Combinaciones de antibiticos: Nuevas perspectivas y futuro

J. Gmez y J. Ruiz Gmez

Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Servicio de Medicina Interna,
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Seccin de Microbiologa, Ctedra de
Patologa y Clnica Mdicas, Facultad de Medicina, Murcia.
Desde hace dos dcadas las combinaciones de antibiticos constituyen una prctica comn en el
tratamiento emprico inicial de las infecciones graves, basndose en su superioridad o mayor efectividad
sobre el tratamiento con un solo agente antimicrobiano (monoterapia) (1).
Los fundamentos de su utilizacin se estructuran en tres apartados: 1) incremento de la actividad
bactericida y de la rapidez de la lisis bacteriana; 2) prevencin del desarrollo de resistencias bacterianas
durante el tratamiento; 3) aumento de la actividad antimicrobiana en pacientes de alto riesgo
(inmunodeprimidos), en espera de la informacin microbiolgica (2).
CUL ES LA SIGNIFICACIN DEL SINERGISMO?
Lo primero que hay que sealar es que el sinergismo in vitro no es el principal factor que se correlaciona
in vivo con la mayor eficacia de las combinaciones sobre la monoterapia. Por el contrario, es la mayor
actividad bactericida lograda por las combinaciones la que se correlaciona con la mayor eficacia que la
conseguida por la adicin o efecto bactericida aislado de cada agente antimicrobiano. Esto ltimo es lo
que en la actualidad se acepta, razonablemente, como verdadero modelo de sinergismo in vivo que
representa el objetivo fundamental de estas lneas teraputicas (3-5).
EN QU SITUACIONES LAS COMBINACIONES HAN DEMOSTRADO SU MAYOR
EFICACIA?
En las infecciones graves (sepsis, endocarditis, osteomielitis) por Staphylococcus aureus sensibles a
meticilina, las combinaciones de cloxacilina + gentamicina o rifampicina han demostrado una mayor
eficacia, mayor rapidez de lisis bacteriana y erradicacin que la monoterapia con cloxacilina (3). El uso
de ciprofloxacino asociado a rifampicina, aunque in vitro muestra unos resultados controvertidos que se
traducen en ocasiones en antagonismo in vivo observndose el desarrollo de resistencia durante el
tratamiento, en nuestra experiencia in vivo, al igual que en la de otros autores, ciprofloxacino u
ofloxacino + rifampicina han conseguido una alta eficacia en el tratamiento de las osteomielitis por dicho
microorganismo (4-7).
Cuando se trata de S. aureus resistente a meticilina, la triple combinacin vancomicina + gentamicina +
rifampicina ha sido ms activa que la de vancomicina + gentamicina, aunque estudios in vitro demuestran
que la rifampicina disminuye la actividad bactericida del glucopptido (4, 5).
En las endocarditis por Streptococcus viridans sensibles o resistentes a penicilina, la bencilpenicilina o la
vancomicina + gentamicina muestran, tanto en los modelos experimentales como en nuestra experiencia
clnica, una mayor eficacia que el uso de bencilpenicilina o vancomicina en rgimen de monoterapia. Por
otra parte, la mayor actividad bactericida de las combinaciones sobre S. viridans sensible a penicilina
permite realizar tratamientos cortos (4). En todos estos procesos la dosis diaria de gentamicina aplicada
en una sola vez cada 24 horas ha obtenido una eficacia semejante a la dosis diaria repartida en intervalos
de 8 horas, lo que se traduce en una mayor comodidad y mejor rendimiento, con una menor toxicidad (8).
En las endocarditis por Enterococcus faecalis, con las combinaciones de ampicilina + gentamicina en una
sola administracin la dosis diaria es superior a la de la monoterapia con ampicilina, excepto en los
enterococos con alto grado de resistencia a la gentamicina (9). De igual forma, en las producidas por
Streptococcus faecium la combinacin de vancomicina o teicoplanina + gentamicina ofrece ventajas
incluso en las cepas resistentes a vancomicina, en las que la triple combinacin de ampicilina +
vancomicina + gentamicina logra efecto sinrgico con muy buenos resultados, excepto cuando estas cepas
son altamente resistentes a gentamicina (4). En la actualidad, en las endocarditis por E. faecalis resistentes
a vancomicina y con alto grado de resistencia a gentamicina, la combinacin de ampicilina + cefotaxima
ha obtenido, en modelos experimentales, una elevada eficacia, requiriendo de experiencia clnica para una
mejor valoracin (10).
En los modelos experimentales de endocarditis por gramnegativos, as como en peritonitis, neumonas u
osteomielitis por Pseudomonas, las combinaciones de betalactmicos + aminoglucsidos han conseguido

una mayor actividad bactericida de forma significativa frente a la monoterapia, correlacionndose con una
mayor rapidez de lisis bacteriana y de su eficacia. En estudios in vivo en sepsis por Klebsiella,
Pseudomonas y Enterobacter, las combinaciones han demostrado una mayor eficacia que la monoterapia,
asocindose con una menor mortalidad (5). La combinacin de quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino)
+ ceftazidima logra una mayor rapidez de lisis bacteriana en las infecciones graves por Pseudomonas que
las combinaciones de quinolonas + aminoglucsidos. Asimismo, ciprofloxacino + gentamicina muestra
una mayor actividad bactericida en infecciones graves por Escherichia coli que cuando se usa cualquiera
de estos agentes antimicrobianos aislados (4, 6).
TIENE VALOR EL ESTUDIO Y LA DETERMINACIN DEL PODER BACTERICIDA COMO
PARMETRO DE ACTIVIDAD Y EFICACIA DE LAS COMBINACIONES DE
ANTIBITICOS?
No es necesario, ya que se ha comprobado que en el 82% de los casos de sepsis o infecciones graves no
aporta datos tiles, debindolo reservar para los cuadros refractarios o para estudios de investigacin de
nuevos agentes antimicrobianos (11).
PREVIENEN LAS COMBINACIONES EL DESARROLLO DE RESISTENCIAS
BACTERIANAS DURANTE EL TRATAMIENTO?
En los modelos experimentales de peritonitis con alto inculo no se ha constatado emergencia de
resistencias a quinolonas (ciprofloxacino) en infecciones por E. coli y S. aureus, mientras que s se ha
detectado en infecciones por Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae y
Pseudomonas aeruginosa. La combinacin de quinolonas con betalactmicos antipseudomonas o
aminoglucsidos reduce el desarrollo de resistencias, pero no las previene totalmente. Las quinolonas en
combinacin con betalactmicos logran una mayor proteccin frente al desarrollo de resistencias en P.
aeruginosa que cuando se combinan con aminoglucsidos. Sin embargo, esta disminucin del desarrollo
de resistencias no se ha encontrado asociada con un incremento de la lisis bacteriana, en comparacin con
lo observado con un solo agente antipseudomonas. Por todo ello sealaremos que el desarrollo de
resistencias puede acontecer en el transcurso del tratamiento con combinaciones de antibiticos, sobre
todo en infecciones graves por P. aeruginosa (4, 5).
Finalmente, en los modelos experimentales de endocarditis por S. aureus resistente a meticilina no se han
encontrado resistencias con la combinacin de fosfomicina + pefloxacino, mientras que s se ha
demostrado en el 36% de los tratados con fosfomicina y en el 4% de los tratados con pefloxacino. La
combinacin de vancomicina + rifampicina no previene el desarrollo de resistencias a rifampicina, a
diferencia de lo logrado por fleroxacino + rifampicina, lo cual puede deberse a las propiedades
farmacocinticas del fleroxacino al no ser debido a un aumento de la lisis bacteriana (4).
CUNDO SE REQUIERE AUMENTAR EL ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y CUL ES SU
BASE CIENTFICA?
En las infecciones de los pacientes con neutropenia grave (<1000 leucocitos) y en las infecciones
nosocomiales de los pacientes crticos hospitalizados en UCI o en los servicios mdico-quirrgicos (1, 1215). Su base debe asentar en el conocimiento epidemiolgico de las infecciones de estos pacientes y de
las distintas reas o servicios hospitalarios, as como del patrn de sensibilidad de los microorganismos
aislados con mayor frecuencia frente a los antimicrobianos utilizados en el tratamiento de estos procesos
y que muestran elevada actividad bactericida y sinergismo.
CUL ES LA SIGNIFICACIN DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBITICOS EN LA
ACTUALIDAD?
En los ltimos aos, los nuevos agentes con elevado poder bactericida frente a bacilos gramnegativos han
conseguido una eficacia semejante a la lograda por las combinaciones en las sepsis por gramnegativos en
pacientes no neutropnicos (12). De ellos, ceftazidima, piperacilina + tazobactam y aztreonam ofrecen la
mayor actividad bactericida frente a P. aeruginosa, e imipenen y meropenem frente a Acinetobacter
baumannii,n como principales microorganismos gramnegativos causantes de infecciones nosocomiales,
siendo por tanto de eleccin como rgimen de monoterapia en el tratamiento emprico inicial de estos
procesos (13-15).
En nuestra experiencia en sepsis en pacientes no neutropnicos, el uso de combinaciones se realiz en el
43% de los casos y no se encontr una eficacia superior que la lograda con monoterapia (14).
ENTONCES POR QU SE SIGUEN USANDO LAS COMBINACIONES?
En los hospitales generales se han producido en los ltimos aos cambios significativos en la

epidemiologa de las infecciones, con la reaparicin de microorganismos grampositivos como

Streptococcus del grupo A, Enterococcus y S. aureus resistente a meticilina y por el incremento de
gramnegativos multirresistentes (P. aeruginosa, A. baumannii,n Enterobacter cloacae, K. pneumoniae y
Candida albicans) como principales agentes causantes de estas infecciones (16-22). Por otra parte, el
incremento de instrumentaciones, ciruga protsica, trasplantes y pacientes inmunodeprimidos se ha
traducido en un aumento notable de las infecciones mixtas graves. Por ello, en todos estos casos el uso
emprico inicial de combinaciones de antibiticos vuelve a recobrar una extraordinaria actualidad en el
tratamiento de las infecciones nosocomiales dado el incremento de su tasa de morbimortalidad.
En tal sentido, en nuestro hospital hemos estructurado el uso de estas combinaciones de acuerdo con el
uso razonado de antibiticos (sentido comn) (23), traducindose desde hace un ao en unos protocolos
de uso clnico de forma consensuada.
BASES DEL USO DE COMBINACIONES DE ANTIBITICOS
Clnicas
Requieren el uso de combinaciones los pacientes con infecciones nosocomiales que pertenecen al grupo
de enfermedad de base rpidamente fatal, debiendo valorar como factores asociados significativos el tipo
de servicio y los antecedentes de instrumentaciones o ciruga, as como las infecciones y el uso de
antibiticos en las 6 semanas anteriores. Asimismo, en las infecciones nosocomiales por gramnegativos
en pacientes con enfermedad de base finalmente fatal y no fatal en situacin clnica crtica ("shock",
distrs), el uso de combinaciones de antibiticos ofrece una mayor seguridad y eficacia. Adems, las
endocarditis por S. viridans, S. aureus sensibles a meticilina, S. epidermidis resistente a meticilina,
Enterococcus faecalis y gramnegativos requieren el uso de combinaciones con una mayor actividad
bactericida para lograr una mayor erradicacin bacteriana de las vegetaciones. Las osteomielitis por S.
aureus sensibles y resistentes a meticilina requieren el uso de combinaciones para su mejor respuesta.
Microbiolgicas
Dependern del tipo de servicio, maniobras instrumentales, ciruga, pacientes, antecedentes teraputicos y
tipos de infecciones.
As, en ciruga cardiovascular, traumatologa, quemados, ciruga plstica y neurociruga, los
microorganismos aislados con ms frecuencia son S. aureus, S. epidermidis y bacilos gramnegativos,
fundamentalmente A. baumannii y P. aeruginosa cuando los pacientes proceden de UCI.
En UCI, en una primera fase de hospitalizacin (<4 das) predominan Streptococcus pneumoniae, S.
aureus y Haemophilus influenzae, y posteriormente aparecen los gramnegativos, en especial P. aeruginosa
y A. baumannii, reapareciendo E. faecalis, S. epidermidis y C. albicans sobre todo si los pacientes han
recibido antimicrobianos de amplio espectro durante su hospitalizacin.
En ciruga general y digestiva aparece la flora mixta, E. coli + anaerobios (Bacteroides fragilis), en
ocasiones con presencia de Enterococcus y S. aureus, y en pacientes con largas hospitalizaciones emergen
Pseudomonas y Acinetobacter como principales patgenos (24-26).
En urologa predominan los gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas), apareciendo Enterococcus
en pacientes con caractersticas similares al grupo anterior.
En ciruga maxilofacial y otorrinolaringologa predomina la flora mixta, encontrando con mayor
frecuencia grampositivos (Streptococcus del grupo A, S. aureus), siguindoles los gramnegativos no
fermentadores y los anaerobios.
En los servicios mdicos la flora fundamental es la integrada por los gramnegativos globalmente
considerados y S. aureus (27).
Farmacolgicas
La principal radica en disponer de combinaciones de antimicrobianos con un elevado grado de actividad.
Es decir, conseguir mantener durante largo tiempo concentraciones plasmticas altas, por encima de las
CMI de los microorganismos patgenos causantes de estas infecciones. De esta forma se logra un
incremento significativo de la actividad bactericida, elemento de influencia significativa y de mayor
correlacin con la mejor respuesta teraputica y su mejor evolucin (28, 29). De esta forma, en los
pacientes que tengan clnicamente indicacin de combinaciones de antibiticos, con un sustrato
microbiolgico apropiado, se establecer su uso en forma de protocolos de acuerdo con el tipo de
paciente, gravedad clnica, tipo de infecciones y antecedentes, ya que su uso se ha encontrado asociado
significativamente con una mejora de la relacin coste/eficacia.
Las combinaciones de antibiticos de especial relevancia clnica y que en nuestra experiencia han
mostrado una alta eficacia, segn las indicaciones aceptadas en la actualidad, son:
a) En pacientes neutropnicos o en las infecciones nosocomiales de pacientes en situacin mala o crtica
en los servicios mdicos, que no han recibido antibiticos previos adecuados:

- Ceftazidima o piperacilina + tazobactam + amikacina.

- En caso de alergia a los betalactmicos: ciprofloxacino, ofloxacino + amikacina o aztreonam.
b) Cuando los pacientes del grupo anterior hayan recibido previamente antimicrobianos adecuados:
- Imipenem + vancomicina.
- En caso de alergia a los betalactmicos: vancomicina + quinolonas o aztreonam + amikacina.
c) En los servicios quirrgicos con ciruga protsica (cardiovascular, traumatologa, quemados, plstica,
neurociruga):
- Vancomicina + aztreonam, ceftazidima o piperacilina + tazobactam.
d) En pacientes crticos en UCI:
1) Fase precoz:
- Cefuroxima + gentamicina (no S. aureus resistente a meticilina).
- Vancomicina + cefotaxima, ceftriaxona (S. aureus resistente a meticilina).
2) Fase tarda:
- Sin antibiticos previos de amplio espectro:
piperacilina + tazobactam, ceftazidima, aztreonam + amikacina.
- Con antibiticos previos de amplio espectro:
imipenem + amikacina + vancomicina.
Estas combinaciones deben ser adaptadas a las condiciones y situaciones epidemiolgicas de cada
hospital, debiendo tener siempre en cuenta la necesidad y la obligatoriedad de realizar un control a las 72
horas para valorar el grado de respuesta y la posibilidad de desarrollo de resistencias, as como la
aparicin de hongos, que cada vez son ms frecuentes en los hospitales complicando las enfermedades
infecciosas, dada la dificultad de su correcto tratamiento.
CULES SON LAS INDICACIONES GLOBALES DE LAS COMBINACIONES DE
ANTIBITICOS (30)?
Clsicas
Su objetivo es incrementar la actividad bactericida y acelerar la lisis bacteriana en el foco.
1) Endocarditis producidas por:
- S. viridans sensibles y resistentes a penicilina.
- S. aureus sensibles y resistentes a meticilina.
- S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina.
- E. faecalis.
- E. faecium.
- Gramnegativos.
2) Osteomielitis y meningitis producidas por:
- S. aureus.
- S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina y P. aeruginosa.
3) Tuberculosis y micobacterias atpicas.
4) Brucelosis.
Modernas
Sus objetivos son ampliar el espectro antimicrobiano y aumentar el sinergismo mediante un incremento
de la actividad bactericida para disminuir el desarrollo de resistencias bacterianas durante el tratamiento.
1) Infecciones graves en pacientes neutropnicos.
2) Infecciones nosocomiales en pacientes con situacin de gravedad crtica inicial hospitalizados en los
servicios mdicos.
3) Infecciones nosocomiales de los pacientes hospitalizados en los servicios quirrgicos.
4) Infecciones nosocomiales de los pacientes en UCI.
Las nuevas lneas de combinacin de antibiticos vienen dirigidas por las amplias posibilidades que
ofrece el uso de quinolonas (ciprofloxacino y ofloxacino) asociadas a betalactmicos, ya que potencian su
sinergismo y disminuyen el desarrollo de resistencias bacterianas. En este sentido se requiere ampliar los
estudios para permitir establecer las posibles diferencias con otras combinaciones en cuanto a eficacia y
toxicidad, ya que el aumento de resistencias a las quinolonas, fundamentalmente en P. aeruginosa,
Acinetobacter y E. coli, motivado por el incremento de su consumo en los hospitales y en los
ambulatorios, puede limitar su utilizacin como tratamiento emprico inicial para estas infecciones graves
(31). Por el contrario, las combinaciones de dos betalactmicos no ofrecen claro sinergismo y s muestran,
con excepcin de imipenem, la posibilidad de presentar resistencias cruzadas, con lo cual no cumplen con
los objetivos de las combinaciones de antibiticos. Asimismo, pueden favorecer con ms frecuencia el
desarrollo de hipersensibilidad a los betalactmicos. Los nuevos inhibidores de betalactamasas, como
tazobactam, permiten recobrar la actividad perdida de la piperacilina frente a diversas especies de

gramnegativos, limitando de esta forma el uso de combinaciones de penicilinas + cefalosporinas, ya que

los estudios in vitro y clnicos, en nuestra experiencia prospectiva, posibilitan su aplicacin como
monoterapia; en caso de combinaciones su asociacin ms eficaz es con aminoglucsidos (tobramicina y
fundamentalmente amikacina).
Su futuro radica en su verdadera racionalizacin, que puede conseguirse mediante un correcto
conocimiento y la aplicacin del sentido comn (32).
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