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Preguntas del Taller de Regulacin

1-Qu es un linfocito Treg?


Un linfocito Treg es un linfocito capaz de inhibir una respuesta inmune efectora.
Definicin funcional.

2- Cul es la relacin entre linfocitos Treg y los linfocitos Th17?


Los linfocitos T CD4+ no son una poblacin unitaria de clulas, sino que representan
una serie de distintas subpoblaciones celulares con diferente fenotipo y funcin. Una
vez en la periferia, los linfocitos T CD4+ vrgenes pueden diferenciarse en varias
subpoblaciones de clulas segn la estimulacin antignica y del microambiente de
citocinas que predomine. Las cuatro subpoblaciones de clulas CD4+ mejor
caracterizadas, son las clulas Th1, Th2, las clulas T reguladoras inducidas (iTreg) y
las Th17.
Clulas T reguladoras
Los linfocitos T reguladores son una subpoblacin de linfocitos T CD4+ que suprimen
activamente las respuestas inmunes patolgicas y fisiolgicas. Por lo tanto, contribuyen
al mantenimiento de la autotolerancia inmunolgica y a la homeostasis inmune.
La mayora de los LT reguladores presentan concentraciones elevadas del receptor de
IL-2 (CD25) (LT CD4+CD25+).
Estos linfocitos se generan principalmente por reconocimiento en el timo de antgenos
propios, aunque tambin aparecen en los rganos linfticos perifricos.
La funcin y la supervivencia de estos linfocitos depende de citocinas TGB- e
IL2.Tambin de la coestimulacin por la va B7-CD28.
El factor de transcripcin FoxP3 es crtico para la funcin y el desarrollo de los
linfocitos T reguladores. Estos controlan la respuesta inmunitaria mediante la secrecin
de citocinas inmunosupresoras como IL-10, que inhiben la funcin de macrfagos y
clulas dendrticas. Las clulas reguladoras T que expresan FOXP3 no son homogneas
en la expresin gnica, fenotipo y funcin supresora.
Su funcin tambin depende de TGF- que inhibe la funcin de los linfocitos y
macrfagos. Por lo tanto, los linfocitos T que secretan estas citosinas inhibidoras
(inmunorrepresoras como IL-10) pueden bloquear la activacin y funcin efectora de
otros linfocitos T, ( Th1, Th2, Th17, TFH).
Clulas Th17
Las clulas Th17 son un subtipo de linfocitos t CD4 +, caracterizado por la alta
expresin de la interleucina 17A (IL-17), una citoquina pro-inflamatoria involucrada en
la patognesis de enfermedades autoinmunes. Desempean un papel fundamental en la

respuesta contra bacterias de crecimiento extracelular y hongos y constituyen una


primera lnea de defensa operativa en las superficies mucosas y en la piel.
Tambin se caracterizan por la secrecin de IL-17F, IL-21, e IL-22, que contribuyen a la
inflamacin induciendo el reclutamiento y expansin de clulas mieloides incluyendo
neutrfilos y macrfagos. Adems puede expresar el receptor IL-23 (IL-23R).
LasTh17 son importantes para la defensa del husped contra microorganismos
extracelulares y estn envueltas en la patognesis de enfermedades inmuno-mediadas,
incluyendo psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis mltiple, enfermedad inflamatoria
del intestino y asma.
El factor de transcripcin retinoide hurfano nuclear receptor (RORC en
humanos),especifica el linaje de la clula Th17.
Diferenciacin de las clulas Th17
Caracterizacin in vitro
La caracterizacin de las propiedades fenotpicas y funcionales de las clulas Th17 se
ha llevado a cabo a travs de la diferenciacin de los precursores polarizados in vitro.
En ratones, las clulas Th17 se obtienen mediante un cultivo de celulas T CD4+ aisladas
a partir de bazo y nodulos linfaticos, en presencia de anticuerpos contra CD3 y CD28.
Tambin con TGF-b e IL-6. Por lo tanto se polarizaron las clulas Th17 con TGF- +
IL-6, y con IL-23
Las th17 polarizadas con TGF- (citocina anti-inflamatoria) y IL-6 in vitro son poco
patgenas y no inducen dao inflamatorio en los tejidos. De hecho el TGF-b es
prescindible para la induccin de las clulas Th17, ya que pueden obtenerse a partir de
precursores de CD4 +virgenes en cultivo con IL-1b, IL-6, y IL-23 sin TGF-b. Entonces
TGF-b promueve el desarrollo de Th17 solo cuando estn presentes otros mediadores de
inflamacin, como IL-6 o IL-1, aunque se piensa que su accin en la diferenciacin es
indirecta.
Las Th17 polarizadas con IL-23 (citoquina producida por clulas dendrticas maduras,
miembro de familia IL-12) no inician la diferenciacin de th17 por si solas. Pero IL-23
favorece la proliferacin y mantiene el programa transcripcional. Tambin logra que las
Th17 adquieran su patogenicidad y produzcan GM-CSF (factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrfagos), que pueden inducir lesiones tipicas de EAE, (esclerosis
mltiple). Estos efectos se pueden ver tambin en polarizacin con IL-1B.
IL-1b tiene un papel insustituible en cebado de clulas del linaje Th17 en todos los
tejidos. Las poblaciones de clulas dendrticas maduras residentes en los tejidos de las
mucosas, piel y bazo, tambin son crticos para el cebado Th17, en los requisitos de
citosinas diferenciales.
En cuanto a factor de transcripcin, la diferenciacin depende de RORt y STAT3.
RORt se produce gracias a IL-6 e IL-1, que actan en cooperacin.

Plasticidad de las clulas Th17


Las clulas T CD4+ pueden activar diferentes mecanismos efectores en respuesta a
diferentes tipos de microbios, esto se describe como plasticidad.
En contraste con las clulas Th1 y Th2, que representan productos terminales de la
diferenciacin de clulas T CD4 + vrgenes, las clulas reguladoras Treg y clulas Th17,
son capaces de transdiferenciarse.
Las clulas Th17 pueden originarse preferencialmente a partir de clulas Treg ya
diferenciadas. Por otro lado la diferenciacin de las clulas Th17 mediadas por IL-1b,
podra producirse a partir de clulas Treg que expresen el receptor de IL-1 (IL-1R). Las
clulas Treg pueden sufrir la conversin completa en el linaje Th17.
La diferenciacin de clulas Th17 depende del tipo de clulas presentadoras de antgeno
(APC) bajo condiciones de cultivo celular, Th17 puede ser inducida por la exposicin a
diversas citocinas o una combinacin de factores que estimulan la activacin de receptor
de linfocitos (TCR).
Debido a su capacidad de producir IFN-g, estas clulas pueden tambin ejercer una
actividad supresora de tumores al igual que los linfocitos Treg.
Las clulas Th17 se pueden transformar en otros fenotipos del linaje, en particular en
clulas Th1. Esto es llamado plasticidad.
Esta puede ser incompleta, lo que lleva a que se convierta en las clulas que coexpresan
intermediarios y RORgt, factores de transcripcin T-bet, IL-17A y citocinas IFN-g.
Y puede finalmente, dar lugar a clulas Th1 que estn en perfecto estado.
Por lo tanto, la plasticidad de clulas Th17 hacia celulas Th1 o Th1 / 17 parece ser una
condicin para su actividad antitumoral.
Tambin pueden tener una larga duracin, resistentes a la apoptosis.

Relacin entre las clulas T reguladoras y las clulas Th17


Las clulas Th17 pueden originarse preferencialmente a partir de clulas Treg ya
diferenciadas. Por otro lado la diferenciacin de las clulas Th17 mediadas por IL-1b,
podra producirse a partir de clulas Treg que expresen el receptor de IL-1 (IL-1R). Las
clulas Treg pueden sufrir la conversin completa en el linaje Th17.
((La relacin entre Th17 y Treg bsicamente se explica en la plasticidad, ya que las th17
pueden diferenciarse a partir de Treg, y las Treg pueden sufrir la conversin completa
dentro del linaje Th17))
Las clulas supresoras de origen mieloide pueden inducir a las clulas Treg con
propiedades anti-inflamatorias y CD14 + monocitos inducen clulas Th17 con
caractersticas proinflamatoria. Ambos tipos de clulas mieloides se expresan asociada a
la membrana TGF-b, pero slo monocitos expresan y producen IL-1b, IL-6, y el factor
de necrosis tumoral TNF-a.
Relevancia fisiopatolgica

En el caso de las clulas Th17, su relevancia fisiopatolgica radica en su controvertido y


ambiguo papel en los tumores. Puede promover el crecimiento del tumor, facilitando la
angiognesis y la supresin la inmunidad tumoral presentando un efecto pro-tumoral,
como tambin podran promover una respuesta de clulas T citotxicas que conduce a la
regresin del tumor.
Clulas con la capacidad de producir IFN-g, pueden ejercer una actividad supresora de
tumores, en contraste con el clulas Th17 no transformadas que mejoran el crecimiento
del tumor a travs de la funcin proangiognica de la IL-17A y su capacidad para
suprimir respuesta inmune contra el cncer a travs ectonucleotidas inducidas. Y esta
ambigedad se debe a la plasticidad de las clulas Th17 y a que la TGF- acta como
interruptor molecular controlando las propiedades inmunoreguladoras de las clulas
Th17.
En el transplante renal humano las clulas T reguladoras se expresan aumentando el
nmero de FOXP3 intrainjerto B, lo que evidencia una evolucin del injerto favorable a
pacientes estableces en terapia inmunosupresora. Aunque se ha observado que la
expresin de Foxp3, en sangre y en el injerto a largo plazo, no es suficiente para
evidenciar el rechazo o no del transplante. Asimismo la aceptacin del injerto en
pacientes tolerantes se asocia con la expresin especifica de los patrones de IL-10/TGFB.
En pacientes con SCR intra-injerto desmetilacion FoxP3 se aprecia una mejor funcin
del injerto 5 aos despus del transplante. Lo que pone en manifiesto el papel protector
de las clulas T reguladoras y sugiere la funcin que tienen en el mantenimiento del
buen estado del mismo.

3-De qu manera y bajo la accin de qu poblaciones celulares, las


alteraciones en las molculas de HLA-G predisponen a las
complicaciones en el embarazo?
Las alteraciones en las molculas de HLA-G van a impedir el estado de tolerancia
caracterstico del embarazo necesario para un correcto desarrollo trofoblstico y fetal.
Esto va a ocasionar que los cambios desencadenados por las HLA-G no se den, por
ejemplo las NK no se conviertan en NK uterinas, los CD4 no tengan un perfil Treg
predominante y no se d un aumento de la vascularizacin, etc.

4-Qu caractersticas presenta desde el punto de vista inmunolgico el


embarazo, y cmo explicara la relacin entre infeccin y parto
prematuro?
Desde el punto de vista inmunolgico el embarazo se caracteriza por un estado de
tolerancia. Es por esto que frente a una infeccin el embarazo se va a ver perjudicado,
ya sea en lo que refiere a la generacin del trofoblasto como a la maduracin tanto del
embrin como del feto. Frente a un estado infeccioso no se va a poder mantener el
estado de tolerancia inmunognica, causando partos prematuros o incluso la muerte del
feto.

5- A) Cmo ingresan las molculas desde a luz intestinal hacia el


medio interno?
Las molculas pueden ingresar por tres vas: mediante los enterocitos (paracelular o
endocitosis), por las clulas M (transcitosis) o por las clulas dendrticas (endocitosis
gracias a las prolongaciones).

B) Qu tipo de clulas del sistema inmune innato y adaptativo son las


encargadas de reconocer a estas molculas?
El reconocimiento del antgeno se da por las clulas dendrticas que residen en la
lmina propia o en las placas de Peyer.

C) Cmo se realiza el trfico de estas clulas entre diferentes


estructuras anatmicas, que vas de diferenciacin siguen y que
funciones biolgicas cumplen?
A partir del intestino, las cluas pueden ir a travs de la vena porta al hgado, o a travs
de los vasos linfticos al ganglio mesentrico, para la posterior generacin de tolerancia.

D) Qu mecanismos estn involucrados en la induccin de la


tolerancia perifrica?
Existen tres mecanismos involucrados en la induccin de tolerancia perifrica: anergia
clonal de clulas T, delecin clonal, generacin activa de Tregs.

6- A) Qu tipos de mecanismos relacionados con la respuesta inmune


innata y adaptativa explican este tipo de patologa?
La enfermedad celiaca es una enteropata mediada por el sistema inmune la cual es
inducida por el gluten presente en la dieta. Se desarrolla en individuos geneticamente
predispuestos.
Para desarrollar la enfermedad se necesita:

factor ambiental: GLUTEN


factor de predisposicin gentica: HLA - DQ2,5/8

Gluten: protena presente en trigo, cebada, centeno y avena. El eptopo de gluten con
mayor capacidad inmunognica es la gliadina.
El pptido de gluten se une a la SIgA y el complejo pptido de gluten-SIgA se une al
receptor CD71 presente en la superficie apical de los enterocitos (sobre expresado en la
enfermedad celaca). El complejo es transportado hasta la lmina propia donde el
pptido de gluten se une a la TG2 (transglutaminasa 2) para ser desamidado (1
reaccin en la ruptura de las a.c.).
La glucoprotena gliadina es rica en residuos de prolina y glutamina. La glutamina, con
carga neutra, es desamidada y forma glutamato, con carga negativa. Este ltimo se une

con alta afinadad a molculas HLA-DQ2.5/8, con carga positiva, que son MHC de clase
2 expresadas en superficie de clulas dendrticas.
Complejo pptido de gluten - HLA-DQ2.5/8 es presentado por la clula dendrtica al
linfocito T CD4 especfico para el pptido de gluten, el cual lo reconoce y se activa
iniciando procesos de expansin clonal y diferenciacin.
El linfocito T CD4 efector va a la lmina propia del intestino y sintetiza IFN gamma
(citocina pro-inflamatoria) e IL-21 (sinergiza IL-15).
Linfocito T CD8 activo presenta receptores NKG2D y NKG2C que tienen como
ligandos a MICA y HLA-E respectivamente. MICA y HLA-E son ligandos en la
membrana del enterocito que se sobre expresan en la enfermedad celaca. Esta
interaccin provoca que el linfocito T CD8 cause dao tisular en el epitelio del intestino.
En el folculo linftico de la mucosa intestinal los linfocitos T CD4 cooperadores
inducen diferenciacin de linfocitos B a clulas plasmticas. Estas van a la lmina
propia y secretan IgA al lumen intestinal.

B) Cmo se explica la falla de los mecanismos de tolerancia oral?


El gluten en las personas con enfermedad celiaca tiene efecto toxico directo sobre la
pared intestinal. La porcin con mayor toxicidad del gluten, es el pptido 33-mer, el
cual genera la liberacin de interleucina 15 por las clulas epiteliales del intestino y las
clulas dendrticas de la lmina propia. Adems este pptido estimula la expresin del
receptor MIC A en estas clulas.
La interleucina 15 contribuye a la expresin del receptor NKG2D en los linfocitos T
CD8, los cuales se unen a su ligando (MIC A), generando sensibilidad a la accin ltica
en el epitelio. Adems, la IL-15 le da seales de sobrevida a los linfocitos T CD8, lo
que a largo plazo puede generar linfoma. Tambin la IL-15 tiene un efecto inhibidor
sobre los linfocitos Treg, que tienen un papel imprescindible en tolerancia oral, siendo
sta la causa principal por la que se pierda. Otro mecanismo de relevancia es la
induccin de los LT CD4 a los linfocitos B para que se diferencien en plasmocitos
secretores de IgA anti-transglutaminasa y anti-gliadina.

C) Qu relevancia juegan los alelos HLA en esta patologa?


Los alelos HLA en la enfermedad celaca son un factor clave en la predisposicin
gentica a la enfermedad. Estos codifican molculas de MHC clase II que expresan las
clulas presentadoras de antgeno de los pacientes con esta enfermedad. El haplotipo
HLA-DQ2/DQ8 es el conjunto de alelos del sistema HLA que estn altamente
relacionados con la enfermedad celaca. Estos haplotipos se heredan como una unidad y
el genotipo HLA se compone del haplotipo heredado de la madre y el heredado del
padre (ambos codominantes). Poseer las molculas HLA-DQ2/8 no significa
estrictamente presentar la enfermedad celaca, sin embargo, los individuos homocigotos
poseen 5 veces ms riesgo de desarrollarla porque sus clulas dendrticas siempre
expresarn esa molcula y hay ms probabilidades de que se produzca la activacin y,
por ende, se desencadene la respuesta inflamatoria. A su vez, la molcula HLA-DQ2,5
es la que confiere mayor riesgo de padecer la enfermedad celaca por su alta afinidad.
La alta afinidad de estas molculas por los pptidos del gluten, radica en la
desaminacin de las glutaminas de estos pptidos a glutamato (por la transglutaminasa
2), lo que le confiere una carga negativa (ms afn). Tambin contribuye la existencia de

una diversidad de TCR que tienen mayor afinidad por ese complejo HLA-DQ2/8
pptido. Es por todo esto que el anlisis gentico del haplotipo tiene un alto valor
predictivo para el diagnstico en individuos con potencialidad de poseer la enfermedad
celaca.

D) Qu estrategias teraputicas se pueden plantear para esta


enfermedad?
La mayora de los pacientes con EC son aliviados por una dieta sin gluten durante toda
la vida, ya que se interrumpe la respuesta inmune intestinal provocada por el gluten y
permite la recuperacin de la arquitectura de las vellosidades normales.
Sin embargo, algunos pacientes desarrollan resistencia a la DSG. En la enfermedad
celaca refractaria tipo 1 (ECR), hallazgos inmunolgicos en el intestino en el fenotipo
de IELs, se asemejan a las observadas en enfermedad celiaca activa sin complicaciones.
De acuerdo con ello, los sntomas mejoran bajo tratamientos inmunosupresores.
Por el contrario, en el tipo II, la poblacin normal de IELs CD3 + se sustituye
progresivamente por IELs clonales con un fenotipo anormal y ECR tipo II es ahora
considerado como un linfoma intraepitelial. Esta es una complicacin poco frecuente
pero la ms grave de enfermedad celiaca.
Otros tratamientos pueden ser las vacunas tolerognicas, proteasas capaces de digerir
gluten en la luz intestinal y para el caso de la ECR tipo II donde la IL-15 tiene un
importante papel, su bloqueo podra ayudar a controlar la enfermedad.

7- A) Es correcto afirmar que la lepra lepromatosa ocurre por


ausencia de respuesta inmune? Por qu?
No, hay respuesta inmune de tipo humoral (Perfil Th2) que no es una respuesta inmune
eficaz frente a la bacteria que causa la lepra.

B) Cul es el papel de la inmunidad innata en el desarrollo de la


enfermedad?
Son importantes los TLR 1 Y TRL2. Esta bacteria posee un mecanismo de evasin de la
inmunidad innata que se caracteriza por la evasin de la fusin fagolisosomal.

C) Influyen los niveles de TGF-B en la respuesta inmune frente a la


lepra?
Si, el TGF-B se produce como resultado de la activacin de macrgafos M2 estimulados
por el Perfil Th2, por lo que est presente en la lepra lepromatosa. Este TGF-B va a
promover un estado anti-inflamatorio.

8- A) Cmo explicara el origen de las diferentes formas clnicas de la


lepra?

Se deben a los dos diferentes tipos de respuesta inmune que puede generar el organismo
contra la bacteria de la lepra. Respuesta humoral Th2 no eficiente presente en Lepra
lepromatosa y respuesta celular Th1 eficiente presente en lepra tuberculoide.

B) Por qu la mayora de los individuos desarrollan una respuesta


eficiente frente a la lepra?
Debido a que su sistema inmune la combate correctamente la lepra.

C) Cul podra ser un tratamiento local eficaz de base inmunolgica?


Una inyeccin de Interfern Gamma para activar a los Macrfagos y favorecer la
respuesta celular.

Preguntas del Taller de Respuesta Inmune frente a patgenos


1-A) En el caso de ste paciente, cual seran las disfunciones del
sistema inmune que llevan a la aparicin a repeticin de infecciones a
grmenes encapsulados?
Esta enfermedad (leucemia linfoide crnica) se caracteriza por la presencia de infocitos
que no son funcionales y esto provoca que el paciente tenga bajas concentraciones de
anticuerpos. Este es el motivo por el cual las personas que padecen esta enfermedad, son
ms susceptibles a las infecciones por patgenos encapsulados, ya que el principal
mecanismo de defensa frente dichos patgenos por parte del sistema inmune, es la
opsonizacin mediante la accin de las Igs .

B)Qu estrategias tiene ste tipo de grmenes para evadir la respuesta


inmune?
Inhibicin del complemento, resistencia al estallidos respiratorio, variacin antignica,
produccin de proteasas, escape de los NETs, evasin de fagocitosis.
C) En el ao 2012 se aprob en EU la vacuna conjugada PCV13 que protege contra 13
serotipos de neumocos. En un estudio se analiz la respuesta inmune generada por sta
vacuna comparando pacientes con diagnstico de LLC y un grupo de voluntarios sanos.
Segn el resultado de los grficos, piensa que sera adecuada la

administracin de la PCV13 en stos pacientes?


Si. Sobre todo si se administra enseguida de ser diagnosticado el paciente y previo
contraer alguna infeccin por grmenes encapsulados.

2-A)Estos resultados son coherentes con los resultados mostrados en


el grfico?
Los resultados obtenidos en el grafico a son coherentes con los mostrados en el grfico
d ya que luego de las 4 horas en el grafico d se ve que hay un aumento de neutrfilos en
los ratones con la cepa EF3030, y en el grafico a se evidencia el aumento de IL17 en
los ratones tambin inyectados con la cepa EF3030, es decir el aumento de estas
citoquinas causan un mayor reclutamiento de neutrfilos. En el caso de los ratones PBS,
no hubo casi reclutamiento de neutrfilos, y eso se puede explicar con la nula expresin
de IL17 que se muestra en el grafico a, en ratones PBS.
En el caso de la IL23 vemos que en el grafico a tambin esta aumentada en los ratones
con la cepa, y esto tambin puede explicar el aumento de neutrfilos ya que la IL23
hace que los Th17 sobrevivan y por lo tanto estos van a reclutar ms a los neutrfilos.
La IL8 es una quimiocina liberada por los queratinocitos al ser estos estimulados por los
linfocitos Th17, por lo tanto al activarse ste, la IL8 se libera y atrae por quimiotaxis a

los neutrfilos. Por eso tambin su aumento se lo puede relacionar con el aumento de
neutrfilos despus de 4 en ratones con la cepa.
La IL17 adems estimula la produccin de la citoquina proinflamatoria TNF-, que
puede ser la causa de su aumento en la grfica a. Tambin pensamos que el aumento se
da por una respuesta Th1.

B)Qu relacin tienen en ste contexto los neutrfilos?


La relacin de los neutrfilos en este contexto se da en que como la bacteria S.
pneumoniae es una bacteria extracelular se va a desencadenar la diferenciacin de los
LTCD4+ a TH17. Los linfocitos Th17 van a producir a la IL-17, IL-21 e IL-22, en
especial la IL-17 es la responsable de reclutar neutrfilos.
Los neutrfilos son leucocitos polimorfonucleares granulares que actan fagocitando y
destruyendo directamente la bacteria en este caso, y tambin pueden liberar al exterior
el contenido de sus grnulos y producir inflamacin.

C)Cmo se desarrolla la inmunidad celular mediada por linfocitos


Th17 contraparsitos extracelulares y hongos?
Los Th17 son importantes en la inmunidad contra bacterias extracelulares y contra
infecciones por hongos. La principal funcin de estas clulas es estimular la produccin
y reclutamiento de neutrfilos
En realidad la respuesta contra parsitos extracelulares se hace mediante linfocitos Th2.
Estos liberan IL4 que aumentan los niveles de IgE, IL5 que estimulan a los eosinfilos,
y la IL13 que junto con IL4 aumenta la secrecin de mucus intestinal y de los
movimientos peristlticos, ya que generalmente los parsitos helmintos se encuentran
all. Pero a su vez los Th2 por la IL6 y TGF- pueden estimular a los Th17 como para
dirigir la respuesta hacia Th17 y se inhiba la respuesta Th2, ya que los Th17 secretan
IL21 que inhiben la diferenciacin de linfocitos CD4+ hacia Th1 y Th2.
En el caso de los hongos, estos pueden desencadenar la va del linfocito Th17, donde
este libera IL17 que recluta neutrfilos, que son los que van actuar contra los mismos.
Hay receptores CLR que son activados por los hongos y tambin convergen en la
respuesta Th17, con las IL17a, IL17f, IL21, IL22. La respuesta de los Th17 es una de
las respuestas anti-fngicas ms importantes.

D) Cmo podran complementarse la inmunidad humoral y la


mediada por neutrfilos en este caso?
La inmunidad celular mediada por neutrfilos est dada por el reclutamiento de stos
gracias a la IL-17 liberada por los linfocitos Th17, y la humoral en este caso est dada
por el aumento de IgG que se filtra hacia el pulmn y media la opsonizacion de estas
bacterias. A su vez la humoral se ve beneficiada por el aumento de Th17 que por las
interleucinas que produce favorece la produccin de anticuerpos. La opsonizacion es un

mecanismo donde las IgG en este caso, se pegan a la bacteria y la conducen hacia los
fagocitos.
Se requiere la actuacin conjunta de las respuestas inmunes celular y humoral por parte
de los neutrfilos y los anticuerpos respectivamente. La respuesta th17 causa un rpido
aumento del reclutamiento de neutrfilos al sitio de infeccin, adems aumenta la
opsonizacin de S. pnuemoniae por IgG, en conjunto de estas 2 respuestas
anteriormente descriptas aumenta el control de las colonias bacterianas dentro del
pulmn.

3-A) Comente las generalidades sobre las clulasTh9


B) Strongyloides Stercoralis es un parsito intestinal que afecta entre 50 y 100 millones
de personas en el mundo . Su sintomatologa vara desde presentaciones asintomticas
hasta presentaciones con falla multi-orgnica. Cuando se estimularon in vitro PBMC
(Peripheral Blood Mononuclear Cells) con el SsAg (antgeno de S.Stercoralis) de
pacientes infectados se midi la respuesta TH9. Esto se realiz antes y despus del
tratamiento con antihelmnticos. El resultado se muestra en la figuraA. Cmo explica
que baje la frecuencia de clulas que producen IL-9 luego del tratamiento?
Esto se debe a que el perfil Th9 productor de Il-9 es antgeno dependiente (se produce
en presencia del antgeno). Entonces, con el tratamiento antihelmntico no hay presencia
del antgeno lo que baja la poblacin Th9 disminuyendo la produccin de Il-9.

C) Qu relacin tienen la IL-4 y la IL10 con las clulas TH9?


La Il-10 induce el perfil Th9 y la Il-4 es secretada por dicho perfil

D) En otros escenarios clnicos, sera beneficiosa la respuesta


inmuneTh9?
Es favorable su funcin antitumoral

E) Que pasara en el contexto de enfermedades autoinmunes,


tumorales o las alergias?
La IL-9 sera un blanco potencial para el tratamiento del asma, mediante el uso de
anticuerpos monoclonales contra IL-9
En las enfermedades autoinmunes promueven la inflamacin

4-A)Cules son los mecanismos inmunolgicos que estn en la base de


este fenmeno?
La adherencia de los neumococos a los neumocitos aumenta luego de una infeccin
vrica.

B) En un estudio se analiz si el IFN-g producido en respuesta al virus de influenza


podra afectar la inmunidad contra S Pneumoniae. En el grfico a) y b ) se muestran
resultados obtenidos del lavado bronquio-alveolar (BALF) tomado en das sucesivos de
ratones que fueron infectados con el virus Influenza y luego de 4 horas de infeccin con
el S Pneumoniae. En los grficos f) y g) se muestran curvas de sobrevida de ratones
infectados con ambos patgenos en donde se comparan animales Wilde-Type (WT) con
animales Knock-out para el receptor del IFN-g (Ifngr1-/-) y para el IFN-g(Ifng-/-)

Qu conclusiones saca de los grficos mencionados?


La relacin que existe entre el IFN con la presencia de bacterias en el tejido pulmonar
se debe a que el IFN bloquea la actividad fagocitica de los macrfagos.

5- A) Qu caractersticas de inters tiene la infeccin latente para el


virus?
Es un mecanismo de defensa para la persona, porque evita que el virus se propague, lo
que causara que se agravara el cuadro. Y por otro lado para el virus es un buen
mecanismo para evadir la respuesta inmune y poder sobrevivir.

B) Cules son los determinantes de reactivacin del virus?


Los LATs (Transcriptos asociados a la latencia) que son ARN virales (3 intrones) que se
acumulan en ncleos neuronales y se expresan de forma nica en la infeccin por HSV1. Estos ARN virales permiten la supervivencia del virus y adems generan un fenotipo
TCD8+ exhausto.

C) Es posible que los linfocitos T CD8+ participen en el mecanismo de


reactivacin del virus? Justifique su respuesta.
Si, debido a que luego de haber sido expuestos quedan exhaustos y esto permite que
el virus pueda reactivarse ya que hay menos defensa por parte de los TCD8.

6- A) Considerando estos resultados, piensa que la vacunacin con la


TS puede prevenir la infeccin por T. cruzi?
La enzima Trans-sialidasa (TS) es imprescindible para la vida del Trypanosoma cruzi
por lo tanto es el blanco asegurado para el desarrollo de una vacuna. El problema radica
en que la propia enzima es la que desencadena que la respuesta inmune en el hospedero
se desencadene hacia Th2 y no hacia Th1, entonces, si la administracin de la vacuna
resultara en la generacin de linfocitos Th2 memoria, en el momento de la exposicin
real al protozoo, la infeccin se va a ver magnificada. Es por esto que para el desarrollo
de una vacuna contra el mal de Chagas se debera utilizar un fragmento de TS con
adyuvantes que aseguren que la respuesta inmune se de en un contexto Th1. An no hay
experimentos que confirmen que esto es posible, ni en modelos experimentales, ni en
humanos.

B) Que estrategias experimentales cree adecuadas para confirmar su


respuesta? Justifique su respuesta.
7- A) Le parece posible que los linfocitos Treg puedan influir en la
capacidad citotxicas de clulas NK? En dicho caso, proponga
mecanismos moleculares o celulares que lo expliquen.
Si. Un mecanismo de accin indirecto de las Treg sobre las NK es la disminucin de
citoquinas estimuladoras de su crecimiento, al inhibir el perfil Th1 de respuesta celular.
Dado que la IL-10 no tiene gran influencia en la cada de la actividad citotxica de NK
ni en la produccin de INF gamma. Planteamos que TGF beta podra estar implicada en
la disminucin de la respuesta por estas clulas,ya que dicho TGFbeta es otra de los
factores secretados por las Treg.
Otros estudios demuestran que el TGFB en cultivo con NK reduce la actividad citolitica
de estas. En los experimentos in vitro TGF-beta 1 exgeno inhibe la sntesis de ADN de
las clulas NK y la produccin de IFN-gamma.

8- A) Piensa que los TLRs pueden determinar susceptibilidad a


infecciones por patgenos intracelulares?
Si, debido a los TLR reconocen PAMPS presentes en estos tipos de patgenos
desencadenando la respuesta inmune para combatirlos.

B) La accin de los TLRs puede influir en los mecanismos efectores de


la inmunidad innata o adaptativa contra patgenos? Justifique su
respuesta citando al menos un ejemplo.
Si, como podemos observar en este taller diferentes haplotipos de TLRs generan
diferentes respuestas, siendo unas mejores para cierto tipo de patgenos que otras. Por
ejemplo, la activacin de ciertos haplotipos de TLR7 y TLR8 genera una respuesta de
citoquinas proinflamatorias, mientras otro haplotipo estimula la respuesta por
Interferones tipo 1.

Seminarios
Seminario 6: La ablacin de las clulas Treg en conjunto con radioterapia reduce el
cncer de mama.

Los resultados de este articulo demuestran el rol de las Treg como promotoras de
tumores en modelos autctonos de tumorigenesis.
La ablacin de las clulas Treg junto con la radioterapia es lo ms eficaz para el
tratamiento del cncer de mama.
La ablacion temprana de celulas Treg en tumores espontneos avanzados lleva a
la muerte apopttica de clulas tumorales. Esta actividad antitumoral depende
del IFN gama y clulas T CD4+ pero no de clulas NK o CD8+.
La diferenciacin y funcin de las celula T reg esta controlada por la
transcripcin del factor FoxP3.
La ablacin de las Treg promueve un microambiente supresor del tumor.

Seminario 7: Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis


patients to mycobacterial infection
* La Azitromicina bloquea la degradacin de los autofagosomas bloqueando la
acidificacin.
* La Azitromicina tambin bloquea la funcin del INF Gamma, TNF Alfa y la
degradacin de los fagosomas. Debido a todo esto impide que la bacteria M Absessus
sea eliminada.
* Pacientes con fibrosis qustica que son tratados con Aritromicina pueden
posteriormente infectarse con la bacteria M Absessus.
Seminario 8: Dengue virus sero-cross-reactivity drives antibody-dependent
enhancement of infection with Zika virus

Se concluy que existe una reaccin cruzada entre los anticuerpos monoclonales
del dengue y del zika.
Los mAbs de EDE1 neutralizan potentemente la infeccin por ZIKA y Dengue.
El epitope EDE1 tiene mayor avidez que el epitope EDE2
Los epitopes FLE y EDE2 no neutralizan al ZIKA
La dificultad de generar una vacuna contra el dengue es que se puede favorecer
una futura infeccin por zika

Seminario 9: NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by


cholesterol crystals.
*La aparicin de pequeos cristales de colesterol provenientes de la dieta
coincide con la presencia de clulas inflamatorias en la lesin ateromatosa.
*Los cristales de colesterol determinan la liberacin de IL-1 por la
activacin de la va NLRP3-inflamasoma dependiente de la caspasa-1 en los
fagocitos.

*Los cristales de colesterol inducen dao en las membranas


fagolisosomales, determinando la dispersin en el citosol del contenido de
estos orgnulos. La salida de sustancias presentes en los lisosomas podra
ser responsable de la activacin del NLRP3. Se propone la participacin de
las catepsinas B y L en este mecanismo
*Las molculas NLRP3, ASC e IL-1 (/) participan directamente de los
procesos inflamatorios comprobables en la ateroesclerosis.
*El LDL modificado puede ser el origen de los cristales de colesterol, y de
esta manera activar la va NLRP3-inflamasoma.

Seminario10: Placental TNF Signaling in Illness-Induced Complications of Pregnancy


Dosis leves de LPS son suficientes para producir una respuesta patolgica
en la placenta.
La placenta se hace ms resistente a infecciones a medida que transcurre
el embarazo.
Se genera una activacin del sistema inmune en la placenta mediada por
seales del TLR4 materno frente a un LPS bacteriano.
Los TLRs actan directamente en la placenta a travs de citoquinas
desencadenado cambios vasculares, causando hemorragias y un riesgo de
aborto.
La prdida de TNF- protege a la placenta y al cerebro fetal de una
hipoxia; evita una incorrecta proliferacin de clulas neurales y tambin una
prdida fetal.
El antagonista del receptor IL-1 es capaz de rescatar los efectos del LPS
sobre la placenta.
La activacin inmunolgica en etapas tempranas del embarazo conduce a
una prdida fetal. La activacin inmunolgica en etapas ms avanzadas
del embarazo conduce a una patologa placentaria, a una hipoxia en el
cerebro del feto y a la reduccin de la proliferacin de clulas progenitoras
neurales fetales.
Seminario 11: CD4 T Cell Depletion Substantially Augments the Rescue Potential of PD-L1
Blockade for Deeply Exhausted CD8 T cells
- El bloqueo de PD-L1, durante la etapa temprana de la infeccin viral
crnica por el LCMV,fue eficiente en la recuperacin de la poblacin de
linfocitos T CD8.
- El bloqueo de PD-L1 present una eficacia reducida en la recuperacin de
clulas TCD8 durante etapas tardas de la infeccin crnica.

- El bloqueo de PD-L1 junto con la reduccin de clulas T CD4 efectivamente


rescata el agotamiento de clulas TCD8 y potencia el control antiviral
durante etapas tardas de la infeccin crnica.

XITOS EN EL PARCIAL!!!

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