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OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

19

k
kInt. Cl. : A61K 33/26

11 N
umero de publicacion:

2 179 207

51

ESPANA

A61K 9/10
A61K 47/48

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kNumero de solicitud europea: 96930686.9

kFecha de presentacion: 29.08.1996
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 855 913
kFecha de publicacion de la solicitud: 05.08.1998

T3

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54 Ttulo: Formulaciones de hierro dextrano.

73 Titular/es: Luitpold Pharmaceuticals, Inc.

72 Inventor/es: Lawrence, Richard P.;

74 Agente: Esteban P
erez-Serrano, Mara Isabel

30 Prioridad: 29.09.1995 US 536984

One Luitpold Drive

Shirley 11967, US

45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:

16.01.2003

45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:

ES 2 179 207 T3

16.01.2003

Aviso:

k
k

Lange, Ralf A.;

Helenek, Mary Jane y
Wu, Chin

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art. 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid

ES 2 179 207 T3
DESCRIPCION
Formulaciones de hierro dextrano.
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Campo del invento

El presente invento tiene que ver con las formulaciones de hierro dextrano para el tratamiento de la
deficiencia de hierro y con los metodos de preparaci
on de dichas formulaciones.

10

Antecedentes del invento

La inyeccion intravenosa o intramuscular de soluciones esteriles de un complejo de hierro dextrano
esta clnicamente indicada para el tratamiento de pacientes con deficiencia de hierro documentada en los
que la administraci
on oral no ha dado resultado o es imposible.

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El hierro dextrano se absorbe despues de la inyeccion intramuscular desde el lugar de la misma, por
ejemplo, en los capilares y el sistema linfatico. Las celulas del sistema reticuloendotelial eliminan el hierro dextrano en circulaci
on del plasma, dividiendo el complejo en sus componentes de hierro y dextrano.
R
, por ejemplo, un producto comercializado anteriormente por Fisons Pharmaceuticals, se
IMFERON
libera en la sangre despues de ser absorbido por la actividad fagocita de los macr
ofagos. Vease Henderson
et al. Blood 34: 357 - 375 (1969). El hierro se fija inmediatamente a las mitades protenicas disponibles
para formar hemosiderina o ferritina, las formas fisiol
ogicas del hierro o, en menor medida, transferrina.
Este hierro, que est
a sujeto a control fisiol
ogico, repone el componente de hierro de la hemoglobina y
otros dep
ositos de hierro mermados.
El importante beneficio del uso clnico del hierro dextrano es que, debido a su gran peso molecular
(esto es, mayor que 70.000 daltones) el complejo de hierro dextrano no es expulsado por los rinones.
Ademas, casi toda la dosis de hierro dextrano permanece biodisponible a medida que el compuesto de
dextrano se metaboliza en el hgado. La porci
on principal de una inyecci
on intramuscular de hierro
dextrano se absorbe en 72 horas. La mayor parte del hierro restante se absorbe a lo largo de las 3 a 4
semanas siguientes.
El hierro dextrano para administraci
on parenteral est
a comercializado actualmente por Steris PharR
. Seg
un su f
ormula, este producto es un complejo
maceuticals Inc., bajo el nombre comercial de INFeD
lquido esteril marr
on oscuro y ligeramente viscoso de oxihidroxido ferrico beta-FeO(OH), y es un derivado de dextrano de peso molecular bajo en, aproximadamente, un 0,9 % de peso por volumen de cloruro
sodico para uso intravenoso o intramuscular. Contiene el equivalente a 50 mg de hierro elemental (como
complejo de hierro dextrano) por ml. El cloruro de sodio puede a
nadirse por razones de tonicidad. El
pH de la solucion se encuentra entre 5,2 y 6,5.
R
tiene un n
ucleo interior de
Con un microscopio electr
onico se ha demostrado que IMFERON
FeO(OH) compacto con un di
ametro de aproximadamente 3 nm y una c
apsula externa de dextrano
pl
astico moldeable con un diametro de aproximadamente 13 nm. Casi todo el hierro, alrededor del 98
o 99 %, esta presente en forma de complejo estable de hierro dextrano. El hierro restante representa un
complejo ferroso muy debil.

El componente de dextrano de los productos convencionales de hierro dextrano es una poliglucosa

que, o bien se metaboliza, o bien es expulsada. Despues de la administracion de hierro dextrano se pierden cantidades despreciables de hierro por vas urinarias o alimenticias. La coloracion por deposiciones
inadvertidas de hierro dextrano en tejidos subcut
aneos o cutaneos se resuelve o desaparece generalmente
en varias semanas o meses. Varios estudios han informado de que la media vida del hierro dextrano en
sujetos con deficiencia de hierro va de 5 horas a m
as de 20. En particular, estos valores de media vida
no representan eliminacion de hierro del cuerpo, porque el hierro no se elimina en seguida del cuerpo.
R
R
y de INFeD
, o Hamstra et al., JAMA
Vease, por ejemplo, los encartes del paquete de IMFERON
243: 1726 - 1731 (1980).
on RE 24.642, concedida a London et al., descriLa Patente de EE.UU. N. 2.820.740 y su reimpresi
ben los preparados coloidales de hierro inyectable adecuados para inyecci
on parenteral formados por un
complejo de dextrano de hidr
oxido ferrico no i
onico, parcialmente despolimerizado. Los productos comerciales actuales de hierro dextrano, basados en estas dos patentes previas, no tienen la pureza suficiente
(vease las Figuras 1 y 2) ni la estabilidad termica necesaria (vease las Figuras 3 y 4) para salvaguardar
la seguridad y la esterilidad. Tambien, estos productos comerciales tienen un tiempo de residencia en
plasma relativamente corto que podra originar un riesgo potencial de sobrecarga de hierro en organos
2

ES 2 179 207 T3
especficos. Vease Carthew, R. E., et al. Hepatology 13 (3): 534 - 538 (1991); Pitts, T. O., et al. Nephron
22: 316 (1978); Weintraub, L. R., et al. Brit. J. Hematology 59: 321 (1985); y Fletcher, L. M., et al.,
Gastroenterology 97: 1011 (1989).
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De forma similar, la Patente de EE.UU. N. 2.885.393, concedida a Herb, tambien revela complejos de
hierro dextrano. Se encontr
o que el intervalo mas adecuado del peso molecular del dextrano parcialmente
despolimerizado para inyeccion estaba entre 30.000 y 80.000 daltones o inferior. Una patente posterior
de Herb, la Patente de EE.UU. N. 4.180.567, divulga otros preparados de hierro y metodos para fabricar y administrar dichos preparados; sin embargo, el metodo divulgado no muestra el calentamiento de
complejos de hierro dextrano por encima de 100 C.
Se han descrito otros metodos para la producci
on de complejos de hierro dextrano, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. N. 4.599.045, concedida a Muller et al., referente a complejos de hierro (III) hydroxy
dextrano que se producen utilizando un carbonato de alcali, un carbonato am
onico o un carbonato de
una base org
anica a
nadida a una soluci
on acida que contiene un dextrano parcialmente despolimerizado
y una sal de hierro (III). Despues, se a
nade un hidr
oxido de metal alcalino o un hidr
oxido am
onico. La
suspension que se obtiene se convierte despues en una solucion por calentamiento y se trabaja la solucion
de forma conocida.
De forma alternativa, el cloruro ferrico y el dextrano pueden reaccionar en una soluci
on acuosa en
presencia de acido ctrico, como se divulga en la Patente de EE.UU. N. 3.697.502, o tratando el hierro
trivalente reactivo con un agente de formacion de complejo que conste de sorbitol, acido gluconico y
ciertos oligosacaridos, en proporciones y cantidades particulares, como se indica en la Patente de EE.UU.
N. 3.686.397.
on, la Patente de EE.UU. N. 4.927.756, concedidas
La Patente de EE.UU. N. 4.749.695 y su divisi
ambas a Schwengers, revelan un hierro dextrano hidrosoluble y un proceso para su fabricacion. Como
se muestra, el dextrano utilizado tiene una masa molar promedio de entre 2.000 y 4.000 daltones. Otra
alternativa incluye la uni
on de hidr
oxido ferrico con derivados de acido hex
onico de dextrano, como en
la Patente de EE.UU. N. 4.788.281, concedida a Tosoni.
on de composiciones de
La Patente de EE.UU. N. 3.908.004, concedida a Kitching, revela la preparaci
hierro para tratar la anemia por deficiencia de hierro. Los metodos de formulaci
on de estas composiciones
incluyen el calentamiento de una solucion alcalina acuosa de un polisacarido con un compuesto de hierro
inorg
anico hidrosoluble tal como el oxicloruro ferrico. Se dice que la presencia del alcali es necesaria para
ocasionar la formacion del complejo. Sin embargo, las condiciones alcalinas tambien originan algo de
degradacion del polisac
arido y las especies de bajo peso molecular as formadas producen compuestos de
hierro que son responsables de efectos no deseados.
La Patente de EE.UU. N. 4.659.697, concedida a Tanaka, revela un proceso para producir una composicion antianemica que contiene un compuesto del hierro org
anico (II) que, mediante el cultivo de una
levadura en un medio nutriente que contenga sac
aridos, como zumo de uva, en presencia de un compuesto
de hierro para formar un caldo de cultivo que incluya un compuesto de organohierro (II), alcohol y agua
y eliminando el alcohol del caldo de cultivo hasta el punto de que el caldo de cultivo resultante tenga
un contenido de alcohol inferior a, aproximadamente, el 1 % en volumen, y una composici
on antianemica
producida de ese modo. Se deca que la composici
on antianemica era muy estable, con una capacidad de
absorci
on en un organismo vivo y una incorporaci
on de hierro en la hemoglobina excelentes.
Los compuestos de hierro dextrano tambien tiene aplicaci
on como agentes de representacion optica.
Por ejemplo, la magnetita dextrano se muestra como una soluci
on particular en la que se observa especficamente que se estabiliza por dextrano polimerico. (Vease Hasegawa et al., Patente de EE.UU. N.
4.101.435). Algunos otros han utilizado dextranos de distintos pesos moleculares como ingredientes en la
sntesis de coloides o partculas magneticas. (Vease Hasegawa et al., Patente de EE.UU. N. 4.101.435;
Molday, Patente de EE.UU. N. 4.454.773; y Schroder, Patente de EE.UU. N. 4.505.726). Los complejos
resultantes de dextrano y de oxido de hierro tienen distintos tama
nos y estructuras, pero todos tienen
pesos moleculares de al menos unos 500.000 daltones.
Sin embargo, la incorporaci
on de dextrano de gran peso molecular en partculas o coloides magneticos
puede ocasionar que algunos pacientes experimenten reacciones adversas al dextrano, en particular cuando
tales complejos se administran como agentes parenterales de contraste de resonancia magnetica. Estas
reacciones adversas tambien pueden deberse en parte a problemas de polmeros de gran peso molecular,
tales como el dextrano que se disocia del coloide del oxido de metal despues de un dep
osito prolongado o
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bajo altas temperaturas, ocasionando de ese modo que el oxido de metal quede libre para poder agregarse.

A pesar de la variedad de formulaciones de hierro dextrano descritas en el acto previo, los productos
actuales para la deficiencia de hierro se basan en tecnologa que no ha resuelto de forma satisfactoria los
problemas de estabilidad y de pureza. Lo que se necesita en el campo terapeutico de los suplementos de
hierro es un producto mejorado de hierro dextrano de segunda generacion con mayor pureza y estabilidad
termica y tambien con un tiempo prolongado de permanencia en plasma para minimizar las posibles
complicaciones por sobrecarga de hierro sin comprometer la eficacia de la terapia del hierro dextrano.

10

Resumen del invento

15

Estos y otros prop

ositos se logran por medio del producto de hierro dextrano preparado seg
un este
invento. Tiene excelentes atributos y estabilidad termica pero tambien un tiempo prolongado de permanencia en plasma para minimizar el posible problema de sobrecarga de hierro sin comprometer la eficacia
del hierro dextrano.

20

Un prop
osito del presente invento es ofrecer metodos para sintetizar composiciones de hierro dextrano
u
tiles en el tratamiento de la deficiencia de hierro. Tambien se divulgan composiciones asociadas. Tales
composiciones incluyen suspensiones coloidales acuosas o soluciones de un complejo de oxihidr
oxido ferrico
dextrano, que tiene un peso molecular promedio de unos 100.000 a 600.000 daltones y una distribuci
on de
tama
no sustancialmente uniforme. Tambien se contemplan portadores fisiol
ogicamente aceptables para
estas composiciones. Tambien se describe la administraci
on de tales composiciones a humanos y a otros
mamferos para el tratamiento de la deficiencia de hierro o, en el caso de mamferos no humanos, para
fines medicos y tambien de investigacion.

25

En una formulaci
on preferida del presente invento, el intervalo de peso molecular de las composiciones
de hierro dextrano esta entre unos 150.000 y 350.000 daltones, y en particular se prefieren las composiciones con un intervalo de peso molecular de entre unos 250.000 y 300.000 daltones.
30

Un prop
osito adicional del presente invento es ofrecer composiciones de hierro dextrano que contengan
un n
ucleo de beta-FeO(OH). Un prop
osito adicional del invento es proporcionar partculas elipsoidales
de hierro dextrano con una longitud comprendida entre unos 25 y 45 nan
ometros, sobre todo entre 31,5
y 36,5 nan
ometros, y con una anchura comprendida entre unos 3,5 y 5,5 nan
ometros, y preferiblemente
entre unos 4 y 5 nan
ometros.

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Un prop
osito adicional del presente invento es ofrecer metodos para sintetizar composiciones de hierro
dextrano como se ha descrito arriba. El proceso del presente invento implica la producci
on inicial de
partculas de hierro dextrano por medio de metodos convencionales. Sin embargo, los solicitantes han
descubierto que pueden producirse partculas superiores por el proceso siguiente. En general, como se
trata m
as detalladamente abajo, las partculas de hierro dextrano se purifican por medio de tecnicas
convencionales para eliminar distintas impurezas, en particular, cloruro de hierro, pero tambien cualquier
derivado t
oxico, el dextrano no compuesto y, en general, todo componente del preparado de reacci
on
inicial de hierro dextrano que no fuera apropiada o permitida para su administraci
on a pacientes en una
composici
on autorizable.

45

Descripci
on breve de las figuras gr
aficas
La Figura 1 muestra un cromatograma HPGPC de una formulaci
on de hierro dextrano seg
un el presente invento que demuestra su distribuci
on uniforme de peso molecular.
50

La Figura 2 muestra el cromatograma HPGPC de dos preparados comerciales de hierro dextrano, que
demuestra una heterogeneidad importante en cuanto a las formulaciones de la Figura 1.

55

La Figura 3 muestra el cromatograma HPGPC de una formulaci

on de hierro dextrano seg
un el presente invento a lo largo de un perodo de siete das, que demuestra la estabilidad de las formulaciones.
La Figura 4 muestra el cromatograma HPGPC de una formulaci
on comercial de hierro dextrano valorada a lo largo de un perodo de siete das, que demuestra una importante inestabilidad relacionada con
la formulaci
on de la Figura 3. Con un aumento de 140.000 veces.

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La Figura 5 muestra una fotomicrografa electronica de partculas de hierro dextrano seg

un el presente
invento con un aumento de 140.000 veces.
4

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La Figura 6 muestra una fotomicrografa electronica de partculas vendidas con el nombre comercial
R
con un aumento de 140.000 veces.
de INFeD
Descripci
on de las formulaciones preferidas
5

10

15

Los presentes inventores han encontrado que las formulaciones de hierro dextrano preparadas seg
un las
siguientes especificaciones son sorprendentemente mas estables a la temperatura y/o exhiben un grado
mucho mayor de homogeneidad que lo que se evidencia o se esperara de las formulaciones de hierro
R
R
e INFeD
. Los metodos y las composiciones
dextrano de la tecnica previa, tales como IMFERON
mejorados divulgados para la preparaci
on de estas formulaciones de hierro dextrano alcanzan una distribuci
on uniforme de peso molecular. La seguridad, la fiabilidad y la calidad de los productos inyectables
y en infusi
on de hierro dextrano puede mejorarse de forma importante en comparaci
on con los productos
R
R
. DEXFERRUM
es
previos. Nuestro producto, actualmente en desarrollo, se llama DEXFERRUM
un hierro dextrano farmaceuticamente equivalente caracterizado por un peso molecular medio mayor
(266.608 1,4 % daltones).
En la discusion y en los ejemplos siguientes, se necesitan ciertos calculos como se exponen mas adelante para determinar las cantidades de ingredientes activos e inactivos.

20

La cantidad de hierro dextrano se basa en su contenido en hierro (Fe3+ ). La cantidad en mg / ml se

calcula dividiendo la concentracion deseada de hierro en mg / ml de hierro elemental por el contenido de
hierro en porcentaje de peso / peso de polvo dividido entre 100. Esta cantidad se multiplica despues por
el tama
no en litros del grupo para la cantidad necesaria en gramos de ese tama
no de grupo. Este valor
se corrige despues por su contenido de humedad.

25

30

En general, una sal adecuada de hierro III, tal como el cloruro ferrico, se neutraliza con un alcali
apropiado al que se a
nade un dextrano modificado bien antes, concomitantemente, o bien despues de
la neutralizacion para obtener un complejo de hierro dextrano con un peso molecular del intervalo de
unos 100.000 a unos 600.000 daltones. La soluci
on resultante se purifica del exceso de dextrano, sales,
impurezas toxicas, etc., como se identifican en la Tabla 2, por cualquier metodo apropiado para producir
un concentrado o un polvo de hierro dextrano acuoso con una concentracion de hierro elemental de entre
alrededor de un 5 y un 50 %. El concentrado o el polvo de hierro dextrano purificado se usa entonces en la
preparaci
on de una soluci
on final hecha de la anterior composici
on de hierro dextrano, con un contenido
de hierro elemental de entre unos 25 y unos 100 mg / ml.

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Hemos observado que, en solucion, el dextrano no est

a estrechamente unido al n
ucleo de hierro y se
pueden observar complejos formados de agregados en los que, por ejemplo, dos n
ucleos podran estar
unidos a la misma molecula de dextrano. El dextrano sirve para estabilizar el n
ucleo, pero el proceso de
purificaci
on asociado a la preparaci
on inicial de partculas de hierro dextrano en el que, por ejemplo, se
elimina el cloruro de hierro, tambien tiende a eliminar parte del dextrano.
A una soluci
on final hecha de la anterior composicion de hierro dextrano, se le a
nade una cantidad
adecuada de dextrano oxidado para ofrecer la raz
on final deseada de contenido de hierro al dextrano en
la composicion final de hierro dextrano, en un intervalo de alrededor de 1:2 a alrededor de 1:5, pero preferiblemente de alrededor de 1:4, como se describe mas adelante con mayor detalle. La mezcla de hierro
dextrano y de dextrano oxidado se calienta y reacciona durante un intervalo de tiempo apropiado con
un alcali adecuado. Generalmente, un intervalo de tiempo apropiado es superior a una hora. El tiempo
real necesario para completar la reaccion depende de las cantidades y de las razones de los materiales
iniciales. La determinaci
on del punto final se puede medir por la ausencia de aumento de dextrano de la
prueba LAL de endotoxinas. Hemos determinado que el dextrano oxidado aumenta el metodo del grumo
de gel LAL para calcular las endotoxinas, mientras que el material que ha reaccionado, preparado seg
un
nuestra divulgaci
on, no demuestra tal aumento. De esta forma, en nuestro procedimiento de fabricaci
on,
esta tecnica determina que se ha completado el punto final de la reaccion cuando la cantidad de dextrano sin reaccionar no excede de alrededor del 0,05 por ciento. Despues de enfriarla y diluirla hasta
un volumen final, el pH de la soluci
on se ajusta a un intervalo de pH fisiol
ogicamente aceptable. Esta
solucion ajustada se rellena despues asepticamente y/o se esteriliza finalmente para su administracion,
por ejemplo en forma de inyecci
on.
Creemos que la reaccion del complejo de hierro dextrano con un dextrano oxidado bajo condiciones
alcalinas transforma la unidad final de dextrano oxidado de -Gluconolactona a gluconato s
odico. La
solucion resultante contiene dextrano que est
a lo mismo unido que sin unir al complejo de hierro, donde
las distribuciones de peso molecular de los dextranos unidos y sin unir est
an en equilibrio. Sin querer estar
5

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10

15

seguros de ning
un mecanismo particular de accion, creemos que el dextrano oxidado en esta etapa del
proceso de las composiciones de hierro dextrano minimiza o elimina de forma importante los complejos
agregados en los que dos n
ucleos de hierro pueden estar unidos a la misma molecula de dextrano. M
as
a
un, el dextrano oxidado tiene un grupo carboxilo final y tiene m
as capacidad de unirse a m
as de una
molecula.
La cantidad de dextrano oxidado necesaria para producir el producto deseado que satisfaga su residuo
no vol
atil deseado se calcula restando los # mg /ml de hierro dextrano calculados (peso seco) del peso
total te
orico basado en el residuo no volatil del producto deseado. Esto es, para un residuo no vol
atil de
entre 28 y 43 % peso / volumen, el peso te
orico total estara entre 280 y 430 mg / ml. El valor obtenido
se corrige despues por la perdida en el secado de dextrano oxidado dividiendo este valor por (1 (la
perdida en el secado / 100)). Esta cantidad se multiplica despues por el volumen del grupo en litros para
la cantidad en gramos del tama
no de ese grupo.
La cantidad de alcali (por ejemplo, hidr
oxido s
odico) depende de la cantidad de dextrano oxidado,
ya que reacciona con el alcali para formar acido carboxlico. La reaccion es 1:1. Para determinar la
cantidad adecuada de alcali (por ejemplo, NaOH) en gramos, se multiplica el peso molecular del alcali
por el n
umero de gramos de dextrano oxidado necesario para el producto deseado, y se divide despues
por el peso molecular medio del dextrano oxidado.

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Se calcula un lmite m
aximo para el acido hidrocl
orico utilizado para ajustar el pH, utilizando el lmite
superior de contenido en cloruro del producto deseado. Se calcula la cantidad de cloruro aportada por
los materiales iniciales (hierro dextrano y dextrano oxidado), despues se determina la cantidad maxima
de acido hidrocl
orico restando la cantidad total de cloruro aportado por los materiales iniciales al lmite
superior de contenido en cloruro del producto deseado, multiplicando despues el valor obtenido por el
tama
no del grupo en litros, y, para obtener el valor final, se divide el valor anterior por el peso atomico
del cloruro (35,5) y despues por la normalidad de la soluci
on de acido hidrocl
orico que se usara.
Hay que oxidarlos carbohidratos de peso molecular bajo del invento para evitar problemas en la falta
de uniformidad y con la presencia de endotoxinas. Tales carbohidratos tienen, preferiblemente, un peso
molecular en el intervalo comprendido entre unos 1.000 y 15.000 daltones, preferiblemente alrededor de
entre 6.000 y 7.000 daltones. Las concentraciones preferidas de los carbohidratos del invento que aportan
estabilidad de forma eficaz a la fase portadora de la composici
on del oxido de metal est
an en el intervalo
comprendido entre aproximadamente 0,001 M y unos 2 M, preferiblemente entre unos 0,05 M y unos 0,5
M, pero aquellos que tengan pr
actica en la tecnica pueden determinar las concentraciones optimas seg
un
las tecnicas convencionales.
Entre los agentes estabilizadores de carbohidrato preferidos de peso molecular bajo que seran oxidados se incluyen, aunque no se limitan a los dextranos, el dextrano 1 (Pharmacia Inc., Piscataway, N. J.),
dextrinas, celulosas, hidroxietilalmidones, heparinas, almidones, sulfatos de dextrano, dextrano carboximetilado y carboximetil celulosa. En el caso del dextrano 1, que tiene un peso molecular de unos 1.000
daltones, el mismo compuesto puede estabilizar la suspensi
on de coloides o partculas frente a cambios
fsicos no deseados y bloquear posibles reacciones adversas. La inyeccion simult
anea de dextrano 1 y
de un complejo de dextrano y del oxido de hierro magnetico hace disminuir las reacciones adversas al
dextrano de peso molecular alto solo.
Los metodos preferidos de fabricaci
on de las soluciones de hierro dextrano implican la neutralizacion
de la solucion de cloruro ferrico con una soluci
on alcalina de dextrano. Se calienta el preparado, despues
se enfra a temperatura ambiente y se aclara por centrifugado. Entonces, la soluci
on resultante tiene la
concentracion del contenido de hierro deseado para la di
alisis frente al agua corriente. El hierro dextrano
esta compuesto de un n
ucleo de beta-FeO(OH) formado por la neutralizaci
on de una soluci
on de cloruro
ferrico acido y de dextrano con bicarbonato s
odico alcalino. Los derivados de esta reacci
on son cloruro
sodico y di
oxido de carbono. Durante la neutralizaci
on, el dextrano modificado es absorbido (complejos)
por la superficie del n
ucleo de hierro donde los grupos de hidroxilo de dextrano aportan el OH necesario
para estabilizar la estructura de beta-FeO(OH) del n
ucleo.
Ejemplos

60

M
as abajo se presentan estudios experimentales que describen el uso de carbohidratos de peso molecular bajo como agentes estabilizadores para composiciones de oxido de metal preparadas seg
un el
presente invento. Estos ejemplos tienen que ser considerados como ilustrativos del presente invento m
as
que limitativos de su alcance en cualquier forma.
6

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10

15

La formulaci
on de dextrano preferida para la produccion de formulaciones de hierro dextrano seg
un el
presente invento se prepara por fermentaci
on de sucrosa utilizando la bacteria Lecuonostoc mesenteroides
(NRRL B-512 (F)). El dextrano crudo se precipita, hidroliza y fracciona por medios convencionales. La
fraccion de dextrano se oxida con un agente oxidante bajo condiciones alcalinas y despues se purifica.
Los estudios sobre la estructura del complejo hierro dextrano informan de que est
a compuesto de un
n
ucleo de beta-FeO(OH) complejo con dextranos de peso molecular bajo que van de 3.500 a 7.500 daltones. El dextrano oxidado utilizado en este invento es el dextrano despolimerizado a un peso molecular
promedio que va de 3.500 a 7.500 daltones. La unidad final de dextrano, D-glucosa, se oxida entonces a
gluconolactona. Durante el proceso de fabricaci
on descrito en este invento, la unidad final de dextrano,
la gluconolactona, es transformada en acido D-glucuronico por medio de una hidr
olisis alcalina.
El dextrano oxidado utilizado para producir productos de hierro dextrano seg
un el presente invento
tiene las siguientes propiedades fsicas, como se muestra en la Tabla 1:
TABLA 1

20

25

30

35

40

Par
ametro

Tolerancia

Descripcion
Olor
Perdida por secado ( % en peso / peso)
Contenido de cloruro s
odico ( % en peso / peso)
Impurezas de nitr
ogeno
Contenido de bromuro
Alcohol e impurezas afines
Viscosidad relativa de una soluci
on al 10 %
Peso molecular promedio
Fosfatos ( % en peso / peso)
Az
ucares reductores ( % en peso / peso)
Prueba pir
ogena

Polvo blanco, amorfo

Sin olor
No mas de 5,0 %
No mas de 2,0 %
No m
as de 0,015 %
Menos de 5 ppm
Menos de 0,05 % en peso / peso
Menos de 4,0 centistokes
Entre 3.000 y 7.000
No mas de 0,28 %
No mas de 7,0 %
Supera la prueba

Las caractersticas y las propiedades fsicas del polvo preferido de hierro dextrano utilizado para
producir formulaciones de hierro dextrano del presente invento son como se muestra en la Tabla 2.
Esta composici
on esta disponible comercialmente a traves de Laboratorien Hausmann AG, en Suiza,
as arriba, tiene que ver con la preparaci
on de tales
y la Patente de EE.UU. N. 4.599.405, tratada m
composiciones. La Patente de EE.UU. N. 3.697.502 tambien esta relacionada.

45

50

55

60

ES 2 179 207 T3
TABLA 2
Par
ametro

Tolerancia

Descripcion
Identificacion
Perdida por secado ( % en peso / peso)
Contenido de cloruro s
odico ( % en peso / peso)
Contenido de dextrano
Contenido de hierro
Contenido de bromuro
Alcohol e impurezas afines
pH de una soluci
on al 5 %
Determinaci
on del peso molecular por GPC
Pm
Nm
Pm / Nm
Arsenico
Plomo
Cobre
Zinc
Endotoxinas bacterianas

Polvo marr
on, amorfo
Cumple con ella
No mas de 10,0 %
No mas de 6,0 %
Entre 29,0 y 36,0 %
Entre 28,0 y 35,0 %
Menos de 5 ppm
Menos de 0,05 % en peso / peso
Entre 5,2 y 6,5

10

15

20

25

Entre 255.000 y 520.000

Entre 200.000 y 365.000
No mas de 1,7
No mas de 2 ppm
No mas de 100 ppm
No mas de 100 ppm
No mas de 100 ppm
Supera la prueba

Ejemplo 1
30

35

40

45

Preparaci
on de composiciones de hierro dextrano
En un recipiente de reacci
on con una cubierta de vapor de 200 litros, se a
nadieron 114 litros de agua
ametros descritos
caliente (entre 70 C y 90C). Despues, 30,0 kg de hierro dextrano, que satisfaca los par
arriba, junto con 28,3 kg de dextrano oxidado, que tambien satisfaca los par
ametros discutidos arriba.
El preparado se diluy
o hasta los 175 litros. Despues, se a
nadieron 185 g de NaOH y se mezclaron con el
preparado de hierro dextrano. Se sell
o el recipiente y se lo calento hasta un intervalo de entre 110C y
o el recipiente hasta aproxi115C utilizando una cubierta de vapor durante tres horas. Despues se enfri
o durante el proceso de enfriamiento. Se prob
o el pH y se ajust
o al intervalo
madamente 25 C y se purg
5,7 - 6,0.
Se filtr
o previamente la soluci
on de reaccion a traves de una membrana de 1,0 micrones a un recipiente
contenedor. Despues, la solucion filtrada se pas
o a traves de un filtro de 0,2 micrones a unos recipientes
receptores esterilizados y se llenaron y taponaron unos viales despirogenados con partes alcuotas de la
solucion esterilizada.
Ejemplo 2
Evaluaci
on de los resultados del proceso para determinar el peso molecular utilizando HP-GPC

50

55

60

El peso molecular del complejo de hierro dextrano del Ejemplo 1 se determin

o por cromatografa de
permeacion en gel en un sistema HP-GPC equipado con un refractometro diferencial como detector y
un integrador con un programa GPC para calcular el peso molecular. La columna de HP-GPC se llen
o
de partculas porosas de acido poliacrlico con tama
nos de poro de hasta 1.000 angstroms. Los poros
act
uan de tamiz donde penetran las moleculas mas peque
nas a traves de los poros del relleno, mientras
que las moleculas mayores son excluidas del relleno y se enjuagan en la fase mas movil. De esta forma,
las macromoleculas escapan de las columnas, de las mayores a las menores.
Las Figuras 1 - 4 muestran comparaciones entre las formulaciones de hierro dextrano del presente
invento y dos preparados comerciales. Estas figuras presentan datos generados por un detector de ndice
refractivo. Este detector mide la concentraci
on del hierro dextrano, del dextrano y de otras moleculas y
el programa GPC del integrador interpreta los datos y calcula el peso molecular promedio en peso (Pm ),
el peso molecular promedio en n
umero (Nm ) y el ndice de polidispersidad (Pm / Nm ) de la muestra. Los
8

ES 2 179 207 T3
valores de los que se da cuenta se basan en las normas de polietilenglicol (PEG) y oxido de polietileno
(PEO) utilizadas para la calibracion del instrumento, y se consideran pesos moleculares relativos que
esten dentro del 5 % de los valores reales.
5

10

15

20

En la Figura 5 se muestran partculas elipsoidales del presente invento. Esta figura muestra
R
ampliado unas 140.000 veces. En comparacion, la Figura 6 muestra partculas venDEXFERRUM
R
. La conformaci
on y la consistencia u
nicas de las partculas de
didas bajo el nombre de INFeD
R
, comparadas con otros productos que aportan hierro dextrano, es evidente a partir
DEXFERRUM
de las figuras anteriores y de las fotomicrografas electronicas comparativas. Esta informaci
on es consistente con los analisis publicados de los complejos de hierro dextrano con la tecnica previa, como se refleja
en el artculo de Cog. et al., de J. Pharm. Pharmac 24: 513 - 517 (1972).
R
tienen una longitud tpica que vara entre unos 31,5 y unos 36,5
Las partculas de DEXFERRUM
R
por micronan
ometros y tienen una anchura de unos 4,5 nan
ometros. Las partculas de IMFERRON
fotografa tienen un n
ucleo de forma tambien elipsoidal pero con un tama
no que vara entre unos 13,5 y
18 nan
ometros de largo y una anchura de entre unos 9 y unos 13,5 nan
ometros. Estas fotomicrografas
R
, revela n
ucleos de hierro
electronicas no se muestran. La Figura 6, que muestra el producto INFeD
tambien con forma de elipsoides delgados con una longitud de entre unos 13,5 y 18 nan
ometros, con una
R
es
anchura promedio de unos 4,5 nan
ometros. Como indica la Figura 5, la partcula de DEXFERRUM
sustancialmente uniforme en terminos de tama
no y forma. La Figura 6 muestra una relativa heterogeR
comparable.
neidad del producto INFeD

Ejemplo 3
25

Tiempo de permanencia en el plasma humano

La siguiente Tabla 3 demuestra que el tiempo de permanencia en el plasma del nuevo preparado
de hierro dextrano seg
un el presente invento es significativamente mayor que el de otras formulaciones
comerciales de hierro dextrano.

30

TABLA 3
Tiempo de permanencia en el plasma de los hierro dextranos

35

Productos

Media vida (en horas)

40

IMFERON
INFED
DEXFERRUM

5,9
34,2
58,9

45

Para las figuras de media vida en el plasma se asume una dosis intravenosa est
andar de 100 mg de
R
se utilizo una etiqueta de radiois
otopo de
hierro elemental. Para la determinacion de IMFERON
R
R
y DEXFERRUM
haba medida directa del hierro dextrano
hierro 59 Fe, mientras que para INFeD
en el plasma.
Ejemplo 4

50

55

Comparaci
on de los indicadores de la eficacia del hierro dextrano
Las medidas de los niveles de transferrina, ferritina en plasma y hemoglobina son los principales
indicadores de la eficacia del hierro dextrano. Las siguientes Tablas, 4 y 5, demuestran que el hierro
dextrano seg
un el presente invento es biologicamente comparable a una preparaci
on comercial existente.
Los niveles de hemoglobina, ferritina serica, hierro serico y capacidad de uni
on del hierro total (el hierro
serico dividido por la capacidad de uni
on del hierro total por 100 %) se determinaron por medio de ensayos
estandar de laboratorio clnicos comerciales controlados por CLIA.

60

ES 2 179 207 T3
TABLA 4
Comparaci
on de los niveles de transferrina de transferrina AUC0 - 96 horas (ughr/dL)
5

Invento de hierro dextrano

Comercial # 2

11.510

11,316

10

TABLA 5
Comparaci
on de los niveles de hemoglobina y de ferritina

15

20

25

Das

0
7
14
21
28

Hemoglobina del
comercial # 2

Hemoglobina del
nuevo hierro dextrano

Ferritina del
comercial # 2

Ferritina del
nuevo hierro dextrano

10,7
10,9
11,3
11,0
11,0

10,3
11,1
11,2
11,4
11,4

122,8
255,5
205,8
186,8
194,5

104,1
619,8
233,8
213,3
193,2

Ejemplo 5
R
R
y DEXFERRUM
Comparaci
on de la equivalencia biol
ogica entre INFeD

30

35

40

45

50

55

60

Para examinar la farmacocinetica del hierro dextrano en pacientes de hemodialisis, determinamos en serie las concentraciones en el suero de 20 pacientes despues de que se les administrara 100
mg de hierro dextrano IV (intravenoso). Mediante este estudio determinamos si el tratamiento con
R
R
, frente a INFeD
, era biol
ogicamente equivalente para los par
ametros farmacoDEXFERRUM
R
es un preparado de hierro dextrano, seg
un el proceso del presente
cineticos, ya que DEXFERRUM
R
R
tiene un peso molecular promedio superior al de INFeD
, esto es, unos
invento. DEXFERRUM
300.000 daltones a 180.000 daltones. El dise
no clnico era un estudio superior de dos perodos con
R
R
R
seguido de INFeD
, o INFeD
seguido de
pacientes tomados al azar que reciban o DEXFERRUM

R
DEXFERRUM . Se obtuvieron muestras de sangre en tiempos especificados despues de acabar la
inyeccion de los medicamentos.
Una comparaci
on de los resultados por el area que queda bajo la curva sugera una diferencia estadsticamente significativa entre los dos tratamientos, sin diferencia estadsticamente significativa en la
concentracion maxima en sangre observada. Los analisis de los par
ametros secundarios sugeran una
diferencia estadsticamente significativa en las medias vidas, pero no sugeran diferencia en los vol
umenes
observados con los dos tratamientos.
La deficiencia de hierro en anemia asociada a dialisis es anunciada por un descenso del hematocrito
o por un aumento de las necesidades de epoetina alfa para mantener el hematocrito objetivo, asociada
con una disminuci
on de la saturaci
on de la transferrina serica y de la ferritina serica. Vease, p. ej., Van
Wyck DB. Iron Balance in Dialysis Patients. Healthmark, Nueva York (1989); Eschbach, J. W. et al.,
Ann. Intern. Med. 11: 992 (1989); McEvory G. K. ed. AHES: Drug Information92. American Society
of Hospital Pharmacists, p
aginas 766 - 768 (1992); y Gimenez L. F. et al., Hematology / Oncology Clinics
8: 913 (1995).
Desgraciadamente, los suplementos orales de hierro no restauran de forma fiable el equilibrio de hierro,
probablemente porque la absorci
on intestinal de las dosis bajas es limitada, las dosis altas fomentan la
toxicidad GI y la falta de conformidad, y todo beneficio en el equilibrio de hierro del cuerpo es sobrepasado por los deficits de hierro debidos a la perdida de sangre patol
ogica o asociada a la dialisis. Cuando
los suplementos orales fallan en la prevenci
on de la deficiencia de hierro en la anemia asociada a dialisis,
esta indicada la terapia con hierro dextrano intravenoso. Vease Eschbach, J. W. et al., citado arriba; y
Van Wyck, D. B., et al., Kid. Int. 35: 712 (1989).
La biodisponibilidad efectiva del hierro dextrano suministrado por va intravenosa depende de la eli10

ES 2 179 207 T3

10

minaci
on del coloide de hierro dextrano del espacio plasm
atico. La informacion previa en pacientes con
funci
on renal normal ha demostrado que el hierro dextrano radioetiquetado despues de la administracion
de IV es eliminado del plasma por el sistema reticuloendotelial. Vease Eschbach, J. W. et al., y Henderson et al., citados arriba. Aunque la deficiencia de hierro en pacientes con anemia asociada a di
alisis es
un ndice frecuente de terapia con hierro dextrano, falta informaci
on sobre la farmacocinetica del hierro
dextrano en pacientes con fallo renal. Tampoco hay datos disponibles que describan la farmacocinetica
de un producto no etiquetado.
La respuesta fisiologica a la anemia en individuos con funcion renal normal se caracteriza por una
mayor producci
on de eritropoyetina por el ri
non. En fallos renales cr
onicos, falla la producci
on de
eritropoyetina y sobreviene, de forma rutinaria, una anemia progresiva. Antes de la introducci
on de
eritropoyetina recombinante humana (en Norteamerica, epoetina alfa; producida por Amgen y OrthoBiotech), pr
acticamente todos los pacientes cronicos de hemodialisis sufran anemia asociada a di
alisis, y
el 25 % necesitaban transfusiones frecuentes para mantener el hematocrito en un intervalo vital.

15

20

25

El uso de epoetina alfa revierte con exito la dependencia de las transfusiones y aumenta la hemoglobina y el hematocrito a un intervalo compatible con la salud. Sin embargo, la eficacia terapeutica de la
epoetina alfa se ve frustrada frecuentemente en la pr
actica por el desarrollo de deficiencia de hierro. La
disminucion del hematocrito anuncia deficiencia de hierro en la anemia asociada a di
alisis, y tambien lo
anuncia un aumento de las necesidades de epoetina alfa para mantener el hematocrito objetivo, asociada
con una disminuci
on de la saturaci
on de la transferrina serica y de la ferritina serica.
Algunos otros factores contribuyen tambien al equilibrio negativo de hierro continuado que experimentan los pacientes de hemodialisis. En primer lugar, y principalmente, el mismo procedimiento de la
di
alisis esta asociado con perdida de sangre, por el pinchazo de la aguja y por la retenci
on de globulos
rojos dentro de los microt
ubulos del dializador. Aunque el volumen que se pierde en cada di
alisis sea
peque
no, la perdida acumulada de hierro se estima en una cantidad superior a 1 gramo anual. Como la
dieta de los pacientes de dialisis tiene limitados, por prescripcion, los alimentos mas ricos en hierro (la
carne roja), los pacientes de di
alisis disponen de poco hierro aportado por fuentes nutritivas.

30

35

Normalmente se prescribe hierro oral. Sin embargo, a pesar de haberse observado que la absorci
on
intestinal de hierro en fallos renales cr
onicos se mantiene intacta, las comidas, los antiacidos, una multiplicidad de medicamentos y una alta incidencia de gastritis y estre
nimiento se alan contra la eficacia de
los suplementos orales de hierro. La deficiencia de hierro esta marcada inicialmente por una disminuci
on
del nivel de ferritina, seguida por una cada en la saturaci
on de la transferrina, y finalmente, ya que
la eritropoyesis por deficiencia de hierro ralentiza la produccion de globulos rojos, por una anemia por
deficiencia de hierro o por un aumento de la demanda de epoetina alfa. Cuando los suplementos orales
fallan en la prevenci
on de la deficiencia de hierro en la anemia asociada a dialisis, esta indicada la terapia
con hierro dextrano intravenoso.

40

45

50

Las pruebas en pacientes con anemia por deficiencia de hierro y con funcion renal normal sugieren
que la recuperacion de hierro para la sntesis de hemoglobina o para los dep
ositos de hierro poco despues
de la inyeccion intravenosa de hierro dextrano no es completa. Nuestro an
alisis previo retrospectivo en
pacientes con anemia asociada a dialisis confirm
o que la utilizacion cuantitativa de hierro para la hemoglobina o para depositos relacionados con la ferritina, es altamente variable e incompleta dentro de los
primeros 90 das posteriores a la inyeccion de hierro dextrano.
Para impedir la disminuci
on del hematocrito o dosis superiores de epoetina alfa, el hierro dextrano se
administra al inicio de la deficiencia de hierro, siempre que la ferritina se sit
ue por debajo de 100 g /
L o la saturaci
on de la transferrina caiga por debajo del 20 %. Nuestros datos confirman que, cuando se
suministra hierro dextrano en esta etapa inicial de la deficiencia de hierro, cuando existe disminuci
on en
los dep
ositos de hierro pero todava no se ha producido un empeoramiento de la anemia o de la resistencia
de la epoetina alfa, la eficacia terapeutica esta marcada por un incremento de la ferritina serica, lo que
significa que se rellenan los depositos de hierro, sin el aumento concomitante de la hemoglobina.

55

60

En el presente estudio examinamos la utilizaci

on del hierro despues de la inyeccion de cinco dosis de
R
, en pacientes con deficiencia de hierro que reciban epoetina alfa
100 mg de hierro dextrano, INFeD
para la anemia asociada a la di
alisis. Comparamos los resultados con los encontrados en pacientes despues
R
. La de 500 mg es una dosis terapeutica
de una dosis equimolar de hierro dextrano, DEXFERRUM
estandar para la deficiencia de hierro en pacientes con di
alisis anemica de hierro.
Fue un estudio de control de tratamiento activo utilizando un dise
no aleatorio, no hecho a ciegas.
11

ES 2 179 207 T3

10

15

R
El objetivo del estudio era determinar si el tratamiento con DEXFERRUM
, cuando se compara con

R
ogicamente equivalente para la sntesis de hemoglobina y para dep
ositos relacionados
INFeD , es biol
con la ferritina en pacientes que sufren hemodi
alisis por enfermedades renales en su u
ltima etapa y que
satisfacen sus necesidades con suplementos de hierro parenterales. El principal resultado del estudio fue
la movilizacion porcentual de hierro a partir del hierro dextrano. Los resultados posteriores al hierro
R
(Schein Pharmaceuticals, Fenix, Arizona) se compararon con los posteriores a la addextrano INFeD
R
(Luitpold Pharmaceuticals, Shirley, Nueva York).
ministraci
on equimolar de DEXFERRUM

Entre los resultados secundarios del estudio se incluan la ferritina serica, el hierro total del cuerpo,
la hemoglobina, el hierro serico, la capacidad de uni
on del hierro total (TIBC) y la saturaci
on de la
transferrina serica. Tambien examinamos los episodios adversos despues de la administracion de cada
dosis de prueba y de cada dosis terapeutica de hierro dextrano, y comparamos los resultados posteriores
R
R
con los posteriores a INFeD
. Se administraron cinco (5) dosis simples de 100 mg
a DEXFERRUM
IV (dosis total: 500 mg) de cada medicamento a los pacientes de cada grupo durante cinco sesiones de
di
alisis consecutivas (vease la Figura 1 en la seccion titulada Dise
no del estudio).
Ejemplo 6
Movilizaci
on de hierro poco despues de la inyecci
on de hierro dextrano en pacientes de hemodi
alisis

20

25

Para determinar la fiabilidad de los ndices de hierro serico y el grado de utilizacion de hierro poco
despues de la inyeccion de hierro dextrano, medimos el estado del hierro antes y, a intervalos semanales,
R
en 11 pacientes con deficiencia
despues de una serie total de 500 mg de hierro IV dextrano INFeD
de hierro que recibieron hemodi
alisis cronica y epoetina alfa para la anemia asociada a la di
alisis. Se
ocult
o la terapia de hierro oral y no haba pruebas de sangrado, infecci
on, inflamaci
on, ciruga reciente
o transfusiones. Se calcul
o la movilizacion expresando el aumento en el hierro del cuerpo como un
porcentaje del hierro total administrado (Van Wyck, et al., citado arriba):
dep
ositos de hierro = 400 x [log(ferritina) - log(3)]
hierro en los gl
obulos rojos = 150 x (Hbg)
% movilizacion = {[(A0 - A1 ) ! (B0 - B1 )] / 500} = 100 %

30

35

obulos rojos, respectivamente, en el

donde A0 y B0 son valores de los depositos y el hierro de los gl
momento cero, y A1 y B1 son los valores en intervalos posteriores. Los resultados D E se muestran en
la Tabla 6 siguiente:
TABLA 6

40

45

50

55

60

Da
0
7
14
21
29

Hgb
10,8
11,1
11,6
11,2
11,3

% de saturaci
on Ferritina
0,9
1,1
1,0
1,0
0,9

17,2
22,1
19,9
20,1
18,9

104,7
215,6
198,6
176,7
182,9

7,4
9,5
7,6
7,1
6,9

84
107
108
102
117

% de movilizacion

38,6
50,8
32,7
37,8

26
29
28
25

El aumento de hemoglobina y de ferritina era estadsticamente significativo (< 0,02). De esta forma,
en presencia de terapia con epoetina alfa, 1) la ferritina y la hemoglobina aumentan r
apidamente despues
del hierro IV dextrano, y 2) se da un incremento temprano transitorio en la saturaci
on de la transferrina,
debido a la incorporaci
on temprana de hierro a la hemoglobina y a los dep
ositos de hierro, 3) que es, en
las primeras cuatro semanas, altamente variable y, como era de esperar, incompleta. De acuerdo con esto,
las decisiones de repetir la terapia de hierro dextrano basadas en la saturacion baja de la transferrina
deberan sopesarse frente a la observacion de que, dentro del primer mes despues de la administraci
on de
IV, la mayor parte de la dosis original de hierro permanece fisiol
ogicamente no disponible.
Basandose en la discusi
on anterior y en los datos experimentales, alguien con experiencia en la tecnica
podra modificar con facilidad los procesos de produccion para optimizar las condiciones de reaccion y de
administracion para compuestos particulares de hierro dextrano. De esta forma, habra que considerar

12

ES 2 179 207 T3
las reivindicaciones siguientes como definiciones de nuestro invento, mejor que los ejemplos especficos
anteriores. Todas las referencias a artculos y patentes se incorporan en el presente documento mediante
una referencia en sus totalidades
5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

13

ES 2 179 207 T3
REIVINDICACIONES

10

1. Una composicion de hierro dextrano para tratar la deficiencia de hierro que consta de una suspensi
on
acuosa coloidal o soluci
on de un complejo de oxihidr
oxido ferrico dextrano en un portador fisiol
ogicamente
aceptable, o sea, un complejo con un n
ucleo de beta-FeO(OH) y un peso molecular promedio en un intervalo de entre 100.000 y 600.000 daltones y una distribuci
on de tama
no sustancialmente uniforme, o
sea, un compelo que ha sido tratado, adem
as, bajo condiciones alcalinas con un agente estabilizador de
carbohidrato oxidado que tiene un peso molecular entre 1.000 y 15.000 daltones.
2. La composici
on de la reivindicaci
on 1, en donde el peso molecular promedio dicho es de entre
150.000 y 350.000 daltones.
3. La composici
on de la reivindicaci
on 1, en donde el peso molecular promedio dicho es de entre
250.000 y 300.000 daltones.

15

4. La composici
on de la reivindicaci
on 3, en donde el complejo dicho tiene forma de elipsoide.
5. La composici
on de la reivindicaci
on 4, en donde el elipsoide dicho tiene una longitud promedio de
entre 25 y 45 nan
ometros y una anchura de entre 3,5 y 5,5 nan
ometros.
20

6. La composici
on de la reivindicaci
on 5, en donde el elipsoide dicho tiene una longitud promedio de
entre 31,5 y 36,5 nanometros y una anchura de entre 4 y 5 nan
ometros.
25

30

7. La composici
on de la reivindicaci
on 1, en donde al componente de hierro del complejo dicho ha
contribuido una preparaci
on inicial de hierro dextrano que contiene partculas con un peso molecular que
va de 100.000 a 600.000 daltones y al componente del agente estabilizador de carbohidrato oxidado de
dicho complejo ha contribuido un dextrano oxidado.
8. La composici
on de la reivindicaci
on 7, en donde el dextrano oxidado dicho tiene un peso molecular
de 6.000 daltones.
9. La composici
on de la reivindicaci
on 7, en donde el pH se ajusta a entre 5,2 y 6,5.

35

40

10. La composicion de la reivindicaci

on 1, en donde el agente estabilizador de carbohidrato dicho que ha de oxidarse se elige entre el grupo que consta de dextrina, celulosa, carboximetil celulosa,
almid
on, hidroxietilalmid
on, heparina, dextrano, sulfato de dextrano, dextrano carboximetilado y dextrano 1 (Pharmacia, Inc.)
11. La composicion de la reivindicaci
on 10, en donde el agente estabilizador de carbohidrato dicho
que ha de oxidarse es el dextrano.
12. La composicion de la reivindicaci
on 10, en donde el n
ucleo dicho se forma durante la neutralizaci
on
de una soluci
on de cloruro ferrico acido y dextrano con un alcali.

45

13. Un metodo para elaborar una composici

on de hierro dextrano para tratar la deficiencia de hierro,
que consta de los pasos de:
preparaci
on de una suspensi
on de hierro dextrano, o sea, una suspensi
on que consta de partculas
de hierro dextrano que tiene un n
ucleo de beta-FeO(OH):

50

purificando dicha composici

on mediante la eliminacion de los contaminantes y los derivados inconsistentes con los pacientes mamferos;
55

reaccionando dicho complejo de hierro dextrano bajo condiciones alcalinas con un agente estabilizador de carbohidrato oxidado que tenga un peso molecular comprendido entre 1.000 y 15.000
daltones; y
purificando la composici
on de hierro dextrano en forma de complejos de hierro dextrano.

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14. El uso de la composicion de la reivindicaci

on 1 para la preparaci
on de un medicamento para
reducir la anemia en un sujeto humano o animal.

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15. El uso de la composicion de la reivindicaci
on 12 para la preparaci
on de un medicamento para
reducir la anemia en un sujeto humano o animal.
16. Una soluci
on de hierro dextrano inyectable estable preparada por el metodo de la reivindicaci
on
5

10

13.
17. El metodo de la reivindicaci
on 13, en donde el agente estabilizador de carbohidrato dicho que ha de
oxidarse se elige entre el grupo que consta de dextrina, celulosa, carboximetil celulosa, almidon, hidroxietilalmid
on, heparina, dextrano, sulfato de dextrano, dextrano carboximetilado y dextrano 1 (Pharmacia,
Inc.)
18. El metodo de la reivindicacion 17, en donde el agente estabilizador de carbohidrato dicho que ha
de oxidarse es el dextrano.

15

19. El metodo de la reivindicacion 18, en donde el dextrano dicho tiene un peso molecular promedio
de 6.000 daltones.
20. El metodo de la reivindicacion 13, en donde el pH de la composici
on se ajusta a entre 5,2 y 6,5.

20

21. El metodo de la reivindicaci

on 13, en donde los complejos dichos tienen un peso molecular promedio en el intervalo comprendido entre 150.000 y 350.000 daltones.
22. El metodo de la reivindicacion 21, en donde el peso molecular promedio dicho es de entre 150.000
y 350.000 daltones.

25

23. El metodo de la reivindicacion 17, en donde los complejos dichos tienen forma de elipsoide.
24. El metodo de la reivindicacion 23, en donde el elipsoide dicho tiene una longitud promedio de
entre 25 y 45 nan
ometros y una anchura de entre 3,5 y 5,5 nan
ometros.
30

25. El metodo de la reivindicacion 24, en donde el elipsoide dicho tiene una longitud promedio de
entre 31,5 y 36,5 nanometros y una anchura de entre 4 y 5 nan
ometros.
26. Una composicion de hierro dextrano producida mediante el proceso de la reivindicaci
on 13.
35

27. La composicion de la reivindicaci

on 26, en donde la composici
on dicha est
a formulada para administraci
on parenteral en un portador fisiol
ogicamente aceptable.

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposici
on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicaci
on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espa
na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na en
la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.
Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada
reserva.

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