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MALRIA
CICLO EVOLUTIVO
Ciclo Pr-Eritrocitrio (Heptico): mosquito injeta na corrente sangunea o plasmdio na
forma esporozoita que passa a circular livremente por 30-60 minutos -> liga-se a membrana do
hepatcito por meio da protena de revestimento (CSP (CircunSporozoite Protein)) -> infecta o
hepatcito -> plasmdio ganha a forma arredondada e passa a ser um criptozota -> incio ao
primeiro ciclo de reproduo assexuada = Esquizogonia tecidual -> ncleo do parasito se divide
vrias vezes por mitose, sem, no entanto, haver diviso do citoplasma, o que d origem a
diversos 'ncleos filhos' envoltos na mesma membrana citoplasmtica = esquizonte
(esquizonte tecidual heptico). Citoplasma condensado ao redor de cada ncleo, originando
'clulas filhas' - uma para cada ncleo = forma merozoita do plasmdio. Processo do
esporozoita at a liberao dos merozotas hepticos dura 6-16 dias = incubao da malria. Os
merozotas se acumulam no interior dos hepatcitos e rompem a membrana da clula, sendo
liberados nos sinusoides hepticos, infectando as hemcias que por l estavam passando. Cada
hepatcito rompido libera 10.000-40.000 merozotas.
Ciclo Eritrocitrio (Hemcia): merozotas invadem as hemcias aps interagirem com
receptores de membrana especficos para cada espcie de plasmdio. Comea o ciclo
reprodutivo assexuado da esquizogonia eritrocitria - o principal responsvel pelos sinais
e sintomas da malria. Merozota amadurece e ganha uma nova forma vacuolada = trofozota
em anel -> cresce e se transforma -> trofozota ameboide -> diviso de seus ncleos ->
esquizonte eritrocitrio (mercito ou roscea) -> novo grupo merozota. O processo do
trofozota em anel at a liberao dos merozotas hemticos dura 48-72h. Cada hemcia
rompida libera 24-32 merozotas.
medida que o parasita da malria vai se reproduzindo na hemcia, ele metaboliza a
hemoglobina formando o pigmento malrico - a hemozoina o qual mistura-se ao esquizonte e
liberado na circulao aps a rotura eritrocitria.
Reproduo Sexuada - Ciclo do Mosquito: no sangue do ser humano, alguns merozotas
que penetram nas hemcias, em vez de iniciar nova esquizogonia, se transformam em
elementos sexualmente diferenciados - os gametcitos (masculino = microgametcito; feminino
= macrogarnetcito). Eles comeam a aparecer na periferia aps 3-15 dias do incio dos
sintomas. A evoluo dos gametcitos comea no estmago no anofelino, no sangue
por ele sugado. Enquanto as formas parasitrias assexuadas do ciclo esquizognico esto
sujeitas digesto, os gametcitos resistem e se transformam em gametas - o macrogameta e o
macrogameta. Cada microgametcito origina 4-6 microgametas flagelados. Microgameta +
macrogameta = zigota ou ovo (2n) -> maturada aps 18-24h numa clula ameboide =
oocineto, capaz de arrastar-se at o epitlio gstrico do mosquito, atravessando-o e alojando-se
entre o epitlio e a membrana limitante do rgo -> surge uma membrana envoltria na
periferia do oocineto = Oocisto. Inicia-se a reproduo Esporogonia -> por meiose -> diversas
clulas filhas (n) = esporozota. Um oocisto = 3.600 esporozotas que sero armazenados na
glndula salivar do mosquito.
Diferenas entre as Espcies de Plasmdio
Faz parte do ciclo heptico das espcies P. vivax e P. ovale uma forma parasitria latente no
interior de alguns hepatcitos = hipnozota -> a responsvel pelos episdios de recidiva da
doena. O hipnozota pode ficar muitos anos 'adormecido'; resistente aos antimalricos que
agem contra os merozotas. Necessrio o uso da primaquina por 14 dias
Molculas de ligao entre a membrana do parasito e da hemcia -> 1. P. vivax -> fator
Duffy da membrana eritrocitria. Por este motivo, populaes de negros africanos de grupo
sanguneo Duffy negativo so relativamente imunes infeco por esta espcie de plasmdio; 2.
P. falciparum -> glicoforina A.
Durao da esquizogonia eritrocitria -> determina periodicidade dos ataques de febre da
malria, decorrentes da ruptura mais ou menos sincronizada de mltiplas hemcias para a
liberao dos merozotas -> 1. P vivax e P. falciparum, -> esquizogonia dura cerca de 48h =>
febre ocorre a cada 3 dias febre ter benigna (P. vivax) e febre ter maligna (P. falciparum)
-> dois dias para terminar a esquizogonia e um dia de febre; 2. P. malariae -> dura cerca de 72h
-> febre a cada 4 dias febre quart.
P. vivax, as hemcias aumentam significativamente de volume;
P. falciparum, as formas de esquizonte so raramente visualizadas na periferia; os
gametcitos tm a forma alongada (em foice);
P malariae, o esquizonte pode ter o formato de 'faixa equatorial'.
3. Epidemiologia Modos de Transmisso
A primaquina foi aprovada em 1952 para o tratamento de indivduos com malria. Como a
primaquina ataca as formas hepticas da malria causada por P. vivax e P. ovale, utilizada para
impedir a recrudescncia dessas infeces e no momento atual constitui o nico frmaco padro
disponvel para esse uso. A primaquina interrompe acentuadamente os processos metablicos
das mitocndrias dos plasmdios. A atividade antimalrica provavelmente atribuvel
quinona, um metablito da primaquina que interfere na funo da ubiquinona como
transportador de eltrons na cadeia respiratria. Outro mecanismo potencial de ao envolve a
capacidade de certos metablitos da primaquina de provocar leso oxidativa inespecfica das
mitocndrias dos plasmdios. A primaquina utilizada predominantemente para eliminar os
hipnozotos hepticos de indivduos com malria causada por P. vivax ou P. ovale. As cepas de P.
vivax exibem variabilidade intrnseca em sua sensibilidade primaquina. A primaquina tambm
pode ser utilizada como agente profiltico. Os indivduos com deficincia de glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PD) possuem uma capacidade limitada de proteger seus eritrcitos da
leso oxidativa. A G6PD necessria para reduzir o NADP+ a NADPH, que converte a
glutationa oxidada em glutationa reduzida. A glutationa reduzida protege os eritrcitos ao
catalisar a degradao de compostos oxidantes txicos. A administrao de primaquina provoca
estresse oxidativo significativo, devido formao de numerosos compostos oxidados. Em
conseqncia, a primaquina pode induzir hemlise macia e potencialmente fatal em
indivduos com deficincia de G6PD. Por conseguinte, a primaquina nunca deve ser administrada
a um indivduo sem antes confirmar a presena de atividade adequada da G6PD em seus
eritrcitos. A primaquina nunca deve ser administrada a mulheres grvidas, visto que o frmaco
atravessa a placenta e pode induzir hemlise fatal nos eritrcitos fetais, independentemente do
estado da G6PD materna. A primaquina tambm pode causar distrbios gastrintestinais,
metemoglobinemia, neutropenia, hipertenso, arritmias e sintomas neurolgicos.
FEBRE E HIPERTERMIA
A temperatura corporal controlada pelo hipotlamo. Os neurnios existentes no hipotlamo
anterior pr-ptico e no hipotlamo posterior recebem dois tipos de sinais: o primeiro dos nervos
perifricos que transmitem informaes obtidas dos receptores de frio/calor na pele e o segundo
proveniente da temperatura do sangue que irriga a regio. Esses dois tipos de sinais so
integrados pelo centro termorregulador do hipotlamo, visando manuteno da temperatura
corporal. Temperatura corporal central na faixa entre 36,5 e 37,5C.
Temperatura oral mdia de 36,8 + 0,4C, com nveis mais baixos s 6h e mais altos entre 16
e 18 h. A temperatura oral normal mxima de 37,2C s 6 h e 37,7C s 16 h. De acordo com
esses estudos, temperaturas acima de 37,2C pela manh ou acima de 37,7C tarde
definem o estado de febre. possvel que indivduos mais idosos tenham menor capacidade
de desenvolver febre apresentando nveis modestos de temperatura mesmo quando com
infeces graves. Em geral, as temperaturas retais so 0,4 C mais altas que as aferies orais e
0,8C mais altas que as temperaturas axilares. As temperaturas do esfago distal refletem com
maior preciso a temperatura central. Nas mulheres que menstruam, a temperatura na parte da
manh geralmente menor nas 2 semanas que antecedem a ovulao; em seguida, a
temperatura aumenta cerca de 0,6C com a ovulao e permanece nesse patamar at que se
inicie a menstruao. A temperatura corporal pode se elevar no perodo ps-prandial. Gravidez e
disfuno endcrina tambm alteram a temperatura corporal.
FEBRE
Central -> tecidos profundos do corpo. A pessoa nua pode ficar exposta a temperaturas de
apenas 13C ou de at 54C, em ambiente seco, e ainda manter sua temperatura central quase
constante. Cutnea -> importante na capacidade de perder calor para o meio.
Temperatura Central Normal -> 36,7C e 37C, quando medido na boca, sendo cerca de
0,6C maior quando medida no reto. Durante exerccio fsico intenso o corpo pode aumentar a
temperatura para 38,3 a 40C. Quando exposto ao frio extremo pode cair para valores inferiores
a 35,5C.
A TEMPERATURA CORPORAL CONTROLADA PELO BALANO ENTRE A PRODUO E A
PERDA DE CALOR
Produo de calor -> metabolismo corporal => 1. Intensidade basal do metabolismo de
todas as clulas do organismo; 2. Intensidade adicional do metabolismo em decorrncia da
atividade muscular; 3. Metabolismo adicional decorrente da tiroxina (e outros hormnios como o
do crescimento e testosterona) sobre as clulas. 4. Metabolismo adicional causado pelo efeito da
epinefrina, da NE, e da estimulao simptica. 5. Aumento do metabolismo em decorrncia da
atividade qumica aumentada nas prprias clulas.
Perda de calor -> calor transferido dos rgos e tecidos mais profundos para a pele, onde
perdido para o ar e o meio ambiente => 1. Rapidez com que o calor pode ser conduzido de seu
local de produo at a pele. 2. Rapidez com que o calor pode ser transferido da pele para o
meio ambiente.
Sistema isolante do corpo -> Gordura -> s conduz um tero do calor conduzido por outros
tecidos.
Transferncia de calor pelo fluxo de sangue do centro do corpo para a pele -> A alta
intensidade do fluxo sanguneo faz com que o calor seja conduzido das pores internas do
corpo para a pele com grande eficincia, enquanto que a reduo do fluxo sanguneo diminui a
conduo do calor a partir das partes centrais do corpo. A pele constitui um sistema de
irradiao de calor controlado eficaz, e o fluxo de sangue para a pele representa mecanismo
extremamente eficaz para a transferncia de calor das partes internas do corpo para a pele.
Controle da conduo trmica (pelo sangue) para a pele pelo sistema nervoso
simptico -> grau de vasoconstrio das arterolas e das anastomoses arteriovenosas que
fornecem sangue ao plexo venoso da pele controlada pelo SN Simptico, em resposta a
mudana de temperatura corporal interna e a alteraes da temperatura ambiente.
Base fsica do mecanismo de perda de calor (E cintica do movimento molecular)
pela superfcie cutnea -> 1. Irradiao => a pessoa nua numa sala com temperatura
ambiente normal perde cerca de 60% da perda total do calor por irradiao. Todos os objetos
que no esto na temperatura do zero absoluto irradiam esses raios. 2. Conduo => apenas
quantidades mnimas de calor, cerca de 3% so normalmente perdidas pelo corpo por conduo
direta a partir da superfcie do corpo para objetos slidos. Entretanto, a perda de calor para o ar
representa cerca de 15%. 2.1. Conveco => remoo do calor do corpo por correntes areas.
2.2. Efeito de resfriamento do vento => a camada de ar imediatamente adjacente pele
substituda por novo ar muito mais rapidamente do que o normal, de modo que a perda de calor
por conveco aumenta proporcionalmente. 2.3 Conduo e conveco do calor de pessoa
exposta gua => ce da H2O milhares de vezes maior que o ce do ar, de modo que agua
adjacente pele pode absorver quantidade muito maior de calor do que o ar. Ademais, a
condutibilidade do calor maior na agua do que no ar. 3. Evaporao => a agua se evapora,
ainda que insensivelmente, a partir da pele e dos pulmes com intensidade de cerca de 450 a
600 ml/dia. Isso determina perda continua de calor, de 12 a 16 calorias por hora. 3.1.
Evaporao um mecanismo de resfriamento necessrio em temperaturas atmosfricas muito
altas => nica maneira pela qual o corpo pode livrar-se do calor ganhado por conveco e
irradiao. 4. Efeito das roupas sobre a perda de calor por conduo -> roupa conserva o ar
prximo a pele aumentando assim a espessura da zona privada de ar e diminuindo o fluxo de
corrente de ar por conveco. Roupa comum diminui a perda de calor em cerca da metade da
perda da perda observada na pessoa nua, enquanto a roupa do tipo rtico (revestimento interno
com uma fina camada de ouro, que reflete o calor) capaz de reduzir essa perda para um sexto.
A eficcia da roupa quase totalmente perdida quando a roupa fica mida, pois agua aumenta
a velocidade de transmisso de calor por at 20 vezes.
A sudorese e sua regulao pelo sistema nervoso autonmico -> estimulao do
hipotlamo anterior e da rea pr-ptica do encfalo, seja eletricamente, ou por excesso de
calor, so transmitidos pelas vias autonmicas para a medula espinal e, a seguir, pela via
simptica para a pele de todo o corpo provocando sudorese. As glndulas sudorparas so
inervadas por fibras nervosas colinrgicas e tambm podem ser estimuladas pela NE (aspecto
importante, pois durante o exerccio, esses hormnios so secretados pela medula adrenal, e o
organismo precisa perder calor produzido pelos msculos ativos).
Mecanismo de secreo do suor -> glndula sudorpara = estrutura tubular -> 1. Poro
espiralada subdrmica profunda, que secreta secreo primria ou secreo percursora tem sua
concentrao semelhante ao plasma, exceto que no contem protenas plasmticas; 2. Poro
ductal que se dirige externamente, medida que o a secreo flui pelo ducto h reabsoro da
maior parte dos ons sdio e cloreto.
Glndulas sudorparas levemente estimuladas -> liquido precursor passa lentamente pelo
ducto -> praticamente todos os ons sdio e cloreto so reabsorvidos -> diminuio da P
osmtica -> reabsoro de H2O -> constituintes como ureia, cido ltico e ons potssio ficam
muito concentrados.
Glndulas sudorparas fortemente estimuladas pelo SN Simptico -> grande quantidade de
secreo precursora, de modo que o ducto s pode reabsorver pouco mais da metade do cloreto
de sdio.
Aclimatao do mecanismo da sudorese ao calor o papel da Aldosterona -> pessoa exposta
ao meio ambiente quente durante 1 a 6 semanas comea a transpirar mais profusamente,
aumentando a produo mxima de suor para 2 a 3L/hora -> pode remover o calor do corpo
com velocidade de mais de 10 vezes a velocidade basal normal de produo de calor. Em
associao a aclimatao, ocorre reduo da concentrao de cloreto de sdio do suor,
permitindo maior conservao de sal -> decorre do aumento da secreo de Aldosterona pelo
crtex adrenal. Pessoa no aclimatada -> perda de 15 a 30g de sal/dia; depois de 4 a 6 semanas
de aclimatao -> perda de 3 a 5g/dia
Perda do calor pela respirao ofegante -> animais inferiores tem pouca capacidade de
perder calor-> 1. Possuem pelos; 2. No possuem glndulas sudorparas.
Desencadeado pelos centros termorreguladores do encfalo, isto , quando o sangue fica
superaquecido, o hipotlamo emite sinais neurognicos para diminuir a temperatura corporal.
Processo controlado pelo centro respiratrio pneumotaxico, localizado na ponte.
REGULAO DA TEMPERATURA CORPORAL O PAPEL DO HIPOTLAMO
Deteco termosttica da temperatura pelo hipotlamo: o papel do hipotlamo
anterior rea pr-ptica
A rea hipotalmica anterior pr-ptica contem grande nmero de neurnios sensveis ao
calor, bem como cerca de um tero de neurnios sensveis ao frio -> podem funcionar como
sensores trmicos (aumento da frequncia de disparos) -> podem funcionar como centro
termosttico de controle da temperatura corporal. Quando a rea pr-ptica aquecida, a pele
em todo o corpo apresenta sudorese profusa e os vasos sanguneos, vasodilatao.
Deteco da temperatura por receptores na pele e nos tecidos corporais profundos
-> existem mais receptores para o frio do que para o calor com efeito, at 10 vezes mais, em
muitas partes da pele. Quando a pele resfriada em todo corpo, surgem reflexos que comea a
aumentar a temperatura corporal -> 1. Calafrios; 2. Inibio da sudorese; 3. Vasoconstrio.
Receptores profundos -> medula espinal, vsceras abdominais e no interior ou ao redor das
grandes veias na parte superior do abdome ou trax.
O hipotlamo posterior integra os sinais sensrias trmicos perifricos e centrais ->
sinais provenientes da rea pr-ptica e os provenientes de outras partes do corpo combinam-se
para controlar reaes do corpo para a produo e conservao do calor.
Mecanismos de diminuio da temperatura quando o corpo est excessivamente
quente
1. Vasodilatao -> inibio dos centros simpticos no hipotlamo posterior;
2. Sudorese -> aumento de 1C na temperatura corporal provoca sudorese suficiente para
remover 10 vezes a intensidade basal de produo de calor;
3. Diminuio da produo de calor -> calafrios e termognese qumica so fortemente
inibidos.
Mecanismo de aumento da temperatura quando o corpo est excessivamente frio
1. Vasoconstrio da pele em todo o corpo -> estimulao dos centros simpticos do
hipotlamo posterior;
2. Piloereo -> estimulao simptica -> contrao dos msculos eretores de pelos inseridos
nos folculos pilosos;
3. Aumento da produo de calor -> promover calafrios, excitao simptica da produo de
calor e secreo de tiroxina.
Estimulao hipotalmica dos calafrios -> centro motor primrio dos calafrios, localizada
na poro dorso dorsomedial do hipotlamo posterior, prxima a parede do terceiro ventrculo.
Essa rea inibida por sinais provenientes do centro trmico na rea hipotalmica anterior
pr-ptica, enquanto excitada por sinais de frio oriundos da pele e da medula espinal. Os
centros transmitem sinais que produzem calafrios pelos tratos bilaterais que descem pelo tronco
cerebral, nas colunas laterais da medula espinal e, por fim, para os neurnios motores anteriores
-> aumentam o tnus dos msculos esquelticos em todo o corpo -> quando o tnus se eleva
acima do nvel crtico comeam os calafrios, resultado da oscilao por feedback do mecanismo
do reflexo do estiramento dos fusos musculares. Durante o calafrio mximo, a produo de calor
pode aumentar por at 4 a 5 vezes o normal.
Excitao qumica simptica da produo de calor -> tanto o aumento da estimulao
simptica quanto da NE circulantes no sangue podem produzir aumento do metabolismo celular
-> termognese qumica => capacidade da NE desacoplar a fosforilao oxidativa, de modo que
os alimentos em excesso so oxidados, com consequente liberao de energia sob forma de
calor, sem determinar a formao de ATP.
Nos seres humanos, que quase no tem gordura marrom, raro que a termognese qumica
possa aumentar a produo de calor por mais de 10 a 15%. Todavia, nos lactantes, gordura
marrom no espao interescapular, pode aumentar a produo de calor em 100%
Aumento da produo de tiroxina como causa a longo prazo da produo
aumentada de calor -> resfriamento da rea hipotalmica anterior pr-ptica do hipotlamo
-> aumenta produo do hormnio de liberao da tireotropina -> estimula a secreo do
hormnio tireoestimulante -> estimula a produo de tiroxina -> aumento do metabolismo
celular por todo o corpo.
O conceito de ponto de ajuste para o controle da temperatura -> temperatura
corporal critica (37.1C) -> ocorrem mudanas drsticas na produo e perda de calor.
Ganho do feedback para o controle da temperatura -> cerca de 27, em mdia = ganho
extremamente alto, visto que o sistema de controle da PA tem um ganho menor do que 2.
A temperatura da pele pode alterar ligeiramente o nvel do ponto de ajuste para o controle da
temperatura interna -> 1. Ponto de ajuste para a sudorese -> o ponto de ajuste aumenta
medida que diminui a temperatura da pele -> quando a temperatura cutnea estava elevada, a
sudorese comeou em temperatura hipotalmica mais baixa do que quando a temperatura
cutnea estava baixa; 2. Ponto de ajuste para calafrios -> quando a pele fica fria, ela estimula os
centros hipotalmicos at o limiar do calafrio, mesmo quando a prxima temperatura
hipotalmica ainda est quente, dentro da faixa normal. Esse efeito da temperatura cutnea fria
sobre o aumento da produo de calor realmente antecipa a queda da temperatura corporal
interna e impede que isso ocorra.
Controle comportamental da temperatura corporal -> mecanismos subconscientes para
controle da temperatura corporal.
Reflexos locais da temperatura cutnea -> conduzidos a partir dos receptores cutneos
para a medula espinal e de volta para a mesma rea da pele e das glndulas sudorparas.
ANORMALIDADES DA REGULAO DA TEMPERATURA CORPORAL
Febre
Reajuste do centro termorregulador do hipotlamo nas doenas febris efeito dos
pirognios (substancias que podem determinar elevao no ponto de ajuste termosttico,
podendo atuar direta ou indiretamente). Quando o ponto de ajuste do centro termorregulador do
hipotlamo aumenta e atinge o nvel acima do normal, todos os mecanismos para elevao da
temperatura corportal entram em ao, incluindo a conservao e a produo do calor.
Mecanismo de ao dos pirognios na produo da febre o papel da IL-1
Quando as bactrias ou os produtos da degradao das bactrias esto presentes nos tecidos
ou no sangue, eles so fagocitados pelos leuccitos do sangue, pelos macrfagos teciduais e
pelos grandes linfcitos killer granulares. Todas essas clulas digerem os produtos bacterianos e,
em seguida, liberam citocinas, grupo diferenciado de molculas peptdicas de sinalizao,
participantes das respostas imunes e adaptativas. Uma das mais importantes dessas citocinas
para causar febre a interleucina-1 (pirognio leucocitrio ou pirognio endgeno). A
interleucina-1 liberada pelos macrfagos para os lquidos corporais e, ao chegar ao
hipotlamo, quase imediatamente ativa os processos produtores de febre aumentando a
temperatura corporal em apenas 8 a 10 minutos.
Interleucina-1 produz febre ao induzir, inicialmente, a formao de uma das prostaglandinas
(E2) que por sua vez atua sobre o hipotlamo, desencadeando a reao febril.
Caractersticas das condies febris
Calafrios -> quando o ponto de ajuste do centro de controle de temperatura no hipotlamo
subitamente alterado do nvel normal para um nvel mais alto do que o normal (como resultado
da destruio tecidual, substncias pirognicas ou desidratao), a temperatura corporal
geralmente leva vrias horas para atingir o novo ponto de ajuste da temperatura. Como a