NOTA CLNICA

Variaciones fenotpicas en el sndrome de Aicardi-Goutires

causado por mutaciones en el gen RNASEH2B: presentacin
de dos nuevos casos
Saturnino Ortiz-Madinaveitia, David Conejo-Moreno, Javier Lpez-Pisn, Jos Luis Pea-Segura,
M. Luisa Serrano-Madrid, Ingrid C. Durn-Palacios, Pilar Pelez-Cabo

Introduccin. El sndrome de Aicardi-Goutires es un trastorno inmunitario raro debido a mutaciones en siete genes que
codifican protenas llamadas TREX1, el complejo ribonucleasa H2, SAMHD1, ADAR e IFIH1 (MAD5), las cuales estn implicadas en el metabolismo de los cidos nucleicos. A continuacin se presentan dos nuevos casos por mutacin en el gen
RNASEH2B, uno de los cuales presenta una mutacin no descrita hasta la fecha.
Casos clnicos. Caso 1: varn que consult porque desde los 5 meses, coincidiendo con cuadros febriles de repeticin,
presentaba prdida de los tems madurativos adquiridos hasta la fecha. Caso 2: nio de 4 meses que desde los 2 meses
mostraba gran irritabilidad con dificultades en la alimentacin, asociado a un grave retraso psicomotor. En ambos casos
se constat un aumento de las pterinas en el lquido cefalorraqudeo, principalmente de la neopterina, con calcificaciones
en los ganglios basales. El diagnstico se confirm mediante secuenciacin del gen RNASEH2B; el caso 2 presentaba una
mutacin no descrita en la literatura mdica.
Conclusiones. Los casos corresponden a la descripcin clsica realizada por Aicardi-Goutires. Debe tenerse en cuenta este
sndrome ante un paciente con un cuadro de encefalopata subaguda de comienzo en el primer ao de vida, distona/espasticidad en grado variable e importante afectacin/regresin del desarrollo psicomotor, especialmente si asocia aumento
de las pterinas (neopterina) en el lquido cefalorraqudeo y calcificaciones en los ganglios basales.
Palabras clave. Aicardi-Goutires. Calcificaciones. Encefalopata. Inmunidad. Interfern. RNASEH2B.

Introduccin
El sndrome de Aicardi-Goutires es un raro trastorno inmunitario, causado por mutaciones en TREX1,
RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHDI,
ADAR e IFIH1 (MAD5). Estos genes codifican protenas, las cuales estn involucradas en el metabolismo/sealizacin de los cidos nucleicos [1]. La
mutacin va a provocar un aumento de la actividad
del interfern de tipo I en lquido cefalorraqudeo y
suero, as como un aumento en la transcripcin de
genes estimulados por el interfern en sangre perifrica [2-4]. Desde la descripcin original del sndrome por Aicardi y Goutires en 1984 (encefalopata subaguda caracterizada por irritabilidad extrema, episodios febriles estriles, perdida de tems
madurativos adquiridos previamente y enlentecimiento en el crecimiento del permetro craneal) [5],
el espectro fenotpico se ha ido ampliando, incluyendo pacientes cuya nica manifestacin puede
ser una necrosis bilateral del estriado o formas no
sindrmicas de paraparesia espstica [1,6]. Se presentan dos nuevos casos por mutaciones en el gen
que codifica la subunidad B del complejo ribonu-

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cleasa H2 (RNasa H2), responsable del 36% de los

casos [1], uno de los cuales muestra una mutacin
no descrita hasta la fecha.

Casos clnicos

Servicio de Pediatra; Hospital

Universitario de Burgos (D. ConejoMoreno). Unidad de Neuropediatra;
Hospital Infantil Miguel Servet;
Zaragoza (J. Lpez-Pisn, J.L. PeaSegura). Servicio de Pediatra
(S. Ortiz-Madinaveitia, M.L. SerranoMadrid); Servicio de Radiodiagnstico
(I.C. Durn-Palacios, P. Pelez-Cabo);
Hospital Santa Brbara; Soria,
Espaa.
Correspondencia:
Dr. Saturnino Ortiz Madinaveitia.
Servicio de Pediatra. Hospital
Santa Brbara. Paseo de Santa
Brbara, s/n. E-42005 Soria.
E-mail:
saturortizm@hotmail.com
Aceptado tras revisin externa:
25.11.15.
Cmo citar este artculo:
Ortiz-Madinaveitia S, ConejoMoreno D, Lpez-Pisn J, PeaSegura JL, Serrano-Madrid ML,
Durn-Palacios IC, et al. Variaciones
fenotpicas en el sndrome de
Aicardi-Goutires causado por
mutaciones en el gen RNASEH2B:
presentacin de dos nuevos casos.
Rev Neurol 2016; 62: 165-9.
2016 Revista de Neurologa

Caso 1
Varn que consult porque desde los 5 meses, en
un contexto de procesos febriles aspticos, presentaba un cuadro de regresin neurolgica con prdida de tems adquiridos hasta la fecha. Era el segundo hijo de un matrimonio joven no consanguneo, y
su hermano mayor estaba sano. El embarazo fue
controlado. Las serologas TORCH eran negativas.
El parto eutcico transcurri sin incidencias y los
datos antropomtricos neonatales fueron normales. En la exploracin a los 7 meses llamaba la atencin una tendencia al llanto con hipotona axial y
espasticidad/distona en las extremidades, reflejos
osteotendinosos exaltados con reflejo cutaneoplantar extensor bilateral. Presentaba un adecuado seguimiento visual y el permetro craneal se encon-

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Figura 1. Caso 1: a) Resonancia magntica cerebral realizada a los 7 meses en secuencia axial potenciada
en T2. Se observa un aumento de la seal en la sustancia blanca frontal, parietal y temporal anterior
con ampliacin de los surcos corticales en la regin frontal; b) Tomografa axial computarizada cerebral
realizada a los 43 meses en la que se aprecian focos milimtricos de densidad de calcio en los ncleos
lenticulares y en la sustancia blanca subcortical frontal.

te T163I (c.488 C>T), segunda en frecuencia (7%)

[7]. La variante A177T haba sido heredada por va
materna, y la variante T163I, por va paterna. En la
evolucin posterior present un enlentecimiento
en el crecimiento del permetro craneal hasta los 18
meses, con un descenso en la curva de crecimiento
por debajo del percentil 3. A partir de los 12 meses
mejor la tendencia al llanto y el contacto social; no
obstante, persisti una importante afectacin motora grado 5 en la Gross Motor Function Classification System (GMFCS), a pesar de la cual ha sido
posible la comunicacin a partir de los 4 aos a travs de un ordenador adaptado para su uso con el
ojo por parte del paciente; permanece estable actualmente con 5,5 aos.

Caso 2

traba dentro de los lmites normales. El estudio neurometablico realizado fue normal, salvo por la elevacin de la creatincinasa (1.678 U/L), que se normaliz en controles posteriores. La resonancia magntica cerebral objetivaba una dilatacin de los espacios subaracnoideos con una ligera ventriculomegalia supratentorial y una alteracin difusa de la
seal en la sustancia blanca subcortical de las regiones frontales, parietales y temporales anteriores
(Fig. 1a). El fondo de ojo, el ecocardiograma, el
electroencefalograma y el electroneurograma fueron normales. En el estudio de neurotransmisores
en el lquido cefalorraqudeo haba aumento de las
pterinas, sobre todo de la neopterina, con un descenso del cido 5-hidroxiindolactico y del cido
homovanlico. La citoqumica del lquido cefalorraqudeo presentaba una ligera pleocitosis (23 leucocitos/mm3) de predominio mononuclear (88%). Desde los 12 meses padeca, sobre todo coincidiendo
con los meses fros, eritema pernio en codos, tobillos y, ocasionalmente, pabellones auriculares. Ante
la sospecha de un sndrome de Aicardi-Goutires,
se realiz una tomografa axial computarizada cerebral, donde se apreciaron microcalcificaciones,
fundamentalmente en los ganglios basales, presentes tambin en la sustancia blanca subcortical frontal y parietal (Fig. 1b). El diagnstico se confirm
mediante secuenciacin del gen RNASEH2B, al hallarse en heterocigosis la variante A177T (c.529 G>A),
mutacin ms prevalente (62%) encontrada en los
pacientes con mutacin en RNASEH2B, y la varian-

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Varn que consult porque desde los 2 meses presentaba gran irritabilidad, especialmente en relacin con las tomas. Se trataba del segundo hijo de
una pareja no consangunea con antecedente de dos
abortos involuntarios del primer trimestre. Embarazo a trmino controlado. Las serologas TORCH
fueron negativas. Se practic cesrea urgente por
riesgo de prdida del bienestar fetal intraparto. Apgar 6/9. La antropometra en el momento del nacimiento fue normal. En la exploracin llamaba la
atencin la tendencia al llanto ante mnimos estmulos fsicos o auditivos, ausencia de contacto visual, actitud en libro abierto con nulo sostn ceflico, reflejos cutaneoplantares, osteotendinosos y de
sobresalto exaltados, clono dbilmente positivo y
permetro craneal en el percentil 3. El estudio neurometablico, citomegalovirus en tira de cribado
neonatal, electroencefalograma, electroneurograma,
potenciales evocados troncoenceflicos, ecocardiograma y fondo de ojo fueron normales. Los potenciales evocados visuales eran compatibles con una
ceguera cortical, y en la citoqumica del lquido cefalorraqudeo se objetiv una leve leucocitosis (20 leucocitos/mm3) a expensas de mononucleares (89%).
En la resonancia magntica cerebral realizada a los
5 meses se observaba una atrofia cerebral supratentorial generalizada con una mielinizacin muy disminuida para la edad. La irritabilidad persisti hasta los 15 meses, con un cese en el crecimiento del
permetro craneal hasta los 18 meses. Present un
posterior crecimiento, pero siempre muy por debajo
del percentil 3, y asociando un importante grado de
discapacidad motora. A los 28 meses se repiti la
resonancia cerebral (Fig. 2a), donde se apreci una
alteracin generalizada del proceso de mielinizacin,
prcticamente ausente en la regin frontotemporal,

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y algo ms preservada en el cerebelo y en la regin

parietooccipital; asimismo, en las secuencias de gradiente se observaba principalmente en los ganglios
basales lo que pudiera corresponder con pequeos
focos de calcificacin. Ante la sospecha de un sndrome de Aicardi-Goutires, se realiz una tomografa axial computarizada cerebral (Fig. 2b), donde
se confirm la presencia de mltiples depsitos de
calcio, principalmente en los ganglios basales, aunque tambin intraparenquimatosos y en el ncleo
dentado. Se repiti de nuevo el estudio del lquido
cefalorraqudeo y persista una ligera pleocitosis (25
leucocitos/mm3) de predomino mononuclear (96%),
con un aumento marcado de neopterina (409 nmol/L)
y algo menor de biopterina (53 nmol/L). El diagnstico se confirm mediante secuenciacin del gen
RNASEH2B, al encontrarse en heterocigosis la variante A177T heredada por va paterna y la variante
K170K (c.510 G>A), mutacin no descrita hasta la
fecha, heredada por va materna. A los 33 meses comenz con crisis epilpticas. Permanece estable con
4,5 aos.

Discusin
El sndrome de Aicardi-Goutires es un trastorno
inmunitario crnico, causado por mutaciones generalmente en heterocigosis en TREX1, RNASEH2A,
RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHDI, ADAR e IFIH1
(MAD5). El patrn de herencia es autosmico recesivo, como en los dos casos, salvo para las mutaciones en IFIH1, donde todos los pacientes descritos
hasta la fecha presentan una herencia autosmica
dominante. Lo mismo ocurre en algunos casos con
mutaciones en ADAR y TREX1 [1,6,8].
El complejo RNasa H2 se compone de tres sub
unidades (RNASEH2A, RNASEH2B y RNASEH2C)
y se encarga de la vigilancia del genoma, eliminando ribonucletidos del ADN [9] que se incorporan
con relativa frecuencia durante la replicacin. La
mutacin en cualquiera de las tres subunidades conlleva una prdida de funcin y la acumulacin de
hbridos de ARN/ADN que van a ser responsables,
por un lado, de inestabilidad genmica [1,2,10], y
por otro, van a provocar una respuesta inmunomediada con aumento de la actividad del interfern
de tipo I en lquido cefalorraqudeo y suero [1,3,11],
as como un incremento en la expresin de genes
estimulados por el interfern en sangre perifrica
(interferon signature) que se negativiza con la edad
[2,4]. Consecuencia tambin del estmulo por el interfern va a ser la produccin por parte de clulas
del sistema inmune y neuronales de neopterina, que

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Figura 2. Caso 2: a) Hiperintensidad de seal en secuencia T2 en la sustancia blanca, fundamentalmente

frontotemporal y periventricular, con mala delimitacin de la sustancia gris-sustancia blanca; b) Tomografa axial computarizada cerebral realizada en la misma fecha en donde se observan calcificaciones
groseras en los ncleos lenticulares y mltiples focos puntiformes/lineales en la corteza cerebral.

se encuentra elevada en el lquido cefalorraqudeo y

que tambin se negativiza con la edad [1,7], lo que
es indicativo de un proceso inflamatorio/autoinmune [12,13]. Por ello, en fases iniciales puede confundirse con una infeccin perinatal, especialmente
cuando la mutacin afecta a TREX1 [1]. En ambos
casos se pudo constatar un incremento en los niveles de neopterina con una pleocitosis leve de predominio mononuclear en el lquido cefalorraqudeo,
siendo normales estos valores en el caso 1 a los 4
aos; en el caso 2, a los 28 meses, a pesar de la mejora referida por los padres, persista una marcada
elevacin de la neopterina, y presentaba crisis epilpticas a los 33 meses. La determinacin de pterinas en el lquido cefalorraqudeo (debe protegerse
de la luz y congelar a 70 C hasta su anlisis) ayuda a diferenciar causas de encefalopata inflamatoria, inmune o infecciosa [15,16] de otras posibles
etiologas. Asimismo, en el caso de pacientes con
sndrome de Aicardi-Goutires, permite determinar si se encuentran en el perodo de encefalopata
(valores elevados de neopterina) o en una fase ms
estable de la enfermedad.
El inicio de la sintomatologa es variable: puede
ir desde el nacimiento con un cuadro que semeja
una infeccin congnita con sintomatologa neuro
lgica inespecfica (irritabilidad, problemas en la alimentacin, movimientos anormales y crisis epilpticas) asociado a trombocitopenia y hepatoesplenomegalia [1,7], hasta los 5 aos en forma de un cuadro de distona subaguda, causado por mutaciones

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S. Ortiz-Madinaveitia, et al

en ADAR [14]. La mayora de los pacientes presenta al nacimiento o a lo largo del primer ao de vida
un cuadro de encefalopata subaguda caracterizado
por espasticidad, distona, crisis epilpticas (40%),
ceguera cortical (31%), microcefalia progresiva y
grave afectacin del desarrollo psicomotor [1,5,7].
En algunos pacientes, como el caso 1, esta fase de
encefalopata se precede de un perodo de aparente
normalidad que ocurre hasta en el 21% de los pacientes con mutaciones en RNASEH2B; este perodo es ms frecuente en el caso de mutaciones en
IFIH1 y ADAR (63% y 57%, respectivamente) [1]. Tras
la fase de encefalopata, que suele durar varios meses (siete meses para el caso 1 y doce para el caso 2),
no suele haber un empeoramiento y algunos pacientes presentan una leve mejora [1,7]. Esto es ms probable para pacientes con mutaciones en RNASEH2B,
SAMHD1, ADAR e IFIH1, los cuales suelen tener
mayores capacidades, aunque con bastantes limitaciones [1]. Como ocurre en ambos casos, la mayora de los pacientes presenta una gran limitacin
funcional (GMFCS: 4-5), en parte por el alto grado
de espasticidad/distona asociada al sndrome; no
obstante, aunque menos frecuentes, hay formas mucho menos invalidantes (GMFCS: 1-2), en especial
asociadas a mutaciones en ADAR e IFIH1 [1,6].
El signo clnico no neurolgico que se asocia con
mayor frecuencia es el eritema pernio o saban
[1,7,15]. El caso 1 los presenta de forma recurrente,
especialmente en codos, talones y orejas, sobre to
do coincidiendo con los meses ms fros; los sabaones estn presentes en casi un tercio de los pacientes, independientemente de la mutacin que
presenten [1]. Por eso, ante un nio que presenta
un cuadro grave de deterioro/regresin neurolgica
con distona y sabaones, debe plantearse la posibilidad de que se trate de un sndrome de AicardiGoutires. El siguiente signo que se relaciona con
ms frecuencia es el glaucoma, salvo para los que
presentan mutaciones en ADAR o IFIH1. Generalmente se presenta en los seis primeros meses de
vida, aunque hay un caso descrito a los 6 aos [1].
Otros signos descritos, con un trasfondo inflamatorio/autoinmune, en orden decreciente son: hipo
tiroidismo, cardiomiopata, accidentes cerebrovasculares (slo descritos en pacientes con mutaciones
en SAMHD1) [16], neuropata perifrica, trastornos
inflamatorios intestinales (enfermedad de Crohn,
hepatitis autoinmune, gastritis atrfica, etc.), lupus
eritematoso sistmico/sndrome antifosfolpido (en
mutaciones en TREX1, ADAR e IFIH1), diabetes
inspida y otros trastornos autoinmunes [1]. Es importante el diagnstico de la patologa comrbida,
ya que el tratamiento precoz del glaucoma o el hipo-

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tiroidismo supone una mejora en la calidad de vida;

en este sentido, ambos pacientes reciben control anual
oftalmolgico, endocrino y cardiolgico.
La neuroimagen puede ser tan variable como la
presentacin clnica, desde las formas clsicas con
atrofia cerebral asociada a leucodistrofia y calcificaciones de predomino en los ganglios basales (aunque
tambin pueden estar presentes en el tlamo, el ncleo dentado y la sustancia blanca periventricular
[5,7]), hasta formas cuyo nico hallazgo sea una necrosis bilateral del estriado [14]. Ambos casos son
un buen ejemplo de la variabilidad en la neuroimagen a pesar de presentar mutaciones en el mismo gen.
Las nuevas tcnicas de secuenciacin van a permitir ampliar progresivamente el espectro fenotpico, as como un diagnstico ms precoz, y quiz la
futura aparicin de nuevas dianas teraputicas permita disminuir las consecuencias del proceso inflamatorio/inmune en estadios precoces (en fase de
encefalopata), lo que mejore la morbimortalidad
de estos pacientes. Hasta entonces es importante el
tratamiento precoz de las posibles complicaciones
asociadas.
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Phenotypic variations in Aicardi-Goutires syndrome caused by RNASEH2B gene mutations: report of two
new cases
Introduction. Aicardi-Goutires syndrome is a rare immune disorder due to mutations in seven different genes that encode
proteins called TREX1, ribonuclease H2 complex, SAMHD1, ADAR and IDIH1 (MDA5), which are involved in acid nucleic
metabolism. Two cases are described in detail below caused by RNASEH2B gene mutation, one of which displays a mutation
no described to date.
Case reports. Case 1: male consulting because from 5-month-old shows loss of maturity items acquired until then, coming
with several fever episodes. Case 2: a 4-month-old boy showing since 2-month-old great irritability and oral-feeding trouble
with severe psychomotor impairment. In both cases it was found an increase of pterines in the cerebrospinal fluid, mainly
neopterine, with calcifications in the basal ganglia. The diagnosis was proved by sequencing RNASEH2B gene, founding in
case 2 a new mutation not described previously.
Conclusions. The reported cases belong to the description already done by Aicardi-Goutires, it should be noticed this
syndrome in a patient with a subacute encephalopathy of debut in the first year of life, dystonia/spasticity in variable
degree and important affectation/regression of psychomotor development, particularly in those with increase of pterines
(neopterine) in the cerebrospinal fluid and calcifications in the basal ganglia.
Key words. Aicardi-Goutires. Calcifications. Encephalopathy. Immunity. Interferon. RNASEH2B.

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