Tpico II Anatomia Patolgica

LESO CELULAR E MORTE CELULAR

A leso celular ocorre quando as clulas so estressadas to
excessivamente que no mais so capazes de se adaptar, quando so
expostas a agentes lesivos ou a fatores intrnsecos.
A leso celular pode ser reversvel, quando a clula pode voltar ao
seu estado de normalidade mediante a retirada do estmulo nocivo, ou
irreversvel, caso em que ocorre a morte celular.
1. Leso Celular Reversvel
Os principais marcos da leso so: reduo da fosforilao oxidativa,
culminando em menor reserva de ATP; tumefao celular e alteraes em
vrias organelas.
2. Morte Celular
A morte celular ocorre quando h persistncia do estmulo nocivo e a
clula no mais pode se reparar. Existem dois tipos de morte celular:
a. Necrose, caracterizada por rompimento dos lisossomos e digesto da
clula. Ocorre quando o dando a membrana plasmtica acentuado.
b. Apoptose, caracterizada pela dissoluo nuclear, fragmentao da
clula sem perda da integridade da membrana, e rpida remoo dos
restos celulares. Ocorre quando o DNA ou as protenas celulares so
lesadas de modo irreversvel.
Causas da Leso Celular:
1. Hipxia
Causa leso celular, pois reduz a respirao oxidativa, privando a clula
de ATP. As causas de hipxia incluem: oxigenao inadequada devido
insuficincia cardiorrespiratria; choque hipovolmico; intoxicao por
monxido de carbono; isquemia dentre outras. Depende do grau de hipxia
a clula pode se adaptar, sofrer leso ou morrer.
2. Agentes Fsicos
Neste grupo esto inclusos: choque eltrico, queimaduras, frio profundo,
radiao, alteraes bruscas de presso atmosfrica, traumatismos
mecnicos.
3. Agentes Qumicos e Drogas
H uma enorme variedade de agentes qumicos que podem gerar leses.
O sal e a glicose em altas concentraes, por exemplo, so capazes de lesar
a clula diretamente ou por perturbao eletroltica. Outras compostos
incluem: arsnico, cianeto, sais mercricos, oxignio em altas
concentraes, dentre outros.
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4. Agentes Infecciosos
Assim como os agentes qumicos e drogas, tambm h uma grande
variedade de agentes infecciosos e mecanismos pelos quais estes causam
leses. Os agentes infeciosos podem ser: riqutsias, bactrias, fungos,
formas superiores de parasitos.
5. Reaes Imunolgicas
As reaes imunes a agentes infeciosos podem resultar em leso celular,
assim como as reaes autoimunes.
6. Defeitos Genticos
Defeitos genticos causam leso celular por causa da deficincia de
protenas funcionais e podem influenciar a suscetibilidade da clula leso
por substncia qumica e outros agentes ambientais.
7. Desequilbrios Nutricionais
Os desequilbrios nutricionais so a principal causa de leso celular.
Podem ser autoinfligidos como na anorexia nervosa e obesidade (em alguns
casos).

Alteraes Morfolgicas na Leso Celular

As alteraes podem levar de minutos a dias para serem observadas.
Geralmente, as alteraes podem ser vistas antes no microscpio
eletrnico, ao passo que demoram mais pra serem observadas no
microscpio ptico e ainda mais a olho nu.
As alteraes de leses reversveis podem ser observadas em menos
tempo do que as alteraes necrticas, por exemplo.

Mecanismos de Leso Celular

Os componentes celulares que mais frequentemente so lesados por
estmulos nocivos incluem as mitocndrias, as membranas celulares, a
maquinaria de sntese e empacotamento de protenas e o DNA do ncleo.
( Patologia: Bases Patolgicas das Doenas, 8 edio. Editora Elsevier,
2010).
1. Depleo de ATP

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As principais causas da reduo de ATP so: hipxia, reduo do
suprimento de nutrientes, danos mitocondriais e ao de algumas toxinas
(ex.: cianeto).
Os efeitos da depleo de ATP so:
a. Reduo e/ou parada da atividade da bomba de sdio e potssio.
Leva a um desequilbrio eletroltico, marcado pelo ganho de soluto
(sdio) que leva a tumefao celular e dilatao de retculo
endoplasmtico.
b. Alterao do metabolismo celular A clula sem ATP recorre a
produo de ATP pela gliclise anaerbica, que gera um grande
acmulo de cido ltico na clula e consequente reduo do pH. O
baixo pH leva a reduo da atividade de muitas enzimas celulares.
c. Falncia da bomba de Clcio leva a efeitos danosos em vrios
constituintes celulares.
d. Reduo da Sntese Proteica Ocorre em virtude do desprendimento
dos ribossomos do RE e dissociao dos polissomas.
e. Resposta de protena no dobrada as protenas se dobram
anormalmente dando incio ao processo de resposta de protena no
dobrada, que pode levar a morte celular.
f. Dano irreversvel das mitocndrias, membranas lisossmicas e a
clula sofre necrose.
2. Danos Mitocondriais
As mitocndrias so sensveis a hipxia, toxinas, altas concentraes de
clcio e radicais ativos de oxignio. Os principais efeitos resultantes dos
danos mitocondriais so:
a. Formao de um canal de alta condutncia na membrana da
mitocndria Poro de Transio de Permeabilidade Mitocondrial que
leva a perda do potencial de membrana da mitocndria e
consequente depleo de ATP e necrose.
b. Extravasamento de protenas que induzem apoptose incluindo o
citocromo c e caspases.
3. Influxo de Clcio de Perda da Homeostasia do Clcio
O aumento da concentrao intracelular de clcio pode ocorrer devido a
hipxia e toxinas. Os efeitos que se seguem so:
a. Abertura dos poros de Transio de Permeabilidade Mitocondrial.
b. Ativao das fosfolipases (que levam a danos na Membrana
Plasmtica), prteses (que clivam protenas de membrana e do
citoesqueleto),
endonuclease
(que
so
responsveis
pela
fragmentao da cromatina e do DNA) e ATPases (acelerando a
depleo de ATP).
4. Acmulo de Radicais Livres de Oxignio

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Os radicais livres podem ser gerados dentro da clula por diversas
formas: reaes de reduo-oxidao que ocorrem durante os processos
metablicos (ex.: respirao celular), absoro de energia radiante,
processos inflamatrios (leuccitos produzem EROs em reaes REDOX),
Reaes com metais de transio, xido ntrico (atua como ERO embora no
seja uma) e metabolismo enzimtico de substncias qumicas.
Os efeitos das EROs (espcies reativas de oxignio) se do quando a
concentrao destes aumenta demasiadamente em virtude da falha dos
sistemas de remoo ou do aumento da produo. Tais efeitos so
conhecidos como "estresse oxidativo e so responsveis por grande
variedade de processos patolgicos (mal de Alzheimer, CA, leso celular ...).
Dentre os efeitos, destacam-se:
a. Peroxidao lipdica das membranas, que pode resultar em extensa
leso das membranas.
b. Modificao oxidativa das protenas, que leva a alteraes me seu
stio ativo, aumento da degradao pelos proteassomas e leso em
toda a clula.
c. Leses do DNA, em virtude da quebra das ligaes dos filamentos
nicos e duplos do DNA.
Em suma, podem levar a necrose a induo da apoptose.
5. Defeitos na Permeabilidade da Membrana
Os defeitos na membrana resultam da depleo de ATP, ativao das
fosfolipases mediadas por clcio, toxinas microbianas, protenas virais,
agentes qumicos e fsicos, componentes lticos do complemento.
As consequncias so:
a. Danos membrana mitocondrial (por conseguinte, depleo de ATP,
liberao de protenas que levam a apoptose).
b. Danos membrana plasmtica (perda do equilbrio osmtico e perda
de contedos celulares essenciais a produo de ATP).
c. Leso s membranas lisossmicas (digesto da clula).
6. Danos ao DNA e s protenas
Os danos ao DNA podem ser causados por exposio a drogas nocivas,
radiao ou estresse oxidativo. Quando os mecanismos de reparo so
insuficientes, a clula ativa o mecanismo de apoptose.
Leses:
1. Leso Reversvel
A leso reversvel caracterizada por:

Tumefao generalizada da clula e suas organelas

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Alteraes na membrana plasmtica tais como a formao de

bolhas e perda de microvilosidades.
Alteraes mitocondriais tais como tumefao generalizada da
clula e o aparecimento de pequenas densidades amorfas.
Dilatao do Retculo endoplasmtico com desaparecimento dos
polissomas.
Alteraes nucleares com desagregao dos elementos
granulares fibrilares.

Essas alteraes esto associadas depleo de ATP, perda de

integridade da membrana celular, defeitos na sntese de protenas, danos
ao citoesqueleto e ao DNA.
As duas alteraes da leso celular podem ser observadas na
microscopia ptica. So elas a tumefao celular e a degenerao
gordurosa.
A Tumefao Celular, Degenerao Vacuolar ou Alterao
Hidrpica a primeira manifestao de quase todas as formas de leso
das clulas. decorrente da falha da bomba de prtons em manter a
homeostasia inica e hdrica da clula.
A alterao morfolgica difcil de ser vista ao microscpio ptico, sendo
melhor observada ao nvel macroscpico. O rgo se torna plido, h
aumento do turgor e peso do rgo. Microscopicamente, veem-se vacolos
dentro do citoplasma.
A Degenerao Gordurosa caracteriza-se pelo surgimento de vacolos
lipdicos no interior do citoplasma das clulas. mais comum em clulas
envolvidas e/ou dependentes do metabolismo de lipdeos como o fgado e o
miocrdio. Ocorre nas formas de leso por hipxia, metablica ou txica.

2. Necrose
Danos mitocondriais com depleo de ATP, ruptura das membranas
lisossmica e plasmtica esto associados necrose.
As clulas necrticas so incapazes de manter a integridade de suas
membranas e seus contedos extravasam podendo acarretar em inflamao
nos tecidos vizinhos.
As enzimas que digerem a clula so derivadas da ruptura dos prprios
lisossomos ou de leuccitos que so recrutados como parte da reao
inflamatria.
micrografia as clulas necrticas mostram eosinofilia aumentada,
aparncia homognea mais vtrea, citoplasma vacuolado. As alteraes
nucleares podem aparecer em trs padres devidos degradao
inespecfica do DNA. So elas:
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a. Picnose caracterizada por retrao nuclear e aumento da basofilia.
b. Cariorrexe o ncleo picntico sofre fragmentao.
c. Carilise o ncleo desaparece.
Existem diferentes tipos de padres de necrose tecidual. Eles so
importantes, pois fornecem pistas sobre a sua causa. So eles:
a. Necrose de Coagulao (Coagulativa)
a mais comum de todas as necroses e acontece em qualquer rgo
slido no qual se desenvolve um processo de isquemia. As reas necrosadas
denominadas de infarto possuem clulas eosinoflicas e anucleadas.
O rgo mantem sua morfologia, porm sofre alterao me sua
colorao e tambm sua textura se torna mais firme.
No ocorre digesto enzimtica da clula, pois as enzimas se tornam
desnaturadas. As clulas necrticas so removidas por fagcitos. Alm
disso, a digesto dos restos celulares se d pelas enzimas lisossomais dos
leuccitos. H ento a formao de tecido cicatricial.
Exemplos so: Infarto Agudo do Miocrdio, Infarto Renal, Infarto do Bao,
dentre outros.
b. Necrose Liquefativa
caracterizada pela digesto enzimtica dos restos celulares, resultando
em um tecido de aspecto mole e mido.
Ocorre em infeces bacterianas focais e ocasionalmente em infeces
fngicas, havendo acmulo de acmulo de leuccitos, razo pela qual h
formao de pus.
H formao de abscesso e o centro lesado preenchido por pus.
Ocorre no tecido nervoso central, inclusive quando h morte por hipxia.
c. Necrose Gangrenosa (Gangrena)
um tipo de necrose que acomete os membros, sendo mais comum nos
membros inferiores, causada por isquemia.
Mais comumente a necrose do tipo coagulativa Gangrena Seca
quando no h contaminao bacteriana. Quando h contaminao, a
necrose do tipo Liquefativa Gangrena mida.
Um outro tipo de Gangrena A Gangrena Gasosa ocorre devido a
infeco por bactrias do gnero clostridium, produtoras de sulfatases, que
geram um odor ftido caracterstico.
Obs.: Gangrena de Fournier, mais corretamente denominada de Sndrome
de Fournier, uma infeco causada por diversas bactrias que acomete a
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regio genital. mais comum em pacientes imunodeprimidos (diabticos,
HIV +, etilistas crnicos).
Obs.: O P Diabtico no uma gangrena. Devido a hiperglicemia o
sangue se torna mais viscoso prejudicando o retorno venoso. Desta forma, o
sangue entra em estase e fica desoxigenado. Esse ambiente propcio a
instalao de infeces, caso o paciente sofra algum ferimento. Associado,
um fator agravante a perda de sensibilidade.
d. Necrose Caseosa
Na necrose caseosa, ao exame microscpico veem-se clulas rompidas
ou fragmentadas e restos granulares amorfos que caracterizam um
granuloma.
S acontece nas diversas formas de tuberculose.
A rea de necrose se torna esbranquiada e pode sofrer calcificao.
e. Necrose Gordurosa (Esteatonecrose)
Refere-se reas focais de destruio gordurosa causadas pela ao de
lipases pancreticas ativadas na substncia do pncreas e na cavidade
peritoneal.
Ocorre na pancreatite aguda, cujas causas mais frequentes so o
clculo biliar e o lcool, que capaz de ativar as enzimas pancreticas
ainda dentro do pncreas.
Os cidos graxos liberados se combinam com o clcio dando origem a
depsitos gredosos brancos calcificados (saponificao da gordura).
f.

Necrose Fibrinoide

Neste tipo de necrose h deposio de imunocomplexos nos vasos, que

em combinao com a fibrina, ganham aspecto rseo-brilhante, pela
colorao H&E denominados fibrinoide.

3. Apoptose
uma via de morte celular produzida pela prpria clula sendo, por
isso, conhecida como morte celular programada. Diferentemente da
necrose, na qual h digesto enzimtica da membrana plasmtica e da
clula como um todo, causando resposta inflamatria, na apoptose, a
membrana plasmtica permanece ntegra e so formandos corpos
apoptticos constitudos por fragmentos de citoplasma e ncleo. No h
processo inflamatrio.
A clula apopttica se torna atraente aos fagcitos, que ento fazem
sua pronta digesto.
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CAUSAS:
As causas da apoptose podem ser fisiolgicas ou patolgicas.
Causas fisiolgicas:

Destruio programa de clulas durante a embriognese.

Involuo dos tecidos hormnios-dependentes sob privao do
hormnio.
Perda celular em populaes celulares proliferativas.
Eliminao de linfcitos autorreativos potencialmente nocivos.
Morte de clulas que j tenham cumprido seu papel.

Causas Patolgicas

Leso do DNA.
Acmulo de protenas mal dobradas o acmulo de protenas
mal dobradas no RE leva ao estresse do RE.
Morte celular em certas infeces pode decorrer de
estmulos nocivos do patgeno ou mesmo do sistema imune do
hospedeiro na tentativa de conter a infeco.
Atrofia patolgica no parnquima de rgos aps obstruo de
seus ductos.

ALTERAES BIOQUMICA E MORFOLGICAS NA APOPTOSE:

a. Retrao celular (inclusive compactao de organelas).
b. Condensao da Cromatina o ncleo pode se romper formando
dois ou mais fragmentos de formas e tamanhos variados.
c. Formao de bolhas citoplasmticas e corpos apoptticos.
d. Ao microscpio ptico com colorao de H&E observa-se: massas
ovais ou arredondadas altamente eosinoflicas. Fragmentos de
cromatina nuclear densa.
MECANISMOS DE APOPTOSE:
O processo de apoptose dividido em duas etapas: fase de iniciao
na qual algumas caspases se tornam cataliticamente ativas e fase de
execuo na qual outras caspases iniciam a degradao de componentes
celulares crticos.
Obs.: Caspases so uma famlia de protenas (cistena proteases),
envolvidas no processo de apoptose, que podem ser divididas em dois
grupos desencadeador e executor dependendo da ordem na qual so
ativadas durante a apoptose.
Fase de Iniciao
O incio da apoptose (fase de iniciao) e ativao das caspases pode
ocorrer por duas vias distintas: via mitocondrial (ou intrnseca) e morte
iniciada por receptor (ou extrnseca).

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a. Via Intrnseca (Mitocondrial)
o principal mecanismo de apoptose sendo o resultado do aumento da
permeabilidade mitocondrial e consequente liberao de molculas prapoptticas.
A liberao das protenas mitocndrias controlada por um equilbrio
entre molculas pr e anti-apoptticas. As molculas anti-apoptticas
(famlia Bcl Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1), so produzidas em resposta a fatores de
crescimento e outros sinais de sobrevivncia.
Quando h privao dos estmulos de sobrevivncia, estresse do ER ou o
DNA lesado, so ativados receptores de leso que culminam na expresso
de outras protenas (Bim, Bid e Bad), que inativam as molculas antiapoptticas e ativam molculas que abrem poros na membrana
mitocondrial causando a liberao de vrias protenas para o plasma.
Essas protenas liberadas, tais como o citocromo c ativa a via das
caspases, outras como o smac/DIABLO, neutralizam as protenas antiapoptticas.

b. Via Extrnseca (Morte Iniciada por Receptor)

a via iniciada por receptores da famlia do TNF (tumoral necrosis
factor), principalmente o receptor TNF do tipo I (TNFR1); e tambm o
receptor Fas. Estes receptores possuem um domnio citoplasmtico
domnio de morte responsvel pela entrega dos sinais apoptticos.
Quando o ligante de Fas (Fas L) se liga ao receptor, uma outra
protena, que tambm possui um domnio de morte a FADD (Fasassociated death domain) se liga a uma forma inativa de caspase-8,
ativando-a e dando incio a ativao da via das caspases culminando em
apoptose.
Fase de Execuo da Apoptose
A ativao das caspases desencadeadoras culmina na ativao das
caspases executoras, cujos mecanismos so:

Inativao de um inibidor de uma DNase citoplasmtica

deixando essa enzima ativa.
Degradao de componentes da matriz nuclear.

Remoo das Clulas Mortas

Os mecanismos efetores das caspases levam a formao de
minsculos corpos apoptticos que expressam molculas de fosfatilserina,

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trombospondina e tambm se ligam a protenas do complemento (C1q), que
estimula a fagocitose desses corpos rapidamente.

4. Autofagia
o processo no qual a clula faz a autodigesto, ou seja, forma vacolos
autofgicos nos quais organelas e parte do citosol so sequestrados e
digeridos. um importante mecanismo de sobrevivncia em perodos de
privao de nutrientes.
um processo regulado por um grupo de genes (genes Atgs).
Est associado a perda celular em vrias doenas degenerativas do
sistema nervoso e muscular.

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