Boli monogenice

continuare
Boli X-lincate
Recesive
Distrofia musculara Duchenne/ Becker
Hemofilia
Deficitul de G6PDH
Daltonismul
Dominante
Sindromul Rett
Rahitismul hipofosfatemic
Prin mutatii dinamice
Sd. X- fraqil
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker
- se transmite X-lincat recesiv
- ca orice distrofie musculara se manifesta prin:
- diminuarea progresiva a fortei muschilor scheletici
- defecte structurale ale proteinelor musculare (distrofina)
- Moartea (apoptoza) celulelor musculare
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne- simptomatologie
Simptomele sunt expresia dezechilibrului intre afectarea musculaturii si procesele de reparare
(=regenerare).
Pacientii cu DMD se dezvolta normal pana la varsta de 3-5 ani, cand apar semnele hipotrofiei (distrofiei)
musculare; exista si cazuri cand boala debuteaza intre 1 si 3 ani. (http://www.genome.gov/19518854)
Scaderea fortei musculare:
Initial dificultati la alergare, apoi la urcatul scarilor
De la nivelul musculaturii membrelor inferioare evolutia va fi orientata ascendent si centripet
In final, decesul survine in jurul varstei de 20 de ani, datorita insuficientei respiratorii (cand afecteaza
muschii ce intervin in respiratie) si/sau insuficientei cardiace (aritmii, cardiomiopatie)
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne- simptomatologie
Alte semne ale evolutiei progresive:
Tulburari de echilibru si coordonarea miscarilor, frecvente cazaturi, nu pot sari, nu pot alerga
Mers leganat si pe distante tot mai mici, pana la imposibilitatea deplasarii (mersului)
Contracturi la nivelul articulatiilor si la nivelul tendonului lui Achile datorita scurtarii fibrelor musculare
si fibrozarii tesutului conjunctiv
Ptoza palpebrala
Uneori retard mental moderat (nu progreseaza)
DISTROFIA MUSCULARA Becker- simptomatologie, etiologie
Simptomele apar la baieti in jurul varstei de 12ani sau mai tarziu.
Reducerea fortei musculare evolueaza progresiv centripet si ascendent
Intre 25-30 de ani baiatul nu se va mai putea deplasa
Gena DMD este cea mai mare gena umana, cu o lungime de peste 2Mb, adica 1,5% din lungimea
cromozomului X
Mutatiile genei DMD codifica o distrofina partial functionala, ceea ce explica:
- manifestarile clinice mai putin severe
- supravietuirea mai indelungata
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker
Sute de mutatii la nivelul genei DMD au fost identificate la persoanele bolnave (heterogenitate alelica).
Majoritatea mutatiilor sunt DELETII ale unui fragment din gena
Exista si mutatii prin duplicarea unei parti a genei sau in care sunt modificate cateva nucleotide
19 izoforme (= variante de ARNm) apar prin:

- utilizarea unor promotori diferiti, unici, specifici tesutului respectiv (bine conservati pe scara evolutiva)
- splicing alternativ
- secventa poliadenilata diferita (http://www.dmd.nl/isoforms.html)
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker
Sandri si colab. au sugerat ca apoptoza (=moartea celulara programata) determina evolutia bolii.
Nucleii apoptotici devin mai frecventi dupa varsta de 7 ani la baietii cu DMD.
Intre 8 si 12 ani, in paralel cu instalarea progresiva a hipotrofiei musculare, numarul de nuclei in care se
poate evidentia apoptoza creste.
Progresia bolii se datoreaza modificarilor de la nivelul membranei celulare in lipsa DISTROFINEI din
citoschelet.
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker
Anomalia de la nivelul sarcolemei are drept urmare necroza celulelor(=fibrelor) musculare afectate.
Necroza este urmata, la randul ei de o regenerare prin proliferarea si fuziunea celulelor invecinate.
Astfel apar fibre cu aspect de punti situate intr-un tesut conjunctiv dens.
Suprasolicitarea muschilor scheletici poate initia aceste distrugeri tisulare fiind astfel discutabila utilitatea
exercitiilor fizice. (http://www.ncpad.org/disability/fact_sheet.php?sheet=142&section=1086)
DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker
Biopsia musculara evidentiaza:
Numeroase fibre musculare cu aspect de punti
Absenta fibrelor nervoase
Aceste observatii sugereaza, ca procesul de necroza si apoi cel de regenerare conduc la aparitia unor fibre
structural si functional anormale.
Fibrele nefunctionale nu sunt inervate si sunt dovada histologica pentru atrofia si slabirea musculara
vizibila la baietii cu DMD cu varste intre 8 si 12 ani
DIAGNOSTIC
CLINIC: manevra Gowers
DE LABORATOR:
Se determina creatinkinaza serica:, care are valori peste (55 ) 170 U/l
la baietii bolnavi
la femeile purtatoare
Biopsia musculara
Electromiografia
Analiza ADN-ului
Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc.
SFAT GENETIC
TRATAMENT
Simptomatic (paleativ)
Al complicatiilor pulmonare si cardiace
Fizioterapie sau chiar interventie chirurgicala pentru inlaturarea contracturilor severe si scoliozei.
Cortizon
IN VEDEREA CRESTERII CALITATII VIETII (repaus la pat, scaun cu rotile)
Hemofilia
- Este o tulburare a coagularii
- In lb. greaca haima () = sange si
philia () = dragoste
- Hemoragii la traumatisme minore (persista)
- Hematoame
Haemophilia A(deficitulfactorului VIIIal coagularii) cunoscuta si drept forma clasica de hemofilie
Haemophilia B(deficit al factorului IX al coagularii) mai rara, cunoscuta si ca Boala Christmas
Hemofilia
Hemofilicii nu sangereaza mai intens decat persoanele normale, ci un timp mai indelungat

In formele severe traumatisme minore produc sangerari ce persista zile, saptamani sau nu se vindeca
niciodata complet.
Copiii au multe vanatai persistente
Sangerarile intra-articulare compromit mobilitatea
Hematoame la nivel cerebral si/sau articular pot conduce la un handicap permanent.
Asociaza sangerari ale organelor interne, ale tesuturilor moi
Hemoragii persistente in cazul interventiilor chirurgicale
Hemofilia
In forma usoara si in cea moderata - nu apar hemoragii spontane
In forma severa:
hemoragii la nivelul cordonului ombilical la nastere
hematoame cefalice la nastere
dureri articulare si musculare
sangerari la nivelul tubului digestiv
Accidente vasculare
Sangerari dureroase la nivelul tesutului subcutanat al membrelor, datorita lezarii terminatiilor nervoase
Hemofilia A
Gena F8C (ce codifica factorul VIII al coagularii) este situata la Xq28
Ea cuprinde 26 exons (aproximativ 186 Kb).
Mutatiile sunt diverse (peste 1300):
- deletii
- insertii
- inversii (din care cea la nivelul intronului 22 determina 50% din formele severe de hemofilie A)
- mutatii punctiforme
Hemofilia A
Proteina anormala datorita inversiei largi de la nivelul exonului 22 nu este functionala
Prin urmare cascada coagularii nu decurge normal si nu se mai formeaza trombul/cheagul, care trebuie sa
opreasca sangerarea
Mutatiile care conserva partial sinteza factorului VIII, determina forme usoare sau moderate de boala
Si voi aveti rolul vostru!
Diagnosticul
Dozarea factorului VIII
Femeile purtatoare au valori sub cele normale (sangereaza mai usor decat femeile homozigote sanatoase)
Analize moleculare
Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc
Hemofilia - TRATAMENT
Boala nu poate fi vindecata, iar tratamentul variaza in functie de gravitatea hemofiliei.
Tratarea simptomelor (dureri articulare fizioterapie)
Se administreaza intravenos factor VIII obtinut din sange donat sau obtinut prin inginerie genetica (F8C
recombinant). Este recomandata utilizarea F8C recombinant pentru ca nu este contaminat produsul (HIV,
virusul hepatitei B),
Daltonismul
(deuteranopia)
La 8% din barbatii caucazieni
Forme:
Protanopie = nu percepe rosu
Deuteranopie = nu percepe verde
Tritanopie = nu percepe albastru (GENA PE CZ. 7)
Protanomalie = percepe partial culoarea rosie
Deuteranomalie = percepe partial culoarea verde
TRICROMATOPSIA
Tritanomalie = percepe partial culoarea albastra

DICROMATOPSIE = nu percepe o culoare primara (verde, rosu, albastru)

MONOCROMATOPSIE = nu percepe nici una din culorile primare (acestora le corespund 3 tipuri de
celule cu conuri avand pigmenti opsine diferiti); VEDE ALB NEGRU -GRI
VEDEREA COLORATA X-LINCATA
Se refera la defectele de vedere pentru rosu:
Protanopie
Protanomalie
Si la cele pentru verde:
Deuteranopie
Deuteranomalie
La nivel Xq28 exista o gena pentru rosu si 1-3 copii identice pentru
verde
Pentru vederea colorata normala este necesar sa se exprime:
O gena pentru rosu si
O gena pentru verde de pe un cz. X
Daltonism
Mutatiile capabile se produca absenta perceperii culorilor sunt localizate pe cel putin 19 cromozomi
diferiti implicand 56 gene diferite (OMIM). Pe cromozomul X sunt:
OPN1LW(opsin 1 long wave) codifica pigmentul rosu;
OPN1MW(opsin 1 middle wave) codifica pigmentul verde.
Aceste2 genesunt pozitionate una dupa cealalta pe cromozom (cap coada), respectiv o gena pentru
pigmentul rosu, apoi una sau mai multe gene pentru pigmentul verde.
Cele doua gene (pt pigment rosu si verde) exprimate in fotoreceptorii din retina sunt pozitionate una dupa
alta pe cromozom.
Genele situate distal (sau cea de a treia gena) indiferent daca sunt normale sau cu mutatii nu se exprima,
adica nu contribuie in realizarea fenotipica a vederii colorate.
Unele studii considera, ca aceste modificari (rosu verde) de percepere a culorii au o explicatie
evolutionista: se pot distinge mai bine anumite culori ale unui camuflaj
Exista 2 tipuri majore (1si 2) si niste subtipuri: cei cu dificultate de a distinge INTRE rosu si verde si cei
cu dificultate in a distinge intre albastru si galben
1. Nu se percep culorile
2. Se percep partial culorile:
Rosu verde (X --lincat)
Dicromatopsie (protanopia + deuteranopia)
Tricromatopsie anormala (protanomalie si deuteranomalie)
Albastru - galben
Dicromatopsie (tritanopia)
Tricromatopsie anormala (tritanomalie)
Daltonism- Dg.
Cu testul culorii Ishihara
Deficitul de GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA (FAVISM)
DEFICITUL de G6PD determina o ANEMIE HEMOLITICA cronica
De la identificarea bolii si a originii modificarilor pe cromozomul X in anii 1950 si demonstrarea
existentei variantelor electroforetice ale enzimei in anii 1960, s-a inteles importanta semnificatie
genetica, clinica si biochimica a acestui polimorfism.
Toate mutatiile care determina boala se gasesc la Xq26.
Gena normala a enzimei G6PD are 18.5 kb fiind numita GdB. Exista 9 bine-cunoscute variante
si mutatii ale genei.
GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA
Variante diferite ale enzimei sunt gasite in Africa, Asia si zona mediteraniana
Dar, de ce ar fi mutatia anormala GdB- sau Gdm mai frecventa in aceste populatii?

 Heterozigotii au avut avantaj selectiv vis-a-vis de malarie in populatiile din aceste regiuni
Alela mediteraniana acorda rezistenta la malarie, caci parazitul nu se poate multiplica in celule cu
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza.
Astfel, alela bolii confera un avantaj adaptiv ( sau intrinsec genetic) protejand impotriva
malariei.
Gena este Conditionat Letala
Favismul isi are originea denumirii in faptul ca, atunci cand mananca bob (vicia faba) unele persoane (cu
precadere barbati) dezvolta o anemie hemolitica
FAVISM
Anemie hemolitica = hematiile sunt distruse intravascular si obstrueaza/blocheaza vasele sanguine
(capilarele).
Obstructia poate avea ca urmare insuficienta renala si apoi decesul.
Icterul insoteste anemia hemolitica
Barbatii bolnavi pot dezvolta fenomenele de hemoliza cand se administreaza doze terapeutice de
chinidina (tratament antimalaric) sau alte medicamente (sulfamide).
Gena Conditionat Letala
Deoarece alela GdB produce decesul numai in anumite conditii, ea este o alela conditionat letala.
Femeile sunt de obicei heterozigote si deci rareori manifesta boala. Inactivarea cromozomului X se face
preferential pentru cel cu alela mutanta.
Dg laborator: electroforeza
Tratament: perfuzii; dializa in insuficienta renala; acid folic;
splenectomie
Prevenirea ingestiei de Vicia faba si a medicamentelor ce dezamorseaza hemoliza
Amintiti-va: