Farmacocinética Aplicada À Farmacoterapia

Universidade estadual do Sudoeste da Bahia
Projeto de Extenso
Farmacocintica Aplicada a Clnica
Farmacocintica Aplicada
Farmacoterapia
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Farmacutico Clnico-Industrial
Doutor em Biotecnologia
Jequi
2016
Introduo
Princpios da farmacocintica devem ser
empregados na rotina do profissional de
sade
Informaes sobre a disposio
farmacocintica devem ser empregados pra
garantir uma terapia segura e efetiva de
pacientes ambulatoriais e hospitalizados
Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Absoro
Frmacos que tem sua biodisponibilidade
aumentada com alimentos:
Albendazol
Isotretinona
Lovastatina
Griseofuvina
Cetoconazol
Itraconazol
Absoro
Frmacos que tem sua biodisponibilidade
diminuda com alimentos:
Fluoquinolonas
Atenolol
Alendronato
Inibidores da bomba de prtons
Frmacos que tem efeitos adversos

diminudos com o alimento
Metformina
4
Distribuio
Antihistamnicos possuem alto volume de
distribuio
Quanto maior o Vd das estatinas maior a
possibilidade de causar miotoxicidade.
Frmacos de mesma classe podem ter
diferentes volumes de distribuio
Podem ser determinantes para as reaes
adversas
5
Clearance
Representa a quantidade de frmaco eliminada
do organismo por meio Heptico (Cl heptico)
e/ou excreo urinria (Cl renal)
Alguns frmacos podem ser eliminados
inalterados na urina
Cefalexina
Atenolol
Metformina
Enalapril
Amoxicilina
Ajuste de dose em pacientes portadores de

doenas renais
6
Clearance renal
A taxa de filtrao glomerular medida pelo
clearance de creatinina
Creatinina no nem reabsorvida nem secretada
Clearance (mL/min) = (Concentrao de creatinina x
Volume da urina )/ Concentrao de creatinina no
soro
Creatinina srica: marcador indireto
Desidratao, hipovolemia e/ou catabolismo proteico
alteram o resultado
Clearance heptica
Frmacos extensamente metabolizados pelo
sistema heptico no devem ser usados no
tratamento de pacientes com diferentes graus
de insuficincia heptica
Metoprolol
Propranolol
Verapramil
Imipramina
Diazepan
Fluoxetina
Ajuste de dose em insuficincia heptica

Como se avalia a funo heptica?
Meia vida
Tempo necessrio para diminuir em 50% a
concentrao plasmtica de um frmaco;
Frmacos de meia vida curta no apresenta
acmulo aps mltiplas doses;
So necessrios 4 a 8 meia-vidas para alcanar
o estado de equilbrio;
Frmacos de meia vida curta, no caso de efeito
de rebote, o desmame tem que ser gradual
10
Meia vida
Paroxetina (T(1/2) = 15 a 22h) X Venlafaxina (T(1/2) 5h)
No segundo, a interrupo abrupta so mais sentidas
que no primeiro.
Frmacos de meia vida longa como a fluoxetina

(53h), sero necessrios 12 a 14 dias para alcanar
o estado de equilbrio;
11
Meia vida
Frmacos de meia vida longa e alto ndice
teraputico
Dose de ataque
Leflunomida (200h)
Frmacos de Baixo ndice teraputico

No se utiliza dose de ataque
ndice teraputico: Razo entre a dose
mxima tolerada e a dose mnima eficaz.
Digoxina (meia vida de 39h)
Varfarina (meia vida de 37h)
Fenitona
12
Meia vida
Eliminao total de frmacos de meia vida
longa pode durar meses
Em casos de intoxicao so necessrias
estratgias para favorecer a eliminao
Alcalinizao da urina
Utilizao de colestiramina
Leflunomida passa de 150 para 3 dias
13
Meia vida
Vantagens de frmacos de meia vida longa
No h necessidade de interrupo gradual
No comprometimento da terapia por perda
de dose
Anlodipino (Meia Vida de 50h)
O efeito s acontecer aps 72h
Atenolol (meia vida de 6h)
Perda da dose compromete a terapia em
poucas horas.
14
Biodisponibilidade
um processo dependente dos processos
de absoro e metabolismo heptico
Diminuio na absoro e aumento do
metabolismo diminuem a biodisponibilidade
Fatores que influenciam na

biodisponibilidade
Jejum
Alimento
Presena de metais
cidos (frutas ctricas)
Bases (alimentos adstringentes)
15
Biodisponibilidade
Fatores que influenciam na
biodisponibilidade
Indutores enzimticos
Inibidores enzimticos
Frmacos lipossolveis se beneficial com uso
ps prandial
Praziquantel
Propranolol
hidralazina
16
Farmacocintica em Pediatria
Essa etapa da vida marcada por rpidas
mudanas
fisiolgicas
que
so
acompanhadas de variaes marcantes em
processos farmacocinticos
Alterao do pH gstrico
Tempo de esvaziamento gstrico
Motilidade Gastrointestinal
Variaes de massa muscular
gua corporal total
Protenas plasmticas
Enzimas do metabolismo
17
Frmacos hidrossolveis apresentam
diminuio da excreo urinria em
indivduos recm-nascido
Penicilinas
Gentamicina
Meia vida de:
8h em prematuros
6h em recm-nascidos (1 semana)
3h em crianas a partir de 1 ano.
18
Ajuste de dose em Crianas
19
Paciente de 8 meses tem diagnstico
de pneumonia. Sabendo que a dose de
adulto da penicilina usada para tratar
pneumonia equivale a 500mg a cada 8
horas, qual a dose que a criana deve
usar?
Aproximadamente 27mg
20
Paciente XX, 25kg precisa usar um
metoclopramida. Sabendo que a dose
usual de adulto equivale a 10mg a cada
8h, qual a dose a ser administrada na
criana?
Aproximadamente 3,6mg
21
Criana de 10 anos necessita usar
ibuprofeno para aliviar febre e dor de
cabea causada por uma infeco viral.
Sabendo que adulto utiliza 400mg a
cada 6 horas, qual a dose para a
criana?
Aproximadamente 182mg
22
Farmacocintica em Idosos
Mudanas fisiolgicas em idosos
predispem a reaes adversas a
medicamentos:
gua corporal
Massa muscular
Gordura corporal
Albumina srica
Massa renal
Fluxo sanguneo heptico
Alterao gastrointestinal
23
Diminuio da biodisponibilidade de
frmacos cidos
Cetoconazol
Itraconazol
Cinarizina
Aumento da biodisponibilidade de
frmacos com metabolismo heptico
Propranolol
Morfina
Nifedipino
Verapramil
24
25
Farmacocintica na Insuficincia
Renal
26
Farmacocintica na Insuficincia Renal

Funo vital dos rins
Manter a homeostase
Excreo de resduos metablicos
Sntese e liberao de renina
Sntese e liberao de eritropoietina
Regulao dos fluidos extracelulares
Composio dos eletrlitos
Equilibro acidobsico
27
28

Leso aguda dos rins
Leso mais comum: Insuficincia Renal
Aguda
Declnio agudo da Taxa de Filtrao
Glomerular
Azotemia e acmulo de resduos de hidrognio no
sangue
Leso Renal Aguda

Condio complexa que engloba desde elevao de
creatinina at anria
29
30
31
32

Insuficincia Renal Crnica
Deteriorao progressiva da funo renal
aps exposio a compostos qumicos a longo
prazo
Inicialmente ocorre adaptao, sobrecarregando
os nfrons no comprometidos
Desenvolvimento de glomeruloesclerose seguida
de atrofia tubular e fibrose intersticial.
Sobrecarga nos glomrulos remanescentes
causam danos mecnicos e alterao da
permeabilidade
33
34

Ao de AINES e IECA alteram o
balano Constrio e Dilatao
Inibio de prostaglandinas
vasodilatadoras
Inibio da constrio arteriolar aferente
pela Angiotensina II
Diminuio da filtrao glomerular e IRA
35

Leso glomerular
Lugar inicial de exposio qumica
Ciclosporinas, anfotericina B e
gentamicina diminuem a TFG
Complexos imunes podem causar leso
Glomerulonefrite
Liberao de Espcies Reativas de Oxignio
Substncias qumicas servem como hapteno
36

Avaliao da Funo Renal
Volume da urina
Aumento do volume e diminuio da
osmolaridade indica alterao do ADH
pH
Composio (eletrlitos, glicose, protena)
Glicosria indica alterao da reabsoro tubular
Excreo de protena indica leso glomerular
Enzimria
Fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, etc.
37

Avaliao do soro e da urina
A taxa de filtrao glomerular medida pelo
clearance de creatinina
Creatinina no nem reabsorvida nem secretada
Clearance (mL/min) = (Concentrao de creatinina x
Volume da urina )/ Concentrao de creatinina no
soro
Creatinina srica: marcador indireto
Desidratao, hipovolemia e/ou catabolismo proteico
alteram o resultado
38
39

Frmacos que necessitam de ajuste
posolgico na insuficincia renal
Ver Tabela
40

Ajuste de Dose em Pacientes que fazem
Hemodilise
Ver Tabela
41
Farmacocintica na Insuficincia
Heptica
42
Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Fgado: Principal rgo responsvel por
biotransformao
Maior exposio a substncias qumicas
em geral
Susceptvel a disfuno heptica
Dano celular pode levar a falncia do
rgo.
Apresentam diferentes respostas a danos
agudos e crnicos
43

Localizao estratgica: entre o TGI e o
restante do organismo
Facilita a manuteno da homeostase
metablica
Trato Gastrointestinal
Veia Porta
Circulao sistmica
44

Primeiro rgo a ter contato com:
Nutrientes
Vitaminas
Metais
Substncias qumicas em geral
Toxicantes do meio ambiente
Produto de metabolismo de bactrias
As substncias poder ser

Metabolizadas
Armazenadas
Excretadas via bile
45
46
Fisiologia do fgado
Funes do fgado e consequncia de danos
47
Fisiopatologia do fgado
Mecanismos e tipo de danos hepticos
48
Morte celular
Necrose
Edema celular
Quebra celular
Desintegrao nuclear
Influxo de clulas inflamatrias
Deteco a partir de anlises bioqumicas (ALT
e GGT)
49
Morte celular
Apoptose
Diminuio do volume celular

Fragmentao nuclear
Formao de corpos apoptticos
Ausncia de inflamao
Evento celular nico
Retirada de clulas no mais necessrias
(envelhecidas)
50
Morte celular
Danos induzidos por xenobiticos
Peroxidao lipdica
Ligao a macromolcula
Leso mitocondrial
Ruptura de citoesqueleto
Influxo macio de clcio
51
Colestase canalicular
Diminuio do volume de bile formada
Dificuldade em secretar solutos especficos
pela bile
Caracterstica
Elevao dos nveis sricos de bilirrubina
Diminuio da excreo de bilirrubina leva a acmulo
pele, olhos e urina (marrom-escura)
Quando induzida por substncias qumicas,

podem ser transitria ou crnica.
52
53
Colestase canalicular
A ao de causar colestase pode ser nica
ou mltipla
Clorpromazina
Diminui a captao de cidos biliares
Diminui a contratilidade canalicular
Estrgenos
Diminui a captao de cidos biliares pela Na,KATPase
Reduzem o numero de transportadores de sais
biliares
54
Leso do Ducto Biliar
Leso intra-heptica (que transporta a bile do
fgado para o TGI)
Colestase colangiodestrutiva
Elevao srica da fosfatase alcalina
Elevao de sais biliares e bilirrubina sricos
Exposio nica ao xenobitico

colangiodestrutivo
Edema do epitlio biliar
Fragmento de clulas danificadas no lmen do
trato biliar
Infiltrao de clulas inflamatrias no trato portal
55
Leso do Ducto Biliar
Exposio crnica ao agente
colangiodestrutivo
Fibrose semelhante cirrose
Pacientes submetidos antibioticoterapia

podem apresentar uma condio rara
denominada sndrome do desaparecimento de
ductos biliares
56
Dano sinusoidal
Sinusoides
Canais entre os hepatcitos por onde o
sangue passa atravs do fgado
Obstruo causa acmulo de sangue no rgo
Pode ocorrer ruptura dos canais
Ocasionado por alguns alcaloides
57
Esteatose heptica
Armazenamento de lipdeos nos
hepatcitos
Ocorre por distrbios do metabolismo de
lipdeos
Xenobiticos podem influenciar de maneira
reversvel e no provoca morde dos
hepatcitos
Etanol um dos principais responsveis
Inmeras condies clnicas est associado

ao acmulo de lipdeos no fgado
Obesidade
Resistncia insulina
58
59
60
Fibrose e cirrose
Fibrose:
Acmulo de grande quantidade de fibra
colgenas em resposta a uma inflamao ou
dano direto
Exposies crnicas substncias qumicas
podem causar leso heptica que as clulas
so substitudas por tecido fibroso cicatricial.
61
Fibrose e cirrose
Cirrose
Presena de tecido fibroso rodeado de
ndulos de hepatcitos em regenerao
Fgado passa a ter capacidade mnima de
realizar funes essenciais
Processo irreversvel e de prognstico ruim
Ocasionado por repeties sucessivas
substncias qumicas.
62
63
Tumores
Neoplasia induzida qumicamente
Hepatcitos
Ducto biliar
Angiosarcomas em clulas sinusides
Associados a uso de andrgenos e alimentos
ricos em aflatoxinas.
Associados ao uso de contraste radiolgico
Torotrast (dixido de trio radioativo)
64
Danos hepticos induzidos por
xenobiticos
65
Danos hepticos induzidos por
xenobiticos
Tecido heptico possui tropismo para
muitos toxicantes
Localizao
Processos especializados
Elevada capacidade de biotransformao
Sistemas experimentais para avaliar dano

heptico
Cultura de clulas (in vitro)
Modelos animais
Animais nocauteados
66

Ajuste de dose na Insuficincia
heptica
Achados laboratoriais
Bilirrubina
Protena Srica
Tempo de protombina
Frmacos hepatotxicos
Diminuem as enzimas CYP-450
Diminuem o clearance heptico
Aumentam a meia vida
67

Frmacos de extrao heptica
Baixa
cido valprico
Carbamazepina
Diazepam
Fenitona
Vafarina
Alta
Propranolol
Morfina
Lindocana
68

Condies clnicas de alterao da
Farmacocintica:
Ascite
Edema
Cirrose heptica
Hipoalbuminemia
69

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Frmacos que tem efeitos adversos

Ajuste de dose em pacientes portadores de

Ajuste de dose em insuficincia heptica

Frmacos de meia vida longa como a fluoxetina

Frmacos de Baixo ndice teraputico

Fatores que influenciam na

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Leso Renal Aguda

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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Farmacocintica na Insuficincia Heptica

As substncias poder ser

Diminuio do volume celular

Quando induzida por substncias qumicas,

Exposio nica ao xenobitico

Pacientes submetidos antibioticoterapia

Inmeras condies clnicas est associado

Sistemas experimentais para avaliar dano

Farmacocintica na Insuficincia Heptica

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