A Comparison of Aspirin and Clopidogrel With or Without Proton

Pump Inhibitors for the Secondary Prevention of Cardiovascular

Events in Patients at High Risk for Gastrointestinal Bleeding
Fei-Yuan Hsiao, PhD1,2; Yi-Wen Tsai, PhD2,3; Weng-Foung Huang, PhD2; Yu-Wen Wen,
PhD3; Pei-Fen Chen, MS3; Po-Yin Chang, MS2; and Ken N. Kuo, MD3 1Pharmaceutical
Health Services Research Department, University of Maryland School of Pharmacy,
Baltimore, Maryland; 2Institute of Health and Welfare Policy, National Yang-Ming
University, Taipei, Taiwan; and 3Center for Health Policy Research and Development,
National Health Research Institutes, Miaoli, Taiwan

Abstrak
Tujuan penelitian: Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan resiko rawat inap ulang
untuk komplikasi mayor gastrointestinal (perdarahan, ulkus peptik,perforasi) pada pasien
dengan resiko tinggi untuk menderita penyakit gastrointestinal yang mendapatkan
terapi antiplatelet (aspirin [asam asetil salisilat] atau clopidogrel) dengan atau tanpa
proton pump inhibitor (PPI).
METODE: Penelitian ini menggunakan desain population based, studi retrospective
cohort, data didapatkan dari Taiwanese National Health Insurance Database (januari
2001 sampai dengan desember 2006) untuk pasien rawat inap dengan riwayat keluhan
komplikasi pada saluran gastrointestinal sebelum memulai pengobatan dengan
antiplatelet seperti aspirin atau clopidogrel. Riwayat rawat inap berulang dengan
komplikasi Gastrointestinal dianalisis dengan menggunakan Cox proportional Hazard
model dengan pengaturan umur, jenis kelamin, riwayat pemeriksaan atau keluhan pada
lambung, faktor resiko ke arah penyakit lambung dan penggunaan obat-obatan lambung
selama follow up. Skor kecenderungan dipakai untuk mengatur bias.
HASIL: Dari hasil penelitian didapatkan dari 14.627 pasien (12.001 menerima aspirin,
2626 menerima clopidogrel). Insidensi angka rawat inap berulang untuk komplikasi
gastrointestinal sebesar 0,125 per tahun pada pasien yang menggunakan aspirin, 0,103
pada pasien yang menggunakan aspirin dan PPI , 0128 persen per tahun pada pasien
yang menggunakan clopidogrel dan 0,152 persen pert tahun pada pasien yang
menggunakan clopidogrel plus PPI. Diantara pengguna aspirin, pasien yang
menggunakan PPI secara signifikan mempunyai faktor resiko yang lebih rendah untuk
terjadinya rawat inap dibanding pasien yang tida menggunakan PPI (Hazard ratio =
0,76). Penggunaan PPI tidak berhubungan dengan penurunan angka rawat inap pada
pasien yang menggunakan clopidogrel (HR=1,08). Pengaturan angka survival untuk
resiko rawat inap berulang pada komplikasi mayor
penyakit gastrointestinal
mengindikasikan bawa resiko semakin meningkat secara numerik bagi pasien dengan
clopidogrel dibanding pasien yang mennggunakan aspirin dengan PPI meskipun rata-rata
harga obat per orang per tahun 5,08 lebih besar pada pasien yang menggunakan
clopidogrel dibandingkan pada apsien yang menggunakan aspirin plus PPI.
KESIMPULAN: pada analisi pasien dengan faktor resiko penyakit gastrointestinal yang
menerima pengobatan antiplatelet untuk mencegah terjadinya penyakit jantung
sekunder, aspirin ditambah PPI telah terbukti berhubungan dengan penurunan resiko
rawat inap berulang pada apsien dengan komplikasi saluran gastrointestinal. Hal ini tidak
berhubungan dengan penggunaan clopidogrel yang dikombinasikan dengan PPI.

PENDAHULUAN
Terapi antiplatelet telah luas digunakan dan direkomendasikan sebagai prevensi
sekunder untuk penyakit jantung pada kasus- kasus stroke, transcient ischemic attack,
penyakit jantung koroner baik akut maupun kronik, penyakit arteri perifer. Penggunaan dosis
rendah aspirin (75-150mg), yang telah dilaporkan mengurangi resiko dari kejadian penyakit
pada pembuluh darah sebanyak 25%, digunakan sebagai landasan sebagai terapi antiplatelet.
Namun efek aspirin terhadap sistem gastrointestinal juga sudah dikenal luas. Penggunaan
dosis rendah aspirin juga telah diketahui berhubungan dengan 2 resiko utama pada
perdarahan gastrointestinal dibandingkan dengan placebo.
Clopidogrel yang merupakan sebuah agen antiplatelet yang mempunyai mekanaisme
kerja yang berbeda dibandingkan aspirin. Clopidogrel telah disetujui dan direkomendasikan
untuk digunakan pada pasien yang tidak bisa bertoleransi atau mempunyai kontraindikasi
terhadap penggunaan aspirin. Dari percobaan The CAPRIE (clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischaemic events) ditemukan bahwa penggunaan jangka panjang
clopidogrel secara monoterapi lebih efektif dan mempunyai toleransi yang lebih baik
dibanding penggunaan aspirin untuk mencegah penyakit jantung. Clopidogrel telah diketahui
mempunyai efek yang lebih rendah terhadap saluran pencernaan (abdominal pain, dispepsia,
ulkus pada saluran cerna atas). Meskipun secara statistik telah terbukti signifikan namun
frekuensi secara klinis dari kejadian penyakit gastrointestinal masih belum jelas.
Pertanyaan kemudian berlanjut soal penggunaan clopidogrel, yang disetujui sebagai
pengganti aspirin pada pasien dengan riwayat perdarahan gastrointestinal. Padahal pada
penelitian the CAPRIE yang dimana, sebagai tambahan, membandingkan clopidogrel dengan
aspirin pada dosis 325mg/ hari, ini lebih tinggi dibanding dosis yang direkomendasikan untuk
mencegah penyakit jantung (75-150mg). Sebuah penelitian observasional pada pasien dengan
riwayat komplikasi gastrointestinal melaporkan angka kekambuhan sebesar 14 % pada pasien
yang menggunakan clopidogrel, angka ini sama dengan pada pasien yang memakai aspirin
(15%) pada sebuah penelitian perbandingan populasi.

Baik Guideline American college of cardiology/ American heart association (ACC/AHA)

untuk manajemen stable angina yang kronik dan juga American College of Chest physician
guidelines for antithrombolitic therapy in coronary disease pada tahun 2004 berisi tentang
rekomendasi spesifik tentang penggunaan clopidogrel pada pasien dengan riwayat gangguan
perdarahan Gastrointestinal. Namun pada tahun 2007,Guideline ACC/AHA untuk unstable
angina/non-ST elevation myocardial infarction menyatakan bahwa PPI dapat digunakan
dengan aspirin atau clopidogrel untuk meminimalisasi resiko perdarahan berulang pada
pasien dengan riwayat perdarahan gastrointestinal. Penelitian ini menunjukkan manfaat yang
potensial dari penggunaan PPI secara bersamaan dengan clopidogrel maupun aspirin pada
pasien dengan riwayat perdarahan gastrointestinal.
Jika pada clopidogrel,dengan atau tanpa PPI, ditemukan hasil yang tidak lebih baik
dalam hal toleransi terhadap pasien yang menderita perdarahan gastrointestinal maka, aspirin
ditambah PPI yang dalam hal ini mempunyai harga atau cost yang lebih murah dibanding
clopidogrel, dapat digunakan sebagai manajemen terapi untuk pasien pasien ini. Penelitian ini
bertujuan untuk membandingkan resiko rawat inap berulang pada pasien dengan keluhan
komplikasi mayor gastrointestinal seperti ulkus peptikum, perdarahan, dan perforasi pada
apsien yang membutuhkan terapi antiplatelet (aspirin atau clopidogrel), dengan atau tanpaPPI
untuk mencegah kekambuhan penyakit jantung.
METODE DAN BAHAN
SUMBER DATA
Program The mandatory National Health Insurance (NHI) menjamin lebih dari 99%
(sekitar 23 juta) dari populasi rakyat Taiwan. Peserta jaminan bebas memilih penyedia jasa
layanan kesehatan yang telah bekerja sama dengan NHI dan menerima jaminan berupa rawat
inap, rawat jalan, kesehatan gigi dan peresepan obat. Data yang diambil pada penelitian ini
berasal dari claim yang diajukan kepada NHI dari januari 2001 sampai dengan desember
2006. Data yang digunakan pada penelitian ini semuanya dalam bentuk kode, sehingga
persetujuan etik untuk menggunakan data pada penelitian ini tidak perlu dilakukan.
STUDI POPULASI
Pasien yang telah diidentifikasi menerima terapi antiplatelet dengan dosis rendah
(<325mg) atau clopidogrel 75mg diantara bulan januari 2001 sampai dengan december 2006
3

dan mempunyai riwayat rawat inap dengan komplikasi gastrointestinal berupa ulkus peptic
(ICD 9 code 531-533) atau riwayat rawat inap dengan perdarahan gastrointestinal atau
perforasi pada operasi. Karena pada kebanyakan ahli jantung meresepkan aspirin dengan
dosis rendah untuk mencegah penyakit jantung sekunder, database dari NHI akan mencatat
data penggunaan dan harga.
Pasien yang tercatat terindikasi melanjutkan penggunaan antiplatelet baik itu aspirin
maupun clopidogrel sampai dengan akhir masa studi, masuk ke dalam kategori inklusi. Bagi
pasien yang telah menggunakan aspirin sebelum masa penelitian dan terus melanjutkan
penggunaan selama masa follow up dimasukkan dalam penelitian ini. Kemudian bagi pasien
yang menggunakan kombinasi dari kedua obat ini dikeluarkan dari penelitian. Data-data dari
NHI berupa visit dokter, perawatan rumah sakit dan peresepan obat selama masa penelitian
dijelaskan kepada tiap pasien. Kondisi pasien dibuat rata baik pasien yang hanya menerima
satu obat saja maupun pada pasien yang menerima obat kombinasi.
OUTCOME
Follow up dimulai dengan studi cohort dan dikuti sampai terdapat kasus komplikasi
perdarahan pada gastrointestinal pada akhir penelitian. Paparan terhadap obat-obatan
antiplatelet dihitung

dengan berdasarkan defined daily dose (DDD). Berdasarkan dari

pengertian yang dijelaskan oleh WHO, DDD adalah rata-rata dosis maintenance dari obat
yang digunakan sesuai tujuan terapi penyakit. DDD tidak merefleksikan rekomendasi dosis
yang diresepkan dalam keseharian.
Estimasi harga obat dari obat dilihat dari dafar harga rata-rata yang ditetapkan oleh
biro farmasi NHI. Harga yang digunakan adalah dollar Taiwan.
STUDI ANALISIS
COX proportional hazard model digunakan untuk mengevaluasi hubungan potensial
antara aspirin dan clopidogrel dengan terhadap resiko rawat inap ulang pasien-pasien dengan
komplikasi gastrointestinal. Untuk pasien yang tidak terjadi rawat inap ulang masa survive
akan dicatat pada akhir masa penelitian. Sedangkan untuk pasien yang meninggal selama
penelitian, waktu survive akan dicatat saat waktu kematian.

HASIL PENELITIAN
Total 14.627 pasien diidentifikasi masuk rawat inap dengan keluhan komplikasi
mayor GI sebelum mulai pengobatan antiplatelet. (12.001 aspirin, 2626 clopidogrel) untuk
pengobatan sekunder penyakit jantung, penyakit vaskuler, stroke ischemic, TIA. Rata-rata
umur pengguna aspirin dan clopidogrel adalah 70 dan 71 tahun. Secara numerik lebih banyak
wanita daripada pria pada kedua kelompok yang menerima PPI. Secara umum rata-rata jarak
waktu yang diperlukan untuk terjadi rawat inap berulang untuk kasus gangguan GI sampai
dengan mulainya terapi lebih panjang bagi para pengguna aspirin daripada pengguna
clopidogrel (569,61 hari dan 447,62 hari). Proporsi yang lebih kecil didapatkan pada
kelompok pengguna aspirin untuk penyakit-penyakit infark myocard, stroke. Selama follow
up kelompok aspirin menggunakan lebih sedikit ArH2, NSAID, dan oral antikoagulan
dibanding kelompok dengan clopidogrel.
Sebanyak lima ratus delapan dari pengguna aspirin (4,48 %) dan 590 pengguna
clopidogrel (22,47%) menggunakan PPI secara bersamaan, selama masa penelitianpengguna
aspirin menerima dosis kumulatif PPI yang lebih rendah dibanding pada kelompok
clopidogrel.

DISKUSI
Penelitian dari NHI menemukan, pada pasien dengan keluhan GI yang menggunakan
clopidogrel lebih sedikit yang mengalami rawat inap dibanding pada pasien yang
menggunakan aspirin diluar dari pemakaian PPI. Pemakaian PPI secara bersamaan
berhubungan dengan tingkat penurunan resiko bagi para pemakai aspirin, bukan clopidogrel.
Hal ini sesuai dengan guideline AHA yang mengatakan pengguna aspirin sebaiknya ditambah
PPI untuk meminalisasikan perdarahan berulang.
Hasil pada penelitian ini sesuai dengan 2 penelitian sebelumnya, dimana clopidogrel
tidak lebih baik mentoleransi kejadian kasus gastrointestinal dibanding aspirin plus PPI. Chan
et all melaporkan angka kumulatif rata-rata insidensidari rawat inap ulang untuk ulkus
5

peptkumlebih tinggi pada pengguna clopidogrel dibanding aspirin plus PP esomeprazole.

Kemudian pada penelitian Lai et all juga menemukan angka resiko rawat inap berulang lebih
tinggi pada kelompok clopidogrel dibanding aspirin plus omeprazole.
Pada penelitian kali ini yang menggunakan observational,retrospective cohort, yang
melanjutkan penelitian sebelumnya dengan menguji populasi tingkat nasional pada aspirin
dan clopidogrel. Masing-masing pasien di follow up selama 2 tahun. Berdasarkan tingkat
kurva survival, resiko rawat inap berulang pada apsien untuk kasus GI yang berulang
meningkat secara numerik pada pasien yang menggunakan clopidogrel dibanding pasien yang
menggunakan aspirin plus PPI. Aspirin plus PPI mempunyai nilai yang lebih ekonomis
dibanding penggunaan clopidogrel secara tunggal,oleh karena itu, penelitian ini lebih
merekomendasikan penggunaan aspirin plus PPI pada kasus-kasus TIA,penyakit pembuluh
darah perifer, stroke iskemik.
Studi ini memerlukan penelitian lebih lanjut tentang tolerabilitas gastrointestinal
clopidogrel, terutama untuk pasien dengan riwayat gastrointestinal sebelumnya. Bukti dari
tolerabilitas terhadap sistem GI oleh clopidogrel kebanyakan jarang dan tidak langsung.
Meskipun pada penelitian the CAPRIE menemukan bahwa penggunaan clopidogrel secara
tunggal lebih bisa mentolerir gangguan GI pada pasien aspirin, namun studi CAPRIE
mengelurkan para penderita GI yang berulang. Penelitian yang dilakukan oleh fork et all
menyatakan, terapi clopidogrel secara tunggal menyebabkan inflamasi pada dinding mukosa
gaster yang lebih sedikit dibanding aspirin. Untuk hasil penelitian saat ini terbukti bahwa
clopidogrel secara tunggal dapat menurunkan angka rawat inap ulang untuk kasus komplikasi
GI dibanding aspirin pada pasien yang rentan.
Pada penelitian ini, resiko rawat inap berulang untuk komplikasi gastrointestinal terbukti
berkurang ketika PPI ditambahkan pada aspirin. Tapi hal ini tidak berlaku ketika clopidogrel
ditambahkan dengan PPI, meskipun mekanisme terjadinya ulkus yang disebabkan oleh
clopidogrel masih belom jelas, penelitian yang dilakukan Ng menyebutkan clopidogrel tidak
menimbulkan ulkus baru, namun dapat menyebabkan perdarahan berulang pada mukosa
gaster yang disebabkan oleh pengaruh clopidogrel terhadap sistem homeostasis. Studi
lanjutan tentang hal ini perlu dibuktikan lebih lanjut. Karena terdapat pula kontroversi
tentang efek PPI yang mengurangi efek dari clopidogrel. Aspirin plus PPI bisa dipikirkan
sebagai terapi alternatif yang lebih murah.
6

Penelitian ini mempunyai kekurangan, antara lain: karena database yang digunakan
adalah berdasarkan klaim data asuransi, sehingga tidak bisa membuktikan seberapa banyak
paparan obat-obatan pada masing-masing pasien. Selain itu paparan terhadap NSAID lain
juga tidak bisa dikontrol, karena data yang digunakan hanya berupa klaim dari asuransi.

Therapy worksheet : Critical Appraisal

What question did the study ask?
Patients

- Pasien

dengan

riwayat

komplikasi

mayor

gastrointestinal yang menerima pengobatan antiplatelet

berupa aspirin atau clopidogrel
Intervention - Pemberian Clopidogrel plus PPI dibandingkan pemberian Aspirin plus PPI
Comparison

- Pemberian Aspirin plus PPI

Outcome(s)

- Angka insidensi rawat Inap berulang pada masing-masing kelompok, cost

effectiveness

Are the results of this harm study

Were there clearly defined groups of
patients, similar in all important ways other
than exposure to the treatment or other
cause?

valid?
Ya, Pasien dengan riwayat
komplikasi mayor
gastrointestinal yang
menerima pengobatan
antiplatelet berupa aspirin
atau clopidogrel

Were treatments/exposures and clinical

outcomes measured in the same ways in
both groups (was the assessment of
outcomes either objective or blinded to
exposure)?

Ya,

Was the follow-up of study patients

complete and long enough?

Ya, pada pasien diikuti perjalanan

selama 2 tahun dan dilihat adakah
rawat inap berulang pada masing
masing pasien

Do the results satisfy some diagnostic tests for causation?

Is it clear that the exposure preceded the
onset of the outcome?

Is there a dose-response gradient?

Is the association consistent from study to

study?

Tidak dijelaskan, hal ini yang

menjadi kelemahan penelitian karena
data yang diambil hanya berdasrkan
klaim dari asuransi
Ya, penelitian ini mendukung
penelitian sebelumnya

Should these valid, potentially important results change the treatment of your patient?
Is your patient so different from those in
Tidak, terdapat criteria sebelum penelitian
the study that its results dont apply?
untuk menyamakan kondisi pasien
What are your patients preferences,
concerns and expectations from this
treatment?
What alternative treatments are available? ya