INTRODUO

A via de sinalizao JAK-STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of

transcription) uma via utilizada para a sinalizao das citocinas e fatores de crescimento. As
respostas celulares mediadas por esta via incluem proliferao, diferenciao, migrao,
apoptose e sobrevivncia celular, dependendo do sinal, tecido, e contexto celular. A via JAK /
STAT essencial para numerosos processos de desenvolvimento celular e homeostasia,
incluindo a hematopoese, desenvolvimento de clulas imunes, crescimento do organismo, e
desenvolvimento da glndula mamria.
Mutaes da JAK podem causar inmeras doenas, incluindo deficincia severa do
sistema imune, Sndrome de J (sndrome hiper-IgE ou hiperimunoglobulinemia E), certas
leucemias, Policitemia vera, e outras desordens mieloproliferativas. Devido ao seu papel no
desenvolvimento de doenas e sua importncia central na resposta imune, as JAKs
tornaram-se alvos atrativos para o desenvolvimento de terapias para uma grande variedade de
desordens hematopoiticas e do sistema imune.

JAK/STAT PATHWAY
1. PRINCIPAIS COMPONENTES DA VIA
1.1 JAKs
Janus quinase (JAK) uma famlia de cinases intracelulares, no-receptores de tirosina
que transduzem sinais mediados por citocinas atravs da via JAK-STAT. O nome uma
homenagem ao deus romano de duas caras, Janus, porque as JAKs possuem dois domnios de
transferncia de fosfato quase idnticos. Um domnio exibe a atividade quinase, enquanto o
outro regula negativamente a atividade quinase do primeiro. (ALBERTS, 2010)
A estrutura das JAKs engloba 4 domnios funcionais: o domnio FERM (F de 'fourpoint-one' ou 4.1, E de ezrin, R de radixin, e M de moesin), o domnio SH2, o domnio
pseudo-tirosina quinase, e um domnio de tirosina-quinase cataliticamente ativo. Embora a
regio JH2 no seja uma tirosina-quinase funcional, este domnio regula negativamente a
atividade de protenas JAK. (JATIANI, 2011)

Figura 1. Estrutura da Janus Quinase (JAK). (Jatiani, 2011)

1.2 - STATs
Transdutores de sinais e ativadores de transcrio, ou STATs, so fatores de
transcrio que foram originalmente descritas por Darnell et al. Estudos subsequentes
mostraram que STATs desempenham papeis crticos nas vias de transduo de sinais
desencadeados por vrias citocinas e fatores de crescimento. J foram identificados 7 genes
codificadores de STAT em mamferos, e o splicing alternativo ou a clivagem proteoltica pstraduo gera formas adicionais de STAT 1 e 3. A STAT-4 tambm existe em duas formas,
denominadas STAT-4 e STAT-4; e duas isoformas de STAT-5, denominadas STAT-5a e
STAT-5b, so codificadas por genes separados que esto ligados em tandem (sequncia
repetida). Como a maioria dos fatores de transcrio, STATs apresentam uma estrutura
modular com sete domnios bem definidos, incluindo (1) um domnio N-terminal conservado,
(2) um domnio em filamento helicoidal, (3) um domnio de ligao a DNA, (4) uma regio

de ligao, (5) um domnio SH2, (6) uma ativao de tirosina, e (7) um domnio de
transativao C-terminal. (JATIANI, 2011; WALTERS, 2015)

Figura 2. Estrutura das STATs e seus domnios. Domnio N-terminal, coiled-coil (helicoidal),
DNA binding (ligao a DNA), linker (regio de ligao), SH2, e transactivation (domnio de
transativao). (Jatiani, 2011)
1.3 - Receptor de Citocina
Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domnios
citoplasmticos, cada uma das quais ligada a uma JAK. Na via JAK-STAT os receptores
envolvidos so os do tipo I e II.
Os receptores do tipo I so dmeros ou trmeros que geralmente consistem em cadeias
nicas capazes de acoplar os ligantes e uma ou mais cadeias destinadas transduo dos
sinais. Essas cadeias possuem um ou dois domnios contendo um par conservado de resduos
de cistena e um motivo peptdico proximal membranar contendo a sequncia triptofanoserina-X-triptofano-serina (WSXWS), no qual X qualquer aminocido. As sequncias
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conservadas dos receptores formam estruturas que se ligam s citocinas que tm quatro alas
de hlice alfa e so conhecidas como citocinas do tipo I, mas a especificidade para cada
citocina determinada pelos aminocidos que variam de um receptor para outro. (ABBAS,
2012)
Os receptores do tipo II so semelhantes aos do tipo I porque possuem dois domnios
extracelulares com cistenas conservadas, mas os receptores do tipo II no tm o motivo
WSXWS. Todos os receptores de citocina do tipo I e II utilizam a via de sianlizao JAKSTAT. Essa famlia inclui os receptores para os interferons e das interleucinas: IL-10, IL-20 e
IL-26.

2. MECANISMO DE ATIVAO
O atual modelo de sinalizao via JAK/STAT indica que o acoplamento de uma
citocina (molcula ligante ou sinal) ao receptor de citocina ativa a sua combinao com uma
protena JAK (Janus Kinase), esta associao por sua vez permite a fosforilao do domnio
citoplasmtico do receptor para permitir o recrutamento de STATs, que ao serem fosforiladas
se dissociam do receptor, dimerizam e deslocam-se para o ncleo onde se ligam a regies
especficas do genoma e, dessa forma, ativam a expresso gnica. (MURRAY, 2007;
BEHRMANN et al., 2002)
Domnios citoplasmticos dos receptores de citocina associam-se com JAKs nos stios
de ligao situados perto da membrana. A fosforilao JAK-mediada do receptor cria stios de
2 (SH2) domnios das STATs. O recrutamento de STATs seguido por fosforilao das
tirosinas e, em alguns casos, a fosforilao de serina em resduos chave (pelas JAKs e outras
quinases intimamente associadas) que conduz o trnsito para o ncleo. (HARRINSON, 2012;
OSHEA et al., 2002; MURRAY, 2007)
Assim, a via de sinalizao JAK-STAT uma das mais diretas. As respostas mediadas
pelas STATs so reguladas por retroalimentao negativa. Alm da ativao de genes que
codificam protenas que medeiam a resposta induzida pelas citocinas, os dmeros de STAT
ativam tambm genes que codificam protenas inibidoras que ajudam na finalizao da
resposta. Algumas destas protenas se ligam s JAKs fosforiladas, inativando-as, bem como
os seus receptres associados; outras se ligam aos dmeros de STAT fosforilados e os impedem
de se ligar aos seus DNAs-alvo. Contudo, somente esses mecanismos de retroalimentao
negativa no so suficientes para finalizar a resposta. A inativao das JAKs e das STATs
requer a desfosforilao de suas fosfotirosinas. (ALBERTS, 2010)
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Figura 3. Via de sinalizao JAK/STAT ativada pela citocina. (ABBAS, 2012)

3. REGULAO NEGATIVA DA SINALIZAO VIA JAK-STAT

Em todas as vias de sinalizao que usam fosforilao de tirosinas, estas so revertidas
por desfosforilao pelas tirosinas-fosfatases. Estas enzimas so to importantes nos
processos de sinalizao quanto as tirosina-cinase que adicionam os fosfatos. (ALBERTS,
2010)
Alm dos efetores da via JAK / STAT, h trs classes principais de reguladores
negativos: SOCS (supressores de sinalizao de citocinas), PIAS (protenas inibidores de
STATs ativadas) e PTPs (protena tirosina-fosfatase). Talvez o mecanismo mais simples o
da tirosina-fosfatase, que invertem a atividade das JAK. O melhor caracterizado destes SHP1, ele contm dois domnios SH2 e pode ligar-se a qualquer JAK fosforilada ou receptores

fosforilados para facilitar desfosforilao. (RAWLINGS, 2004; GREENHALGH e HILTON,

2001)
Protenas SOCS so uma famlia de pelo menos oito membros contendo um domnio
SH2 e uma SOCS box no seu grupo C-terminal. As SOCS completam um ciclo de feedback
negativo simples no circuito JAK-STAT: as STATs ativadas estimulam a transcrio dos
genes SOCS e as protenas SOCS resultantes vinculam-se s JAKs fosforiladas e seus
receptores para desligar o percurso. As SOCS podem afetar sua regulao negativa por trs
meios. Primeiro, por ligar fosfotirosinas nos receptores, as SOCS bloqueam fisicamente o
recrutamento de transdutores de sinal, tal como STATs, para o receptor. Em segundo lugar, as
protenas SOCS podem ligar-se diretamente nas JAKs ou nos receptores para inibir
especificamente a atividade cinase da JAK. Em terceiro lugar, SOCS podem interagir com
complexos e facilitar a ubiquitinao da JAK e, presumivelmente, dos receptores. A
ubiquitinao diminui sua estabilidade e marca para a degradao nos proteassomos.
(MURRAY, 2007; ALEXANDER, 2002)
A terceira classe de reguladores negativos so as protenas PIAS: PIAS1, PIAS3,
PIASx e PIASy. As protenas PIAS ligam-se a dmeros ativados de STATs e impedem sua
ligao ao DNA. (RAWLINGS, 2004)
4. PATOLOGIA RELACIONADA VIA
4.1 - Linfoma/Leucemia de Clulas-T do Adulto (ATLL)
O mundo microscpio demasiado complexo, ainda mais quando o assunto
patologias envolvendo a clula. Uma das enfermidades que acomete essa mquina biolgica
a leucemia das clulas-T do adulto (ATLL), ou, como conhecida popularmente, linfoma.
Esta patologia est associada a um desregulamento na rota JAK/STAT ocasionado por um
retrovrus pertencente famlia do HIV, o qual origina uma srie de malefcios ao indivduo
acometido, principalmente ao sistema imune, no possuindo cura at o atual momento. O
cncer acomete cerca 0,8% da populao geral do Brasil, sendo mais incidente em pases
caribenhos e da frica.
Acredita-se que o principal agente causador seja o vrus linfotrpico de clulas T
humanas do tipo I, ou apenas HTLV-1. No se conhece muito bem o mecanismo oncognico
desse vrus, entretanto, estudos realizados pela Academia Nacional de cincias do USA tm
mostrado como protenas produzidas por esse organismo podem desencadear uma srie de

mudanas funcionais na clula. A protena viral Tax, at o momento, tida como principal
causado dessa leucemia.
A protena Tax possui origem oncognica e extremamente necessria para o
desenvolvimento da ATLL. Ela capaz de induzir a imortalizao da clula, impedindo sua
sinalizao para morte. Pesquisas provaram que essa protena estimula a ativao em massa
de Interleucinas-2 (IL-2) e seu receptor (IL2R) por linfcitos T e macrfagos, o que produz
uma expanso clonal, isto , uma proliferao celular das clulas T. Isso se deve, pois as IL-2s
servem como ligantes permanentes para as JAKs, as quais iniciam a fosforilao dos
substratos, como STATs, que por sua vez promovem o ciclo celular e bloqueiam a apoptose.
Ocorre ento que as protenas supressoras da sinalizao de citosina (SOCS-protenas)
comeam a falhar devido ao grande nmero de STATs dimerizadas e fosforiladas, no mais
promovendo o feedback negativo. A clula passa a se dividir incessantemente sem nenhuma
organizao, at se sobrecarregar e parar de funcionar, momento este em que os sintomas da
leucemia se agravam. Talvez seja esse o motivo pelo qual os pacientes acometidos pela ATLL
sucumbem em menos de doze (12) meses aps adquirirem a doena.
Epidemiologicamente, o vrus HTLV-1 transmitido atravs de relaes sexuais
desprotegidas, amamentao por via vertical, transfuso sangunea ou pelo uso compartilhado
de instrumentos perfuro-cortantes contaminados, assim como o HIV. Uma vez diagnosticado,
a ATLL pode ser classificado quanto a sua intensidade em quatro subdivises: indolente,
linfomatosa, crnica e aguda, sendo esta ltima considerada a mais agressiva. Entre os
sintomas, h dores em diversas regies corporais, principalmente nos membros inferiores,
formigamento, fraqueza, leses cutneas acentuadas, descamao, crescimento dos
linfonodos, alteraes visuais e enfraquecimento sseo. Apesar dos avanos cientficos, no
existe ainda tratamento preventivo, bem como soluo teraputica para eliminar
completamente o vrus do organismo infectado.

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CONCLUSO
JAKs e STATs so componentes essenciais da via de sinalizao das citocinas e
fatores de crescimento, ativadas a partir de ligao e dimerizao de receptores de citocinas;
regulam, dessa forma, o crescimento, sobrevivncia, diferenciao, e a resistncia agentes
patognicos.
A ligao da citocina induz a dimerizao do receptor, ativando as JAKs associadas,
que se auto-fosforilam e o tambm ao receptor. Os locais fosforilados no receptor e nas JAKs
servem como locais de ancoragem para STATs. As STATs fosforiladas dimerizam e
translocam para o ncleo para regular a transcrio do gene alvo. Os componentes supressores
dessa via de sinalizao de citocinas so as protenas SOCS e as fosfatases.
A via Jak/Stat medeia os efeitos de citocinas, tais como a eritropoietina,
trombopoietina e G-CSF. A via tambm medeia a sinalizao por interferons, que so
citocinas envolvidas com o sistema imune, que ativam respostas antivirais e antiproliferativas
atravs do recrutamento de clulas de defesa, tais como os macrfagos. Mutaes ativadoras
de JAKs so eventos moleculares importantes no desenvolvimento de neoplasias
hematolgicas em humanos.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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