ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL ISQUEMICA

Epidemiologa
Aspectos Fisiopatolgicos de la APOPLEJIA DE
ORIGEN ISQUMICO
La oclusin repentina de un vaso intracraneal reduce la irrigacin en la regin enceflica que
el vaso irriga. Las consecuencias del riego reducido dependen de la circulacin colateral, que
a su vez est sujeta a la anatoma vascular de cada persona, al sitio de la oclusin y
probablemente a la presin sangunea sistmica. La interrupcin completa de circulacin
cerebral origina la muerte del tejido enceflico en 4 a 10min; cuando esta es menor de 16 a
18 ml/100 g de tejido por minuto se produce un infarto en unos 60 min y si la irrigacin es
menor de 20ml/100 g de tejido por minuto aparece isquemia sin infarto, a menos que se
prolongue durante varias horas o das. Si la irrigacin se reanuda antes de que haya muerto
un gran nmero de clulas, el individuo experimenta nicamente sntomas transitorios, como
es el caso de la TIA. El tejido que rodea al centro del infarto sufre de isquemia, pero su
disfuncin es reversible y por ello se le conoce como zona de penumbra isqumica. Esta zona
se observa en las tcnicas imagenologicas de perfusion-difusion con MRI (vase despus en
este captulo y las fi gs.370-15 y 370-16). Si no se producen cambios en la irrigacin,
finalmente la penumbra isqumica culminara en un infarto y por este motivo el objetivo de la
revascularizacin es salvar la penumbra isqumica.
El infarto cerebral focal ocurre por dos mecanismos (fi g. 370-2): 1) la ruta necrtica, en la
que la degradacin del citoesqueleto celular es rpida, principalmente al faltar sustratos
energticos a la clula y 2) la ruta de la apoptosis, en que la clula esta programada para
morir. La isquemia produce necrosis al privar a las neuronas de glucosa, que a su vez impide
la produccin de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en las mitocondrias.
Sin este compuesto fosfatado, las bombas inicas de la membrana dejan de funcionar y las
neuronas se despolarizan, con lo que aumenta la concentracin intracelular de calcio. La
despolarizacin tambin provoca la liberacin de glutamato en las terminaciones sinpticas y
el exceso de esta sustancia fuera de la clula es neurotxico puesto que activa los receptores
postsinapticos de glutamato, lo que aumenta la penetracin de calcio a la neurona. La
degradacin de lpidos de la membrana y la disfuncin mitocondrial originan radicales libres,
que provocan la destruccin cataltica de las membranas y probablemente daan otras
funciones vitales de las clulas. La isquemia moderada, como la que se observa en la zona
de penumbra isqumica, favorece la muerte por apoptosis, donde las clulas se destruyen
das o semanas despus. La fiebre acenta de manera dramtica la isquemia, al igual que la
hiperglucemia [glucosa >11.1mmol/L (200 mg/100 ml)], lo que justifica suprimir la
hipertermia y evitar la hiperglucemia en la medida de lo posible. Constantemente se estn
investigando la hipotermia y otras estrategias neuroprotectoras.

CLOPIDOGREL
El clopidogrel se ha autorizado para los individuos con angina
inestable o infarto agudo del miocardio sin elevacin de ST (NSTEMI,
non- ST-elevation acute myocardial infarction) combinado con cido
acetilsaliclico; y pacientes con infarto del miocardio con elevacin de
ST (STEMI, ST-elevation myocardial infarction), infarto reciente del
miocardio, apopleja o angiopata perifrica establecida. Para el
NSTEMI, la dosis de carga es de 300 mg seguida de 75 mg diarios de
clopidogrel con una dosis diaria de cido acetilsaliclico de 75 a 325
mg. En los sujetos con STEMI, la dosis es de 75 mg diarios de
clopidogrel con cido acetilsaliclico, como ya se describi; y para el
infarto reciente del miocardio, apopleja o angiopata perifrica, la
dosis es de 75 mg diarios.(1)
El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina y rara
vez se vincula con neutropenia. Se ha notificado prpura
trombocitopnica trombtica relacionada con el clopidogrel. Debido a
su mejor perfil de efectos secundarios y requerimientos de dosis, se
prefiere el clopidogrel respecto de la ticlopidina. Los efectos
antitrombticos del primero dependen de la dosis; en las 5 h que
siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la
actividad plaquetaria. (1)
La dosis de mantenimiento del clopidogrel es de 75 mg/da, que logra
la mxima inhibicin plaquetaria. La duracin de ese efecto
antiplaquetario es de siete a 10 das. El clopidrogrel es un profrmaco
que se activa por medio de la isoforma CYP2C19 de la enzima
citocromo P450. Debido a una herencia con polimorfismo de un solo

nucletido en CYP2C19, algunos individuos metabolizan mal el

clopidogrel y tienen mayor riesgo de padecer acontecimientos
cardiovasculares por el efecto inadecuado del frmaco. La FDA
recomienda realizar genotipificacin de CYP2C19 para identificar a
estos pacientes y recomienda a los mdicos prever la posibilidad de
otros tratamientos en quienes la metabolizan mal. Sin embargo, los
estudios ms recientes cuestionan el efecto que tiene el metabolismo
de CYP2C19 en el resultado. Los frmacos que alteran la funcin de
CYP2C19, como el omeprazol, deben administrarse con cautela
mientras se esclarece la importancia del estado de CYP2C19. (1)

Mecanismo de accin:
Su mecanismo de accin es idntico al de la ticlopidina.El clopidogrel
inhibe selectivamente el receptor P2Y12, que es uno de los receptores
plaquetarios de ADP. Estos receptores tienen 7 dominios
transmembrana y estn acoplados a protenas G inhibidoras. A travs
de la unin selectiva al receptor P2Y12, el clopidogrel antagoniza la
inhibicin inducida por el ADP de la actividad de la adenilciclasa, que
resulta en un incremento de adenosinmonofosfato cclico (AMPc).(2)
Estos valores elevados de AMPc causan un estado refractario de la
plaqueta y evitan los cambios conformacionales de los receptores GP
IIb/IIIa, obviando la agregacin plaquetaria. As pues, el clopidogrel
interfiere con las vas de sealizacin intraplaquetaria que conduce a
la activacin de la GP IIb/IIIa(2)

Farmacocintica:
El clopidogrel es un producto inactivo in vitro que se absorbe
rpidamente en el tracto gastrointestinal alto y se oxida en el hgado,
va CYP3A4, convirtindose en el metabolito activo. La accin
antiplaquetaria se observa a las pocas horas de la toma oral de una
sola dosis, pero una inhibicin constante y estable se alcanza a los 8
das de administracin de 75 mg/da. (2)
Una dosis de carga de 600 mg inhibe casi completamente la
agregacin plaquetaria unas 2 h, mientras que con una carga de 300
mg se necesitan de 24 a 48 h para obtener el mismo grado de
inhibicin de la agregacin. (2)
El clopidogrel se elimina por las heces y la orina. La biodisponibilidad
de clopidogrel no se modifica con la administracin simultnea de
atenolol, nifedipino y digoxina, entre otros. La administracin
simultnea con heparina y aspirina no prolong el tiempo de sangra
en individuos sanos. Cuando se suspende la administracin de
clopidogrel, su efecto tarda unos 5 das en desaparecer. (2)

Dosis:
Los pacientes que van a ser tratados con un stent intracoronario
deben recibir una dosis de carga de 600 o 300 mg, dependiendo de si
se administra 2 h antes o 24 h antes del intervencionismo
percutneo. La dosis de mantenimiento es de 75 mg/da y debe

asociarse siempre con dosis bajas de aspirina durante al menos un

mes. Si el stent es recubierto, se recomienda que la asociacin se
mantenga durante al menos 9-12 meses, ya que se han descrito
trombosis tardas con estos stents. (2)

Efectos secundarios:
El principal efecto secundario es la hemorragia pero, a diferencia
la ticlopidina, no produce neutropenia ni trombocitopenia.
pacientes que deben someterse a una ciruga mayor, como
revascularizacin coronaria, es recomendable suspender
clopidogrel 5 das antes para evitar un exceso de sangrado. (2)

de
En
la
el

Indicaciones:
En el intervencionismo coronario, est indicado en la prevencin de la
trombosis del stent intracoronario. Asociado con la aspirina se
administra tambin en pacientes con sndrome coronario agudo sin
elevacin del segmento ST20, y hay datos recientes de su eficacia en
el infarto agudo de miocardio con elevacin del segmento ST
administrado conjuntamente con aspirina y fibrinolticos21. (2)

Resistencia:
Al igual que con la aspirina, se ha descrito una falta de respuesta al
clopidogrel, cuyo porcentaje es altamente variable dependiendo de la
tcnica utilizada para su medicin. Datos de Gurbel et al demuestran
que solamente en un 8% de los pacientes tratados con stent que
recibieron 600 mg de clopidogrel fue posible detectar reactividad
plaquetaria, mientras que este porcentaje aumentaba al 28% cuando
los pacientes slo haban recibido 300 mg de clopidogrel. La
respuesta variable a la accin del clopidogrel, aparte de la dosis
administrada, puede estar tambin en relacin con problemas de
absorcin intestinal, conversin heptica en el citocromo CYP3A4,
interacciones con otros frmacos, especialmente las estatinas, y con
polimorfismos del receptor, entre otros. (2)
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
1.- Katzun pag.613-615
2.-Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:2H-10H Pag.4 y 5