati peritoneale pentru a indeparta rezidurile
si produsii toxici rezultati din otraviri sau din modificarea functiei renale. Aceste solutii
se sterilizeaza 20 minute la 120 grade celsius la autoclav.

Solutiile inhalante(care contin steroizi, bronhodilatatoare) ajung direct in plamani si se

administreaza in cazul atacului sever de astm. Medicamentele sunt diluate in apa pentru
injectii si apoi sunt puse in dispozitivul de inhalare. Aceste amestecuri nu contin agenti de
prezervare si sunt conditionate in doze mici.
7. Preparate oftalmice
Sunt formulate ca solutii apoase sau intr-o baza uleioasa sau ca unguente. Solutiile
oftalmice sunt prezentate pentru utilizarea in doza unica in ambalaje de plastic care contin
0.3-0.5 mL sau in flacoane multidoza cu dop picurator care contin 10 mL. In acest caz
pentru ca picuratorul se poate atinge de tegument produsele trebuie sa contina prezervanti
(nitrat sau acetat fenilmercuric, clorhexidinacetat, tiomersal, clorura de benzalconiu);
acesti conservanti sunt inofensivi pentru cornee si conjunctiva. Conservantii trebuie sa fie
activi asupra Pseudomonas aeruginosa, sursa majora pentru infectiile oculare.
Sarurile de Hg prezinta riscul sa se depuna pe cornee mai ales daca utilizarea este
indelungata. Pentru a reduce riscul de contaminare prin utilizare repetata utilizarea este
limitata la o luna. In spital perioada se reduce la 7 zile atunci cand produsul este utilizat la
tratarea unui singur ochi al aceluiasi pacient. Scurtarea perioadei de utilizare este supusa
riscului contaminarii tulpinilor de spital si mai ales cu Pseudomonas. Daca sunt
interventii oculare nu se folosesc solutii cu prezervanti deoarece sunt citotoxici.
Lotiunile oculare sunt solutii izotonice care sunt utilizate pentru splarea ochiului,
conditionate in volume mari pentru utilizare unica.
8. Unguentele oftalmice
Sunt preparate intr-o baza semisolida care este sterilizata la 160 grade celsius timp de 2
ore la etuva. Antibioticul este incorporat inainte se sterilizare, daca este stabil sau in mod
aseptic dupa sterilizarea bazei apoase daca este termolabil.
Produsul este ambalat in tuburi de aluminiu sau de plastic sterile. Daca nu contine apa
pericolul ca bacteriile sa prolifereze este minima.
Solutiile pentru lentilele de contact se contamineaza usor si sunt o sursa de infectie
pentru ochi. Trebuie curatate cu solutii sterile, neiritante. Acestea sunt:
Solutii de curatare pentru indepartarea deozitelor proteice care au pH-ul aproximativ
7.2;
Solutii de umezire care sunt utilizate pentru hidratarea lentilelor dupa dezinfectie,
avand un pH de aprox 7.2;
Solutii de impregnare care sunt folosite pentru dezinfectia lentilelor si mentinerea lor
in stare de hidratare. Pentru dezinfectie se folosesc clorhexidina si tiomersalul.

9. Pansamentele
Leziunile chirurgicale si traumatice arsurile sunt protejate de pansamente sterile,
ambalate in asa fel incat sa poata fi aplicate aseptic.
Sterilizare se face la autoclav sau cu caldura uscata, cu oxid de etilen, cu radiatii.
Pansamentele ce contin ceara nu pot fi sterilizate prin caldura umeda.
Ambalarea pansamentelor trebuie sa asigure sterilizarea corecta si sa mentina
produsul steril pana la utilizare.
In ultima perioada se utilizeaza panasamentele-spray, unul din aceste tipuri contine
un poilmer acrilic dizolvat in acetat de etil si ambalat in aerosol. Filmul, dupa aplicare
poate mentine sterilitatea unei plagi curate pana la 2 saptamani. Acest tip de pansament se
aplica numai pe ranile curate, relativ uscate.
10. Implanturile
Sunt mici cilindri sterili ai unui produs farmaceutic care se insera sub tegument sau
intramuscular din care se elibereaza lent produsul cu actiune terapeutica prelungita.
Aceste substante sunt insolubile in apa(de obicei hormoni). In Farmacopeea Americana
este descris oestradiolul, iar in Farmacopeea Britanica testosteronul. Implanturile se
obtine din produsul pur, fara alt ingredient, se supune compresiei care se ambaleaza in
fiole de sticla deschisa la ambele capete si infundate cu dopuri de vata.
11. Hemostatice absorbabile
Se folosesc pentru reducerea pierderilor de sange in interventiile chirurgicale. Sunt
formate dintr-un strat moale acoperite cu un material solid, amplasat in jurul si peste
leziune si care lasat in situ se poate absorbi in tesut dupa o perioada de aprox 6
saptamani. Actioneaza ca o matrita pentru coagularea sangelui.
Sunt 4 tipuri de hemostatice care se utilizeaza: oxiceluloza, burete de gelatina
absorbant, fibrina spongioasa umana si alginat de calciu.
Oxiceluloza este un material partial oxidat; tesatura alba este cea mai comuna forma
dar este utilizata si sub forma de scame. Este absorbita in organism in 2-7 saptamani,
functie de dimensiune. Actiunea se bazeaza pe un efect mecanic si este utilizata in stare
uscata.
Gelatina spongioasa absorbita este o gelatina spongioasa obtinuta prin agitarea
unei solutii incalzite de gelatina pana se obtine o spuma uniforma care este uscata. Se taie
in forme adecvate, se ambaleaza in recipiente metalice sau din hartie si se sterilizeaza
prin caldura uscata la 150 grade celsius timp de o ora. Inaintea utilizarii se umezeste cu
solutie salina normala care contine trombina.
Fibrina umana spongioasa este un burete uscat din fibrina umana preparat prin
coagularea unei spume de solutie de fibrinogen uman cu trombina umana. Dupa
liofilizare este taiata in forme adecvate si sterilizata prin caldura uscata la 130 grade
celsius timp de 3 ore. Inainte de utilizare este saturata cu solutie de trombina. Coagularea
sangelui are loc prin contactul cu trombina din interstitiile materialului spongios.

Alginatul de calciu este compus din saruri de calciu si sodiu ale acidului alginic,
formate intr-un material fibros sau o pulbere si sterilizata la autoclav. Aceasta ajuta la
coagulare prin formarea unui complex sodiu-calciu alginat in contact cu testurile fluide,
actionand ca un hemostatic mecanic. Se absoarbe relativ usor si unele resturi mai pot
ramane in tesuturi.
In chirurgie se utilizeaza ligaturi si suturi chirurgicale. Materialele din care sunt
obtinute pot si absorbabile si neabsorbabile. Un fir utilizat este catgut-ul obtinut din
intestin de oaie, fiind un fir absorbabil de colagen. Acesta poate fi combinat cu spori de
Clostridium care se gasesc in tubul digestiv al mamiferului. Metoda oficiala de sterilizare
este imapchetarea firului de cagut pe un ax metalic si introducerea intr-un recipient de
sticla cu un lichid de extractie care mentine flexibilitatea si elasticitatea firului dupa
sterilizare. Alcoolul etilic 96% este folosit ca lichid de extractie.
Ca suturi chirurgicale neabsorbabile se folosesc: nylon, matase si fire de otel
inoxidabil. Acestea nu trebuie sa produca reactii ale organismului si pot fi sterilizate la
autoclave sau cu radiatii gamma.