Universitatea Lucian Blaga din Sibiu

Facultatea de Medicin Victor Papilian

CORELAII CLINICO-BIOLOGICE I EVOLUTIVE

N LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

CONDUCTOR TIINIFIC
PROF.DR. IOAN MANIIU

DOCTORAND
GABRIELA ARIADNA COCIIU

Sibiu 2014

CUPRINS
I. PARTEA GENERAL
Capitolul 1: Introducere - definiie, clasificare .

. 5

Capitolul 2: Originea celulei leucemice din leucemia limfatic cronic . .

.5

Capitolul 3: Epidemiologie . .

.8

Capitolul 4: Etiologia .

. 9

Capitolul 5: Manifestri clinice .

. 10

Capitolul 6: Explorri biologice .

. 11

6.1. SNGELE PERIFERIC .

. 11

6.2. MDUVA OSOAS . .

. 13

6.3. GANGLIONII LIMFATICI . .

. 13

6.4. IMUNOFENOTIPAREA .

. 14

6.5. EVALUAREA RADIOLOGIC .

. 15

6.6. MODIFICRI CITOGENETICE .

. 15

6.7. PROTOCOL DE INVESTIGAII N DIAGNOSTICUL I

URMRIREA EVOLUIEI LLC .

. 15

. 17

7.1. Stadiul clinic dup Binet si Rai .

. 17

7.2. Factori de prognostic . .

. 18

. 20

8.1. Complicaii infecioase .

. 20

8.2. Complicaii autoimune .

. 21

Capitolul 7 : Evoluie .

Capitolul 8: Complicaii .

Capitolul 9: Tratamentul .

. 25

9.1. Tratament medical .

. 25

9.2. Transplantul de celule hematopoetice .

. 32

9.3. Terapia genic, vaccinarea i imunomodularea .

. 33

9.4. Terapia chirurgical . .

. 35

9.5. STRATEGIE TERAPEUTIC PENTRU PACIENII CU LLC

. 35

9.6. Boala minim rezidual MDR .

. 38

9.7. Evoluia bolii n lipsa tratamentului . .

. 39

9.8. Concluzie cu privire la arsenalul terapeutic . .

. 40

II. PARTEA SPECIAL

1. Motivaia i obiectivele studiului . .

. 41

2. Metodologia studiului .

. 41

. 43

3. Studiul 1 - Caracteristicile clinico-biologice ale lotului de pacieni cu LLC

studiat pe o perioad de 7 ani .

4. Studiul 2 - Evaluarea parametrilor clinico-biologici n dinamic i identificarea

unor factori predictivi .

. 63

5. Studiul 3. Tratamentul actual n leucemia limfatic cronic .

. 73

6. Concluzii generale .

. 143

7. Limitele studiului . .

. 144

8. Ce aduce nou acest studiu .

. 144

REFERINE .

. 145

Cuvinte cheie: LLC, corelaii clinice, colesterol, evoluie, tratament

SINTEZA PRII GENERALE

Leucemia limfatic cronic se caracterizeaz prin acumularea progresiv de limfocite
monoclonale, avnd fenotip specific (CD5+, CD19+, CD23+, FMC7 dim, CD20dim, SmIgdim) n
sngele periferic, mduva osoas i esuturile limfoide.
Sistemele de clasificare a sindroamelor limfoproliferative cronice s-au dezvoltat odat
cu evoluia tehnicilor de diagnostic. Clasificarea REAL din 1990 se baza pe criterii
morfologice, imunologice i clinice. Din anul 2009 majoritatea hematologilor au adoptat
sistemul WHO 2008, n care apar prima dat i aspectele moleculare.
LLC este cea mai comun form de leucemie n rndul adulilor n vrst din rile
occidentale, reprezentnd aproximativ 30% din totalul leucemiilor i avnd o inciden de 3,7
la 100.000 de indivizi pe an n Statele Unite. Vrsta medie la stabilirea diagnosticului este de
72 de ani, dar n ultimii ani, o treime din cazurile noi sunt diagnosticate nainte de vrsta de
55 de ani. Avnd n vedere rata medie lung de supravieuire (n jur de 10 de ani), prevalena
LLC este ntre 0,03% i 0,05%. Raportul ntre incidena bolii la brbai i femei este de
aproximativ 1.5-2:1. Sexul masculin constituie un important factor de risc pentru afeciunile
maligne hematologice, dar factorii cauzali care stau la baza acestei asocieri sunt necunoscui.
Expunerile ocupaionale ar putea fi totui incriminate.
Etiologia LLC este n cea mai mare parte necunoscut, dei vrsta naintat, rasa
caucazian i istoricul familial de afeciuni maligne sau alte boli limfoproliferative au fost n
mod constant recunoscute ca fiind factori de risc pentru LLC. Rudele de gradul I ale
pacienilor cu LLC au un risc de a dezvolta aceeai boal de 2-7 ori mai mare dect populaia
general. Un risc crescut pentru LLC au agricultorii i alte ocupaii agricole, precum i cei
expui la solveni organici i alte substane chimice (benzen, butadien).
Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt hipertrofia ganglionilor limfatici (87%),
splenomegalia (54%) i hepatomegalia (14%). La un numr mai mic de pacieni se raporteaz
simptome de tip "B" (astenie, febr, scdere n greutate sau transpiraii nocturne), iar 25% din
pacieni sunt asimptomatici. Hipertrofiile amigdaliene se asociaz uneori cu cele ale glandelor
salivare i lacrimale (sindrom Mikulicz). Dac numrul leucocitelor depete 500.000/mm3
apare sindromul de hipervscozitate (cefalee, ameeli, nistagmus, tulburri de vedere).
Dac diagnosticul de LLC este relativ simplu de fcut, evoluia bolii este extrem de
variabil. Unii pacieni nu au simptome sau simptomatologia este minim i pot avea o durat
de via normal, n timp ce la alii progresia se face rapid i duce la deces.

Markerii biologici asociai cu o form mai agresiv de LLC sunt: timpul de dedublare
rapid a limfocitelor, modificrile citogenetice, beta-2 micro-globulina din ser, expresia CD38
i ZAP70, gena fr mutaie pentru lanurile grele de imunoglobuline, anomaliile
cromozomiale, lungimea i statusul mutaional al telomerelor.
Cele mai frecvente complicaii specifice bolii sunt infeciile i fenomenele autoimune.
Mai rar se ntlesc transformrile n forme agresive sau apariia celei de-a doua neoplazii.
n momentul diagnosticului, majoritatea pacienilor cu LLC nu necesit chimioterapie
pn cnd devin simptomatici sau exist dovezi de progresie rapid a bolii. Tratamentul n
LLC devine tot mai personalizat i necesit o cunoatere detaliat a opiunilor actuale de
tratament: chimioterapia, imunoterapia, transplantul de celule hematopoetice, terapia genic,
vaccinarea i imunomodularea sau terapia chirurgical (splenectomia).
Exceptnd cazul n care decesul survine datorit altei boli, LLC netratat progreseaz
inexorabil spre exitus, indiferent c acesta survine n 12 luni sau n 20 de ani.
SINTEZA PRII SPECIALE
SCOPUL LUCRRII
Scopul lucrrii este de a identifica parametrii clinico-biologici cu rol prognostic n
evoluia pacienilor cu leucemie limfatic cronic. Voi analiza, de asemenea, datele
epidemiologice, parametrii clinici i biologici n dinamic, modalitatea de rspuns la
tratament n funcie de diferitele scheme terapeutice aplicate i stadiul bolii. n urma acestei
analize doresc s identific schemele terapeutice cu efecte benefice asupra calitii vieii i cu
un efect optim n ceea ce privete supravieuirea pacienilor. De asemenea, voi verifica n ce
msur datele obinute sunt n concordan cu datele din literatura de specialitate.
MATERIAL I METOD
Studiul este de tip analitic, observaional, transversal - pacienii au fost preluai i
evaluai la momentul diagnosticului, de tip longitudinal prospectiv - pacienii au fost urmarii
pn n momentul ncheierii studiului i cu o component retrospectiv. Studiul s-a ntins pe o
perioad de 7 ani i cuprinde 74 de pacieni internai n Secia de Hematologie a Spitalului
Clinic Judeean de Urgen Sibiu ntre anii 2008-2014, diagnosticai cu LLC.
Au fost inclui pacienii pentru care s-a realizat ndeplinirea condiiilor de diagnostic
pentru LLC: examen clinic, de laborator, imagistic, imunofenotiparea sngelui periferic sau a
maduvei osoase i uneori, biopsie cu imunohistochimie.
S-au exclus din studiu cazurile de limfocitoz monoclonal cu celule B sau limfom
limfocitic.
5

Pentru fiecare pacient s-a ntocmit o fia de monitorizare pornind de la datele de

identificare, cercetarea foii de observaie, a buletinelor de analize i de imunofenotipare, a
dosarului medical al pacientului de la admiterea n secia de hematologie i pan la terminarea
studiului, decesul sau pierderea pacientului din eviden. Exemenul citogenetic s-a putut
realiza la o singur persoan.
Probele de snge pentru hemoleucogram i examenul imunofenotipic s-au recoltat n
tuburi vidate cu anticoagulant tip EDTA K3 i s-au analizat prin numrare automat cu
analizor tip Sysmex XT 2000i, respectiv Cytomic FC 500 Beckman-Coulter. Pentru probele
de biochimie, sngele s-a recoltat n tub fr anticoagulant, cu gel separator i analizate dup
centrifugare, cu ajutorul analizorului Arhitect.
Datele clinice i paraclinice ale fiecrui pacient au fost organizate n baza de date i
prelucrate statistic utilizandu-se Microsoft Office Excel pentru Windows XP, SPSS
(Statistical Program for Social Sciences) versiunea 20.0. Pentru grafice am folosit programul
Excel, iar SPSS-ul pentru analiza descriptiv (frecvene, crosstabulation, etc), corelaia
Pearson (pentru dou varibile ale aceluiai grup), testul T pentru variabile independente
(comparaie ntre dou grupuri), testul ANOVA (pentru trei sau mai multe grupuri), testul
Kaplan-Mayer, testul T, Fischer i Chi-Squared pentru analiza supravieuirii. S-a considerat
c exist diferene cu semnificaie statistic la o valoare a parametrului mai mic de 0,05.
Pentru Kaplan-Mayer semnificaia este dat de Log Rank Test.
Studiul 1 -Caracteristicile clinico-biologice ale lotului de pacieni cu LLC studiat
pe o perioad de 7 ani
Material i metod
Din fiele de monitorizare ale celor 74 de pacieni cu LLC am extras datele referitoare
la vrst, sex, mediul de provenien, judeul de provenien, stadiul bolii la diagnostic,
statusul

metabolic

(obezitate,

diabet

zaharat),

hipertensiunea

arterial,

existena

comorbiditilor asociate, simptome i semne la diagnostic, statusul biochimic (colesterol,

trigliceride, transaminaze, GGT, acid uric, creatinin, fosfataza alcalin, LDH) i hematologic
(numr absolut de leucocite, numr absolut de limfocite, hemoglobin, numr de trombocite,
infiltrarea medular cu limfocite) la momentul diagnosticului.
Datele obinute le-am prelucrat statistic utiliznd analiza descriptiv pentru frecvene,
medii i mediane, valori maxime i minime, deviaia standard, testul T, Chi-Squared, test
Pearson.

Rezultate i concluzii
Date demografice
Au fost inclui n studiu un numr de 74 de pacieni care au ndeplinit criteriile de
diagnostic pentru LLC. Toi pacienii au fost ncadrai imunofenotipic sau imunohistochimic
n tipul cu celul B.
Vrsta medie a pacienilor a fost de 67,1510,37 ani (cu o vrsta minim de 40 ani i o
maxim de 89 ani), fr diferene semnificative ntre barbai i femei (p=0,400). Proporia cea
mai mare de pacieni (65 pacieni, 88%) au peste 55 ani i doar o minoritate (9 pacieni, 12%)
au vrsta la diagnostic sub 55 ani (p<0,0001).
n lotul studiat predomin femeile- 54% (40 femei), comparativ cu brbaii- 46% (34
pacieni brbai), iar raportul barbai/femei este de 0,85. Nu exist diferene semnificativ
statistic ntre incidenele LLC la femei i brbai n lotul studiat (p=0,560).
Un numr de 50 de pacieni proveneau din mediul urban i 24 din mediul rural
(p=0,004), majoritatea (88%) din judeul Sibiu i doar 12% din judeele limitrofe.
S-a analizat relaia dintre vrst sau sex i stadiul bolii i nu am gsit diferene
semnificativ statistice (p=0,491, respectiv p=0,427).
Date clinice
Din lotul studiat, un numr de 40 de pacieni (54,1%) s-au prezentat la medic n stadiul
de boal incipient (0, I sau A), 27 pacieni (36,5%) n stadii intermediare (II sau B) i un
numr mic, 7 pacieni (9,5%) n stadiul avansat al bolii (III, IV sau C) (p=0,011).
Stadiile incipiente de boal au fost asociate mai frecvent sexului feminin (28 femei i 12
brbai), raportul se inverseaz n stadiile intermediare (9 femei i 18 brbai), iar n stadiile
avansate raportul devine aproape unitar (3 femei i 4 brbai) (p=0,01).
n stadiul precoce de boal, vrstele medii la diagnostic ale femeilor i barbailor sunt
foarte apropiate (67,68 ani la femei i respectiv 68,42 ani la brbai), n stadiile intermediare
vrsta medie a femeilor este uor mai mare (66,89 ani la femei fa de 65,33 ani la brbai) i
n stadiul avansat vrsta femeilor este cu mult sub vrsta la diagnostic a brbailor (65,5 ani la
femei i 71 ani la brbai) (p=0,004).
Mai mult de 50% din pacieni se aflau la momentul diagnosticului n stadii incipiente de
boal (0, I sau A), aproximativ 1/3 prezentau simptome sistemice de boal (astenie, febr,
scdere n greutate sau transpiraii nocturne) i 36,8% erau asimptomatici. Hipertrofia
ganglionar (52,7%) rmne semnul cel mai stabil n rndul pacienilor cu LLC (52,7%), fa
de hepatomegalie (27%) sau splenomegalie (29,7%).

Un procent nsemnat de pacieni s-au prezentat la diagnostic fr adenopatii (47,3%) sau

cu o singur grup ganglionar afectat (16,2%) i numai un singur pacient avea 6 teritorii
ganglionare hipertrofiate.
n ordinea frecvenei afectrii, ariile ganglionare se grupeaz astfel: cea mai frecvent
afectat este cea axilar (41,56%), urmeaz cea latero-cervical (23,38%), ganglionii
submandibulari (10,39%) i cei supraclaviculari (7,79%).
Numrul de grupe ganglionare afectate la momentul diagnosticului se coreleaz cu
stadiul bolii (p=0,030), dar nu i cu dimensiunile acestor grupe (p= 0,170).
Dimensiunea medie a adenopatiilor se situeaz la 2,101,09 cm, cu un maxim de 5 cm
i un minim de 0,5 cm la diagnostic. Unul dintre pacieni s-a prezentat n momentul
diagnosticrii cu blocuri mari adenopatice. Dimensiunile ganlionilor hipertrofiai nu se
coreleaz cu stadiul bolii (p= 0,060).
Majoritatea pacienilor studiai (77,0%) prezint boli asociate: cardiopatie ischemic
cronic, insuficiene valvulare cardiace, cord pulmonar cronic, boal cronic obstructiv
pulmonar, hepatopatii cornice, pielonefrita cronic, sechele post infarct miocardic, adenom
de prostat, insuficien renal cronic (p< 0,001).
Cu istoric de alte neoplazii n antecedente s-au remarcat un numr de 5 pacieni (6,8%),
i anume: 2 cancere mamare operate i chimiotratate, 1 cancer cutanat operat, 1 cancer de
vezic urinar operat i radiotratat i o boal mieloproliferativ cronic, tratat chimioterapic.
Infiltrarea limfocitar a mduvei osoase la diagnostic se coreleaz semnificativ statistic
cu numrul adenopatiilor (p=0,004), prezena splenomegaliei (p=0,003), prezena
simptomelor - altele cele dect cele de tip B (p=0,017), hemoglobina (p< 0,001), numrul de
trombocite (p=0,009) i stadiul bolii la diagnostic (p=0,016).
Referitor la tipul de infiltrare medular cu limfocite avem, din pcate, date srace. Doar
la 5 pacieni avem descrierea tipului de infiltrare: 2 cazuri cu infiltrare de tip nodular i
interstiial, la pacieni n stadii precoce i respectiv avansat de boal i 3 cazuri cu infiltrare
difuz, n stadii de boal precoce i intermediar.
La diagnostic, majoritatea pacienilor se prezint cu valori serice normale pentru LDH
(67,3%) i colesterol (64,7%), dar n ceea ce privete trigliceridele jumtate din pacieni au
valori normale (50,0%) i celalalt jumtate valori patologice (50,0%).
Stadiul de boal la diagnostic se coreleaz semnificativ statistic cu prezena
hepatomegaliei, splenomegaliei, valoarea hemoglobinei, numarul de trombocite i nivelul
colesterolului. De asemenea, cu semnificaie statistic sunt i corelaiile ntre prezena

splenomegaliei, valoarea hemoglobinei, colesterolului i hepatomegalie. Colesterolul se

coreleaz cu nivelul trigliceridelor, iar LDH-ul cu valoarea hemoglobinei.
n sngele periferic, procentul mediu de leucocite la diagnostic era de 57,19%, cu media
limfocitelor de 49,94% i o infiltrare limfocitar medie medular cu de 73,02%. n limitele
normalului se situau la diagnostic media valorilor hemoglobinei i a trombocitelor (13,03g/dl

i respectiv 178,89 x10 /l), la fel ca i mediile colesterolului i trigliceridelor (192,96 mg/dl
i respectiv 154,75 mg/dl). Tot n domeniul normal se situau i mediile celorlali parametrii
biochimici studiai (TGO, TGO, uree, creatinin, acid uric, LDH, GGT, fosfataza alcalin).
S-a observat c vrsta median de debut a LLC este n uoar scadere fa de datele
din literatur, iar vrsta medie n stadiile mai avansate de boal este mai mic la femei
fa de brbai.
n zona noastr geografic avem un procent mai mic de pacieni diagnosticai la un
stadiu precoce de boal.
Stadiul bolii la diagnostic se coreleaz cu nivelul colesterolului sangvin i infiltrarea
mduvei osoase cu limfocite.
Majoritatea pacienilor prezint diferite grade de obezitate, hipertensiune arterial,
comorbiditi ceea ce ngreuneaz decizia terapeutic i influeneaz rata
supravieuirii.
Dat fiind faptul c muli pacieni sunt asimptomatici, nu prezint adenopatii periferice
palpabile sau hepato-splenomegalie este de remarcat rolul n cretere al asocierii
hemoleucogramei de rutin, cu examenul imunofenotipic sau imunohistochimia pentru
diagnosticul stadiilor precoce de boal.
Studiul 2-Evaluarea parametrilor clinico-biologici n dinamic i identificarea
unor factori predictivi
Material i metod
La lotul de 74 pacieni cu LLC, s-au preluat din fiele de monitorizare ale pacientului
datele de identificare, sexul, vrsta, stadiul bolii, datele referitoare la statusul bichimic i
hematologic nainte i dup aplicarea tratamentului chimioterapic.
Lotul a fost submparit n dou grupuri: grupul I- pacieni care nu au primit tratament
chimioterapic i grupul II- pacieni care au primit chimioterapie. S-au codificat stadiile de
boal cu 0 pentru 0, I i A, cu 1 pentru II i B, cu 2 pentru III, IV i C.
Rezultatele au fost evaluate statistic prin valoarea medie, mediana, deviaia standard,
minim i maxim. Comparaiile univariabile au fost realizate cu ajutorul testului log-rank.
9

Variabilele categoriale i continue au fost evaluate folosind testul 2. Toate p-urile au fost
considerate semnificative statistic la valoare mai mic sau egal cu 0,05.
Rezultate i concluzii
Grupul I
Date demografice
Grupul I include un numr de 30 de pacieni care nu au beneficiat de tratament
chimioterapic. n acest grup vrsta medie la diagnostic a fost de 66,7011,67 ani, iar
distribuia pe sexe este urmtoarea: 22 femei (73,3%) i 8 brbai (26,7%). Pacienii acestui
lot au avut un stadiu mediu de boal de 0,0660,253.
Profilul biochimic i hematologic
n acest lot, colesterolul se coreleaz direct cu nivelul trigliceridelor (r=0,257) i invers
cu LDH-ul (r = -0,303) i stadiul bolii (r = -0,253), dar nu am gsit corelaii cu gradul de
infiltrare al mduvei cu limfocite, hepato-splenomegalia, numrul i dimensiunile
adenopatiilor, hemoglobina i numrul de trombocite.
Grupul II
Date demografice
Grupul II include un numr de 44 de pacieni care au beneficiat de tratament
chimioterapic. n acest grup, vrsta medie la diagnostic a fost de 67,459,51 ani, iar
distribuia pe sexe este urmtoarea: 18 femei (40,9%) i 26 brbai (59,1%). Stadiul mediu de
boal n lotul de pacienii tratai este de 0,8600,639.
Profilul biochimic i hematologic
n urma tratamentului chimioterapic aplicat, n lotul nostru de pacieni parametrii
hematologici i biochimici au suferit variaii semnificativ statistic n cazul colesterolului
(p=0,028), ureei (p= 0,019), acidului uric (p <0,001) i evident leucocitelor (p <0,001) i
limfocitelor (p <0,001). Pentru toi ceilali parametrii studiai nu se nregistreaz variaii
semnificativ statistic.
Nivelul colesterolului seric a crescut (p=0,028) de la o valoare medie de 180,1642,2
mg/dl naintea aplicrii tratamentului chimioterapic, la valoarea medie 196,5351,93 mg/dl,
nregistrndu-se o cretere medie de 27,1745,72 mg/dl. Trigliceridele au nregistrat, de
asemenea, o cretere de la o valoare medie de 157,1682,85 mg/dl la valoarea medie de
167,44 105,76 mg/dl, dar creterea este fr semnificaie statistic (p=0,204).
Valoarea seric a colesterolului nainte de cura chimioterapic se coreleaz invers cu
stadiul bolii (p=0,040), la stadii de boal precoce valoarea medie este de 204,9556,53 mg/dl,
iar n stadiile avansate coboar la o valoare medie de 180,5337,48 mg/dl.
10

Colesterolul sangvin nainte de tratament se coreleaz direct cu nivelul trigliceridelor

(r=0,436), mai puternic chiar dect la lotul fr tratament i invers cu stadiul bolii (r=-0,265)
i procentul de infiltrare medular cu limfocite (r=-0,467), dar nu se coreleaz cu nivelul
LDH-ului. Colesterolul naintea tratamentului se mai coreleaz direct cu hemoglobina
(r=0,290) i numrul de trombocite (r=0,307) naintea tratamentului. Cu ct stadiul bolii este
mai avansat i implicit masa tumoral mai mare cu att nivelul colesterolului sangvin este mai
scazut. Constatarea este n concordan cu datele din literatur i ipoteza consumului
colesterolului de ctre celulele tumorale pentru propria proliferare.
Colesterolul msurat dup tratament se coreleaz invers cu stadiul bolii (r=-0,245) i
numrul adenopatiilor (r=-0,242) i direct cu nivelul trigliceridelor (r=0,280), hemoglobina
(r=0,245) i numrul trombocitelor (r=0,272).
Tot lotul
La tot lotul de pacieni, avnd vrsta medie de 67,1510,3 ani, colesterolul se coreleaz
invers cu stadiul bolii (r=-0,291) i hepatomegalia (r=-0,234) i direct cu trigliceridele
(r=0,318). Corelaia colesterolului cu hepatomegalia are semnificaie statistic (p=0,048).
n ntreg lotul de pacieni se constat diferene semnificativ statistice ntre colesterolul
pacienilor netratai, considerai a fi ntr-un stadiu de bolal inactiv i colesterolul determinat
naintea aplicrii tratamentului celor considerai n faza activ a bolii i avnd o mas
tumoral mai mare (p=0,008). La sublotul pacienilor netratai colesterolul are valori
superioare (valoare medie 211,9356,11) fa de sublotul pacienilor care urmeaz s fie
supui curelor chimioterapice (valoare medie 180,1642,2).
Nu am gsit corelaii ale colesterolului cu splenomegalia, numrul i dimensiunile
adenopatiilor.

n concluzie, colesterolul sangvin scade cu creterea masei tumorale i a activitii

bolii. Trigliceridele se coreleaz cu colesterolul n toate stadiile bolii i urmeaz
variaiile acestuia. Colesterolul ar putea fi un parametru de urmrire a rspunsului la
terapie i un marker de evolutivitate al bolii.
Studiul 3. Tratamentul actual n leucemia limfatic cronic
Material i metod
S-a lucrat cu fiele de monitorizare ale celor 74 de pacieni cu LLC din care s-au extras

datele referitoare la vrsta, sex, stadiul bolii la diagnostic, statusul metabolic (obezitate, diabet
zaharat), hipertensiunea arterial, existena comorbiditilor asociate, interval de timp fr
tratament, tip de tratament administrat anterior, tipul de cur administrat, timpul de obinere
11

a rspunsului la tratament, tipul de rspuns obinut, recderi, tratamentul recderilor, numrul

recderilor, complicaii, a doua neoplazie, deces i cauze de deces, statusul biochimic
(colesterol, trigliceride, transaminaze, GGT, acid uric, creatinin, fosfataza alcalin, LDH) i
hematologic (numr absolut de leucocite, numr absolut de limfocite, hemoglobin, numr de
trombocite, infiltrarea medular cu limfocite) la momentul diagnosticului/ administrarea curei
i la 2-3 luni dup administrarea tratamentului.
S-au grupat pacienii din stadiile 0, I i A de boal n categoria 1, cei din stadiile B i II
n categoria 2 i stadiile III, IV i C n categoria 3.
Supravieuirea fr progresia bolii i supravieuirea global (OS) au fost calculate de la
data administrrii primului tratament la momentul progresiei sau a decesului. Curbele
supravieuire au fost realizate folosind metoda Kaplan-Meier. Comparaiile univariable au fost
realizate cu ajutorul testului log-rank. Am folosit testul de regresie Cox pentru supravieuire
n analiza multivariabil. Variabilele categoriale i continue au fost evaluate folosind testul
2. Toate p-urile au fost considerate semnificative statistic la valoare mai mic sau egal cu
0,05. Numai factorii care au fost semnificativ statistic (p0,05) n analizele univariabile au
fost folosite pentru a dezvolta modele multivariabile. De asemenea, rezultatele au fost
evaluate statistic prin valoarea medie i deviaia standard.
Rezultate i concluzii
Evaluarea rspunsului la tratament
Evaluarea rspunsului la tratament se face dup 6 cicluri de terapie, pe baza criteriilor
definite de grupul de studiu LLC al Institutul Naional American de Cancer (National Cancer
Institute, NCI), prin examen clinic, examene de laborator periodice (hemoleucograma i
biopsia medular), radiografie toracic i ecografie abdominal sau examen computer
tomografic, numai la pacienii n remisiune complet.
Stratificarea lotului n funcie de necesitatea terapiei
n lotul de 74 de pacieni studiai, un numr de 30 de pacieni se aflau n stadii
incipiente de boal care nu necesitau terapie ci doar supraveghere (watch and wait) i un
numr de 44 aveau stadii de boal cu manifestri clinice care impuneau terapia cu
chimioterapice. Necesitatea aplicrii terapiei se coreleaz direct semnificativ statistic cu
stadiul bolii (p<0.0001), dar nu se coreleaz cu sexul (p=0,291) sau vrsta pacienilor
(p=0,954).
n rndul pacienilor care au necesitat tratament exist o predominan masculin: 26
brbai (59%) fa de 18 femei (18%).

12

Intervalul de timp fr tratament, definit ca interval de timp de la diagnostic la

momentul aplicrii unui tratament, a avut o valoare medie de 16,328,3 luni. Acest parametru
se coreleaz invers cu stadiul de boal (p=0,005). Intervalul mediu de timp fr tratament este
mai lung la femei (33,87 luni) fa de brbai (12,9 luni) n lotul global de pacieni (p=0,06).
n lotul celor chimiotratai intervalul mediu fr tratament este de 26,3638,66 luni la
femei i 9,3817,23 luni la barbai (p=0,272).
Intervalul de timp fr tratament scade de la stadiile incipiente de boal (44,8341,25
luni) la cele intermediare (11,520,56 luni) i avansate (0,160,31 luni) unde practic terapia
se impune n momentul diagnosticului (p=0,010, r=-0,512).
Opiunile terapeutice n lotul studiat au fost urmtoarele:
Tratamentul cu anticorpi monoclonali + chimiotarapie (ageni alchilani, analogi purinici)
corticosteroizi: FCR, FCD-R
Tratament cu antracicline i purine: FC, FCD, Litak, FC-Mabcamph
Tratament polichimioterapic cu ageni alchilanicorticosteroizi: COP, CVP, CHOP,
Leukeran-corticosteroizi
Polichimioterapie cu anticorpi monoclonali: COP-R, CHOP-R
S-au luat n considerare numai tratamentele chimioterapice, nu i cele chirurgicale.
Cura de tip anticorpi monoclonali+chimioterapie s-a aplicat cu precdere pacienilor din
stadiile II i B de boal (11 pacieni), cea de tip antracicline + purine mai mult la cei aflai n
stadiile 0, I i A (6 pacieni). De polichimioterapie cu ageni alchilanicorticosteroizi au
beneficiat pacieni n stadiile II i B cam n egal msur cu 0, I i A (4 i respectiv 3
pacieni), iar tipul de polichimioterapie cu anticorpi monoclonali s-a aplicat n stadiile II, B i
III, IV, C (6 i respectiv 4 pacieni).
Pacienii aflai n stadiul precoce de boal au beneficiat cu precdere de cure tip
antracicline i purine (50%) i n msur mai mic de cure cu anticorpi monoclonali i
chimioterapic (25%) sau polichimioterapic i ageni alchilanicorticosteroizi (25%).
n stadiile cu risc intermediar predomin curele de tip anticorpi monoclonali i
chimiotarapie (44%) i polichimioterapie cu anticorpi monoclonali (24%), fa de cura cu
antracicline i purine (16%) sau ageni alchilanicorticosteroizi (16%).
Stadiile de boal cu risc crescut au beneficiat de polichimioterapie i anticorpi
monoclonali n proporie de 57%, de cure cu antracicline i purine 29%, de cure
polichimioterapice cu ageni alchilanicorticosteroizi 14% i nu a existat niciun pacient care
s fi beneficiat de asocierea antracicline i purine.

13

Majoritatea pacienilor au beneficiat de o singur linie de tratament (29 pacieni,

65,9%), un numr mai mic au beneficiat de 2 linii (12 pacieni, 27,3%) i de 3, 4 i respectiv 5
linii au beneficiat cte 1 pacient (2,3%). Numrul liniilor de chimioterapie se coreleaz invers
cu durata rspunsului la terapie (r=-0,253) i direct semnificativ statistic cu durata
supravieuirii (r=0,299, p=0.048) i recderile de boal (r=0,469, p=0,002), dar nu se
coreleaz cu timpul de obinere a rspunsului la terapie (p=0,882).
n lotul de 44 pacieni care au primit tratament, au putut fi evaluai n ceea ce privete
rspunsul la terapie un numr de 40 de pacieni. Rata de rspuns global iniial la terapie a fost
de 97% (remisiune complet i parial), din care 25% rspuns parial i 72% rspuns
complet. Supravieuirea medie a pacienilor cu rspuns la terapie a fost de 51,8825,74 luni.
Durata medie a rspunsului la tratament este de 21,1315,19 luni, cu valori extreme ntre 0
luni i 50 de luni.
Corelaii ntre tipul de cura chimioterapic i rspunsul la tratament
Pacienii tratai cu anticorpi monoclonali n asociere cu chimioterapie (ageni alchilani,
analogi purinici)corticosteroizi (cura tip 1) fa de cei cu antracicline i purine (cura tip 2)
prezint diferene semnificative statistic n ceea ce privete intervalul de timp fr tratament
(p=0,040), durata de supravieuire (p=0,042) i stadiul bolii (p=0,022). ntre ceilali
parametrii studiai i anume: numrul liniilor de cure, timpul de obinere a rspunsului la
tratament, durata rspunsului, necesitatea administrrii de eritropoietin, apariia recderilor,
testul Coombs pozitiv, riscul de deces sau vrsta la diagnostic nu exist diferene semnificativ
statistic ntre cele 2 tipuri de cure.
Se observ c, pacienii care au primit cura tip 1, au un timp mediu de obinere a
rspunsului (6,8 luni) mai lung n medie cu 2,3 luni fa de cei cu tratament de tip 2 (4,5 luni).
Pacienii cu tipul de cur 1 se situeaz n stadiile 0, I, II, A, B de boal, pe cnd cei cu tipul 2
de tratament n stadii mai incipiente 0, I, A. Dup terapia tip 1 un procent de 12,5% pacieni
au necesitat stimularea eritropoezei, fa de 20% dup tipul 2.
ntre loturile de pacieni care au primit polichimioterapie asociat cu ageni
alchilanicorticosteroizi (cura tip 3) i cei cu polichimioterapie asociat cu anticorpi
monoclonali (cura tip 4) se remarc corelaii semnificativ statistic pentru timpul de obinere a
rspunsului la tratament (p=0,010), necesitatea administrrii de eritropoietin (p=0,013) i
stadiul bolii la diagnostic (p=0,038).
Timpul de obinere a rspunsului la tratament este mult mai mic dup tipul 3 de cur
(2,75 luni) fa de tipul 4 (7,20 luni), stadiul bolii la diagnostic este mai avansat la cei cu tipul
4 de cur (stadii medii i avansate), fa de tipul 3 unde ntlnim pacieni n toate stadiile (de
14

la incipient la avansat). Un procent de 70% din pacieni tratai cu tipul 4 de cur au necesitat
administrare de eritropoietin, fa de numai 12,5% dup curele de tip 3.
Corelaii ntre cura chimioterapic i variaiile parametrilor biochimici i hematologici
n urma tratamentului chimioterapic aplicat, n lotul nostru de pacieni unii parametrii
hematologici i biochimici au suferit variaii semnificativ statistice: colesterolul (p=0,028),
ureea (p= 0,019), acidul uric (p <0,001) i evident leucocitele (p <0,001) i limfocitele (p
<0,001). Pentru toi ceilali parametrii studiai variaiile nu sunt semnificativ statistic.
Tipul 1 de cur chimioterapic a fost administrat la 16 pacieni, cu precdere n stadiile
de boal II i B (11 pacieni, 69%) (p= 0,010). Rsunetul biologic al acestui tip de cur se
manifest prin variaii semnificativ statistice ale valorilor LDH (p=0,035), creatininei
(p<0,001), acidului uric (p<0,001), leucocitelor (p<0,001), trombocitelor (p< 0,001), nainte
i dup cur. Fr semnificaie statistic sunt variaiile colesterolului, trigliceridelor, TGO,
TGP, ureei, GGT, hemoglobinei, trombocitelor.
Analiza lotului de pacieni (10 pacieni ) care au primit chimioterapie cu tipul 2 de cur
relev faptul c administrarea s-a fcut mai ales pacienilor cu forme incipiente i
intermediare de boal, fr diferene semnificative statistic ntre cele 2 stadii de boal (p=
0,754). n stadiile 0, I i A un numr de 6 pacieni (60%) au primit acest tip de cur, iar n
stadiile II, B ali 4 pacieni (40%). Dup cura de tip 2 se constat c acidul uric (p<0,001),
GGT (p=0,044), leucocitele (p=0,026) i limfocitele (p=0,028) au prezentat variaii
semnificative statistic nainte i dup tratament. Ceilali parametrii: colesterol, trigliceride,
TGO, TGP, creatinin, uree, hemoglobin, trombocite nu au avut variaii foarte mari.
Tratamentul chimioterapic cu cure tip 3 s-a administrat la un numr de 8 pacieni, aflai
n toate stadiile de boal (p= 0,417). Doar acidul uric a prezentat variaii semnificative
statistic ntre nceputul i sfritul tratamentului (p<0,001).
Cei 10 pacienii care au beneficiat de chimioterapie tip 4 s-au ncadrat n stadiile medii
i avansate de boal (p= 0,754). n acest lot, variaii biologice semnificative statistic au
prezentat acidul uric (p< 0,001), leucocitele (p= 0,001) i limfocitele (p= 0,001).
Recderi
Din lotul de 40 pacieni tratai, care au fost urmrii post chimioterapie, un numr de 7
pacieni (17%) au prezentat recderi ale bolii. Supravieuirea fr progresia bolii a fost de
20,816,43 luni.
Majoritatea pacienilor au prezentat o singur recdere (5 pacieni, 71% ), doar 2
pacieni (29%) au avut 2 recderi. Vrsta medie a pacienilor cu recdere este 61,88 7,52 ani.

15

La frecvena recderilor nu s-au semnalat diferene semnificative statistic ntre pacienii

diferite stadii de boal. Nu exist diferene semnificative statistic n ceea ce privete frecvena
recderilor ntre tipurile 1 i 2 de cur chimioterapic (p=0,200), nici ntre tipurile 3 i 4
(p=0,333).
Tratamentul recderii s-a fcut cu tipul 1 de cur la un numr de 4 pacieni (57%), tipul
2 de cur la 1 pacient (19%) i tipul 3 de cur la 2 pacieni (27%). n urma tratamentului
recderilor s-au obinut 43% remisiuni complete (3 pacieni), 29% remisiuni pariale (2
pacieni), 14% boal progresiv (1 pacient) i 1 pacient (14%) este n continuare sub
tratament.
Nu s-au observat corelaii ntre incidena recderilor i intervalul liber de tratament
(p=0,421), timpul de obinere a rspunsului (p=0,317), durata rspunsului (p=0,165) i
supravieuirea global (p=0,052). Nu exist corelaie nici ntre recderi i decese (p=0,176).
Complicaii
Anemia hemolitic
Din totalul pacienilor luai n studiu un numr de 4 cazuri, reprezentnd 5,40%, au
prezentat cel puin un puseu de anemie hemolitic, cu test Coombs pozitiv. Unul dintre
pacieni a avut 2 puse de anemie hemolitic n evoluia bolii.
Citopenii
Prezena citopeniilor (anemie sau trombocitopenie) se asociaz cu administrarea
tratamentului chimioterapic (p=0,001). Dac n lotul de 30 pacieni netratai majoritatea nu
prezint citopenii (25 pacieni, 83%), n lotul de 41 pacieni tratai predomin cei cu citopenii
periferice (32 pacieni,78%).
n lotul pacienilor tratai, 30% din pacieni asociaz anemia i trombocitopenia, 35%
au doar trombocitopenie i 12,5% prezint doar anemie.
ntre diferitele tipuri de tratament chimioterapic i prezena citopeniilor (anemie,
trombocitopenie) nu exist corelaie semnificativ statistic (p=0,870). Incidena anemiei se
coreleaz cu stadiul de boal (p=0,012), dar trombocitopenia nu se coreleaz (p=0,665).
Infecii
n lotul nostru global (74 pacieni), 28% din pacieni au avut cel puin un episod
infecios n cursul evoluiei bolii.
n sublotul pacienilor chimiotratai (44 pacieni), 38,6% (17 pacieni) au prezentat
infecii n decursul bolii. Cei mai muli (8 pacieni, 47%) au fcut complicaii infecioase de
un singur tip ( microbiene, virale sau fungice), 3 pacieni (18%) au prezentat toate 3 tipurile,

16

tot 3 pacieni (17%) au avut infecii microbiene i fungice, 2 (12%) au asociat infecii
microbiene i virale i unul singur (6%) infecii virale i fungice.
Cele mai frecvente complicaii infecioase sunt infeciile microbiene, reprezentnd
aproape jumatate (48%) din totalul complicaiilor infecioase, apoi urmeaz cele fungice
(28%) i cele virale (24%).
n lotul de pacieni netratai (30 pacieni) frecvena infeciilor este mult mai mic (4
pacieni, 13,3%) i nu se ntlnesc episoade multiple infecioase. Pe tipuri de infecii, situaia
se prezint astfel: cu 1 episod de infecie microbian avem 3 pacieni (10%), cu 1 episod de
infecie viral 1 pacient (3,3%) i 1 pacient (3,3%) cu o infecie fungic. Unul din pacieni a
avut dou tipuri diferite de infecie succesiv (microbian i fungic).
Dei n rndul pacienilor netratai complicaiile infecioase sunt rare, se observ c i n
acest lot predomin complicaiile de tip microbian (60%), fa de cele virale (20%) sau
fungice (20%).
A doua neoplazie
S-a constatat c un numr de 9 pacieni (12%) din totalul de 74 pacieni cu LLC luai n
studiu au dezvoltat n cursul evoluiei a doua neoplazie. Vrsta medie a celor care au dezvoltat
a doua neoplazie este de 65,225,38 ani, iar repartiia pe sexe a acestor pacieni este egal.
Intervalul mediu de timp de la administrarea tratamentului pn la apariia celei de-a doua
neoplazii este de 49,33 20,5 luni.
n lotul de pacieni tratai 9 pacieni au evoluat spre a doua neoplazie (20%).
Ca tipuri de cancer, la a doua neoplazie se ntlnesc cancere cutanate (67%), cu
localizare pe fa, torace sau n zona auricular, cancer bronhopulmonar (22%) i cancer
ovarian (11%) .
Unul dintre pacieni a dezvoltat i a treia neoplazie, ceea ce n lotul general reprezint
un procent de 2% i 1% n lotul pacienilor tratai. Cea de-a treia neoplazie s-a dovedit a fi, la
fel ca i cea de-a doua neoplazie, tot un cancer cutanat. Apariia celui de-al treilea cancer a
survenit la 82 luni de la administrarea primei cure chimioterapice.
Dintre cei 9 pacieni diagnosticai cu al doilea cancer, 6 pacieni (67%) supravieuiesc i
3 pacieni au decedat (33%). Cei trei pacieni decedai au prezentat cancer cutanat (2 pacieni)
i respectiv neoplasm bronhopulmonar (1 pacient).
A doua neoplazie este mai frecvent la pacienii care au primit tipul 2 de cur (40%) i
tipul 4 de cur (20%).
Prezena celei de-a doua maligniti nu se coreleaz nici cu supravieuirea (p=0,883) i
nici cu stadiul bolii (p=0,088).
17

Decese
n lotul global de pacieni studiat, un numr de 16 pacieni (22%) au decedat n perioada
desfurarii studiului, numrul cel mai mare de decese fiind n anii 2014 (4 decese, 25%) i
2012 (4 decese, 25%).
n sublotul pacienilor tratai (44 pacieni) au survenit 12 decese (27%), iar n sublotul
de pacieni netratai (30 pacieni) au survenit doar 4 decese (13%).
Analiznd lotul pacienilor netratai se constat c toi pacienii decedai sunt femei,
avnd vrsta medie 73,257,97 ani, se afl n stadiul 0, I sau A de boal, iar cauzele de deces
sunt urmtoarele: la 2 cazuri edemul pulmonar acut, la cel de-al treilea pacient accidentul
vascular cerebral i n sfrit, sepsis de etiologie neprecizat.
n rndul pacienilor care au primit chimioterapie, decesele au survenit la un numr de 7
brbai (58%) i 5 femei (42%), vrsta medie a grupului era de 68,588,71 ani i stadiul de
boal I, A, B, C sau IV. Cauzele de deces n acest grup au fost urmtoarele: 5 pacieni au
decedat cu sepsis de diferite etiologii, 5 pacieni din cauze cardiace (infarc miocardic acut,
aritmii, insuficien cardiac), 1 pacient datorit unei tumori maligne pulmonare de lob stang
superior, cu multiple diseminri secundare i alt pacient din cauza transformrii blastice a
unui sindrom mieloproliferativ cronic. Vrsta medie a pacienilor decedai prin cauze
infecioase a fost 66,85,38 ani.
Majoritatea pacienilor decedai din lotul celor chimiotratai se aflau n stadiul B de
boal 42% iar cauza cea mai frecvent de deces (42%) a fost sepsisul, cu punct de plecare o
complicaie infecioas microbian.
Supravieuirea
n lotul nostru global de pacieni cu LLC supravieuirea median este de 43 de luni. La
sublotul de pacieni netratai supravieuirea este de 28 luni, iar la sublotul tratat 52,5 luni.
Avand n vedere c n sublotul pacienilor netratai exist un numr mare de pacieni
diagnosticai n ultimul an i care au beneficiat de o perioad scurt de urmrire, este
impropriu s se fac interpretari.
Rata de supravieuire la 5 ani este de 35,2% n lotul global i de 47,6% n lotul celor
care au primit chimioterapie.
Analiznd supravieuirea median pe stadii de boal se constat c n stadiile de boal
incipiente i intermediare supravieuirea median este la fel de bun, indiferent de tipul de
cur administrat. n stadiile cu boal agresiv, supravieuirea median cea mai bun este
asigurat de regimurile care asociaz rituximab.

18

Graficele de supravieuire i de hazard de decese pentru pacienii cu LLC la 5 ani relev

un risc mai mare de deces n primele 10 luni de la diagnostic, dup care acest risc diminu.
Analiza statistic de supravieuire i hazardul de decese la 5 ani nu evideniaz diferene
semnificative statistic ntre cele dou sexe (p=0,305).
n stadiul precoce al bolii analiza statistic i aspectul curbei de supravieuire arat c nu
exist diferene semnificativ statistic de ntre tipurile de cur administrate (p=0,656), dar n
stadiul intermediar i avansat al bolii exist diferene semnificative statistic de ntre tipurile de
cur administrate (p=0,050 i respectiv p=0,047).
Se observ c femeile au o evoluie mai benign i mai ndelungat a bolii
comparativ cu brbaii iar recderile sunt mult mai frecvente la brbai.
Dou treimi din pacieni prezint citopenie n evoluia bolii, probabil autoimun, care
nu influeneaz prognosticul i nu se coreleaz cu administrarea chimioterapicelor.
Infeciile au o rat ridicat de inciden i influeneaz morbiditatea i mortalitatea.
Frecvena apariiei celei de-a doua maligniti este crescut dup 4 ani de evoluie a
bolii. A doua neoplazie a avut frecven mai mare la pacienii tratai cu analogi purinici
i antracicline. Cea mai frecvent a doua neoplazie a fost cancerul cutanat.
Orice simptom nou aprut, aparent fr legtur cu boala de baz, trebuie investigat
atent pentru c ridic suspiciunea apariiei celei de-a doua neoplazii primare. Riscul de
deces este mai mare n primele 10 luni de la diagnosticul bolii. Nu exist diferene
semnificative ntre sexe cu privire la supravieuire i hazardul de deces la 5 ani. Cauzele
de deces cele mai frecvente sunt infecia i a doua neoplazie.
Asocierea rituximabului n curele citostatice ale pacienilor cu stadiu avansat de
boal mbuntaete supravieuirea median, timpul mediu fr progresia bolii, durata
medie de supravieuire i rata de rspuns la tratament.

Concluzii generale
1.

n zona noastr geografic, vrsta median de debut a LLC este n uoar scadere fa de

datele din literatur i numrul de pacieni diagnosticai n stadii mai precoce de boal este
mai mic.
2.

Femeile au o evoluie a bolii mai lent i mai blnd, cu mai puine racderi. Totui,

vrsta medie n stadiile mai avansate de boal este mai mic la femei comparativ cu cea a
brbailor.
3.

Deoarece o mare parte din pacieni sunt asimptomatici, nu prezint adenopatii periferice

sau hepato-splenomegalie palpabile, este de subliniat rolul n cretere al hemoleucogramei de

19

rutin corelat cu examenul imunofenotipic sau imunohistochimia pentru diagnosticul precoce

de boal.
4.

Stadiul bolii la diagnostic se coreleaz cu nivelul colesterolului sangvin i infiltrarea

maduvei osoase cu limfocite. Colesterolul sangvin scade cu creterea masei tumorale i a

activitii bolii.
5.

Trigliceridele se coreleaz cu colesterolul n toate stadiile bolii i urmeaz variaiile

acestuia.
6.

Colesterolul poate fi un marker de evolutivitate al bolii i un parametru de urmrire a

rspunsului la terapie, rapid i uor de evaluat cu costuri minime.

7.

Citopeniile sunt un eveniment frecvent n evoluia bolii, dar nu se coreleaz cu tipul

tratamentului administrat i nu influeneaz prognosticul de boal.

8.

Infeciile sunt o complicaie frecvent i reprezint o cauz principal de deces.

9.

A doua cauz principal de deces este apariia celui de-al doilea cancer, mai frecvent

dup 4 ani de la administrarea primei cure chimioterapice i la pacienii care au beneficiat de

analogi purinici i antracicline.
10. Orice simptom nou aprut, chiar aparent fr legtur cu boala de baz, trebuie investigat
cu atenie pentru c ridic suspiciunea celei de-a doua neoplazii primare.
11. Asocierea rituximabului n curele chimioterapice mbuntaeste att timpul mediu fr
progresia bolii, durata medie de supravieuire ct i rata de rspuns la tratament i
supravieuirea median a pacienilor cu boal avansat.

Ce aduce nou acest studiu

Este primul studiu din Romnia i din Europa de Est care evalueaz relaia dintre
colesterol, trigliceride i volumul masei tumorale la diagnostic, precum i relaia cu rspunsul
la tratament la pacienii cu leucemie limfatic cronic.
Propunem colesterolul ca factor de evolutivitate al bolii i parametru de urmrire al
rspunsului la tratament datorit evalurii rapide, la ndemn i cu costuri minime n orice
laborator din ar.
S-au obinut date cu semnificaie statistic cu privire la corelaiile dintre diferii factori
demografici, clinico-biologici, ratele de supravieuire i rspunsul la terapie.
S-a demonstrat eficacitatea asocierii rituximabului tratamentului chimioterapic n
anumite condiii de boal.

20