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QFB.

MIGUEL MEDINA

REGULACION DE RESPUESTA
INMUNE POR ANTIGENO

RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA


LA VIA CELULAR Y/O HUMORAL SE REGULAN
POR EN SU INTENSIDAD Y DURACION SEGN:

ANTIGENO (NATURALEZA, DOSIS Y VIA ADMON.).


AC`S.
INMUNOCOMPLEJOS.
NATURALEZA DE LA CELULA PRESENTADORA.
CITOQUINAS.
REDES IDIOTIPICAS.
REGULACION NEUROENDOCRINA.
FACTORES GENETICOS DEL HUESPED.

Naturaleza del antgeno

LAS
BACTERIAS
EXTRACELULARES,
LOS
PRODUCTOS
BACTERIANOS, Y EN GENERAL LOS ANTGENOS SOLUBLES SUELEN
INDUCIR PRINCIPALMENTE UNA RESPUESTA HUMORAL. AHORA
BIEN, LOS ANTGENOS POLISACARDICOS Y LIPDICOS, AL NO
PODER SER LIGADOS AL MHC, NO SON PRESENTADOS A LOS
LINFOCITOS TH RESTRINGIDOS POR EL MHC PROPIO (AUNQUE SE
HA COMPROBADO QUE AL MENOS ALGUNOS LPIDOS DE
MICOBACTERIAS PUEDEN SER ASOCIADOS CON MOLCULAS CD1 Y
PRESENTADO A LINFOCITOS T) POR LO QUE NO HAY RESPUESTA
CELULAR, SINO QUE GENERAN PRODUCCIN DE IgM, SIN MEMORIA
INMUNOLGICA NI MADURACIN DE LA AFINIDAD (RESPUESTA
HUMORAL
TIMO-INDEPENDIENTE).
LOS
PATGENOS
INTRACELULARES PROVOCAN SOBRE TODO RESPUESTA CELULAR.
SI LOS PARSITOS NO LOGRAN SER ELIMINADOS, PUEDEN
APARECER PATOLOGAS. CUANDO EL ANTGENO ES ELIMINADO,
LAS CLULAS T Y B VUELVEN A REPOSO, POR LO QUE EL SISTEMA
INMUNE VA DISMINUYENDO LA INTENSIDAD DE SU RESPUESTA.

Dosis
Las dosis ptimas inmunognicas dependen de cada

antgeno, pero en general dosis muy altas inhiben la


respuesta inmune (sobre todo porque inducen un
estado especfico de no respuesta en las clulas T y a
veces en las clulas B). Las dosis muy altas de
antgenos
polisacardicos
pueden
provocar
tolerancia en las clulas B. En algunos casos, la
concentracin alta de antgeno origina deleccin
clonal de clulas especficas para dicho antgeno (p.
ej., en ausencia de ciertos factores de crecimiento las
clulas T activadas pueden entrar en apoptosis).

Va de administracin

Por ejemplo, si en la alimentacin de los ratones incluimos la protena


bsica de la mielina (MBP), y posteriormente les inoculamos dicha
protena, no hay respuesta. Los animales alimentados con la MBP
quedan protegidos frente a una enfermedad autoinmune llamada
encefalitis alrgica experimental.

Este tipo de hallazgos pueden tener una aplicacin teraputica: la


administracin oral de un epitopo de T de un alergeno del caro del
polvo induce tolerancia al antgeno completo (una especie de vacuna
contra alergias).

La administracin subcutnea o intradrmica suele ser inmunognica.


Pero grandes cantidades de antgeno por va oral, venosa o como
aerosol pueden provocar tolerancia inmunolgica o una desviacin de
respuesta (en funcin de las subpoblaciones de TH que se activan o
inhiben).

Competencia entre antgenos.


La presencia de un antgeno determinado en una
mezcla de antgenos puede provocar una gran
disminucin de la respuesta inmune a esos otros
antgenos. Esto puede ocurrir incluso entre
epitopos de una misma molcula antignica. La
posible explicacin estriba en la competencia
entre distintos pptidos procesados (de distintas
molculas o de la misma) por unirse al surco de
las molculas MHC, de modo que el pptido ms
inmunodominante se une a casi todas las MHC
disponibles, evitando la unin de otros pptidos;
ello evita la activacin de clulas T que
reconocen esos otros pptidos.

REGULACIN POR ANTICUERPOS


Supresin por IgG
Se trata de una retrorregulacin negativa basada en supresin
mediada por los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede
explicarse por:
hecho de que al aumentar la concentracin de anticuerpos
(conforme avanza la respuesta inmune) se elimina ms antgeno.
Parece que al haber mayor concentracin de anticuerpos libres,
compiten con los receptores (IgM) de los linfocitos B para unirse
al antgeno; esto origina que cada vez haya menos clulas B que
se activan y expanden (y las que lo hacen son de mayor afinidad,
algo anlogo a la maduracin de afinidad). La IgG se unira por su
porcin Fc al receptor Fcg RII de la superficie de las clulas B
vrgenes, y por uno de sus brazos Fab al antgeno, que a su vez
estara engarzado a una mIg de esa clula B. Este
entrecruzamiento del antgeno provocara una inhibicin del
linfocitoB virgen, pero no el de memoria.

Esta retrorregulacin por IgG es la razn por la que a los nios no

se les vacuna contra sarampin o paperas hasta que cumplen un


ao; el recin nacido lleva, al menos hasta el 6 mes de vida, IgG
maternas. Si le administrsemos la vacuna en esta poca, las IgG
maternas provocaran una respuesta inadecuada, ya que
inactivaran a los clones de clulas B especficos frente a estos
agentes.
Aplicacin clnica: la administracin de anticuerpos anti-RhD a
madres Rh negativas impide la sensibilizacin primaria debida a
clulas Rh positivas derivadas del feto. Estos anticuerpos
(suministrados en la anemia hemoltica del neonato
normalmente tras el parto del primer hijo) ejercen un efecto
preventivo contra la aloinmunizacin materna, al suprimir la
accin de los clones de linfocitos B que podran actuar en un
ulterior embarazo frente a otro hijo Rh engativo.

El llamado "pecado antignico original" es la


tendencia a producir, durante la respuesta
secundaria (y ulteriores) anticuerpos de la
especificidad que fue predominante en la
respuesta primaria, a pesar de que en la entrada
secundaria y ulteriores del antgeno las variantes
(segn los epitopos) sean diferentes a la original.
La explicacin es que los anticuerpos con la
primera especificidad (producidos durante la
respuesta primaria) impiden en la respuesta
secundaria la activacin de linfocitos B vrgenes
de nuevas especificidades.

Mejora de la respuesta inmune por IgM


Experimentalmente se ha visto que cuando se administra
simultneamente un antgeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a
dicho antgeno, se mejora la respuesta inmune. Las posibles
explicaciones son:
desarrollo de una respuesta anti-idiotpica a la IgM monoclonal, que
amplifica la respuesta (ver ms adelante el concepto de regulacin por
anti-idiotipos); unin de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los
receptores para Fc de ciertas clulas presentadoras, que de esta forma
mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antgeno. Este
efecto tiene un potencial clnico que se ha ensayado con xito en
animales de laboratorio: potencial de que la administracin de IgM
pueda superar el efecto negativo de la IgG materna sobre la progenie, a
la hora de ciertas vacunaciones. Por ejemplo, en ratones, cuando se
administran a las cras parsitos Plasmodium yoelii fijados por formol
junto con IgM, se produce una buena vacunacin frente a este protozoo.

REGULACIN POR INMUNOCOMPLEJOS


Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta

inmune pueden mejorar o suprimir, segn los casos, la


respuesta inmune.
El antgeno que forma parte del inmunocomplejo puede
quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del
linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que
reconoce otro epitopo) que forma parte del
inmunocomplejo, y que est unido a la clula B por el
engarce de su porcin Fc a un receptor para Fc. Esto puede
producir una sea inhibitoria en la ruta de los segundos
mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado
de no respuesta.
Parece que en ciertos tumores malignos se desarrollan
inmunocomplejos circulantes que suprimen la respuesta
inmune de los pacientes.

PAPEL DE LAS CLULAS PRESENTADORAS EN LA


REGULACIN
Una clula presentadora profesional suele generan 2 seales

(incluida la coestimulatoria) para activar al linfocito al que


presenta el pptido procesado. Precisamente el papel de los
coadyuvantes suele ser el de inducir en las APC grandes niveles
de MHC y molculas coestimulatorias (como B7), con lo que
facilitan y potencian la respuesta inmune.
Pero si la clula presentadora no es profesional, y carece del tipo
de molcula que genera la seal coestimulatoria (B7 e ICAM-1),
se induce tolerancia.
La importancia de las APC de la piel se puede comprobar por
contraste: si se irradia de forma permanente la piel con rayos UVB se provoca una disfuncin generalizada de sus APC (clulas de
Langerhans, clulas dendrticas drmicas, macrfagos), que
conduce a que no se pueda inducir una respuesta inmune.

PAPEL DE LAS CITOQUINAS SECRETADAS POR


LAS SUBPOBLACIONES DE CLULAST CD4+
Las clulas TH desempean papeles esenciales en
la inmunidad celular:
determinan la especificidad de la respuesta
inmune (qu antgenos y qu epitopos son
reconocidos);
intervienen en la seleccin de los mecanismos
efectores destinados a eliminar al patgeno;
ayudan a la proliferacin de las clulas efectoras
adecuadas;
mejoran las funciones de fagocitos y otras
clulas efectoras.

TH vrgenes Estimulacin
inicial
THP
TH0

Estimulacin
crnica
TH1
TH2
THP

Las clulas TH1 activan los macrfagos.


Las clulas TH2 incrementar la produccin de
mastocitos y eosinfilos, y mejoran la
produccin de ciertos isotipos de
inmunoglobulinas, incluyendo IgE. TH2
responden bien a antgenos presentados por
linfocitos B.

...

Memoria
largo plazo
THM

TH0

TH1

IFN-g IFN-g

TH2 THM
...

...

IL-2

IL-2

IL-2

...

IL-2

...

IL-4

IL-4

...

...

IL-5

...

IL-5

..

IL-6

IL-10

IL-10

..

IL-3

IL-3

...

...

TNF- TNFa
a

...

...

GM- GMCSF CSF

Ejemplo clnico de los dos tipos de clulas TH


que tenemos como resultado el comportamiento de
dos clases extremas de lepra:

La lepra tuberculoide inducen sobre los linfocitos


TH1, por lo que hay una buena activacin de
macrfagos, lo cual redunda en que se detectan
pocas bacterias intracelulares. En cambio, en la
lepra lepromatosa se induce la subpoblacin TH2,
que colabora eficazmente en la respuesta
especfica humoral; pero los anticuerpos
evidentemente no pueden acceder al interior
celular, por lo que existen abundantes bacilos en
el interior de los macrfagos; stos, al no poder

ser activados eficazmente, no pueden eliminar a


la micobacteria. Hay gran destruccin de tejidos.

FACTORES GENTICOS

El polimorfismo de secuencias MHC de cada individuo heredado de sus padres tiene una profunda
influencia sobre la capacidad de unirse a pptidos, y en consecuencia, sobre la activacin de los
linfocitos T. Existen varios ejemplos en los que se ha podido correlacionar un determinado
haplotipo con la susceptibilidad o resistencia a ciertos patgenos o a ciertas enfermedades
autoinmunes.

En humanos determinados haplotipos de los loci DRB1 y DQB1 son abundantes en poblaciones de
africanos occidentales proporcionan proteccin frente a las consecuencias fatales del agente de la
malaria (Plasmodium falciparum).

Enfermedades autoinmunes (como la diabetes mellitus insulino-dependiente) afectan sobre todo


a poblaciones caucasianas, en las que es ms frecuente cierto alelo del gen DQB1. En la artritis
reumatoide la asociacin es con HLA-DR4 o DR1.

Determinados haplotipos condicionen mayor sensibilidad a determinado agente puede explicarse por
dos tipos de mecanismos:

durante la seleccin intratmica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por su
capacidad de reconocer auto-pptidos en el surco de MHC; luego, en la vida adulta, ciertos
pptidos del patgeno resultan ser parecidos a los autopptidos, por lo que no podrn ser
presentados ni servir para activar los linfocitos T (huecos en el repertorio).

unin ms o menos buena de ciertos pptidos derivados del patgeno en el surco del juego
particular de molculas MHC del individuo.

Genes no ligados al complejo MHC


Se han descubierto unos 10 genes que controlan la

capacidad de respuesta global del organismo a antgenos


complejos. Algunos afectan la capacidad del macrfago
para procesar antgeno y a su actividad microbicida. Otros
afectan la tasa de proliferacin de clulas B.

Evidentemente, la ausencia de cualquier gen determinante

de alguna funcin esencial en el sistema inmune puede


condicionar fenotipos patolgicos: Ej., los mutantes
incapaces de fabricar la protena C3 del complemento
muestran gran susceptibilidad a infecciones bacterianas y a
enfermedades por complejos inmunes.

REDES IDIOTPICAS
La idea de las redes idiotpicas, y su posible
implicacin en la regulacin del sistema
inmune se debe a Niels Jerne.
Durante el desarrollo del sistema inmune se

establece la tolerancia a los auto-antgenos,


esencialmente porque se eliminan los clones
de linfocitos auto reactivos (que reconocen
molculas propias).

Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antgenos. En las primeras fases


de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque
globalmente existen grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia
frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de
ellos est presente en muy pequeas cantidades: esta es la razn por la que las
inmunoglobulinas son inmunognicas en el mismo individuo.
Un antgeno que entra a un individuo, y fijmonos en uno de los pptidos que
resultan de su procesamiento. Frente a dicho pptido el sistema inmune monta
una respuesta humoral a base de anticuerpos (llammosles Ac#1). Pues bien, por
las razones mencionadas previamente, dicho Ac#1 provocar a su vez la
produccin de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del
primero: a estos segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos antiidiotpicos. A su vez, estos Ac#2 podran inducir una tercera "oleada" de
anticuerpos (Ac#3, anti-anti-idiotpicos), etc. De esta forma, se ira formando
una red (red idiotpica) que se autorregula. El mismo principio se puede
extender a los receptores clonotpicos (TCR) de los linfocitos T.
Aunque estas ideas son muy atractivas, el papel real de la red idiotpica en el
control normal del sistema inmune an no est aclarado del todo, estando sujeto
a debates.
Un corolario (confirmado) de la teora de la red idiotpica es que algunos de los
anticuerpos anti-idiotpicos reconocern al paratopo del Ac#1, y por lo tanto,
son como la imagen interna que tiene el organismo del epitopo del antgeno
exgeno. Esta imagen interna podra servir para seguir activando al sistema
inmune aun cuando hubiera desaparecido el antgeno exgeno que
desancaden la respuesta, asegurando suficiente expansin clonal y clulas de
memoria.

Estos hallazgos, principalmente el diseo de vacunas ms seguras a base


de anti-idiotipos que sean la imagen interna de determinado antgeno.
Esto puede ser interesante sobre todo cuando se desconoce el antgeno
exgeno real o cuando ste es carbohidrato o glucoprotena, y por lo
tanto no se puede recurrir a la clonacin de genes.
Se han hecho intentos de vacunas anti-idiotpicas frente al VIH, a base
de anti-Id hacia anticuerpos anti-CD4. Aunque el anti-Id es capaz de
neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su
capacidad de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen
clnicamente.
Una lnea interesante que se est explorando en ratones es el uso de
ciertos anti-Id como vacunas neonatales capaces de superar el efecto
inhibidor de las IgG maternas:
Los ratones neonatales no pueden vacunarse frente a E. coli K-13 por el
efecto supresor de las IgG maternas recibidas pasivamente. Se ha
obtenido IgG1 monoclonal anti-idiotpica frente a una IgM monoclonal
que se saba era capaz de conferir inmunidad pasiva. Pues bien, la
vacunacin de ratones neonatos con esa IgM o con IgG1 les capacitaba
para resistir una infeccin letal de E. coli. En estas condiciones el anti-Id
(imagen interna) era eficaz, mientras que el antgeno real no lo era.
Adems, si inyectamos ese anti-Id a las hembras que acaban de parir,
confieren inmunidad pasiva (a travs de la leche) a las cras.

SUPRESIN POR CLULAS T

Cuando se administra grandes dosis de un antgeno aun animal, se vuelve


incapaz de responder a ese antgeno (se dice que se hace tolerante). En los aos
70 se demostr que tal estado de tolerancia se poda transferir de un animal a
otro singnico simplemente por transfusin de linfocitos T, lo que llev a
postular la existencia de una poblacin de clulas supresoras especializadas,
denominadas linfocitos TS.

Ahora bien, aunque el fenmeno de supresin es real, no hay apoyos


experimentales serios como para defender la existencia de unos linfocitos
supresores especializados.

La supresin puede deberse, en algunos casos, a linfocitos T clsicos. En algunos


sistemas experimentales la supresin puede explicarse por el efecto citotxico
de linfocitos T CD8+: sobre clulas productoras de IL-2 y otras citoquinas, por lo
que se deprime tanto la respuesta humoral como la celular. Existen indicios (al
menos en ratas) de que las clulas CD4+ de tipo TH2 realmente son capaces de
regular el sistema inmune. Recientemente se ha visto un tipo de supresin
mediatizada por linfocitos TC de fenotipo CD4+ (restringidos por MHC-II), que
pueden matar selectivamente clulas presentadoras de antgeno, como
linfocitos B. Existe evidencia de que parte del sida depende de la muerte
selectiva de estos linfocitos CD4+ que tienen MHC-II en su membrana.

REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS

Debido a su complejidad, la inmunologa an no est bien estudiada en


cuanto a su interrelacin con la neurologa y endocrinologa. Desde
antiguo existan observaciones clnicas que indicaban que determinados
factores psicosociales pueden influir en la susceptibilidad del individuo a
enfermedades infecciosas o autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicacin tridireccional entre
sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino.
Ratones sometidos a confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja
pequea, son incapaces de recuperarse de la inoculacin de una dosis de
virus Sendai que en los ratones normales es subletal. ratas sometidas a
estrs de luz, de ruidos o a frecuentes manipulaciones producen menos
concentraciones de anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos de
carnero. Monos separados de sus familias o compaeros experimentan
una disminucin en las respuestas mitognicas de sus linfocitos. Las
respuestas mitognicas de los linfocitos tambin quedan mermadas en
humanos en pocas de estrs (como por ejemplo, ante un examen).

El sistema nervioso central puede influir de

varias formas sobre el sistema inmunitario:


el
sistema
simptico
puede
afectar
directamente a ciertos linfocitos, o influir
indirectamente sobre el trnsito linfocitario al
regular el suministro de sangre a los rganos
linfoides. Ciertas hormonas pituitarias (como la
GH, endorfinas y encefalinas) pueden actuar
directamente
sobre
linfocitos
y
monocitos/macrfagos. La ACTH (otra
hormona pituitaria) influye sobre la corteza
suprarrenal, inducindole la produccin y
liberacin de corticoides, que pueden deprimir
el sistema inmune.

El sistema nervioso autnomo, especialmente el simptico,

inerva a rganos linfoides primarios y secundarios:


Fibras adrenrgicas que terminan en el estroma de la
mdula sea y la corteza y mdula del timo. En el adulto,
las fibras adrenrgicas inervan las reas T de bazo y
ganglios. En el bazo, el 99% de las fibras entran en el
manguito linfoide periarteriolar (PALS), donde hacen
contactos con clulas T y clulas dendrticas interdigitantes.
De hecho parece que los linfocitos del PALS reciben
estmulos de noradrenalina, para la que poseen receptores
adecuados.
En los ganglios las fibras son particularmente densas en el
plexo subcapsular, pero algunas llegan a la mdula a travs
de las cuerdas medulares. Los linfocitos de la corteza del
ganglio
reciben
estmulos
a
-adrenrgicos
y
dopaminrgicos.

El SNC puede actuar sobre el sistema endocrino, que a su

vez influye sobre el sistema inmune. A su vez, el sistema


inmune puede influir sobre los otros dos sistemas:
Ante una situacin de estrs (miedo, hambre, dao fsico,
etc.) el hipotlamo hace que la hipfisis anterior libere
hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual acta sobre la
corteza de las cpsulas suprarrenales para que a su vez
liberen glucocorticoides (como la hidrocortisona). Estos
glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresin
(inhibiendo a los linfocitos TH1 y a los macrfagos). La raza
LEW de rata es muy susceptible a encefalitis alrgica
experimental. Dicha raza produce bajos niveles de
corticosteroides.
Parece que los estrgenos hacen que las mujeres sean en
general ms activas en su respuesta inmune que los
hombres (producen ms niveles de anticuerpos y resisten
mejor las infecciones), pero en cambio son ms
susceptibles a enfermedades autoinmunes. En unos pocos
casos los contraceptivos pueden llegar a inducir sntomas
parecidos a los del lupus eritematoso sistmico.

Se ha visto que, bajo ciertas condiciones, los linfocitos y leucocitos

mononucleares producen ACTH, pero no se sabe exactamente cul


pueda ser su significado funcional. El estudio reciente de los
factores psicolgicos que inciden sobre las respuestas inmunes abre
el camino a una nueva especialidad, la Psicoinmunologa:
En animales de laboratorio se puede llegar a un condicionamiento
respecto de la respuesta inmune: En el ratn se ha logrado
inmunosupresin condicionada: durante cierto tiempo, cada vez
que administramos una droga inmunosupresora, damos al ratn un
estmulo condicionante. Al cabo del tiempo, si slo damos el
estmulo, comprobamos que el ratn deprime su respuesta inmune,
aunque no le hemos administrado la sustancia inmunosupresora.
En humanos igualmente existen datos que indican posibilidad de
condicionamiento mental: muchas mujeres en tratamiento de
cncer de ovario, antes de ir a su sesin habitual de quimioterapia,
disminuyen su respuesta inmune. Pero por otro lado, una actitud
mental adecuada puede suponer una ayuda. Hay datos que indican
una mayor esperanza de vida en pacientes cancerosos o sidosos que
han adoptado estrategias cognitivas positivas.

TOLERANCIA INMUNOLGICA
Se define la tolerancia como la ausencia especfica de respuesta

inmune frente a un antgeno, ya sea propio o extrao, inducida


por el contacto previo con dicho antgeno. Se trata de un estado
activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de
especificidad y de memoria.
Los antgenos que inducen este estado de tolerancia se
denominan tolergenos, para distinguirlos de los que provocan
respuesta inmune (inmungenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como
cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a
sus propias molculas (autototolerancia). Cuando este sistema
falla, se producen patologas por autoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de
ausencia de respuesta a un antgeno que normalmente sera
inmunognico. Para ello, como veremos, el antgeno ha de ser
administrado bajo ciertas condiciones.

Propiedades de la induccin de la tolerancia


La tolerancia es un estado adquirido
("aprendido"), no innato, que se induce ms
fcilmente en linfocitos inmaduros, que se
induce cuando no hay seal coestimulatoria, y
que requiere que el antgeno persista para que
dicho estado permanezca. A continuacin
desarrollaremos cada uno de estas propiedades
de la induccin de la tolerancia, aludiendo a
experimentos histricos que fueron revelando
estos aspectos.

La tolerancia es un estado aprendido o adquirido

Paul Ehrlich postul que el sistema inmune deba tener un mecanismo para evitar la formacin de
anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo bautiz con el nombre latino de horror
autotoxicus). En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia especfica a cierto virus al inocular dicho
virus intrauterinamente. El virus persista toda la vida del animal, que era incapaz de producir
anticuerpos frente a dicho patgeno.
En 1945 Owen describi un "experimento de la naturaleza" en terneros dizigticos que haban
compartido la misma placenta: durante su fase fetal se haban intercambiado clulas
hematopoyticas (clulas madre), de modo que cada uno llevaba no slo los marcadores de sus
propias clulas sanguneas, sino los de su hermano (son quimeras genticas desde el punto de
vista de sus clulas sanguneas). Estos terneros podan aceptar sin problemas transfusiones del
otro, sin montar una respuesta inmune.
En 1951 Peter Medawar demostr que este tipo de gemelos tambin podan aceptar injertos
de piel uno del otro. Tras estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento
del primer encuentro entre el sistema inmune y el antgeno era clave a la hora de determinar la
capacidad del sistema inmune de reconocer al antgeno como no-propio.
Burnet (1954) postul que el reconocimiento de lo propio por parte del sistema inmune no es
algo innato, sino que debe ser aprendido durante el desarrollo embrionario y fetal: la
interaccin del sistema inmune en desarrollo con molculas propias (autoantgenos)
provocara la eliminacin o inactivacin de los clones correspondientes de linfocitos
autorreactivos.
En los aos 50 Medawar y colaboradores pusieron a prueba experimental esta hiptesis. A ratones
neonatos de una raza (llammosla raza A) le infundieron clulas de bazo de otra raza singnica
(raza B). Cuando los ratones A alcanzaron la madurez, les fueron realizados injertos de piel de la
raza B, que fueron aceptados sin rechazo. Esto se acomodaba en la teora de la seleccin clonal de
Burnet: los clones de linfocitos que encuentran el antgeno cuando an son inmaduros quedan
eliminados ("clones prohibidos").

La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros


Triplett someti a prueba la teora de Burnet de que el

aprendizaje de lo propio se realiza durante el desarrollo fetal.


Extirpaba la pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar a
fase de ranas adultas, les inyectaba su propia pituitaria,
comprobando que la rechazaban. En cambio, si slo extirpaba la
mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la correspondiente rana le
infunda la mitad extirpada, comprobaba que la aceptaba.
Lederberg (1959) sugiri que el factor clave en determinar la
capacidad o no de respuesta estriba en el grado de madurez de
los linfocitos, y no la fase de desarrollo del individuo: los
linfocitos inmaduros que contactan con el antgeno son
sometidos a "aborto clonal", mientras que las clulas maduras
montan una respuesta inmune. Lo que ocurre durante la fase
fetal y neonatal es que el individuo es susceptible a la tolerancia
porque la mayor parte de sus linfocitos son an inmaduros. En los
animales adultos la tolerancia es ms difcil de lograr (se
requieren cantidades de antgeno 100 veces superiores que las de
los neonatos).

La distincin entre inmunidad y tolerancia depende de que


el linfocito reciba o no una seal coestimulatoria

Este punto fue propugnado en 1970 por


Brestcher y Cohn. La evidencia experimental
lleg en los aos 80, con los experimentos de

Lafferty y colaboradores: injertos de islotes


pancreticos eran aceptados cuando se
eliminaban
del
hospedador
clulas
presentadoras profesionales que son las que
normalmente suministran la segunda seal
(coestimulatoria).

El mantenimiento de la tolerancia depende de la


persistencia del antgeno

La persistencia del antgeno juega un papel


esencial en el mantenimiento de la
tolerancia: cuando la concentracin del

antgeno cae por debajo de cierto umbral, se


recupera la capacidad de respuesta. Ello se
debe a que se originan nuevos linfocitos a
partir de sus precursores de los rganos
linfoides primarios.

Factores que afectan a la tolerancia experimental


Va de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administracin oral
y la intravenosa.
La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra
protenas ingeridas necesarias para la nutricin.
Ciertos remedios aborgenes caseros se aprovechaban empricamente de este
hecho. Los indios norteamericanos solan comer hgado de ciervo para evitar
reacciones contra la hiedra txica. El ciervo se alimenta de esta planta; al comer
su hgado, se introduce va oral el componente antignico, lo que induca
tolerancia a ste (el problema es que esto puede ocasionar hipersensibilidad en
la mucosa digestiva, a veces fatal).
La administracin intravenosa tiene ms probabilidades de inducir tolerancia
que la subcutnea.
Estado del antgeno
Los antgenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados. Parece
que ello se debe a que cuando son engullidos por las clulas presentadoras, stas
no se activan, por lo que no expresan molculas coestimulatorias como la B7.
Cuando estas APC presentan el antgeno a los linfocitos T, stos no reciben esa
segunda seal, lo que induce el estado de anergia clonal.
Este hecho se est intentado aprovechar a la hora de disear vacunas contra
alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas solubles del
alergeno o autoantgeno.

Dosis del antgeno


Dosis muy altas o muy bajas del antgeno pueden inducir estado de
tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a
dosis bajas y zona de tolerancia a dosis altas.
Por lo tanto, a la hora de la vacunacin es esencial ajustar correctamente
las dosis para lograr el efecto deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar
clnicamente para la desensibilizacin alrgica: se inyecta al individuo
dosis repetidas a baja concentracin del alergeno para el que est
sensibilizado; con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de
dicho alergeno, evitando los sntomas de esa hipersensibilidad
inmediata.
Susceptibilidad de las clulas T y B
Parece ser que existe una susceptibilidad intrnseca diferente para la
tolerancia en los linfocitos T y B:
Las clulas T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen as durante
ms tiempo que las clulas B. Sin embargo, como la mayora de las
clulas B requieren in vivo la ayuda de las clulas T, en ltima instancia la
respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendra una cintica
determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.

Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado un


impulso con la tecnologa transgnica

Con las tcnicas de Ingeniera Gentica es posible "disear" ratones de


laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de
promotores adecuados (ratones transgnicos). Esto permite estudiar de
modo directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en
fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el
efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano con
determinadas molculas. La protena codificada por el gen introducido
es tratada por el sistema inmune como un autoantgeno, y sus efectos se
pueden estudiar sin los mtodos traumticos y llenos de artefactos que
existan antes de la llegada de estas tcnicas transgnicas.
Desde el punto de vista de cmo se logra el estado funcional de
tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos:
Deleccin clonal: eliminacin fsica de las clulas (auto)-reactivas en
algn momento de su proceso de maduracin; Aborto clonal: bloqueo
de la maduracin/diferenciacin de la clula inmadura; Anergia clonal:
inactivacin funcional del linfocito maduro. Ignorancia clonal: clones de
linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no
llegan a activarse porque el auto-antgeno est en muy pequea
cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o est secuestrado en
rganos inmunolgicamente privilegiados.

Desde el punto de vista de dnde se produce la induccin

de tolerancia, se puede distinguir entre tolerancia central y


tolerancia perifrica.
Tolerancia central: la que ocurre en los rganos linfoides
primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe
de estar ocurriendo continuamente, ya que tambin lo est
la produccin de linfocitos T y B. Pero esta tolerancia
central no debe de ser la nica, ya que es difcil imaginar
que todos los posibles auto-antgenos lleguen al timo y a la
mdula sea durante la maduracin de los linfocitos T y B.
Dada la gigantesca variedad de receptores que puede
lograrse por los mecanismos aleatorios genticos, cabe
pensar que algunos linfocitos T y B inmunocompetentes
contengan receptores para antgenos propios que no
fueron presentados durante su educacin (maduracin). Se
habla entonces de que deben de existir tambin
mecanismos de induccin de tolerancia perifrica.

Tolerancia central en linfocitos T


Parece ser que los autoantgenos secretados por diversos
rganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y
presentados por macrfagos y clulas dendrticas a los timocitos
dobles positivos (CD4+ CD8+); es aqu cuando se produce la
seleccin negativa, en la que los clones autorreactivos son
eliminados (deleccin clonal).
El estado de diferenciacin del timocito (linfocito inmaduro) es
determinante para esta deleccin. Esto puede deberse a que en
este estado inmaduro los auto-antgenos desencadenan vas de
transduccin de seal diferentes a las de los linfocitos T maduros.
Tolerancia perifrica (postmica) de linfocitos T
Algunas clulas T potencialmente autoagresivas logran escapar
de la seleccin negativa del timo, por lo que el sistema inmune
posee mecanismos para evitar su accin. En experimentos con
ratones transgnicos se ha visto que existe tolerancia perifrica
por varios mecanismos:
deleccin perifrica de linfocitos Tc autorreactivos en rganos
inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testculos). Las clulas
de estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc le
provocan la apoptosis. anergia clonal, por ausencia de la seal
coestimulatoria (cuando la APC carece de molculas B7).

Tolerancia central de linfocitos B


Existe evidencia de que existe tolerancia central por deleccin clonal de
linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduracin en la mdula
sea. Las clulas B inmaduras, una vez que contactan con el
autoantgeno en la superficie de clulas propias, detienen su desarrollo y
mueren por apoptosis al cabo de 1-3 das, normalmente antes de salir de
la mdula.
Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antgeno propio
soluble quedan anrgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de
mIgD.
Tolerancia perifrica de linfocitos B
Son varios los mecanismos que se han estudiado:
Deleccin clonal de linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) al
reconocer molculas de membrana propias. Anergia clonal cuando los
receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupacin: cuando hay
altas concentraciones de un antgeno soluble monomrico, se inducen
en las clulas B un cambio importante: baja notablemente el nmero de
IgM de membrana, lo que condiciona que sean incapaces de
interaccionar adecuadamente con los linfocitos TH, inducindose un
estado de anergia. Adems, su vida media desciende a slo 3-4 das, en
comparacin con las 4-5 semanas que dura una clula B perifrica
normal.

Programar evaluacin

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