DEFICIENCIA DE LA FUMARASA EN GEMELOS

BICORINICOS BIAMNITICOS.
La deficiencia de la fumarasa es una mutacin autosmica recesiva innata
del metabolismo del Ciclo del cido Tricarboxlico de Krebs. Una carga
pesada de una enfermedad neurolgica es impartida por la deficiencia de la
fumarasa; comnmente manifestada como microcefalia, distona, retardo de
desarrollo global, crisis convulsivas y letalidad en el periodo infantil.
Portadores heterocigticos tambin llevan un mayor riesgo de desarrollo de
leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de clulas renales. Describimos una
familia no consangunea en quienes un embarazo gemelar biamnitico
bicorial dio lugar a dos nios (hombres) gemelos con deficiencia de
fumarasa; probado en la bioqumica, enzimtica y en niveles moleculares.
Su fenotipo clnico incluye afectacin heptica. Una nueva mutacin en el
gen fumarato hidratasa fue identificado en esta familia.
PALABRAS CLAVE: Deficiencia fumarasa, ciclo del cido tricarboxlico de
Krebs, biamniticos bicoriales, leiomiomatosis, carcinoma de clulas
renales, hepatomegalia.
La deficiencia de la fumarato hidratasa (FH) (OMIM 606812) es una
enfermedad autosmica recesiva del Ciclo del cido Tricarboxlico de
Krebs (TCA) causada por mutaciones en el gen furmarato hidratasa (FH)
(OMIM 136850). El gen (FH) en el cromosoma 1q42 codifica dos isoenzimas,
uno en el citosol y el otro en la matriz mitocondrial (Bourgeron et al.,1994).
Pacientes con una deficiencia de la enzima fumarasa pueden presentar falta
de apetito, microcefalia, aciduria y distona en los miembros. Los sntomas
neurolgicos pueden incluir un severo retraso en el desarrollo, espasmos
infantiles, convulsiones y regresin (Allegriet al., 2010; Kerrigan et al.,
2000). Todos los pacientes descritos hasta ahora parecen haber tenido un
defecto de ambos, fumarasa citoslica y fumarasa mitocondrial. La letalidad
infantil es algo comn en este error innato del metabolismo poco frecuente.
Los portadores de una mutacin del gen FH estn en riesgo de desarrollar la
leiomiomatosis hereditaria y fenotipo de cncer de clulas renales
(Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer [HLRCC], OMIM 136850).
Se identific la deficiencia de FH en un embarazo gemelar biamnitico
bicorial (DCDA). Nuestros pacientes mostraron enfermedad heptica, como
parte de su fenotipo clnico y una nueva mutacin se identific en el gen FH.

REPORTE DE UN CASO (CASE REPORT)

Nuestros pacientes fueron los productos de una familia caucsica (no
consanguneos), sin antecedentes familiares de embarazos gemelares. El
perodo prenatal fue normal, con ecografas realizadas a las 11, 19 y 30
semanas de gestacin que indic un embarazo gemelar (DCDA) de varones
morfolgicamente normales. Fueron entregados a travs de cesrea en
segmento inferior de emergencia a las 32 semanas de gestacin por la
aparicin prematura del parto.
Ambos recin nacidos desarrollan la enfermedad de la membrana hialina
que requiere ventilacin asistida. A los 6 meses de edad se presentaron las

evaluaciones peditricas en vista de la demora del desarrollo global, falta de

apetito e irritabilidad extrema.
Hallazgos en examen neurolgico anormal incluyen microcefalia posnatal,
hipotona, posturas extremidad distnica, discapacidad visual cortical,
estrabismo convergente, retraso en un hito del desarrollo del nio (como
caminar, hablar, sentarse o poder voltearse), tambin un mecanismo de
deglucin motora oral sin coordinacin, y las caractersticas de la disfuncin
del tronco cerebral. Un diagnstico inicial de la parlisis cerebral se postul,
pero conjetur que es poco probable ya que no hubo ajuste obsttrico o
postnatal para explicar la encefalopata isqumica hipxica.
Las imgenes cerebrales de resonancia magntica (MRI) y la espectroscopia
de resonancia magntica (MRS) identificaron la atrofia global cerebral,
adelgazamiento del cuerpo calloso, tronco cerebral hipoplsico y lesiones
hiperintensas en los ganglios basales, especialmente en el caudado y
ncleos talmicos, con un pico de lactato elevado en MRS.
El lquido cefalorraqudeo se haba elevado de lactato y piruvato, lo que
sugiere, adems, un proceso de la enfermedad mitocondrial. cidos
orgnicos orina fueron indicativos de deficiencia de FH como muestras
repetidas indicaron alto el fumarato, alfa-cetoglutarato, y succinyladenosine
(ver Tablas 1 y 2).
Actividad enzimtica fumarasa se ensay en cultivos de fibroblastos para
ambos gemelos y fue indetectable en lneas celulares de ambos pacientes
(ver Tabla 3 y la Figura 1). El anlisis de secuencia del gen FH mostr los
hermanos eran heterocigotos compuestos para c.1037G> A (p.Gly346Asp)
en el exn 7, y c.1431_1433dup (p.Lys477dup) en el exn 10. La mutacin
p.Lys477dup se ha descrito previamente (Loeffen et al., 2005) y fue
heredada de su madre. La mutacin p.Gly346Asp, heredada de su padre, es
una nueva mutacin que hasta ahora no est declarada en la literatura
mdica;
Sin
embargo,
el
anlisis
de
silico
(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/, http://blocks.fhcrc.org/sift/SIFT.html)
predijo que se trata de una mutacin patognica. Una prueba de diagnstico
prenatal se realiz a travs de un muestreo de vellosidades corinicas a las
12 semanas de gestacin para un posterior embarazo afectado.
Durante los meses posteriores ambos nios desarrollan hepatomegalia con
un borde hgado cirrtico duro a la palpacin clnica y picaduras con edema
perifrico que sugiere la cirrosis heptica y disfuncin heptica sinttica. Sin
embargo, este componente clnico de su fenotipo no se investig
activamente ms all para darle un enfoque de cuidados paliativos no
invasivo con el fin de maximizar la calidad de vida. Los dos nios
sucumbieron a la enfermedad de tres meses de diferencia en su segundo
ao de vida.

DISCUSIN
La deficiencia de fumarato hidratasa es un error congnito raro de
metabolismo, con menos de 50 casos reportados hasta la fecha
(Allegriet al., 2010). La mayora de los bebs afectados han
demostrado retraso severo en el desarrollo global, encefalopata,

microcefalia, convulsiones e hipotona (Allegri et al, 2010;. Kerrigan et

al.,2000; Ottolenghi et al., 2011). Las pistas bioqumicos indicativos
de deficiencia de FH incluyen la excrecin de orina elevados niveles
de fumarato, alfa-cetoglutarato, y succinyladenosine. Nuestros casos
ponen de relieve la importancia de considerar una etiologa
neurometablica en lactantes con una encefalopata, sobre todo
cuando no hay antecedentes claros para indicar encefalopata
isqumica hipxica. Un diagnstico preciso enfermedades neurometablicas en recin nacidos suele ser de mayor importancia para
predecir el pronstico y para la determinacin de las opciones
reproductivas. Sin embargo, los portadores del gen FH estn en riesgo
de HLRCC, y por lo tanto el diagnstico preciso abre la cuestin de las
pruebas en cascada y la vigilancia tumoral.
Los Trastornos mitocondriales se presentan con una gama de
fenotipos clnicos hepticos, incluyendo insuficiencia aguda
fulminante heptica, insuficiencia heptica sinttica, ictericia
colestsica, esteatosis, hepatomegalia y cirrosis (Lee y Sokol, 2007).
La afectacin heptica slo se ha informado en cuatro bebs con
deficiencia de FH hasta la fecha, que se manifiesta con colestasis y
hepatomegalia (Allegri et al, 2010;. Walker et al., 1989; Zemanet al.,
2000). Nuestros hermanos demostraron hepatomegalia y el borde del
hgado cirrtico duro a la palpacin, mientras que las muestras de
tejido no se obtuvieron en vista del carcter paliativo de su gestin
clnica en el momento.
De las dos mutaciones heterocigotos compuestos identificados, la
mutacin dup c.1431_1433 (p.Lys477dup) en el exn 10 se ha
descrito anteriormente a ser perjudicial (Loeffen et al., 2005) y ha
sido encontrado segn los informes, nueve veces en la mutacin del
gen FH en la base de datos (Bayley et al., 2008). La segunda
mutacin, c.1037G> A (p.Gly346Asp) en el exn 7, no se ha
informado anteriormente, pero se predice (a travs de anlisis in
silico) que haber un cambio patgeno. Mutaciones patognicas en el
gen FH han incluido 57% sin sentido, el 27% del marco de lectura y
mutaciones sin sentido, y diversas supresiones, inserciones y
duplicaciones (Bayley et al., 2008). Hasta la fecha, las correlaciones
genotipo-fenotipo en la deficiencia de FH faltan (Bayley et al., 2008);
Sin embargo, nuestros hermanos demostraron un fenotipo clnicobioqumico muy severo.
Aproximadamente un tercio de los gemelos monocigticos ser DCDA
(Weber & Sbire, 2010), que es la explicacin ms probable de por
qu un error innato del metabolismo tan raro se ha manifestado en
este embarazo gemelar. Autosmicos Rare recesivos errores innatos
del metabolismo se han descrito con poca frecuencia en la literatura
secundaria
a
hermanamiento
monozigota,
incluyendo

encefalomiopata
neurogastrointestinal
mitocondrial
(MNGIE;
Schupbach et al., 2007), de almacenamiento de cido silico, y
aspartilglucosaminuria (Opladen (Martin et al., 2003) et al., 2012).
Nuestros pacientes representan el primer caso de la deficiencia de FH
en gemelos.
El gen FH tambin se ha demostrado que acta como un gen supresor
de tumores predisponentes portadores autosmicos dominantes
como fibromas benignos de la piel, tero, leiomiomatosis hereditaria,
y el carcinoma de clulas renales (HLRCC), as como leiomiosarcoma
cutneo y uterina mltiple (MCUL) ms tarde en la vida (Deschauer et
al, 2006;. Tomlinson et al. , 2.002).
Programas de vigilancia tumorales estn bien descritos para ciertos
sndromes genticos de predisposicin al cncer, por ejemplo, la
poliposis coli juvenil. La vigilancia del tumor que requieren los
portadores de mutaciones en la FH no est clara en esta etapa.
Elegimos realizar ecografas abdominales cada 6 meses en los padres.
Nuestros casos ponen de relieve la importancia de considerar el
diagnstico neuro-metablico en pacientes con un 'fenotipo de
parlisis cerebral ", sobre todo cuando no ha habido una clara
indicacin de un evento hipxico. El diagnstico de deficiencia de FH
no slo puede proporcionar cierta seguridad para los padres en
cuanto a la progresin de la historia natural, pero es tambin un
diagnstico pertinente de su propio estado de salud, dada la
predisposicin al cncer asociado con ser un portador de FH.