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La matriz extracelular
Un Jamie Davies,
Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Escocia, Reino Unido
La matriz extracelular es el componente de tejido que se encuentra
inmediatamente fuera y
entre las clulas en animales y plantas.
Las clulas, la matriz extracelular (ECM),
y la interfaz entre ellos
Los tejidos de un organismo multicelular contienen dos principales
componentes, thecellsthemselves, onwhichmostbiological
la investigacin se ha centrado tradicionalmente, y el material que
se encuentra entre las clulas. Este material se denomina la extramatriz celular, por lo general abreviado como "ECM". La relacin de
volumen de tejido ocupado por ECM a la ocupada por las clulas
vara de menos de 1:10 (por ejemplo, en los msculos) a ms de
10: 1 (por ejemplo, en los tendones, cartlago y hueso). Durante muchos aos,
ECMwasdismissed asarelatively inert'groundsubstance '
cuya nica funcin estaba haciendo las maletas. Sin embargo, tiene ahora
quedado claro que el ECM es mucho ms compleja que
que antes se supona y que la interaccin con la rodea
ing matriz es uno de los principales controles de comportamiento de la clula.
Las funciones principales de ECM son para llenar el espacio entre las clulas,
para proporcionar una barrera que asla los tejidos entre s, a
proporcionar seales de navegacin para las clulas migratorias, para
proporcionar
seales que alteran el comportamiento celular, y para secuestrar biolgica
CALLY compuestos activos, tales como factores de crecimiento.
ECM de un tipo u otro es una caracterstica de todos
organismos multicelulares. En las plantas, ECM aparece principalmente
como las paredes celulares, mientras que en los tejidos animales y como aparece
en dos principales
formas: la membrana basal y la matriz estromal (
Figura 1
).
Las membranas basales son finas capas de gel de ECM que
la base de lminas de clulas epiteliales, la membrana basal
separar eficazmente el epitelio de subyacente
tejidos conectivos. Matriz estromal se asocia con
'' tejidos conectivos, y es habitualmente fibrosa, en particular
en los tejidos de soporte de carga, tales como paredes de las arterias, tendones,

cartlago y la piel. Algunos ECM del estroma tambin se mineraliza,

para producir hueso.
La ECM es una mezcla de muchos diferentes molecular
componentes que vara entre los organismos y tambin
entre los tejidos dentro de un organismo, ya veces tambin
vara con la edad de desarrollo. La estructura interna de
el ECM est muy bien organizada, la organizacin que surge
en parte, de las propiedades innatas de su constituyente
molculas y en parte de las actividades de las clulas que
producirlo. Las clulas incrustadas en el ECM hacen contacto con
que principalmente a travs de molculas de receptor matriz especializados.
Estos permitir que las clulas se adhieran a la matriz y tambin pueden
sealar la presencia de determinados componentes de la matriz a la
maquinaria interna de la clula, lo que permite a la matriz
controlar el comportamiento celular. El ECM no es una estructura esttica,
pero est en constante remodelacin por las clulas dentro y
alrededor de ella y por las influencias opuestas de la sntesis de MEC
y su destruccin por las enzimas proteolticas.
En este artculo se describen los principales componentes de la
ECM en los tejidos de plantas y animales, la forma en que se sintetizan
y organizados, y cmo los receptores de ECM funcionan. A continuacin, se
dar una visin general de cmo el ECM es utilizado por las clulas para permitir
que se muevan, para construir figuras complejas y tejidos a
diferenciarse en diferentes tipos de clulas especializadas.
Por ltimo, se revisar brevemente las enfermedades que surgen cuando
la formacin y mantenimiento de la ECM y ECM
receptores sale mal.
Celulosa paredes celulares vegetales
Las clulas de plantas difieren de las de los animales en ser
rodeado por una gruesa capa de ECM altamente especializado
llamada la pared celular.Como la mayora de los ECM, las paredes celulares de
las plantas derivan
theirstrengthfrombindingstrongfibrestogetherinadense
matriz - adesignreminiscentoftheglass-reinforcedplastic
utilizado en cascos de barcos y aviones ligeros. A diferencia de la ECM de
Contenido del artculo
Artculo secundaria
. Las clulas, la matriz extracelular (ECM), y la interfaz
Entre ellos
. Celulosa paredes celulares vegetales
. MolecularComposition, SynthesisandOrganizationof

ECM Animal
. ECM Receptores de su especificidad y transmembrana
interacciones
. La afectacin de la ECM en la motilidad celular
. La afectacin de la ECM en el desarrollo embrionario
. Diferenciacin derivan de interacciones con el ECM
. La adhesin mediada por la transduccin de seales
. Enfermedades de la ECM
Epitelial
celda
estromal
ECM
Los fibroblastos
Stano
membrana
Figura 1 Diagrama de un tejido animal idealizado que muestra los dos principales
tipos de ECM: una membrana basal subyacente a las clulas epiteliales de la
tejido y un ECM del estroma que rodea a las clulas de la parte de
mesenquimales
el tejido.
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clulas animales, sin embargo, ECM pared celular vegetal se basa casi
enteramente en hidratos de carbono, siendo slo un poco de protenas
involucrado. Las fibras de las paredes celulares de las plantas se componen de
una
largo de hidratos de carbono, no ramificado llamado celulosa. Celulosa,
que consiste en largas cadenas de monmeros de glucosa enlazadas, es
unusualinthatitisnotmadeinsidecellsandsecreted, butis
ms bien hecho dentro de la membrana de plasma de celulosa
sintetizar partculas incrustadas en esa membrana. Recin
molculas de celulosa hechas son capaces de auto-ensamblan (asocomieron sin ms ayuda) en fibras, cada una de las cuales es una
paquete de cerca de 100 cadenas de celulosa individuales. los
orientacin precisa de cada conjunto de cadenas de celulosa
parece estar organizada por una red de microtbulos
situado justo debajo de la membrana plasmtica de la clula.
Fibras de celulosa individuales se entrecruzan por largo
cadenas de polisacridos ramificadas de hemicelulosa, que

tiene una composicin algo variable en trminos de azcar

cadenas. La red de fibras de celulosa reticuladas mediante gruesas
cadenas de hemicelulosa delgadas est incrustado en una matriz de tipo gel
de complejos, polisacridos cargados negativamente llamados
pectinas. Adems, la pared puede contener pequeas cantidades
de protenas para reforzarla o para darle especializada
propiedades, y las paredes celulares de manera secundaria espesado
( '') leosas plantas contienen lignina, un polmero aromtico de
alcoholes que se reticula covalentemente por peroxidasas para
formar el duro ECM, insoluble de madera.
Composicin Molecular, Sntesis y
Organizacin de los Animales ECM
Animal ECM se compone principalmente de glicoprotenas y
proteoglicanos, muchos de los cuales son capaces de unirse a especfica
sitios en otras glucoprotenas de la MEC de manera que la matriz
se convierte en un gel altamente reticulado. Hay aproximadamente
100 ECM componentes conocidos, ms si se incluye
molculas tales como factores de crecimiento que no son estructuralmente
parte de la matriz pero que se unen a la misma, pero la mayora ECM
el material se explica por unos tipos dominantes de
molcula.
los colgenos
Los colgenos son, posiblemente, las protenas dominantes de la
ECM. Ellos constituyen una gran familia de al menos 19 relacionados
glicoprotenas, numerados en una serie de colgeno I
colgeno XIX. Todos se basan en una estructura llamada la triple
hlice, atightright-handedhelixofthreeindividualcollagen
cadenas, cada cadena individuo que tiene la estructura de una izquierda
handedhelix.Theaminoacidsequenceofthosepartsofthe
cadena de colgeno participan en la triple hlice es inusual.
Debido a la forma que la triple hlice se enrolla, cada
terceros aminoacidfaces towardsthecentreofthe helixwhere
hay muy poco espacio. Slo el aminocido ms pequeo,
glicina, puede encajar en esta ubicacin, por lo que la triple hlice de formacin
secciones de colgenos todos tienen residuos de glicina cada tres
aminocidos. Alrededor de una quinta parte de los otros aminocidos consistir
de la prolina y la hidroxiprolina, que puede hacer de hidrgeno
enlaces que estabilizan la estructura helicoidal.
Los colgenos son sintetizados por el secretora normal de
va, pero se modifican en el retculo endoplasmtico
y el aparato de Golgi de modo que muchos prolinas son hidro-

xylatedtobecomehydroxyproline. Thecollagen chainsare

estabilizado an ms por la formacin de enlaces disulfuro, y
hidratos de carbono complejos se aaden a la no-triple hlice
regiones de las molculas. Las clulas no secretan colgenos
directamente, sino que secretan grandes precursores llamados procollagens que tienen dominios 'extra' en cada extremo de los pptidos
ofamaturecollagen.Thesedomainsarecleavedoffoutside
la clula por proteasas especficas, y una vez ms libre de ellas
cadenas de colgeno pueden asociarse entre s para formar
fibrillas, que se alinean unos con otros para formar fibras ms grandes.
Colgeno de los tipos I, II y III de la cuenta de cerca del 90% de todos
de colgeno en el cuerpo, y formar fibrillas fuertes. En la vida, la mayor parte
fibrillas individuales se componen de una mezcla de estos
colgenos y tambin puede incluir pequeas cantidades de la otra
colgenos fibrilares (por ejemplo, V y XI), con los tipos de colgeno IX,
Fibrillas de revestimiento XII y XIV que alteran su pegajosa o resbaladiza
propiedades. Si bien estos colgenos fibrilares son comunes en
tejido conectivo, las membranas basales de los epitelios
por lo general contienen un colgeno, colgeno muy diferente IV,
que forma geles tridimensionales en lugar de fibrillas. En
A diferencia de estos colgenos comunes, algunos tipos son
expresado slo en un pequeo nmero de sitios en el cuerpo.
elastina
Es importante que los tejidos del cuerpo de muelle de nuevo en
forma despus de la deformacin; ejemplos de tejidos en los que esta
la capacidad se incluyen particularmente vital arterias, piel y
tendones. Gran parte de la elasticidad necesaria se consigue mediante una
red aleatoria de las fibras elsticas incrustados en el ECM.
Estas fibras dependen de sus propiedades mecnicas en el
elastina protena.
La elastina se sintetiza y se secreta como una pre soluble
cursor, tropoelastina, que forma las fibras elsticas de asociacin
cin con otros componentes de la MEC, principalmente fibrillins 1 y 2
(vea abajo). Las fibras se estabilizan por una enzima llamada
lisil oxidasa, que deaminates aminocidos lisina especfica
intheelastinmoleculeandallowsthefibrestobecovalently
reticulada. El equilibrio de las fibras elsticas de la elastina y de la
fibras relativamente inelsticas de colgeno, que vara entre
diferente ECMs, se cree que es un regulador clave de su
propiedades mecnicas.
Fibrillins

Fibrillins 1 y 2 son dos protenas muy similares que hacen

finas microfibrillas en el tejido conectivo. estas microfibrillas
formascaffoldonwhichelastinislaiddowntomakeelastic
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fibras, andmayalsoplayotherless-wellunderstoodrolesin
la estabilizacin de ECM.
fibronectinas
Fibronectinas son una familia de protenas producidas por
corte y empalme alternativo de un solo gen. Algunas formas de
fibronectina permanecen solubles y se pueden encontrar en la sangre
plasma, mientras que otros se asocian en fibrillas con enlaces disulfuro
en el ECM. Cada molcula de fibronectina, en s un dmero de
dos pptidos de fibronectina, contiene sitios de unin para una
variedad de otras molculas, tales como sulfato de heparn
proteoglicanos, integrinas y colgenos. Por lo fibronectinas
tanto sirven para unir los diferentes componentes de la ECM
juntos, y para servir como sitios de la ECM a la que las clulas
se puede unir (ver abajo).
hidroxiapatita
Quizs el ejemplo ms obvio de ECM en el cuerpo es
proporcionado por el esqueleto seo. Los huesos se componen de una
ECM altamente especializada que se compone de colgenos y
otras protenas embebidas en una matriz mineral de hidroxyapatite. La fijacin de este mineral es controlado por
una serie de protenas, por ejemplo osteoclacin y osteonectina,
producida por las clulas especializadas llamadas osteoblastos.
laminina
Lamininas son grandes protenas ECM, por lo general la forma de una
crucifijo, thatarecomposedofthreedifferenttypesofchain,
calleda, bandg.Thethreeshortarmsofthecrossrepresent
los extremos N-terminal de cada cadena, mientras que la media y Cporciones terminales de las cadenas corren juntos por el largo
brazo de la cruz. Hay varios tipos de a, b y g
cadenas, y estos pueden asociar promiscuamente para generar
muchos tipos de laminina (por ejemplo, laminina-1 de los edificios A1, B1,
g1chains
laminina-2 tiene a2, b1, g1chains, etc.).

Lamininas contienen varios sitios de unin a los receptores

en la superficie celular (vase a continuacin), y a otros componentes de
la matriz celular, tales como colgenos y proteoglicanos.
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs)
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) constituyen una gran familia de
enzimas proteolticas, todos los cuales incluyen iones de metal (zinc
y calcio) para la actividad, y todos los cuales se lisan diversos
Protenas de la MEC tales como colgeno (cada MMP escinde una
diferente gama de componentes de la MEC). MMPs secretadas son
todo producida y secretada a partir de clulas en una forma inactiva
forma pro-enzima, que difiere de la forma activa por
incluyendo un N-terminal de "pro-dominio 'que bloquea las
Sitio activo de MMP. Pro-MMPs se activan cuando estn
s mismos escindido por otras proteasas. algunos secretada
MMPs pueden activar otras MMP (por ejemplo, MMP-3 puede activar
pro-MMP-1andpro-MMP-8), thusbeginningacascadeof
destruccin de la matriz. En lugar de ser secretada, MMP-11 es
embeddedintheplasmamembrane; thismembrane-bound
MMP se cree que es activado por las vas de sealizacin
dentro de una clula, y para ser capaz de activar otra MMPsin
el ECM exterior. Por lo tanto, es un eslabn importante en la
chainthat allowscellstosculptthe inwhichtheyare matriz
incrustado.
Las acciones de las MMPs, que estn dirigidas a destruir
ECM, se antagoniza por los inhibidores tisulares de metalloproteinases (TIMP), de los cuales se conocen al menos tres. los
tasa global de destruccin de la matriz de ECM se determina
en gran medida por el equilibrio entre los TIMPs y MMPs
incrustado dentro de l.
nidogen
Nidogen es una glicoprotena que se encuentra en el stano sulfatado
membranas. Se puede unir a ambos laminina y tipo IV
colgeno, y de ese modo ellos reticulan en una red que es
un componente principal del gel de la membrana basal.
Los proteoglicanos
Los proteoglicanos son un conjunto diverso de molculas caracterizada
por tener carbohidratos muy grandes y complejos adjunto
a un ncleo de protena, la masa de la parte de carbohidratos de la
molcula de ser una gran proporcin de la masa del conjunto.
Los hidratos de carbono complejos se denominan genricamente como
glicosaminoglicanos (GAGs). Hay varios tipos de

ncleo de la protena, y muchos tipos de GAG. GAGs se clasifican

en varias familias (por ejemplo, sulfato de heparn, condroitina
sulfato, sulfato de dermatano, sulfato de queratano y hialuronano;
el "un" es un sufijo general para GAGs), pero dentro de cada uno de
estas familias hay mucha variacin detallada de precisin
secuencias de azcares. Cada ncleo de la protena puede llevar a una variedad
de GAGs, y diferentes ncleos pueden tener el mismo tipo de
MORDAZA.
Los ncleos de protena de los proteoglicanos son sintetizados por
la va secretora normal en el retculo endoplsmico
lum y luego pasar al aparato de Golgi, donde algunos de
sus residuos de serina estn vinculados a travs de xilosa a largo GAG
cadenas que son sintetizadas in situ. En la mayora de los proteoglicanos,
estas cadenas son luego sulfatados por enzimas sulfotransferasa,
los grupos sulfato que dan los GAGs una carga neta negativa.
Los proteoglicanos tienen una variedad de funciones. Muchos pueden ser
obligado por receptores en las clulas, la promocin de clula-ECM adhesin, y alsoby ECMmoleculessuch asfibronectin.Most
puede absorber agua para formar geles hidratados para llenar el espacio en el
ECM, y algunos, en particular el proteoglicanos heparn
sulfato, se unen a una variedad de factores de crecimiento, concentrndose
en el ECM y prevenir su difusin a otro
partes del cuerpo. Ejemplos de los proteoglicanos de la matriz
incluir aggrecan, que representa el 10% del peso de
cartlago y forma un gel hidratado en el que el colgeno
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fibras estn embebidas; lumican, que forma un gel que ayuda

thetransparencyofthecornea; neurocan, whichappearsto
guiar a los nervios en desarrollo a sus blancos cuando el nervioso
sistema de cables a s misma en la vida embrionaria; fibromodulin,
que parece inhibir el ensamblaje de fibrillas de colgeno; y
perlecan, que forma un gel de filtro como en el stano
membranas.
Hay muchos otros componentes en la matriz que,
aunque pueden ser menores, raros o no caracterizado, puede
sin embargo ser muy importante. Los lectores interesados pueden
recomendada para ver el libro de Ayad y coautores

enumerado en la seccin de lectura adicional al final de esta

artculo.
Los receptores de ECM, su especificidad y
Interacciones transmembrana
Las clulas no estn simplemente suspendidas en o descansando en el ECM que se unen a componentes especficos de ECM utilizando una variedad de
receptores cargo en sus membranas plasmticas. Estas
receptores son de varios tipos; algunos consisten de proteoglicanos
latas en el que un ncleo de protena transmembrana osos GAG
cadenas de los tipos que se pueden unir por ECM
componentes, algunos consisten en lectinas unidas a la membrana
(protenas que se unen a grupos de la ECM carbohidratos),
pero los receptores de ECM ms importantes en las clulas animales son
protenas de la familia de las integrinas.
Las integrinas existen como heterodmeros de dos transmembrana
pptidos, un una cadena de integrina y la cadena de la integrina ab. Ah
muchas versiones diferentes de las cadenas A y B, y la
especificidades de unin precisas de un heterodmero de integrina son
determinada por la naturaleza de su ayb cadenas. por
ejemplo, a1b1integrin acta como un receptor para la fibronectina,
mientras a6b1is un receptor para laminina.
IntegrinsthathavenotboundtoanyECMliganddiffuse
libremente en la membrana plasmtica, pero una vez que se unen
ECM se agrupan en la superficie celular e inducen la
formacin de una placa de protena en la cara citoplsmica de
la integrina. La placa incluye protenas tales como Talin y
paxillin, y stos a su vez conectarse a la actina microfilaMent citoesqueleto de la clula. El complejo de integrinas y
citoesqueleto se llama una adhesin focal, o el contacto focal. (En
las clulas epiteliales, las integrinas a6b4 con destino a la laminina-5 se conectan
en lugar de el sistema de filamentos intermedios de citoqueratina,
este tipo de complejo ser llamado un "hemidesmosomas '.) La
Por lo tanto, las integrinas actan como mediadores a travs del cual la
propiedades mecnicas del citoesqueleto se pueden CONnectar a los de la matriz extracelular. esta integracin
del citoesqueleto y ECM es importante para ambos - las clulas utilizan
sus integrinas a "sentir" la disposicin de la matriz y
alinear su citoesqueleto interno adecuadamente. reciprocidad
camente, la tensin generada por el citoesqueleto de las clulas y '
comunicado a la matriz a travs de las integrinas pueden organizar

la imposicin downof nuevas fibras de la matriz a lo largo de las lneas de

fuerza. En
De esta forma, la arquitectura del tejido puede adaptarse a la mecnica
exigencias de la misma (ver ms abajo).
La afectacin de la ECM en la motilidad celular
La funcin de muchos tipos de clulas depende crticamente de su
capacidad de moverse, ya sea a lo largo de su vida (por ejemplo, macro
fagos) o durante el desarrollo embrionario (por ejemplo neural
clulas de la cresta, que migran desde el tubo neural para hacer
los ganglios nerviosos en sitios especficos en otras partes del cuerpo). Clulas
de los animales superiores se mueven generalmente por "rastreo"
(espermatozoides son
una excepcin), y el rastreo depende de la capacidad de una clula
a adherirse a su ECM con la fuerza suficiente para permitir que se
ejercer una traccin, pero no tan fuertemente que se pega en una
lugar (las fuerzas de traccin a s mismos provienen de la
citoesqueleto, reticulado a la matriz a travs de contactos focales).
Por lo tanto, una funcin de ECM es proporcionar una adecuada
sustrato adhesivo para la migracin celular.
Hay mucha evidencia de la importancia crtica de ECM en
migrationhascomefromcultureexperimentsinwhichcells
se colocan en sustratos con una seleccin patrn de superficie,
por ejemplo, rayas de la fibronectina sobre un fondo de
el plastico. Clulas mviles, o partes mviles de las clulas tales como neural
conos de crecimiento (las puntas de las neuritas se extienden), as migran
onfibronectinorlamininbutmuchlesswellonplastic.This
se piensa que es un reflejo de la diferente adhesividad de
las superficies, aunque la adhesin entre las clulas y el sustrato
es notoriamente difcil de medir directamente. El mejor
apoyo a un modelo de adherencia proviene del acuerdo
entre un modelo matemtico de cmo la velocidad de la clula
migracin altera con la fuerza de clula-sustrato
de adhesin y experimentales de datos a partir de cultivos establecidos en
varias concentraciones de laminina. En bajas concentraciones
de la laminina, la velocidad de las clulas mesenquimales es muy baja, pero
se eleva como la concentracin ECM se eleva a un nivel ptimo y
luego cae de nuevo como el ECM llega muy alto
concentraciones (la clula se convierte en 'pegado' al lugar). los
forma de la grfica de la velocidad frente a la concentracin de laminina
partidos de cerca la grfica de velocidad frente adherencia en el
modelo matemtico.

Debe recordarse, sin embargo, que en las clulas vivas,

sealizacin a travs de integrinas, as como la adhesin a travs de
integrinas, podran modular la motilidad celular. La unin de
Componentes de ECM a integrinas pueden, a travs de la integrin! quinasa! rho describe a continuacin, organizar la
maquinaria mviles y el adhesivo de la clula en el primer lugar
y el grado en que los efectos complejos como ste - como
en oposicin a la adhesin sencilla - dominar el control de las clulas
la motilidad sigue sin resolverse.
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La afectacin de la ECM en embrionarias

Desarrollo
Adems de apoyar la motilidad celular en general, el ECM puede
conferir direccin en el movimiento celular. Un ejemplo de ambos
efectos es proporcionado por la gastrulacin del embrin de rana, una
proceso en el que las clulas en un punto de la superficie de la
invaginate embrin (hundirse hacia dentro), y separar en una
corriente de clulas mesodrmicas individuales que migran a lo largo de una
va definida por debajo del epitelio. Antes de esto
sucede, el epitelio secreta una "pista" de la fibronectina
a lo largo de la cual las clulas mesodrmicas migrarn. El rol de
esta pista fibronectina en la orientacin de las clulas es claramente
se demuestra mediante un experimento en el que los embriones eran
inyectada de forma experimental con reactivos que interrumpieron el
capacidad de las clulas para unirse a fibronectina; las clulas todava se
convirtieron
mesodrmico y mviles, pero no fueron capaces de migrar a lo largo
su trayectoria normal y justo pile.
Un requisito similar se observa en las etapas posteriores de
desarrollo cuando las clulas de la cresta neural migran. Estas clulas,
que migrar a sitios especficos del cuerpo para formar neural
ganglios, clulas de pigmento y la mayor parte de la cara, parecen
migrar a lo largo de pistas de fibronectina y laminina, tanto en la vida
embriones y en la cultura. Si los anticuerpos que bloquean la interaccin
ciones entre integrinas y fibronectina y la laminina son
injectedintotheheadsofdevelopingchickembryos, neural
migracin de la cresta est gravemente perturbado.

Adems de actuar como una gua para la migracin, el ECM puede

actuar como una barrera. Nervios crecen, por ejemplo, parecen ser
repelidos por los proteoglicanos que contienen condroitina 6sulfato; esto les mantiene fuera de las reas de desarrollo
cartlago, que son excepcionalmente ricos en este glicano.
Otro ejemplo en el que ECM parece inhibir
desarrollo se ve en la dermis de la piel, donde gran
cantidades de hialuronano separar las clulas mesenquimales.
Desarrollo de los folculos pilosos, lo que implica la venida
juntas de las clulas mesenquimales para formar una muy compacta
agregado, est acompaado por su expresin de la
hialuronano-enzima que digiere CD44. aplicacin experimental
cacin de las enzimas digestivas de hialuronano es a partir de bacterias
suficiente para impulsar la agregacin de clulas incluso en zonas no
que expresa CD44, lo que sugiere que la destruccin de la
hialuronano es suficiente para conducir los primeros eventos de folculo
desarrollo (Underhill, 1993).
ECM desempea un papel en el plegado de lminas epiteliales como
as como en la orientacin de las clulas migratorias, como puede verse en el
el desarrollo de la glndula salival. Este rgano se compone principalmente de
una
"rbol" del epitelio de la saliva que producen muy ramificado,
que se desarrolla por el crecimiento y la ramificacin de un originalmente
tubo epitelial no ramificado. Hacia el final, cada uno en crecimiento
punta del rbol se expande en un bulbo en forma de globo
estructura. Las fibras de colgeno producidas por las clulas que
rodear el crecimiento se acumulan para formar un epitelio
'cuerda' colgeno ejecuta a travs de la superficie del extremo de la
'globo'. Como la rama contina creciendo, el colgeno
cuerda impide el progreso hacia adelante del epitelio
inmediatamente debajo de ella, de modo que a medida que el epitelio libre
cada uno de los avances secundarios, el colgeno obliga a la formacin de una
hendidura profunda. Esta hendidura divide efectivamente el cultivo
epitelio en dos puntas, creando un nuevo punto de ramificacin.
Cada punta crece una nueva expansin en forma de globo, ya que
avances, y se repite el proceso para que las ramas
rama de nuevo (Nakanishi y Ishii, 1989).
En uno de los rganos en desarrollo mejor entendidos, la
rin, manydifferent componentsare matriz requerido para
desarrollo normal. La ramificacin de la orina
recoger conducto epitelio (que, como la glndula salival,

hace un patrn en forma de rbol) requiere proteoglicanos sulfatados

adems de las integrinas que contienen la cadena a3 (Davies et al., 1995;
Kreidberg et al., 1996). la actividad de MMP-9 tambin es posiblemente
necesaria para permitir el crecimiento del epitelio de espacio claro para
en s a travs de la ECM que lo rodea. An no est
sabe si el colgeno juega el mismo papel en el rin que
lo hace en el desarrollo de la glndula salival. La diferenciacin de
mesnquima renal en los epitelios excretor requiere
integrina que contiene la cadena a8 y un ininterrumpido
interaccin entre integrinas que contienen cadenas a6, estratificado
ninandnidogen.Ifanyofthesemoleculesisabsent, normales
el desarrollo del rin falla.
Adems de controlar el desarrollo de clulas de gua
la migracin, agregacin y las oftissues plegables, el ECM
tambin puede controlar el propio proceso de diferenciacin celular.
Diferenciacin derivan de interacciones
con el ECM
Desde hace tiempo se sabe que la eliminacin de las clulas animales de
su contexto normal y cultivndolas en un plato de plstico
suele cambiar su comportamiento. Por ejemplo, los alvolos
oflactatingmammaryglandsconsistofanalmostspherical
quiste de las clulas epiteliales que secretan leche, y esto quiste es
rodeado de un ECM dispuesto como un stano bro
brana. Si estas clulas se retiran de su contexto normal de
y se coloca en una placa de cultivo de plstico, forman un plano simple
monolayerofcellsandceasetoproducemilk, evenwhenall
de las hormonas apropiadas se aaden a la cultura
medio. Despus de un tiempo, muchos mueren por apoptosis ( "clula
suicidio').
Si, sin embargo, las clulas se suspenden en un ECM artificial,
van a sobrevivir, forman quistes muy parecido a los de un verdadero
glndula mamaria, y la produccin de leche, siempre que el
ECM artificial contiene laminina. Las clulas son ahora conocidos
para obligar a la laminina a travs de las integrinas, y esta unin desencadena una
en cascada (vase ms adelante) que resulta en la produccin de leche de
sealizacin
cin y la supervivencia celular (Pullan et al., 1996). En la vida, la
cese de la produccin de leche (en el destete) se acompaa
por destruccin de los alvolos, que tienen que ser formado nuevo
para el siguiente embarazo. La muerte de las clulas alveolares en
destete sigue a la destruccin de su matriz por MMPs,

La matriz extracelular
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lo que sugiere que la diferenciacin y la supervivencia de lechela produccin de los alvolos es en gran parte bajo el control de la ECM.
El desarrollo del cartlago est acompaada normalmente
por la prdida de la fibronectina de la ECM y por el
diferenciacin de las clulas mesenquimales en condrocitos,
que producen colgeno II, un componente clave de los cartlagos,
en lugar de colgeno I. Si estos condrocitos se colocan en
un ambiente rico en fibronectina, que se desdiferencian
de nuevo en las clulas del mesnquima que producen colgeno I. En
estas clulas, como en otros, la diferenciacin, por lo tanto es
estrechamente controlada por el ECM en el que las clulas encuentran
s mismos.
La adhesin mediada por la seal
transduccin
Adhesin a la ECM se 'inform' al resto de la clula a travs
la capacidad de las integrinas para interactuar con vas de sealizacin.
Mientras que las integrinas no tienden a originar seales cuando
havenotboundtoECMligands, theirbindingtoECMand
su agrupacin resultante en la membrana celular les permite
para formar asociaciones con diversos transduccin de seales
molculas. Una de ellas, que colocates en adhesiones focales
con integrinas y las protenas actina asociado, y Talin
paxillin, isfocaladhesionkinase (FAK;
Figura 2
).Activado
FAK puede fosforilar una variedad de objetivos que controlan
la supervivencia celular, la diferenciacin y la proliferacin.
Las vas de sealizacin que emanan de las integrinas puede
interactuar con seales que se originan en la unin de bastante
unrelatedmolecules, produciendo un anintegratedresponseto
nmero de ligandos que actan sobre una clula de forma simultnea. En muchos
clulas hay un camino provocada por protenas extracelulares
de la familia Wnt, que resulta en la activacin de una
protena llamada b-catenina, que a su vez forma un complejo
con un factor de transcripcin llamado enhancer- linfoide
los factores (LEF) -1and interruptores vinculante para la transcripcin

de un conjunto de genes. Pero esta va se inhibe por una protena

complejo que consta de las protenas de la poliposis adenomatosa
coli (APC), GSK-3b y axina, que destruyen b-catenina
antes de que pueda actuar. El complejo APC-GSK-3b-axina puede
en s ser inhibida, sin embargo, por una enzima llamada integrina
quinasa vinculada (CIC), que se activa por integrinas. los
interactuando molculas, por tanto, realizar una funcin en vez
al igual que el Y lgico utilizado en los mecanismos de bsqueda - solamente
whenWntsANDintegrinligandsarepresentcanb-catenina
activar la expresin gnica.
Otro ejemplo de cmo origina- vas de sealizacin
ing en integrinas estn integrados con otras vas aparece
en el epitelio mamario de- glndula productora de leche
descrito en el apartado anterior. Las clulas de las glndulas mamarias
requerir tanto la hormona prolactina y la extracelular
matriz de laminina molcula antes de que se va a producir leche.
La prolactina se une a su propio receptor, JAK-2, que se convierte
fosforilada y pasa a fosforilar y, por lo
tanto activar un factor de transcripcin, STAT-5, que los conmutadores de
expresin de genes que codifican para protenas de la leche. Ahi esta,
sin embargo, una enzima fosfatasa que antagoniza esta
va y dephosphorylates JAK-2 de manera tan eficiente que la
va se cierra incluso cuando la prolactina est presente. los
unin de laminina para integrinas bloquea la accin de ese
fosfatasa y por lo tanto permite a la va de prolactina a
activar la produccin de leche (Edwards et al., 1998). Una vez ms, la
capacidad de la integrina para inhibir un inhibidor de la otra
va ha creado un booleano "AND".
Ahora hay cada vez ms pruebas de que la agrupacin de
integrinas tambin pueden activar las vas intracelulares que implican
las pequeas GTPasas Rac y Rho, que son famosos por
su capacidad para organizar el citoesqueleto de actina y celular
movimiento. La forma precisa en que las integrinas en el acto
Rac y Rho vas an no est claro, pero es claro que una
vnculo entre las integrinas, por la que est vinculado el citoesqueleto
a la ECM, y los sistemas que controlan la formacin de
citoesqueleto, sera una forma muy poderosa de
la organizacin de la forma celular y el movimiento de acuerdo con la
disposicin de la ECM. An ms intrigante, se
Parece ser que la colocacin de la tensin mecnica en un ECM (por
ejemplo tirando de l en un sistema de cultivo experimental)

s puede causar una mayor agrupacin de integrinas en la

membrana de una clula asociadas a ella. Si esta agrupacin
activa vas de sealizacin asociadas a integrinas, lo haremos
tener una explicacin de cmo las clulas responden a las tensiones establecidas
en la matriz que los rodea. De modo que puedan responder es
fuera de toda duda, y es quizs mejor ilustrado por la capacidad
adhesiones focales
microfilamentos de actina
Las seales de
FAK para descansar
de clulas
FAK
Talin
integrina
, heterodmero
ECM
(por ejemplo, fibronectina)
Plasma
membrana
paxilina
Figura 2 La estructura de las adhesiones focales. La parte superior de la figura
muestra
una clula de la migracin en un sustrato ECM, mientras que la principal figura
ilustra la
adhesiones focales realizados entre la clula y el ECM. FAK, la adhesin focal
quinasa.
La matriz extracelular
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ENCICLOPEDIA DE CIENCIAS DE LA VIDA / 2001 y Nature Publishing
Group / www.els.net
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de las clulas de formar y mantener los huesos para orientar las fibras
y trabculas del hueso precisamente en la mejor direccin para
frente a la tensin aplicada, incluso cuando esta tensin est siendo
aplicado desde una direccin no natural.
Enfermedades de la ECM
Un nmero de enfermedades congnitas humanas son graves
asociado con la matriz extracelular anormal y est
causada por mutaciones en genes que codifican para varios ECM
componentes. Muchos de ellos se centran en cadenas de colgeno, y
presentarse principalmente como el crecimiento del esqueleto defectuoso.

Las mutaciones en los genes que codifican el colgeno I, por ejemplo, llevan
para la osteognesis imperfecta (enfermedad de huesos de cristal "), la cual es
caracterizado por la formacin reducida de la matriz sea
lo que resulta en huesos frgiles que se rompen en varias ocasiones, y tambin
dentina anormal en los dientes y las vlvulas en el corazn. Algunos
mutaciones en el colgeno II causa Kniest displasia, una severa
crecimiento defectuoso del sistema esqueltico; otras mutaciones
causar hypochondrogenesis letal (insuficiencia de la normalidad
la formacin de cartlago); mientras que otras mutaciones ms leves son
asociado con la osteoartritis de inicio tardo. Las mutaciones en
cuenta colgeno V para algunos tipos de de Ehlers-Danlos
sndrome de (otro trastorno del tejido conectivo), mientras
algunos otros tipos de este sndrome son ampliamente definida
asociados con deficiencias en la lisil oxidasa, una enzima
importante en la produccin de las fibras de elastina (ver arriba).
Las mutaciones en el colgeno tipo X causan otra esqueltico
anormalidad, Schmid metafisaria condrodisplasia.
Las anomalas congnitas de la MEC que tienen su
la mayora de graves efectos sobre las partes del cuerpo que no sea el
sistemas de tejidos seos y conjuntivos incluyen Alport
sndrome, en el que las mutaciones en el colgeno IV causan una
fracaso de la maduracin de la bro basal glomerular
brana, whichisthe filterresponsibleformakingurineinthe
riones. Los riones de los pacientes con sndrome de Alport son
inflamado como resultado, causando daos - los pacientes tambin
con frecuencia tienen la vista y el odo defectuoso. Ujier
sndrome de tipo II, que tambin causa defectos en los ojos
y las orejas, parece estar causada por mutaciones en un recientemente
y descubierto hasta ahora poca-caracterizado protenas ECM
que incluye regiones homlogas a las lamininas y a
fibronectina.
Las mutaciones en las molculas responsables de la toma por clulas
adherencias de matriz tambin pueden causar una enfermedad grave. Uno
ejemplo es la epidermolisis bullosa, una enfermedad ampollosa en
whichtheupperlayersoftheskinfailtoadheretothelower
y en el blister a cabo; epidermlisis ampollosa es causada por
mutaciones en una molcula normalmente involucrados en la toma de
hemidesmosomas.
Enfermedades de la matriz extracelular son de ninguna manera todos
congnito. Uno de los ms conocidos no congnito
enfermedades del ECM es el escorbuto, que es causada por la

la inestabilidad de colgeno triples hlices y el fracaso de

las molculas de colgeno para convertirse adecuadamente reticulados en
fibrillas. Esto provoca debilitamiento del tejido conectivo, resultante
ing anomalas del esqueleto y el sangrado de las encas en
los casos leves crnicas y la muerte a travs de la ruptura
arterias en los casos graves. La causa del escorbuto es la dieta
deficiencia de vitamina C, un agente reductor crtica para la
hidroxilacin de prolina y lisina residuos en procolgeno
(vase ms arriba).
Muchas otras enfermedades importantes, como la osteoporosis,
artritis, reumatismo y glomerulonefritis, ejercer su
la mayora de los efectos destructivos sobre la ECM, pero surgen estas
enfermedades
principalmente a travs de problemas en otras clulas o sistemas, por
ejemplo, el sistema inmune, y por tanto no se
discutido aqu.
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