Biomarcadores

Enzimologa Clnica
Introduccin
Biomarcador es una prueba clnica de laboratorio que es til para detectar disfuncin de un rgano.
Son cambios medibles y pueden ser bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos.
En la prctica clnica el estudio de las enzimas sricas es muy importante para el diagnstico, control
y comprensin de una gran variedad de patologas. Por ejemplo, la deteccin de altos niveles de
amilasa srica contribuye al diagnstico de pancreatitis o parotiditis.
Las enzimas sricas, presentes en el plasma, pueden tener o no funcin en ese medio. En este sentido,
se las clasifica como funcionales o no funcionales.
Algunas enzimas tienen amplia distribucin tisular, mientras que otras son especficas de un
determinado tejido. Esta mayor o menor especificidad es importante para el diagnstico. Una vez en el
plasma cada enzima sufre un proceso de depuracin que le es caracterstico y por lo tanto resulta de
gran utilidad conocer cul es su vida media.
Clasificacin
Las enzimas que se encuentran en el plasma pueden dividirse para su estudio en dos grupos: enzimas
funcionales y enzimas no funcionales.
Las enzimas funcionales tienen una funcin definida y especfica en este medio, por lo que el plasma
constituye su sitio normal de accin, y su concentracin plasmtica es equivalente o mayor que la del
tejido donde se producen. A este grupo pertenecen la seudocolinesterasa, ceruloplasmina,
lipoproteinlipasa, as como las enzimas que intervienen en la coagulacin. La determinacin de la
actividad de estas enzimas tiene inters clnico en la evaluacin tanto de la funcin propia de la
enzima en el estudio como de la funcin del tejido que la produce.
Las enzimas no funcionales del plasma no tienen una actividad conocida en este medio, ya sea porque
no dispone de la cantidad necesaria de sustratos, cofactores o activadores a nivel plasmtico, o porque
su concentracin plasmtica es considerablemente menor que los niveles titulares. Sin embargo,
normalmente existen niveles circulantes detectables de la mayora de las enzimas no funcionales
debido a la renovacin celular natural o pequeos traumatismos espontneos. Su presencia en plasma
en niveles ms altos de lo normal sugiere un aumento en la velocidad de destruccin celular y tisular.
La determinacin de estos niveles de enzimas plasmticas puede proveer informacin valiosa para
diagnstico y pronstico. Sin embargo, niveles elevados de enzimas en plasma no slo pueden ser
interpretados como evidencia de necrosis celular, ya que existen ejemplos donde dicho aumento puede
deberse a un cambio en la permeabilidad de la membrana celular, como ocurre en msculo ante la
realizacin de ejercicio vigoroso.
Un aumento en la permeabilidad de la membrana plasmtica de diferentes tejidos puede conducir a la
liberacin de enzimas a la circulacin general. Algunas de las enzimas que corresponden a este grupo
son: aspartato amino transferasa (ASAT) o glutmico-oxalactico transaminasa (GOT), alanina
amino transferasa (ALAT) o glutmico pirvico transaminasa (GPT), lactato deshidrogenada (LDH),
creatn quinasa (CK), amilasa, y-glutamiltranspeptidasa (y-GT), 5'nucleotidasa y aldolasa (ALS).

Enzimas sricas de uso clnico ms frecuente

ENZIMA

ORGANO O ENFERMEDAD DE INTERES

Transaminasa glutmico-pirvico (GPT o

ALAT)
Transaminasa glutmico-oxalactico (GOT o

Enfermedades hepticas

Gama-glutamiltranspeptidasa (-GT),

hepatopatas

Lipasa

Pncreas

Hepatopatas y cardiopatas

Caractersticas generales de algunas biomarcadores y enzimas sricas frecuentemente

utilizados:

Mioglobina (Mb)
La Mioglobina es una hemoprotena que se encuentra en el citoplasma de msculo esqueltico y cuya
funcin es almacenar oxigeno. Ante un dao en miocardio o musculo esqueltico se elevan sus niveles
en plasma.
En el infarto agudo de miocardio se produce una elevacin precoz a las 2-3 hs de comenzado el
evento, se observa un valor mximo entre las 6 y 12 hs, regresando a los valores de referencia a las 2432 hs.
Troponinas cardacas
Actualmente se acepta a las troponinas como marcadores tempranos confiables para la deteccin de
episodios isqumicos de miocardio y el posterior monitoreo del paciente.
Existen tres tipos de Troponinas (Tn); TnC: une calcio, Tn I: inhibidor de la actividad de ATPasa de la
miosina y TnT: fija a complejo proteico de troponinas a la tropomiosina.
La TnI presenta tres isoformas, una de ellas es especfica de miocardio, aumenta en sangre en las
primeras 4 hs luego de establecida la isquemia, realiza un pico mximo entre las 14-24 hs y permanece
elevada 3 a 5 das posteriores al infarto.
La TnT presenta 3 isoformas, la TnT tipo 2 es un marcador cardaco especfico, aumenta dentro de las
primeras 4 hs de producido el infarto, alcanza un pico mximo a las 72 hs y permanece elevada
durante 7 a 14 dias. La medicin de TnI y TnT es un biomarcador sensible y especfico.
Pptido Natriurtico
La familia de pptidos natriurticos consiste en 3 pptidos:
ANP pptido natriurtico atrial
BNP pptido natriurtico cerebral, se encuentra en SNC pero abunda en ventrculos cardacos.

CNP pptido natriurtico tipo C

Ante un estiramiento excesivo de las fibras cardacas aumenta en sangre el BNP, para disminuir la
retencin de agua y sal. Los pacientes con alteraciones cardacas congestivas tienen concentraciones
plasmticas elevadas de ANP y BNP. Elevados valores de BNP indican baja supervivencia a largo
plazo. Los pacientes con EPOC que presentan valores elevados de BNP tienen un peor pronstico.
Lactato deshidrogenasa (LDH)
La enzima LDH cumple su funcin en el metabolismo anaerbico de la glucosa en una gran cantidad
de tejidos. Est constituida por cuatro subunidades que se combinan dando cinco tipos distintos de
isoenzimas. Los niveles sricos aumentados de LDH son caracterstico de: anemias megaloblsticas,
infarto de miocardio y pulmonar, anemias hemolticas, leucemias, carcinomas, etc. El gran nmero de
situaciones donde se observa aumento de la actividad de LDH, hace relativa su utilidad diagnstica.
Un aumento de los niveles plasmticos de LDH se observa a partir de las 6-12hs del comienzo de
infarto de miocardio, observndose un pico a las 24-48 hs. Sin embargo es importante destacar que por
si sola, la determinacin de LDH no es determinante de lesin de ningn rgano en particular. Sin
embargo, es muy til en el seguimiento de pacientes en tratamiento del cncer con quimioterapia,
puesto que la respuesta a la teraputica se acompaa por una disminucin del nivel srico de esta
enzima.
Hay que tener en cuenta que es necesario evitar la hemlisis de la muestra de sangre para evitar falsos
positivos, debido a la gran cantidad de LDH presente en los eritrocitos (110 veces mayor que en
plasma).
Transaminasas
Las enzimas transaminasas intervienen en el metabolismo de los aminocidos, estn ampliamente
distribuidas en los distintos tejidos, pero abundan fundamentalmente en msculo e hgado.
La Glutmico Oxaloactico Transaminasa (GOT o ASAT) es una transaminasa bilocular, utilizada
como marcador de hepatitis y neoplasias hepticas. Tambin aumenta en isquemia miocrdica,
aumentando despus de las 24 hs de ocurrido el infarto, con un pico entre el 4 o 5 da.
La Glutmico Pirvico Transaminasa (GPT o ALAT) es una transaminasa de actividad citoslica.
Valores sricos muy elevados se observan en hepatitis aguda de origen viral o txica, siendo los
valores de GPT mayores a los de GOT. Los niveles de GPT pueden dar aumentados incluso antes de
que se observen signos clnicos de hepatitis. En enfermedades crnicas hepticas como hepatitis C y
Cirrosis, se observan aumentos moderados.
Fosfatasas
Fosfatasa alcalina: es una enzima no especfica cuyo pH ptimo de actividad enzimtica se encuentra
entre 9 a 10. Presenta isoenzimas que se caracterizan por distinta localizacin tisular y diferentes
temperaturas de actividad ptima.
La fosfatasa alcalina de origen seo constituye el 50% de la actividad normal total plasmtica, por tal
motivo los valores de referencia en nios es mayor que en los adultos. Aumenta drsticamente (10 a 25
veces el valor de referencia de Fosfatasa Alcalina Total) en enfermedades seas en las que aumenta la
actividad de los osteoblastos, es termolbil (se destruye a 56C en 10 minutos).
La isoenzima de clulas epiteliales de canalculos biliares, representa el 10% de la actividad
enzimtica total normal en plasma, en ictericias obstructivas por litiasis o cncer de cabeza de
pncreas, aumentan de 10 a 12 veces los valores de referencia.
La isoforma de origen heptico, representa un 25% de la actividad total normal en plasma. Un
aumento moderado de 2 a 3 veces los valores de referencia, se observa en las enfermedades hepticas
como hepatitis viral, alcohlica o carcinoma hepatocelular.
Fosfatasa cida: se denomina as por presentar valores de actividad ptima en un rango de pH entre 4
y 6. Se encuentra en clulas prostticas, glbulos rojos, plaquetas y glbulos blancos. Aumenta en

cncer de prstata dando valores muy elevados en caso de metstasis sea. Debido a que las clulas
sanguneas presentan la enzima, es importante que no se produzca la hemlisis de la muestra.
Creatina quinasa (CK CPK)
Es una enzima bilocular de clulas musculares y nerviosas, interviene en los procesos de obtencin de
energa. Presenta tres tipos de isoenzimas. Los valores sricos de referencia son mayores en hombres
que en mujeres por presentar mayor masa muscular. Un aumento de los niveles totales sricos se
observa en infarto de miocardio, miopata, distrofia muscular y ACV. Para el diagnstico diferencial es
importante la medicin de las isoenzimas.
Distribucin tisular de las enzimas.
En trminos muy generales, las diferencias en el contenido enzimtico son puramente cuantitativas, es
decir, las mismas enzimas estn presentes en su mayora en diversos tejidos, pero sus actividades
relativas muestran grandes diferencias de rgano a rgano.
Por lo tanto el mapa enzimtico es la descripcin de un rgano en trminos de su contenido
enzimtico. El mapa enzimtico tisular est constituido, por la cantidad de cada una de las distintas
enzimas que contienen todas las clulas de un determinado rgano. Tanto en condiciones normales
como patolgicas, esto se ve reflejado en un mapa enzimtico srico (presencia en el suero de las
enzimas presentes en un rgano). Su determinacin es de vital importancia en la clnica, ya que facilita
el diagnstico y es de fcil accesibilidad.
La medida de los diversos mapas enzimticos sricos, por su parte, constituye el intento de lograr la
especificidad bioqumica de los diferentes rganos. Cuanto mayor sea la cantidad de enzimas que se
determinen, ms completo ser el mapa y mejor podr determinarse el cuadro patolgico.
Aunque desde el punto de vista biolgico son muchas las enzimas objeto de atencin, el inters clnico
se centra en el estudio de aquellas cuyas variaciones son patognomnicas, es decir, indicadoras de
enfermedad o, por lo menos, de determinadas alteraciones funcionales.
Existen enzimas llamadas isoenzimas que son protenas que difieren en la secuencia de aminocidos
pero que catalizan la misma reaccin, estando presentes en la misma especie. Estas enzimas poseen
diferentes propiedades fsicas y qumicas (punto isoelctrico, especificidad de sustrato y cofactor, etc),
suelen mostrar diferentes parmetros cinticos (i.e. diferentes valores de KM), o propiedades de
regulacin diferentes. La existencia de las isoenzimas permite el ajuste del metabolismo para satisfacer
las necesidades particulares de un determinado tejido o etapa del desarrollo, por lo tanto su
diferenciacin es importante a la hora de realizar un mapa enzimtico para diagnstico.
Por ejemplo, la creatina quinasa (CK) presente en el cerebro difiere fisicoqumicamente de sus
isoenzimas especficas de msculo cardaco y esqueltico. Asimismo, las isoenzimas pueden tener
distinta localizacin subcelular como por ejemplo la glutmico oxalactica transaminasa (GOT)
presente en mitocondria difiere de la citoslica. En cambio las diferentes isoenzimas de la lctico
deshidrogenada (LDH) estn presentes en compartimientos citoslicos.
Es adecuado determinar ms de una enzima en el suero, por el hecho de no existir enzimas que
sean simultneamente rganoespecficas y lo suficientemente sensibles.
Caractersticas clnicas
La alteracin del mapa enzimtico srico se correlaciona con distintas causas, entre ellas:
- Procesos inflamatorios: aparecen en plasma en primer trmino enzimas de bajo e intermedio
peso molecular (por ej: en las hepatitis, encima de entre 40.000 a 140.000 Da).
- Lesin de la membrana celular: el nivel de enzimas en suero que se observa en una lesin, es
generalmente proporcional a la magnitud de membrana celular afectada.
- Daos celulares: ante daos mnimos pasan a la sangre las enzimas citoplasmticas y en caso
de dao extenso o ms intenso, lo hacen las enzimas localizadas en las membranas de las
organelas (por ej: la glutmico deshidrogenasa (GLDH) mitocondrial).

Factores que alteran la permeabilidad selectiva de la membrana celular: provocan la salida al

espacio extracelular de enzimas intracelulares. Los ms conocidos son:
Baja concentracin de oxgeno (hipoxia).
Alteraciones en la osmolaridad del medio.
Agentes qumicos (iodoacetato, cianuro, tetracloruro de carbono).
Agentes fsicos (pH, temperatura).
Algunos virus.
Para los fines diagnsticos, una elevacin de las enzimas celulares en el plasma es equiparable a una
lesin celular. Es importante tener en cuenta que las enzimas cuyos niveles aumentan en suero
raramente derivan de una necrosis celular sino que lo hacen por un grado sucesivo de liberacin
debido a que la biosntesis enzimtica se conserva mientras la clula vive. En los casos extremos de
necrosis, despus de un breve lapso, las actividades en el suero disminuyen por falta de nuevos aportes
debido a una biosntesis proteica considerablemente disminuida o nula.

Depuracin de enzimas plasmticas no funcionales

Una vez en el plasma, la actividad de las diversas enzimas decrece con una velocidad caracterstica
para cada una de ellas: tiempo de vida media.
Comparadas con otras protenas del suero, las enzimas sricas poseen un tiempo de vida media muy
corto. Esto significa, por una parte, que sus actividades en el suero son representativas del curso
temporal de la lesin que les dio origen, y por otra, que en las lesiones agudas, como por ejemplo el
infarto de miocardio, las determinaciones enzimticas deben ser efectuadas segn el tiempo
transcurrido luego de la lesin:

Enzima

Vida media promedio

Transaminasa glutmico-pirvico (GPT o

ALAT)
Transaminasa glutmico-oxalactico t (GOT o
ASAT)
Glutamato deshidrogenasa (GLDH)
Lactato deshidrogenada (LDH)
Creatina quinasa (CK)
Fosfatasa alcalina
Gama-glutamiltranspeptidasa (-GT),
Colinesterasa (CHE)
Amilasa
Lipasa

4710 horas
175 horas
181 horas
11360 horas
15 horas aproximadamente
3-7 dias
3-4 das
10 das aproximadamente
3-6 horas
3-6 horas

Existen diversas vas de eliminacin de las enzimas del suero:

a- Eliminacin renal: se cumple para aquellas de bajo peso molecular. Ej: amilasa y algunas fosfatasas
b- Inactivacin srica: existen inactivadores o inhibidores para varias enzimas: Ej: tripsina,
quimiotripsina.
c- Para algunas enzimas existe recaptacin por parte de los tejidos convalecientes, al restablecerse
anatmica y fisiolgicamente. Esta pequesima parte de las enzimas previamente liberadas sera
utilizada, no para su funcin primitiva, sino como integrante de un pool (reservorio) de
aminocidos.

Localizacin del lugar de la lesin

Se pueden utilizar distintos mtodos:

Medida de biomarcadores o enzimas especficas de rgano: se designa como especficas de rgano
a las enzimas que se presentan con actividad relativamente alta en un determinado rgano o tejido. Por
lo tanto, sus niveles sricos aumentados indican con seguridad una lesin en este rgano. Por ejemplo
la CK es prcticamente especfica de msculo, la sorbitol deshidrogenasa (SDH), y la glutamato
dehidrogenasa (GLDH) son altamente especfica de hgado, en tanto que la lipasa lo es de pncreas.
El valor diagnstico de la determinacin de las enzimas especficas de rgano puede aumentarse
considerablemente por la determinacin simultnea de la actividad de otras enzimas. Al presentarse
sntomas poco claros, sobre todo en casos de urgencia (ej: infarto de miocardio, abdomen agudo) tales
mapas enzimticos sirven para un rpido diagnstico diferencial.
Discriminacin de isoenzimas: la determinacin de la actividad de varias isoenzimas son
metodolgicamente ms costosas que las medidas de la actividad total de una enzima. Slo se emplea
a algunos casos particulares. Por ejemplo:
1.- Bajo la sospecha de carcinoma prosttico, resulta de inters la determinacin de la actividad de la
isoenzima de la fosfatasa cida susceptible a inhibicin por tartrato, ya que esta isoenzima es
especfica de la prstata. En la actualidad se utiliza como biomarcador la determinacin de PSA
( antgeno prosttico especfico).
2.- Las cinco isoenzimas de la LDH tienen el mismo peso molecular pero difieren en la carga que
contienen. Esta diferencia es el principio de la determinacin diferencial, que se realiza por separacin
electrofortica. La fraccin con mayor movilidad hacia el nodo (polo negativo) es la isoenzima de
tipo LDH-1 y la de menor movilidad es la LDH-5. Como la vida media de las LDH-1 ( HHHH)
(especfica de corazn) es diez veces mayor que la de la LDH-5 (MMMM), especfica de msculo
esqueltico, despus de un infarto de miocardio se puede comprobar la preponderancia de la isoenzima
cardio-especfica an cuando la actividad de LDH total retorne a los valores normales.
ISOENZIMA

SUBUNIDADES

LDH-1
LDH-2
LDH-3
LDH-4
LDH-5

HHHH
HHHM
HHMM
HMMM
MMMM

Tejidos en donde se
encuentra mayoritariamente
Miocardio, eritrocito
Miocardio, eritrocito

Niveles normales
en el adulto*
17-27%
27-37%
Clulas linfoide, cerebro , rin 18-25%
Hgado, msculo esqueltico 3-8%
Hgado, msculo esqueltico <5%

(*En estos valores puede haber ciertas diferencias por la tcnica o por criterios de normalidad propios de
laboratorios concretos, a veces en el rango de valores y otras veces por las unidades a las que se hace
referencia.)

3.- Existen tres isoenzimas de CK cuya distribucin se muestra en la siguiente tabla

ISOENZIMA
CK3-MM
CK2-MB

Msculo esqueltico
95
2-3

CK1-BB

1-2

% de Isoenzima por tejido

Miocardio
Cerebro
80-85
1-2
15-20
1
1-2

90

El hallazgo de un nivel elevado de CK total puede deberse al aumento de cualquiera de las fracciones
indicadas. Es importante remarcar que traumatismos, ejercicios musculares intensos o inyecciones
intramusculares pueden producir el aumento de CK total. En este caso se trata de un aumento a

expensas de la fraccin MM. La determinacin de la isoenzima cardiaca CK (CK- MB) presente en el

suero permite diferencias entre un infarto de miocardio y lesiones de la musculatura esqueltica.
Confeccin de Mapas Enzimticos: La utilidad de determinar un mapa enzimtico reside no tanto en
conocer el valor absoluto de la actividad de enzimas investigadas, sino en considerar sus valores en
trminos relativos y los tiempos en que aumentan. As, un cociente GPT/GOT mayor que uno es
altamente indicativo de una lesin heptica; en el caso inverso (cociente menor que uno) es ms
probable un infarto de miocardio. Es importante remarcar que las conclusiones obtenidas a partir de la
medicin de un mapa enzimtico deben corroborarse con los sntomas clnicos del paciente.
Actividades
1.- Confeccione el perfil enzimtico para Infato Agudo de Miocardio (IAM)
En el mismo deben figurar los siguientes biomarcadores:
o Mioglobina
o Troponinas cardacas (TnI, TnT)
o Creatina quinasa Total (CK CPK)
o Creatina quinasa MB (CK-MB)
o Lctico Deshidrogenasa (LDH)
o Aspartato aminotransferasa (GOT ASAT)
2.- Investigue sobre los distintos perfiles enzimticos vinculados a las siguientes afecciones
hepticas:
Hepatitis Aguda, Hepatitis crnica, Cirrosis, Enfermedad heptica alcohlica, Enfermedades
Obstructivas, Tumores hepticos
Considere las siguientes enzimas marcadoras:
o
o
o
o
o
o

Alanina aminotransferasa (ALAT GPT)

Aspartato aminotransferasa (ASAT GOT)
Lctico deshidrogenasa (LDH)
Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT)
Fosfatasa alcalina
5 nucleotidasa

Cuestionario
1. Qu entiende por enzimas sricas? Cul es su origen? Por qu se encuentran en circulacin?
2. Cmo influye el peso molecular y la localizacin intracelular de una enzima que se encuentra
aumentada en plasma?
3. Cules son las enzimas de origen heptico qu aumentaran en el plasma en: a- proceso
inflamatorio agudo? b- dao celular grave? c -necrosis celular?
4. Qu importancia tiene la interpretacin de sus variaciones la vida media de una enzima srica?
5. Qu es una enzima rgano especfica y para que sirve su determinacin en suero? Qu es un
mapa enzimtico?
6. Una determinacin aislada de enzima srica tiene valor diagnstico?
7. Cules son las transaminasas ms comunes dosadas? Qu importancia presenta para el
diagnstico la relacin entre las actividades de las mismas en plasma?

8. Qu reaccin catalizan la creatina fosfokinasa (CK)? Cuntas isoenzimas conoce, en qu se

diferencian y en qu rgano predominan?
CASOS CLNICOS
CASO 1:
Una mujer de 22 aos de edad fue ingresada en el hospital por presentar nauseas, vmitos, fiebre y
dolor abdominal. Expres que se encontraba bien hasta 3 das antes de su hospitalizacin cuando se
presentaron los sntomas en forma repentina. La paciente confes que ingera habitualmente grandes
cantidades de alcohol y que durante las dos semanas precedentes haba bebido ms de lo usual.
Adems, inform que su novio haba sido hospitalizado recientemente por hepatitis. Se sospech
hepatitis aguda infecciosa. Sin embargo, el examen fsico de la paciente no puso de manifiesto ictericia
y la muestra de orina era de color normal. Las pruebas de laboratorio revelaron los siguientes datos.
Bilirrubina plasmtica tota: 0,8 mg/dl (valores normales hasta 1 mg/dl)
ASAT: 35 Ul/ml (valor normal hasta 20 Ul/ml)
ALAT: 30 Ul/ml (valor normal hasta 20 Ul/ml)
LDH: 110 Ul/ml (valor normal hasta 120 Ul/ml)
Amilasa: 900 UI/ml (valor normal hasta 200 UI/ml)
Lipasa: 400 UI/ml (valor normal hasta 200 UI/ml)

L_____L_____L_____L_____L_____L_____L_____L_____L

Tiempo desde el comienzo, das

a.- Por qu los valores obtenidos para las actividades enzimticas sricas no apoyan el diagnstico
inicial de hepatitis infecciosa aguda?
b.- Por qu la elevacin de la amilasa srica sugiere un diagnstico alternativo de pancreatitis aguda?
c.- Cul es el mecanismo que explica la elevacin de los niveles enzimticos en una enfermedad
como la hepatitis?
d.- De qu forma el dato correspondiente a la concentracin inicial normal de bilirrubina plasmtica
ayuda en este caso a establecer el diagnstico?
CASO 2:
Un varn de mediana edad, obeso, fue conducido a un servicio de urgencia por un agente de polica,
que refiri que el paciente se haba envuelto en un accidente de trnsito.
Pareca haber sufrido un desvanecimiento y haba causado un choque de automviles.
El paciente explic que justamente antes de producirse el choque respiraba entrecortadamente y se
encontraba mareado. La exploracin del individuo hizo sospechar de un accidente vascular cerebral o
un infarto de miocardio. El paciente fue ingresado para su observacin y se extrajo una muestra de
sangre para la determinacin de CK (creatina fosfoquinasa)
a- En qu tejidos puede encontrarse CK y a partir de cuales se libera con facilidad a la circulacin
sangunea?
b- Debe esperarse un aumento de actividad srica plasmtica de CK tras un accidente vascular
cerebral?

c- Un aumento de la actividad CK, Podra ayudar a distinguir entre una lesin de origen cerebral y
una de origen cardaco?