Libros de Ctedra

Radiofrmacos en medicina nuclear

Fundamentos y aplicacin clnica
Yamil Chain
Luis Illanes

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS

RADIOFRMACOS
EN MEDICINA NUCLEAR
FUNDAMENTOS Y APLICACIN CLNICA

Yamil Chain
Luis Illanes

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS

2015

NDICE

CAPTULO 1.
RADIOFRMACOS __________________________________________________ 5
Medicina Nuclear en la Actualidad
Definicin de radiofrmaco
Desarrollo de un radiofrmaco
Radionucledos en Medicina Nuclear
Caractersticas ideales de un radiofrmaco
Vas de administracin. Biodistribucin
Mecanismos de localizacin

CAPTULO 2.
MTODOS DE RADIOMARCACIN _____________________________________ 31
Mtodos de radiomarcacin
Mtodos de radioiodinacin
Marcacin con 99mTc
Complejos de 99mTc
Tecnecio libre y estados reducidos
Kits para marcaciones de frmacos con tecnecio

CAPTULO 3.
RADIOFRMACOS UTILIZADOS PARA EL DIAGNSTICO__________________ 49
Evaluacin del Sistema Nervioso Central
Radiofrmacos para evaluacin de la tiroides
Radiofrmacos utilizados en el estudio seo
Evaluacin de la funcin pulmonar
Radiofrmacos utilizados en el estudio renal
Radiofrmacos empleados en estudios cardiovasculares
Radiofrmacos para la realizacin de linfocentellografa
Radiofrmacos para procesos inflamatorios infecciosos
Otras aplicaciones de los mismos radiofrmacos

CAPTULO 4.
RADIOFARMACOS PARA PET _________________________________________ 124
Emisores de positrones
Aniquilacin del positrn
Obtencin de la imagen
Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones

Produccin de emisores de positrones

Produccin de radiofrmacos con emisores de positrones
Principales radiofrmacos del ciclotrn mdico
Sntesis de 18F- fluorodeoxiglucosa (FDG)
Fundamento de la visualizacin de tumores con 18F-FDG
Metabolismo de la glucosa en las clulas normal y tumoral

CAPTULO 5.
RADIOFRMACOS TERAPUTICOS ___________________________________ 159
Propiedades de los radionucledos teraputicos
Criterios de seleccin segn caractersticas fsicas
Criterios de seleccin segn caractersticas qumicas
Emisores alfa, electrones Auger y de conversin
Potenciales emisores beta para radioterapia interna
Radiofrmacos conteniendo 131I, 90Y, 177Lu y 186Re
Radioinmunoterapia con anticuerpos monoclonales
Radioinmunoterapia basada en el sistema avidina-biotina
Radiotrazadores anlogos de hormonas
Terapia paliativa del dolor en metstasis seas
Sinovectoma radioisotpica
90Y- microesferas para el tratamiento de hepatocarcinoma
Situacin de los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas

Captulo 1
RADIOFRMACOS Y MTODOS DE RADIOMARCACIN

Medicina Nuclear en la Actualidad. Definicin de radiofrmaco.

Desarrollo de un radiofrmaco: eleccin del radionucledo y de la
forma

qumica.

Radionucledos

en

Medicina

Nuclear.

Caractersticas ideales de un radiofrmaco. Vas de administracin

y factores que afectan la biodistribucin de una droga. Mecanismos
de localizacin: sustrato no especficos y sustrato especficos

LA MEDICINA NUCLEAR EN LA ACTUALIDAD

Hace algunas dcadas no existan muchas modalidades de imgenes,
contndose solamente la Radiologa y la Medicina Nuclear. Lo que aportaban
las imgenes de medicina nuclear, a partir de la deteccin de la distribucin de
un radiofrmaco, constitua la mayor informacin a la que se poda sin recurrir a
un procedimiento invasivo o a la diseccin quirrgica. De la imagen que se
lograba con un radiofrmaco se desprendan todos los datos posibles; la
ubicacin de un rgano, su estructura, tamao, funcin etc.
Actualmente el panorama ha cambiado sustancialmente: la exquisita
resolucin de la TAC, la RM o la ecografa, no puede ni compararse con la que
ofrece la medicina nuclear. A modo de ejemplo; hace no mucho tiempo, con un
centellograma seo intentbamos aportar datos sobre una alteracin en un
hueso, mediante una imagen cuya resolucin era aproximadamente de 2 cm.

Hoy, una RM describe hasta el edema entre las trabculas del hueso, a un
nivel milimtrico. Indudablemente para definir las caractersticas morfolgicas
de una estructura, la medicina nuclear ha sido ampliamente superada por los
nuevos mtodos de diagnstico.
Sin embargo, las imgenes morfolgicas tienen limitaciones para explorar la
funcin normal y patolgica de los tejidos. Como ejemplos, patologas
degenerativas (enfermedad de Alzheimer) pueden no manifestarse en una
alteracin morfolgica detectable incluso en estados avanzados de la
enfermedad y con gran deterioro de la funcin. O a la inversa, una estructura
puede persistir afectada en su forma, tamao o densidad, an despus que un
tratamiento efectivo de quimioterapia o radioterapia haya eliminado la noxa
neoplsica que infiltraba sus tejidos.
A partir de los aos 90, se utiliza el nombre imagen molecular o funcional
para denominar los mtodos de imgenes que exploran procesos bioqumicos
y funciones biolgicas, in vivo, a nivel celular y molecular. Al igual que en las
imgenes estructurales o morfolgicas, se emplean energas exploradoras.
Estas energas exploradoras (rayos X en la TAC, campos magnticos y
radiofrecuencia en la RM y rayos gamma en la MN) interactan con molculas
tisulares; en algunos casos se utilizan adems sustancias que permiten
estudiar una funcin en particular y que se denominan genricamente
trazadores. Estos trazadores pueden ser endgenos (pertenecen naturalmente
al tejido normal o patolgico) o exgenos, y son administrados al paciente.
Ejemplo de trazadores endgenos son el oxgeno y el flujo de los lquidos
orgnicos; trazadores exgenos son los radiofrmacos. Estos modernos
mtodos de imgenes moleculares o funcionales, exceden el nivel morfolgico
y cada vez ms, muestran el comportamiento funcional de tejidos normales y
patolgicos.
La medicina nuclear desde siempre emple un mtodo basado en la
interaccin de un radiofrmaco con las clulas vivas, y las imgenes que se
obtenan con las primeras cmaras gamma ya aportaban datos funcionales.
Pero es a partir de la aparicin de nuevas tecnologas, PET y SPECT, y la
produccin de nuevos radiofrmacos, que se entra en una nueva dimensin

que posibilita el acceso al estudio de las funciones celulares, dando un

renovado significado a la expresin imagen molecular. Y es en el abordaje y
la visualizacin de este espacio a nivel molecular, donde la medicina nuclear
ha cobrado nueva importancia.

RADIOFRMACOS

DEFINICIN Y GENERALIDADES
Un radiofrmaco es un compuesto radiactivo utilizado para el diagnstico y
tratamiento de enfermedades. En Argentina, el 95 % de los radiofrmacos
utilizados

en

medicina

nuclear

son

de

diagnstico

mientras

que

aproximadamente un 5 % de usan para terapia. Cuando son utilizados con un

propsito diagnstico, se aprovecha la propiedad emisora de los radioistopos
para detectarlos a distancia; cuando la intencin es teraputica, se aprovecha
el efecto deletreo que la radiacin puede tener sobre un tejido.
Los radiofrmacos se administran en cantidades de trazas (basta pensar en
que una aspirina de 500 mg significan alrededor de 3 .10 -3 moles mientras que
los radiofrmacos se administran en cantidades que rondan los 10 -11 moles) y
en general no producen modificaciones fisiolgicas visibles por interaccin con
biomolculas especficas del organismo (no tienen efecto farmacolgico o
tienen mnimo efecto farmacolgico). En este sentido, el radiofrmaco cloruro
de talio (201Tl- TlCl), utilizado para estudios de perfusin miocrdica, constituye
un ejemplo bastante emblemtico. El talio es un muy potente veneno
neurotxico y cancergeno. Ya casi en desuso, era antao muy utilizado contra
roedores. Cualquier persona mayor a 60 aos recuerda que su empleo
conllevaba muchas veces la muerte de otros animales domsticos por haber
tenido contacto con el roedor envenenado con talio, tal era su potencia. Sin

embargo, su uso como radiofrmaco no implica el ms mnimo riesgo

toxicolgico para el paciente dado que se administran trazas millones de veces
ms pequeas que aquellas dosis txicas. Si bien el talio natural est
constituido principalmente por

204

Tl, el comportamiento qumico y toxicidad del

201

Tl son exactamente los mismos; la diferencia est en las cantidades nfimas

que se emplean en radiofarmacia. Cabe mencionar asimismo el caso del

radioyodo,

131

I-NaI. Pacientes alrgicos al yodo (y a veces hasta mdicos)

reclaman un estudio de alergia antes de consentir la administracin de

131

I. Sin

embargo, la cantidad de yodo empleada en un estudio de medicina nuclear es

infinitamente ms pequea incluso que la cantidad que ciertos mdicos
emplean para evaluar una eventual hipersensibilidad al yodo con una reaccin
drmica. Ms an, es posible que la prueba de alergia d cmo resultado una
reaccin drmica positiva, y que an as, la cantidad nfima de

131

administrada en un estudio de medicina nuclear, no tuviera reaccin alguna.

Si bien, como se ha comentado y ejemplificado, la sustancia que se
administra como radiofrmaco no tiene un efecto farmacolgico mensurable es
posible que presente interaccin farmacolgica con medicamentos que est
recibiendo el paciente. Muchas veces las medicaciones pueden modificar
significativamente el resultado de una prctica de medicina nuclear por
interaccin con el radiofrmaco administrado.
Los radiofrmacos deben ser sometidos a los controles de calidad de las
sustancias radiactivas y, dado que son administrados a seres humanos, es
necesario que sean estriles y apirgenos y que cumplan los controles de una
droga convencional. De esta manera, en la produccin de radiofrmacos se
siguen las normativas de la Autoridad Regulatoria Nuclear (ente que regula y
fiscaliza toda la actividad nuclear) as como de la Farmacopea Argentina (lista
oficial que contiene informacin sobre medicamentos y drogas tiles en
Medicina y Farmacia y que incluye a este tipo de compuestos bajo el nombre
de preparaciones radiofarmacuticas).

CLASIFICACIN SEGN ESTRUCTURA QUMICA

Los radiofrmacos pueden clasificarse, segn su estructura qumica, en
radionucledos primarios y compuestos marcados. Los radionucledos primarios
son soluciones de compuestos inorgnicos del radioistopo. Los compuestos
marcados son esencialmente una asociacin entre dos componentes: un
radionucledo y una molcula que funciona como vehculo. Esta ltima dirige
al radiofrmaco selectivamente a un tejido especfico en respuesta a
condiciones fisiolgicas o patrones de expresin gentica especficos.
Para ilustrar estas dos variantes, consideremos dos radiofrmacos del
mismo radioistopo,

131

I- yoduro de sodio y

131

I- metayodobencilguanidina (131I-

MIBG). En el primer caso, seguido a la administracin del radiofrmaco, existir

una captacin parcial y concentracin del yodo en la glndula tiroides. Lo
mismo pasara luego de administrar cualquier otro istopo de este elemento,
fuera estable como el

127

I o radiactivo como el

123

I el

124

I en la forma qumica

de yoduro, dado que dicha glndula endcrina utiliza el yodo para la sntesis de
las indispensables tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Retomando el caso que
131

nos ocupa, al cabo de unas horas de administrado el

I, ste se concentra en

la glndula tiroides. Si detectamos ese fenmeno con nuestros equipos,

podemos obtener una imagen de la glndula que nos dar idea de su
ubicacin, forma y estructura. Midiendo adems cunto yodo concentr la
glndula, tendremos una percepcin de la funcin (definiremos si la funcin
est dentro del rango normal, o est elevada como en el hipertiroidismo, o
disminuida como en el hipotiroidismo). De esta manera, el

131

I administrado en

la forma qumica de yoduro ser detectado en la glndula tiroides permitiendo

mensurar los procesos tiroideos. El radiofrmaco se comporta como
radionucledo primario y es llamado comnmente yodo libre para diferenciarlo
del yodo que administramos asociado indisolublemente a otro componente. Por
el

contrario,

la

administracin

de

131

en

la

forma

qumica

de

metayodobencilguanidina (131I-MIBG) no presenta el comportamiento descripto.

En este caso la sustancia es captada por la mdula suprarrenal, o por un tejido
derivado o emparentado con sta. Es as como el

131

I administrado como parte

de la MIBG permite detectar, caracterizar y mensurar las glndulas

suprarrenales con nuestros aparatos. En este ltimo radiofrmaco el
radionucledo est asociado a una molcula que le sirve de vehculo para
dirigirse a un determinado rgano blanco. Finalmente, si bien en los dos
radiofrmacos considerados estaremos detectando

131

I, la lectura que

hagamos de la distribucin y concentracin del radioistopo ser muy distinta

segn cul haya sido el radiofrmaco administrado; si
de sodio, o

131

I libre, como yoduro

131

I formando parte de un radiocompuesto como la 131I-MIBG.

EL CONCEPTO DE ESPACIO DE DISTRIBUCIN

En este punto es necesario presentar dos conceptos indisolubles cuando se
habla de un radiofrmaco: la forma de administracin y el espacio de
distribucin. Un radiofrmaco no se dirige estrictamente a un rgano blanco.
Puede marcar un rgano, o un tejido, o un evento metablico, o un territorio
constituido por varios de los anteriores; a eso le llamamos espacio de
distribucin. A dnde se dirige un radiofrmaco, cul ser su espacio de
distribucin, depende obviamente de las caractersticas del radiofrmaco, pero
tambin y en gran medida de la forma en que se administr. El mismo
radiofrmaco, administrado oralmente, o por va intravenosa, o subdrmica, o
inhalado etc. puede marcar espacios de distribucin totalmente distintos, y
debern interpretarse de manera muy diferente los datos detectados.

FORMAS DE ADMINISTRACIN
Los radiofrmacos pueden ser administrados al paciente por diversas vas
dependiendo de la funcin o morfologa del rgano que se desee evaluar.
La administracin oral, si bien es simple y poco invasiva, puede utilizarse
nicamente cuando el radiofrmaco puede absorberse a nivel intestinal y llegar

10

al rgano blanco en la forma qumica adecuada. Las soluciones de yoduro

radiactivo o de

99m

Tc- pertecneciato se administran tpicamente por esta va.

Asimismo, la administracin oral de radiofrmacos es til para evaluar por

ejemplo el vaciado gstrico
La administracin parenteral (va distinta de la digestiva) supone atravesar
una o ms capas del cuerpo mediante una inyeccin y es la ms frecuente en
el caso de radiofrmacos. Soluciones salinas istonicas, soluciones coloidales,
suspensiones e incluso elementos formes de la sangre radiomarcados se
administran por inyeccin endovenosa.
La inyeccin subcutnea es el mtodo de eleccin en el estudio de las vas
linfticas, dado que provee una va para que el radiofrmaco ingrese a dicho
compartimiento previo a su pasaje a la sangre.
La aplicacin locorregional de radiofrmacos teraputicos es el mtodo de
eleccin en el caso de enfermedades identificadas y localizadas. Esta
estrategia, no sistmica, es de alguna manera una Medicina Nuclear
Intervencionista que logra generar una dosis ms efectiva en la regin
afectada.
Merecen mencionarse como ejemplos 1) la administracin intracavitaria de
coloides marcados; este procedimiento de denomina radiosinoviortesis o
radiosinovectoma y se practica en las enfermedades artrticas. 2) las
aplicaciones

intraluminales en la terapia con radionucleidos para la

enfermedad de la arteria coronaria. 3) la aplicacin

intraarterial de

microesferas de vidrio o lipiodol radiomarcado para el tratamiento de tumores

localizado y 4) la inyeccin
monoclonales marcados con

directa

131

Iu

de

radiofrmacos (anticuerpos

90

Y-DOTA-octreotide) intratumoral.

En las aplicaciones locoregionales, la localizacin final del radiofrmaco

depender de otras caractersticas propias de la molcula portadora, como el
tamao de las partculas o su lipofilicidad, que propician su permanencia en
una cavidad, o su unin a determinado tejido.
Finalmente y tal como sucede en los estudios diagnsticos de ventilacin
pulmonar, la necesidad de que ciertos gases o aeroles radiactivos alcancen el

11

compartimiento respiratorio supone la administracin del radiofrmaco por

inhalacin.

CARACTERSTICAS IDEALES DE UN
RADIOFRMACO

Las caractersticas ideales de los radiofrmacos estn relacionadas con las

formas de deteccin de los mismos que se emplean en Medicina Nuclear Un
estudio diagnstico basado en la deteccin de un radiofrmaco no se reduce a
una mera deteccin; si as fuera, nos bastara un simple contador Geiger
Mller, o un sencillo film monitor para detectar la radioactividad procedente
del radiofrmaco que est siendo emitida por el paciente. En la realizacin de
un estudio diagnstico se pretende obtener, a partir de la deteccin, una
representacin lo ms exacta posible de la distribucin de la radiactividad (y del
radiofrmaco) dentro del organismo. Muchas veces la deteccin tiene como
resultado la elaboracin de una imagen donde verificamos esa distribucin. Y si
es posible, muchas veces tambin intentamos medir (cuantificar) esa
distribucin. La idea es definir la cantidad de radiactividad que hay en cada sitio
y de esa manera caracterizar, con precisin numrica, un evento metablico,
un disturbio funcional, etctera. En una sntesis extrema del concepto,
podramos esquematizar la deteccin de un radiofrmaco con los equipos de
medicina nuclear de la siguiente manera: se administra un radiofrmaco; el
paciente es ahora, transitoriamente un emisor de radiacin; la radiacin emitida
por el paciente interacta con un cristal de centelleo que poseen todos los
aparatos de medicina nuclear (desde un antiguo centellgrafo, o la clsica
Cmara Gama, pasando por el SPECT, hasta los ms modernos PET); la
interaccin de la radiacin electromagntica que proviene del paciente con el
cristal de centelleo tiene como resultado un fotn de luz visible; ese fotn
atraviesa luego un fototubo (tubo fotomultiplicador), y en su paso se
transforma en una seal de voltaje; esa seal es analizada, ampliada y

12

digitalizada y se convierte en un dato representativo de la radiactividad

proveniente del paciente o eventualmente en un punto de una imagen. Un dato
que no puede soslayarse es que el paciente est emitiendo radiacin
electromagntica hacia todos lados. Para ser capaces de dilucidar de dnde
proviene la radiacin que analizan los cristales de los equipos y adjudicarla a
una ubicacin precisa, hay dos posibilidades. Una es anteponer al cristal un
colimador que slo permita pasar la radiacin proveniente de determinador
punto, tal como sucede en la Cmara Gama y el SPECT. Esta forma de trabajo
baja notablemente la sensibilidad de la deteccin ya que no se emplea toda la
informacin que el colimador desecha. La otra posibilidad es emplear
radioistopos emisores de positrones. Los positrones, pocos picosegundos
despus de ser emitidos, se aniquilan con un electrn del medio dando como
resultado la emisin de dos rayos gama de 511 keV a 180. El empleo de dos
detectores opuestos para detectar la radiacin electromagntica conlleva la
informacin de la procedencia del positrn siendo innecesaria la colimacin
fsica con un elemento externo; ste es el mtodo que se emplea en el PET.
Este modo de trabajo es extremadamente ms sensible, su capacidad de
deteccin es enorme, pero slo es posible en el caso de radioistopos
emisores de positrones y con una aparatologa mucho ms compleja.
Dado que los radiofrmacos se administran a humanos y que, como se
desprende del prrafo anterior, existen varias limitaciones en la deteccin de la
radiacin con los equipos actuales, deben poseer caractersticas especiales.
Las caractersticas ideales de un radiofrmaco se comentan a continuacin:

FCIL DISPONIBILIDAD
El radiofrmaco debera ser de fcil produccin, de bajo costo y de fcil
disponibilidad en el Servicio de Medicina Nuclear. Mtodos complicados de
produccin del radionucledo o de marcacin de ste ltimo aumentan el costo
el producto final. La distancia geogrfica entre el usuario y el proveedor
tambin limita la disponibilidad de los radiofrmacos de vida media corta.

13

SEMIPERODO EFECTIVO DE DESINTEGRACIN CORTO

El perodo de semidesintegracin efectivo es el tiempo que debe transcurrir
para que la mitad del radiofrmaco desaparezca del organismo. Dos
fenmenos son responsables de esta desaparicin: el decaimiento fsico del
radionucledo y la eliminacin del radiofrmaco del organismo por distintas vas
de excrecin (fecal, urinaria, perspiracin, entre otras). Ambos procesos siguen
leyes exponenciales caracterizadas por constantes de decaimiento :
Constante de decaimiento fsico

fsico= ln 2/T1/2 fsico

Constante de decaimiento biolgico

biolgico= ln 2/T1/2 biolgico

donde T1/2 fsico es el tiempo necesario para que la mitad del radionucledo
desaparezca por decaimiento radiactivo y T 1/2

biolgco

el tiempo que debe

transcurrir para que la mitad del radiofrmaco desaparezca del sistema

biolgico por excrecin.
Un ejemplo de la contundencia de la relacin entre tiempo medio biolgico y
tiempo medio fsico puede verse en la comparacin de las consecuencias de la
liberacin y contaminacin con

131

I y con

137

Cs en accidentes ocurridos en

reactores nucleares (tal como sucedi por ejemplo en Chernobyl y Fukushima).

El

137

Cs tiene una largusima vida media (30,2 aos) y una energa muy alta

(662 kev) mientras que la vida media y energa del

131

I son menores (T1/2 fsico=

8,0 dias y energa de 360 kev). Biolgicamente hablando, sin embargo, el yodo
se acumula en el organismo concentrndose en los tejidos tiroideos mientras
que el cesio no tiene un rgano que lo acumule y concentre en esa proporcin.
Es por ello que en lo que hace a lo inmediato el yodo es ms peligroso (cabe
remarcar que no estamos hablando aqu de un efecto a largo plazo, de la
contaminacin de una regin geogrfica o de la continua ingesta de cesio).
Pero en lo inmediato, por ejemplo con la poblacin a evacuar, es ms
importante prever medidas para evitar la contaminacin con yodo que con
cesio. Dicho sea de paso, la forma de evitar la captacin del radioyodo es
administrando yodo estable (127I), habitualmente en una solucin de lugol. Esta

14

ingesta excesiva de yodo satura la capacidad tiroidea de concentrar dicho

elemento y por ende preserva de la acumulacin en los tejidos tiroideos del
yodo radiactivo. Esas son las pastillas de yodo que se reparten en las
catstrofes nucleares.
Considerando que en cualquier sistema biolgico la prdida del radiofrmaco
se debe al decaimiento fsico ms la eliminacin biolgica, se puede escribir la
constante de decaimiento efectivo (efectivo= ln 2/T1/2 efectivo) como:
Constante de decaimiento efectivo

efectivo= fsico + biolgico

Reemplazando por las expresiones de las constantes de decaimiento

podemos reescribir:
T1/2 efectivo= (T1/2 fsico. T1/2 biolgico)/( T1/2 fsico + T1/2 biolgico)
Como

se

desprende

de

la

ecuacin

anterior

el

perodo

de

semidesintegracin efectivo es menor que T1/2 fsico y que T1/2 biolgico. Asimismo,
el perodo de semidesintegracin efectivo es aproximadamente igual al T 1/2
biolgico

para largos T1/2 fsico y cortos T1/2 biolgico. En estos casos el radiofrmaco

desaparece por excrecin antes que por decaimiento. Los radiofrmacos con
cortos T1/2

biolgico

son tiles para evaluar el funcionamiento renal, ya que se

necesita que el radiofrmaco se concentre y se depure (se elimine del rin) en

un tiempo acorde a los que se manejan en los estudios de diagnstico. El T1/2
fsico

es irrelevante en estos casos existiendo radiofrmacos para evaluar

funcin renal marcados con istopos de vida corta (T 1/2 fsico = 6 horas) como el
99m

Tc-mercaptoacetiltriglicina (MAG3) u otros marcados con

131

I (T1/2

fsico

= 8

das), como el 131I-yodohipurato (131I-Hipuran).

El perodo de semidesintegracin efectivo es aproximadamente igual al T 1/2
fsico

para largos T1/2

biolgico

y cortos T1/2

fsico.

En estos casos el radiofrmaco

desaparece por desintegracin del radionucledo antes de que se excrete la

mayor parte del radiofrmaco, tal cual sucede con la mayora de los

15

radionucledos primarios utilizados para diagnosticar y tratar patologas

tiroideas.
En cuanto a los requerimientos para un radiofrmaco de diagnstico, el
perodo de semidesintegracin efectivo debe ser relativamente corto y no
mayor al tiempo que se requiere para realizar el estudio. Idealmente el T 1/2
efectivo

debe ser de una vez y media el tiempo de duracin del estudio. En cuanto

a este ltimo punto se debe considerar el tiempo de espera entre la

administracin del radiofrmaco y la toma de la imagen que depende de la
farmacocintica in vivo del radiofrmaco (a ms veloz la acumulacin del
radiofrmaco, ms rpido se har el estudio) y el tiempo de adquisicin de la
imagen que depende esencialmente de la cantidad de actividad administrada y
de la fraccin del radiofrmaco que se acumula en el rgano blanco.
El perodo de semidesintegracin efectivo ideal de los radiofrmacos
teraputicos suele ser mayor. En general se busca una solucin de
compromiso entre T1/2 efectivo que sean lo suficientemente largos como para que
el radiofrmaco se concentre en el rgano blanco antes de que el radionucledo
decaiga pero no demasiado largos para que no causen innecesaria irradiacin
a tejidos normales.
El perodo de semidesintegracin efectivo debe ser tenido en cuenta con las
particularidades de cada radiofrmaco e incluso en el contexto ya que el T 1/2
biolgico

puede variar muchsimo segn la condicin clnica del paciente. A modo

de ejemplo, considrese el caso de estudios de tiroides utilizando yodo

radiactivo. Si se administra

131

I a un paciente con su tiroides indemne y normal,

alrededor del 75% de la dosis administrada ser eliminada (por orina

principalmente) en los primeros dos das. De esta manera slo el 25 % de la
dosis administrada ser captada (y retenida) en la tiroides mas all de las 48
horas y decaer con el T1/2 fsico del

131

I (8,0 das). En un paciente hipertiroideo

la funcin tiroidea est muy aumentada y la retencin de

131

I a las 48 horas es

probablemente del doble (ms de 40 50 %). Al revs, un paciente

hipotiroideo, puede concentrar quiz un 10 % de

131

I a las 48 horas. Como

puede observarse, el perodo de semidesintegracin efectivo vara mucho entre

uno y otro paciente. El razonamiento puede complejizarse un poco ms,

16

considerando el caso de un paciente al que se le extrajo la tiroides (tratamiento

habitual del cncer diferenciado de tiroides). Esta situacin tambin se estudia
(y se trata) con yodo radiactivo. En estos pacientes slo los restos quirrgicos,
las metstasis o una recidiva del tumor sern capaces de captar el yodo, no
llegando a concentrar ms de un 2 3 % del

131

I ms all de las 48 horas. De

all que estas situaciones oncolgicas se estudian con dosis de diagnstico

unas 50 veces mayor que la empleada en el diagnstico de un paciente no
tiroidectomizado. Se intenta detectar algo muy pequeo y con mucha menor
captacin. El mismo razonamiento vale para las dosis teraputicas que se
utilizan para intentar destruir ese resto o metstasis, que son 1000 veces ms
grandes que las dosis empleadas como trazadoras; por ejemplo para realizar
una Curva de Captacin tiroidea de

131

I en un sujeto que tiene la tiroides intacta

Viene al caso una ancdota del ambiente, de hace no muchos aos. Se

estaba instalando uno de los primeros PET en el pas y la ARN exiga una
memoria de clculo completa sobre el servicio. Dicha memoria tcnica es un
recopilado minucioso, especfico para ese servicio, de todos los clculos que
ameritan en funcin de las dosis con que se trabajar, los blindajes requeridos,
las eventuales tasas de exposicin, las medidas de radio proteccin etc. En
aquel momento los encargados de confeccionar la memoria de clculo eran
fsicos (no fsicos mdicos) y los que verificaban los clculos para la ARN,
ingenieros. Surgi una discrepancia insalvable que dilat varios meses la
aceptacin. Estaba justo referida al yodo. Resulta que a los pacientes (ya con
la tiroides extirpada) a los que se les administraba una dosis teraputica muy
alta de

131

I, se les calculaba que en esas primeras horas, quien estuviera en su

proximidad (mdico, tcnico, familiar) estara comprometido por una muy alta
tasa de exposicin. All el fsico y los ingenieros de la ARN coincidan. Ahora
bien, ese paciente debe regresar a la semana, para realizar un estudio
diagnstico, sin administrar nada nuevo, detectando dnde se haba localizado
la dosis administrada la semana anterior. En ese caso, los ingenieros eran
taxativos. Y razonaban, 131I, radioistopo con perodo biolgico largo, decae por
el decaimiento fsico. A los 8 das, haba disminuido slo a la mitad la enorme
dosis administrada, y la exposicin segua siendo muy importante. Al fsico no

17

lo asista un razonamiento pero si la experiencia de ver que en el servicio

cuando el paciente llegaba a la semana de recibida la dosis, a veces casi ni se
lograba obtener una buena imagen de lo escasa que era la tasa de actividad
detectada. Sus clculos, tenan un resultado correcto, pero incompleta la
fundamentacin en el contexto de ese tipo de pacientes. En un paciente
recientemente tiroidectomizado la enorme dosis teraputica que se administra,
no tiene dnde concentrarse y quedarse. Con suerte, un 2% pueda ser
captado por ejemplo por un pequesimo resto quirrgico. Justo para eso es
que se administr la dosis; para completar la ablacin quirrgica. La memoria
de clculo iba y vena con la respuesta repetida por ambas partes, nuestros
clculos son correctos. Los ingenieros basados en el desconocimiento, el
fsico sentado en la experiencia que le deca estar en lo cierto sin poder
explicar el fenmeno en toda su complejidad biolgica. A los fsicos mdicos no
les ocurrir eso, en la medida que se animen a profundizar en la complejidad
de la relacin de los tiempos de decaimiento fsico y biolgico en cada contexto
en el que intervengan.

TIPO DE EMISIN RADIACTIVA

Las radiaciones particuladas producto de la desintegracin de los
radioistopos emisores o - interactan en el organismo causando dao
biolgico y en general no llegan suficientes a interactuar con el cristal del
equipo destinado a detectarlas. De esta manera, este tipo de radioistopos
resultan tiles para el desarrollo de radiofrmacos teraputicos pero no para
diagnstico.
La radiacin gama producto de radionucledos que se desintegran por
transicin isomrica y captura electrnica interacta mnimamente con el
organismo y es capaz de llegar al detector. De aqu que los radioistopos
emisores son los elegidos para la formulacin de radiofrmacos de
diagnstico que sern utilizados en la Cmara Gamma y el SPECT. Existen
otros radionucledos que si bien son emisores de radiacin particulada son
utilizados para iniciativas de diagnstico: los radionucledos emisores +. Son

18

los que se desintegran mediante positrones que se aniquilan con un electrn

del medio a los pocos milmetros del lugar de emisin dando lugar a la
aparicin de dos rayos gama tiles para diagnstico. Estos radioistopos son
los que se emplean en el PET.
Las particularidades tcnicas de los equipos de deteccin actuales imponen
una serie de caractersticas ideales a los radioistopos emisores gama. De esta
manera, cuando se emplea emisores gama en la Cmara Gama o el SPECT,
se prefiere emisores monoenergticos y con una energa que se encuentre
entre los 30 y los 300 keV. Si la energa es menor de 30 kev, los rayos son
absorbidos por los tejidos del paciente y no llegan al detector. Si la energa es
demasiado alta no slo es ms difcil colimarla sino que es ms probable que
atraviese el cristal de centelleo sin entregar all su energa, y por ende sin dar
lugar al fotn de luz visible que como se explic mas arriba ser el cual,
ampliado y analizado, se transformar en nuestra informacin. El colimador es
un dispositivo destinado a discriminar los fotones que no se dirigen
perpendicularmente desde la fuente al detector, habitualmente construido en
plomo u otro material absorbente, con septas o tabiques que delimitan los
agujeros por los que pasa la radiacin perpendicular dejando afuera el resto.
Este dispositivo es el primer paso para poder dilucidar cul es la distribucin de
la radioactividad (la distribucin del radiofrmaco) dentro del paciente. Resulta
entendible que si la energa es muy alta (mayor de 300 kev) los rayos
atravesarn las septas, la colimacin no ser efectiva, y la resolucin de la
imagen ser psima. Si bien podra emplearse un colimador de mayor espesor
y con septas mucho ms gruesas; esto disminuira la sensibilidad de la
deteccin dado que la mayor parte de la informacin quedara afuera (por no
interaccin con el cristal de centelleo). Con el cristal de centelleo de las
cmaras gamma y el SPECT pasa algo similar aunque a la inversa. Energas
altas lo atraviesan con facilidad y si se aumenta demasiado el espesor del
cristal para que esto no ocurra, se logra una mayor sensibilidad a costa de
empeorar la resolucin. Si se combinan colimadores y cristales de considerable
espesor, la suma los inconvenientes supera los beneficios. No es frecuente que
se requiera de esa conjuncin. Un caso en que esa combinacin es obligada e

19

inevitable, es cuando se desea detectar con una Cmara Gamma emisores de

positrones que se manifiestan con los 511 keV provenientes de la aniquilacin.
A fin de lograr un equilibrio entre resolucin y sensibilidad en la Cmara Gama
y el SPECT se busca preferentemente la formulacin de radiofrmacos de
diagnstico emisores gama moderados de energa rondando los 150 keV. sta
es una condicin compatible con la colimacin de la mayora de los equipos
actuales y permite trabajar con cristales de centelleo delgados y de buen
rendimiento.
La tecnologa de los Tomgrafos de Emisin de Positrones (PET) es distinta.
Como se anticipaba al comienzo del captulo no se requiere la presencia de un
colimador delante del cristal de centelleo. Dado que el radionucleido se est
manifestando por la emisin de dos rayos de 511 keV producto de la
aniquilacin, dos detectores opuestos que registren la llegada coincidente
(sincrnica) de dichos rayos, ya tendrn delimitada la lnea de donde proviene
la informacin; esta colimacin electrnica o deteccin por coincidencia es
por lejos mucho ms eficiente dado que no est descartando los rayos no
perpendiculares como los colimadores fsicos. La utilizacin de mltiples
detectores opuestos (un anillo completo) hace que la capacidad de deteccin
del PET sea muchsimas veces superior a la Cmara Gamma o el SPECT. La
limitacin del PET es obvia: siempre hay que emplear un radionucleido emisor
de positrones y por ende siempre se trabaja con fotones de 511 keV; la
diferencia o la eleccin del radiofrmaco en este caso se realiza en base a la
vida media y la disponibilidad (a ttulo de aadidura, el lector podr imaginarse
que los cristales de centelleo que emplea el PET deben ser de mayor espesor).

ALTA RELACIN DE ACTIVIDAD LESIN/ FONDO

Cuando se administra un radiofrmaco, ste ocupa un determinado espacio
de distribucin. Detectando y graficando esa distribucin, se intenta obtener
datos sobre un rgano, sobre una funcin, entre otros. Dependiendo del
radiofrmaco empleado y de la forma en que se administr, ser la distribucin

20

que se obtenga y las conclusiones que sacaremos. Si el radiofrmaco utilizado

es por ejemplo un marcador tumoral, la actividad que detectemos ser un foco
patolgico. Lo activo o caliente ser lo anormal que intentamos detectar. Si
el radiofrmaco es un marcador que se concentra en un tejido u rgano normal,
la distribucin que se obtiene detectar radioactividad en los tejidos normales, y
mostrar una lesin o un tejido patolgico como sin actividad o fro. Si la
intencin del estudio radioisotpico fue detectar la ubicacin precisa de un
elemento (por ejemplo un ganglio centinela) la actividad nos marcar ese
ganglio, independientemente de que sea normal o patolgico. Como vemos, la
presencia o ausencia de actividad, o sea la distribucin del radiofrmaco, no
indica siempre lo mismo. Siempre depender del radiofrmaco empleado y de
la forma en que se administr.
Genricamente se habla de rganos blanco y rganos no blanco. O en un
sentido similar, relacin lesin/fondo. Y esto puede confundir un poco. Sin
duda, que nuestro deseo sera siempre que el radiofrmaco se fije en el
rgano/ lesin/ proceso que queremos detectar/tratar (manifestndose esa
regin como lo activo o lo caliente) y querramos tambin que el fondo
(otros rganos u otros espacios) fuera lo menos activo posible. Este tipo de
radiofrmacos es preferible en iniciativas de diagnstico (ya que posibilitan una
mayor detectabilidad) y excluyente en el caso de tratamientos (la nica
alternativa posible para plantear una radioterapia metablica es la utilizacin de
un radiofrmaco que se concentre en el tejido que se pretende destruir). En
este tipo de radiocompuestos se pretende que la relacin de actividad del
radiofrmaco en el espacio al cual est destinado (rgano blanco) sobre la
actividad en el resto de los rganos (rganos no blanco) sea lo ms alta
posible. En el caso de radiofrmacos de diagnstico la actividad en los rganos
no blanco empaa la imagen. En las estrategias teraputicas que utilizan
radiofrmacos, la actividad en los rganos no blanco aumenta el dao biolgico
y disminuye la eficiencia del tratamiento. En cuanto a las implicancias
dosimtricas de la localizacin no selectiva de la radiactividad en uno y otro
caso, la inadecuada localizacin de la marca radiactiva en estrategias de
diagnstico no resulta muy deletrea el organismo puesto que en general se

21

trata de radiacin no particulada que deposita poca energa por unidad de

camino recorrido (radiaciones de baja transferencia lineal de energa). Cuando
el propsito es teraputico, lograr una adecuada localizacin de los
radioistopos emisores de partculas resulta de suma importancia ya que se
trata de radiacin de alta transferencia lineal de energa, que deposita toda su
energa a unos pocos milmetros de su sitio de aparicin llevando a la muerte
celular.
Por otro lado, muchas veces slo se cuenta con radiofrmacos que marcan
procesos normales. Si bien este tipo de radiocompuestos son inadmisibles para
teraputica, pueden utilizarse para diagnstico, tal como sucede con los
radiofrmacos que marcan la perfusin del miocardio. En esos casos, lo que se
intenta detectar (una isquemia, un infarto) se manifestar como fro. Estas no
son las mejores condiciones; el entorno normal emite radiaciones que dificultan
visualizar nuestra lesin fra. No es la mejor situacin para detectar, pero esos
son muchas veces los radiofrmacos con los que se cuenta.

OTRAS CARACTERSTICAS DESEABLES

Es deseable que la administracin del radiofrmaco no requiera una
preparacin previa del paciente. Esto no es forzoso, pero realmente reduce la
complejidad del estudio, y quita un factor importante de errores, (falsos
positivos o falsos negativos) que provienen de la mala preparacin del
paciente.
Otra caracterstica deseable es que el radiofrmaco no presente interaccin
con otras drogas. Como se dijo al principio, dado que se inyectan trazas del
radiocompuesto, quiz no sea una interaccin en un sentido estricto, pero la
presencia de otras drogas puede anular o impedir el objetivo. Para dar un
ejemplo ms que frecuente, la amiodarona, una droga antiarrtmica muy
empleada en cardiologa, tiene un altsimo contenido de yodo en su molcula.
El yodo que se incorpora en la amiodarona, persiste en el cuerpo durante
meses (acumulado en tejidos no tiroideos) y es liberado muy lentamente desde

22

los lugares donde se deposita. Luego de una corta administracin de

amiodarona, el aumento del pool de yodo es tal, que es imposible realizar un
estudio un estudio tiroideo con radioyodo, o ms trascendente an, realizar una
administracin teraputica de

131

I- NaI en un cncer de tiroides. El tiempo que

el pool de yodo permanece aumentado en el cuerpo depende del lapso en que

se administr el antiarrtimico y puede prolongarse a varios meses.

PERSPECTIVAS
El radiofrmaco ideal no existe, alcanzndose en la mayora de los casos
soluciones de compromiso. Algunos radiofrmacos de diagnstico cumplen con
la mayor parte de los requisitos antes mencionados y no necesitan ser
reemplazados, tal es el caso de muchos de los empleados en los
centellogramas seos. Por otra parte, muchos de los actuales radiofrmacos, si
bien cumplen la mayora de las condiciones ideales, van perdiendo su valor
diagnstico.
Los nuevos radiofrmacos se encaminan a aumentar la detectabilidad: se
pretende que el radiofrmaco sea capaz de detectar un evento a nivel
molecular, en un universo que est en el orden de los picogramos. Aumentar la
capacidad diagnstica no significa que se busca lograr imgenes ms
parecidas a lo anatmico; sino figuras que revelen la actividad metablica, la
perfusin de un tejido, la activacin de una neurona, etc. Asimismo se busca
poder obtener, a partir de las imgenes moleculares, informacin en forma de
registros, trazados o datos numricos que permitan cuantificar el proceso
fisiolgico o patolgico en estudio. La tendencia actual busca, por ejemplo,
radiomarcar anticuerpos monoclonales contra un tumor, o una sustancia capaz
de unirse a un receptor celular; y que el radioistopo utilizado sea en lo posible
emisor de positrones, lo que permitir su empleo en el PET que como se
comentar ms adelantes implica una altsima detectabilidad.
El otro terreno al que se orientan las actuales investigaciones de nuevos
radiofrmacos, es al de la radioterapia metablica: poder irradiar un tumor o

23

una metstasis con la especificidad que otorga por ejemplo un anticuerpo

monoclonal o un receptor celular.

MECANISMOS DE LOCALIZACIN DE
RADIOFRMACOS
El rol del radioistopo en la entrega selectiva y dirigida del radiofrmaco
vara de perifrica a central. En un extremo, puede ser simplemente un
pasajero con poca influencia en la puntera de la entrega, tal como sucede
en los bioconjugados del tipo anticuerpo monoclonal radiomarcado. En otro
extremo, la posibilidad de que el radiofrmaco alcance su blanco es intrnseca
al radionucledo y depende de sus propiedades qumicas. Estos ltimos
radiofrmacos son llamados radionucledo- esenciales e incluyen por
ejemplo al cobre bis-tiosemicarbazona en el cual la actividad redox del cobre es
la clave de la localizacin especfica. Otros radiofrmacos yacen en el medio
de estas dos situaciones.
Los radiofrmacos exhiben un amplio rango de propiedades qumicas y
fsicas que son las que determinarn finalmente su biodistribucin en el
organismo. Es importante tener en mente que la biodistribucn observada en
un dado radiofrmaco no puede ser explicada en trminos de un solo
mecanismo sino ms bien como la resultante de la interaccin entre diferentes
mecanismos que incluyen la dilucin inicial en la torrente sanguneo, la posible
unin a protenas plasmticas, el transporte transmembrana activo o pasivo, la
posible metabolizacin del compuesto y su eliminacin y excrecin. El
radiofrmaco tambin puede experimentar degradacin no biolgica debido a
una falta de estabilidad qumica o radioqumica, lo que deriva en que la
biodistribucuin observada del compuesto radiomarcado no es necesariamente
la del compuesto intacto.
Existen varios mecanismos clave a travs de los cuales un radiofrmaco
puede

localizarse.

Para

su

facilidad

24

de

estudio,

se

han

agrupado

arbitrariamente en mecanismos sustrato no- especficos y sustrato

especficos . En los primeros el compuesto no participa en ninguna reaccin
qumica especfica y su localizacin se basa en procesos fisiolgicos sencillos.
En este grupo se incluye la localizacin por difusin simple, transposte activo,
bloqueo capilar, secuestro celular, fagocitosis, localizacin compartimental y
adsorcin. En los sustrato especficos , la localizacin deriva de una
reaccin qumica o de una interaccin definida que experimenta el compuesto.
Tpicamente estos mecanismos incluyen a las reacciones antgeno- anticuerpo
y a las interacciones ligando- sustrato. La base de estos mecanismos as como
algunos ejemplos de cada uno se presentan a continuacin.

MECANISMOS SUSTRATO NO- ESPECFICOS

Difusin simple
La difusin simple es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto de
molculas a travs de una membrana permeable desde un medio donde se
encuentran en mayor concentracin hacia otro donde se encuentran en menor
concentracin. Dado que el gradiente de concentracin a ambos lados de la
membrana es la fuerza impulsora de la reaccin, este tipo de transporte no
requiere de un aporte externo de energa para ocurrir.
Dado que las membranas biolgicas son de naturaleza lipdica y que la
difusin simple supone atravesarlas sin mediar la existencia de ningn canal
transportador, es necesario que los radiofrmacos que se localizan por este
mecanismo sean de naturaleza lipoflica y de poco tamao. Como ejemplos
pueden mencionarse los radiofrmacos utilizados para estudiar perfusin
cerebral

99m

Tc-

etilcisteinato

hexametilpropilenaminaoxima

dimrico

(HMPAO)

que

(ECD)

atraviesan

la

99m

Tc-

barrera

hematoencfalica por difusin simple. Asimismo los agentes de estudio de

perfusin cardaca

99m

Tc- isonitrilos atraviesan por este mecanismo la

membrana plasmtica del cardiomiocito y dentro de la clula la membrana

mitocondrial.

25

Posteriormente a la difusin, los radiofrmacos pueden sufrir modificaciones

que impiden difundir nuevamente.
Difusin facilitada
La difusin facilitada es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto
de molculas a travs de protenas especficas (canales transportadores)
ancladas en una membrana permeable desde un medio donde se encuentran
en mayor concentracin hacia otro donde se encuentran en menor
concentracin. Este tipo de transporte, al igual que la difusin simple, no
requiere de un aporte externo de energa para ocurrir.
Dado que los canales transporadores son especficos para ciertas molculas
endgenas, para que un radiofrmaco se localice por este mecanismo es
necesario que su estructura qumica sea igual al de la molcula endgena o
muy parecida a ella. El ejemplo tpico es la

18

F- 2- fluoro- 2 desoxi- D- glucosa

(18F- FDG), un anlogo de la glucosa, que ingresa a la mayora de las clulas

del organismo por difusin facilitada a travs de los canales de glucosa
denominados GLUT.
Transporte activo
El transporte activo es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto
de molculas a travs de una membrana permeable en contra de su gradiente
de concentracin. Este tipo de transporte requiere de un aporte externo de
energa para ocurrir y siempre est mediado por protenas.
Los radiofrmaco que pueden ingresar a la clula por transporte activo son
sustancias que poseen un transportador endgeno o que mimetizan a una
molcula que lo tiene.
El

131

I- yoduro de sodio (131I- NaI) se incorpora a las clulas del folculo

tiroideo por transporte activo a travs de un transportador de yoduro y entra a

formar parte de la sntesis de hormonas tiroideas. Las caractersticas de carga
y de masa del

99m

Tc- pertecneciato (99mTc- NaTcO4) le permiten tambin

26

localizarse en la glndula tiroides a travs del transportador de yoduro, si bien

no se incorpora en la sntesis de hormonas. El

201

Tl+, anlogo del K+, se

incorpora a los cardiomiocitos por transporte activo a travs de la bomba Na- K

ATP- asa. Sumado a que ambos son cationes monovalentes, su tamao es
similar (el radio inico del Tl+ es 149 pm y el del K+ es de 151 pm).
Bloqueo capilar
Los capilares (del latn capillus, cabellos) son los vasos sanguneos ms
pequeos, con un dimetro luminal promedio de slo 10 m. El bloqueo capilar
es una microembolizacin intencional del lecho capilar, con partculas en
suspensin.
Los radiofrmacos que se encuentran formando partculas de dimetros entre
20 y 80 m son capaces de quedarse atrapados en el lecho precapilar , tal es
el caso de las

90

Y- microesferas y los

99m

Tc- macroagregados de albmina

(99mTc- MAA).
Secuestro celular
El bazo elimina de la sangre las clulas sanguneas daadas y las partculas
extraas, y es asiento de las reacciones inmunolgicas frente a antgenos
transportados por la sangre.
La administracin de glbulos rojos radiomarcados y alterados resulta en la
localizacin del radiofrmaco en dicho rgano linfoide por secuestro celular.
Fagocitosis

Los radiofrmacos que forman suspensiones coloidales, es decir que se

encuentran formando particulas de dimetro menor a 1 m, pueden circular
libremente por el lecho vascular y ser captadas por clulas fagocticas del
sistema retculoendotelial. El sistema retculo endotelial es un conjunto de

27

elementos celulares de origen mesenquimatoso, difundidos por todo el cuerpo,

pero principalmente en el hgado (clulas de Kuffer), en el bazo, linfticos,
mdula sea (clasmatocitos). Tienen caracteres reticulares (forman una red) y
endoteliales (por dentro de los vasos) Se le atribuyen funciones principalmente
fagocitarias, as como relacionadas con la inmunidad, el metabolismo y la
formacin de pigmentos.
Las suspensiones coloidales radiomarcadas que circulan por los vasos
sanguneos son captadas principalmente por los macrfagos del hgado y en
menor medida por los macrfagos del bazo y de la mdula sea roja, tal como
sucede con 99mTc- azufre coloidal y 99mTc- albmina coloidal.
Merece comentarse como particular el caso de las suspensiones coloidales que
son atrapadas en el ganglio centinela. En esta tcnica el radiofrmaco es
administrado localmente, por ejemplo por una inyeccin subdrmica, en una
mama con un tumor. En ese caso, el coloide no circula por sangre, sino que es
captado por los capilares linfticos del lugar y drenado hacia un ganglio de la
estacin linftica mas prxima (en el ejemplo, habitualmente es la axila). En
esta forma de administracin, el coloide no es captado por el sistema retculo
endotelial sino por un ganglio prximo al sitio de inyeccin. Hay una pequea
porcin (las partculas de menor tamao) que atraviesa y no marca el ganglio
centinela y termina en el torrente sanguneo (llega con la linfa por el Conducto
Torcico), para ser atrapada en el hgado o el bazo por el sistema retculo
endotelial
Localizacin compartimental
Este mecanismo de localizacin se propone para aquellos radiofrmacos que
una vez introducidos en un compartimiento orgnico (el ms comn es la
sangre) no son capaces de difundir fuera de dicho compartimiento ni sufren
transporte activo para salir de ste.
Este

mecanismo

explica

la

localizacin

de

99m

Tc-

albmina

compartimiento sanguneo (luego de ser inyectado en la sangre) y del

las vas areas (luego de ser administrado por inhalacin).

28

en
133

el

Xe en

Adsorcin
La adsorcin es la retencin de una sustancia en la superficie de un material.
Este mecanismo explica, al menos parcialmente, la retencin de los
radiofrmacos del tipo difosfonato en la superficie sea, tal es el caso del
99m

Tc- metilndifosfonato (99mTc- MDP)

MECANISMOS SUSTRATO- ESPECFICOS

Reaccin antgeno- anticuerpo
La reaccin antgeno- anticuerpo es una unin altamente especfica,
reversible y no covalente. Este tipo de interaccin es la base de muchas
estrategias de diagnstico y terapia que buscan aumentar la especificidad del
delivery de la radiactividad. Involucra la utilizacin de anticuerpos monoclonales
radiomarcados, que se unen especficamente a una molcula de superficie del
rgano blanco/ lesin/ tejido que se busca alcanzar, tal es el caso de los
anticuerpos anti- CD20 marcados con

90

Y que son especficos para la molcula

de superficie CD20 de los linfocitos B.

Interaccin ligando- receptor
La interaccin entre un receptor de la superficie celular y su ligando es una
reaccin especfica, no covalente y reversible, que en general dispara una
serie de reacciones bioqumicas en el interior de la clula. Esta interaccin se
utiliza como base del diseo de radiofrmacos de alta especificad.
La localizacin de los anlogos radiomarcados de somatostatina como el
90

Y- DOTA- Tyr3- octretido (90Y- DOTA- TOC) y de noradrenalina como

meta yodo bencil guanidina (

131

131

I-

I- MIBG) en los receptores de somatostatina de

29

la superficie celular y en las vesculas de almacenamiento adrenrgico

respectivamente, puede explicarse por este mecanismo.

30

Captulo 2
MTODOS DE RADIOMARCACIN

Mtodos de radiomarcacin: reacciones de intercambio isotpico,

dopaje de una molcula biolgica, utilizacin de agentes quelantes
y

biosntesis.

Factores

importantes

en

la

marcacin.

Radioiodinacin: principios. Mtodos de radioiodinacin: utilizacin

de oxidantes suaves, cloramina T, electrlisis, enzimas, iodgeno.
Marcacin con

99m

Tc: qumica del tecnecio. Reduccin del

pertecnaciato, marcado con tecnecio reducido. Formacin de

complejos de tecnecio por intercambio de ligandos. Complejos de
99m

Tc: estados de oxidacin del tecnecio y estructura. Tecnecio

libre y estados reducidos del tecnecio: causas de su presencia

en las preparaciones radiofarmacuticas y modos de minimizarla.
Kits para marcaciones de frmacos con tecnecio: componentes
bsicos y aditivos.

MTODOS DE RADIOMARCACIN
El proceso mediante el cual se consigue la unin de tomos o estructuras a
una molcula confirindole propiedades especficas se llama marcacin. Se
habla de radiomarcacin cuando se trata de marcas radiactivas. En lo que
sigue se comentarn los mtodos principales de radiomarcacin de molculas

31

para uso clnico: reacciones de intercambio isotpico, introduccin de una

sonda extraa, radiomarcacin utilizando agentes quelantes bifuncionales y
biosntesis.

REACCIONES DE INTERCAMBIO ISOTPICO

En las reacciones de intercambio isotpico uno o ms tomos de una
molcula se reemplazan por un istopo radiactivo del mismo tomo. Debido a
que la molcula original y la molcula marcada son idnticas, no se alteran las
propiedades qumicas y biolgicas de la molcula marcada.
Estas reacciones de marcacin son reversibles y se utilizan para marcar
compuestos con yodo radiactivo (por ejemplo en la manufactura de hormonas
tiroideas radiomarcadas) y para obtener compuestos tritiados.

INTRODUCCIN DE UNA SONDA EXTRAA

En este tipo de estrategia el radionucleido que se utiliza para marcar la
molcula es un tomo extrao a la molcula en cuestin, pudiendo alterar las
propiedades qumicas y biolgicas de esta ltima. Asimismo, la estabilidad in
vivo de la molcula marcada muchas veces es incierta.
La unin de la sonda extraa a la molcula se logra en algunos casos por
sustitucin de un tomo o grupos de tomos por la sonda extraa (por ejemplo
sustitucin nucleoflica de un oxhidrilo nativo por un fluoruro extrao). Sin
embargo, la estrategia ms comn es lograr la unin de la sonda extraa (en
general de carcter catinico) gracias a la donacin de pares electrnicos libres
de carboxilos, hidroxilos, aminos y sulfhidrilos entre otros que existen en la
molcula a marcar. Este fenmeno, conocido como quelacin es ms
eficiente cuanto mayor es la capacidad de coordinacin del metal y es
ampliamente utilizado en la marcacin de compuestos con radioistopos de
metales de transicin (tal es el caso del tecnecio y el indio).

32

UTILIZACIN DE AGENTES QUELANTES BIFUNCIONALES

En esta estrategia se utiliza una molcula especial que se une por un lado
covalentemente a la macromolcula a marcar y por el otro al radionucledo de
inters mediante quelacin, funcionando a modo de puente entre ambos. Esta
molcula especial se denomina agente quelante bifuncional ya que posee
adems de pares electrnicos libres para la quelacin del radioistopo, un
segundo grupo funcional reactivo capaz de unirse covalentemente a la
macromolcula para formar el llamado bioconjugado. La unin covalente
ocurre en general ente cadenas laterales de aminocidos nucleoflicos de las
macromolculas y grupos electroflicos de los agentes quelantes bifuncionales,
tal es el caso de steres activados e isotiocianatos entre otros. Entre los
agentes quelantes bifuncionales utilizados en radiofarmacia se pueden
mencionar el anhdrido cclico del cido dietilntriaminopentaactico (DTPA), el
cido 1, 4, 7, 10- tetraazaciclododecano-N,N,N,N- tetra actico (DOTA) y la
mercaptoacetiltriglicina (MAG 3). En la Figura 3.1 se muestran las estructuras
qumicas del DTPA, DOTA y MAG 3.

Figura 6.1. Estructuras qumicas de los agentes quelantes bifuncionales DTPA. DOTA y
MAG 3.

Este mtodo se utiliza para la preparacin de anticuerpos marcados con

tecnecio radiactivo y de protenas marcadas con indio radiactivo.

33

BIOSNTESIS
Para biosintetizar un radiofrmaco, se dejan crecer microorganimos en un
medio de cultivo que contiene el radionucleido de inters. A medida que el
cultivo

crece,

el

radionucledo

es

incorporado

al

metabolismo

del

microorganismo que produce el metabolito marcado que luego se separa

qumicamente. Radiocompuestos que se obtienen por biosntesis son la
vitamina B12 marcada con radiocobalto y protenas o cidos grasos marcados
con carbono radiactivo.

RADIOMARCACION: FACTORES A CONSIDERAR

La mayora de los radiofrmacos pueden ser preparados a partir de kits
comerciales. Lo ms frecuente en los Servicios de Medicina Nuclear de nuestro
pas es la utilizacin de frmacos liofilizados, estriles y apirgenos, listos para
ser marcados con

99m

Tecnecio. El liofilizado puede almacenarse durante

meses, y el radiofrmaco se construye agregando en el momento del estudio,

el tecnecio radiactivo proveniente de un generador

99

Mo-99mTc. Salvo unos

pocos radiofrmacos que requieren algn otro paso en el procedimiento, la

marcacin que se realiza en un Servicio de Medicina Nuclear es habitualmente
extremadamente simple. Cuando los procedimientos de marcacin exceden las
posibilidades del cuarto caliente de un Servicio, el radiofrmaco se solicita, ya
marcado, al laboratorio proveedor. Sin embargo, se deben tener en cuenta en
todos los casos, factores que pueden afectar la integridad del radiofrmaco
marcado.

EFICIENCIA EN EL PROCESO DE MARCACIN

34

La eficiencia de radiomarcacin del mtodo elegido debe ser alta, pero si se

obtiene un radiofrmaco puro y no existe otro mtodo de produccin, se toleran
eficiencias medianas. Las posibles variantes no son resorte del Servicio de
Medicina Nuclear. Los centros asistenciales no cuentan habitualmente con
servicios de radiofarmacia y se amoldan a las indicaciones del laboratorio que
provee los productos.

ESTABILIDAD QUMICA DEL RADIOFRMACO

La estabilidad qumica del radiofrmaco depende de los enlaces puestos en
juego en la marcacin. Los enlaces covalentes tienen alta estabilidad an en
variadas condiciones fisicoqumicas mientras que los enlaces de coordinacin
tipo quelato tienen una fuerte competencia in vivo dado que variadas molculas
de la sangre que pueden actuar como ligandos metlicos (complejando al
radionucledo y destruyendo al radiofrmaco).

DESNATURALIZACIN O ALTERACIN
Resulta importante controlar las condiciones fisicoqumicas durante el
proceso de marcacin a fin de no alterar las propiedades biolgicas de la
molcula. Como ejemplos puede mencionarse que las protenas se
desnaturalizan por pH, calor y excesiva iodinacin.

EFECTO ISOTPICO
El efecto isotpico se refiere a las diferencias de comportamiento qumico (y
biolgico) debido a diferencias en los pesos isotpicos entre una molcula sin
marcar y la misma molcula que ha sido radiomarcada por intercambio

35

isotpico. Este efecto es ms notable en tomos pequeos dado que la

diferencia de masa entre los istopos en relacin a la masa atmica es mayor.
El efecto isotpico se observa claramente en los compuestos tritiados,
habindose descripto incluso diferencias en el comportamiento fisiolgico entre
el agua tritiada y el agua comn en el organismo.

ALMACENAMIENTO
Es

importante

asegurar

condiciones

de

almacenamiento

que

no

descompongan o degraden al radiofrmaco: refrigeracin para el caso de

protenas y condiciones de oscuridad para compuestos sensibles a la luz.

ACTIVIDAD ESPECFICA
La actividad especfica se define como la radiactividad por gramo de
material. Si bien en muchos casos es deseable una alta actividad especfica del
radiofrmaco, es posible que dicha condicin atente contra la integridad de
ciertas molculas marcadas debido al fenmeno de radilisis.

RADILISIS
En el rea de la radiofarmacia el concepto de radilisis hace referencia a la
descomposicin del radiofrmaco debido al efecto de las radiaciones emitidas
por los radionucledos en ellos presentes.
Se describen dos tipos de radilisis, segn el mecanismo de ruptura de los
enlaces qumicos del radiofrmaco: en la autorradilisis los enlaces qumicos
se rompen por las radiaciones que emite la propia molcula mientras que en la
llamada radilisis indirecta las radiaciones producen la descomposicin del
solvente en radicales libres (perxido de hidrgeno, radical perxido) que son

36

capaces de oxidar otras molculas marcadas. La radilisis indirecta puede ser

minimizada controlando el pH de la solucin que debe mantenerse cercano a la
neutralidad, dado que muchas reacciones de formacin de radicales libres
ocurren a pH extremos.
De lo expuesto se desprende que mayores actividades especficas traen
aparejada ms radilisis. Asimismo, la radilisis es mayor a ms energticas
las radiaciones nucleares y es ms duradera cuanto mayor el perodo de
semidesintegracin del radionucledo.
Este fenmeno es perjudicial a los fines prcticos ya que produce impurezas
radioqumicas en la muestra, determinando la vida til del radiofrmaco.
En la prctica clnica, se observan a veces ejemplos de radilisis en la

131

I-

metayodobencilguanidina (131I-MIBG) cuando se emplea como teraputica para

destruir un tumor derivado del tejido adrenal como el feocromocitoma. La alta
actividad especfica de la dosis teraputica sumada al largo perodo de
131

semidesintegracin y la alta energa - del

I deriva en radilisis del

radiofrmaco. La radilisis provoca ms que meras impurezas radioqumicas,

ya que la dosis ya no ser lo efectiva que queramos (el

131

I no se dirigir

solamente al tejido adrenal) y adems provocar un dao innecesario en

tejidos sanos; el

131

I que qued libre (131I en la forma qumica de yoduro), se

dirigir a la tiroides. Debido a las pequeas dosis utilizadas, no se observa

radilisis cuando

131

I-MIBG se emplea con fines diagnsticos para visualizar

las glndulas suprarrenales.

Asimismo, es frecuente la radilisis en la 2-18F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa
(18F-FDG) el radiofrmaco ms comnmente utilizado en Tomografa de
Emisin de Positrones. Este radiofrmaco se dirige al espacio de distribucin
del metabolismo de la glucosa y puesto que la mayora de los tumores
malignos

son

hipermetablicos

permite

localizarlos,

evaluarlos

etc.

resaltndolos del resto de los tejidos. Dado que la radiomarcacin de frmaco

debe realizarse en forma inmediata a la produccin del

18

F en un ciclotrn, los

Servicios suelen recibir el radiofrmaco ya preparado. El corto perodo de

semidesintegracin del

18

F (109, 7 minutos) determina la necesidad de que el

laboratorio de produccin despache al Servicio

37

18

F- FDG con una altsima

actividad especfica. Cada vez se instalan ms PET, alejados del ciclotrn; y

paulatinamente las actividades producidas y requeridas son mayores.
Puede ocurrir que estudios PET realizados con

18

F-FDG revelen, adems de

la esperable distribucin que marca el metabolismo de la glucosa, la

localizacin de la marca en el esqueleto. Si bien existen varias situaciones
normales y patolgicas por las que la

18

F-FDG puede concentrarse en el

esqueleto (en realidad se marca la mdula sea roja), es frecuente que esta
biodistribucin alterada responda a la presencia de

18

F como fluoruro libre en

la preparacin radiofarmacutica. La gran afinidad del fluoruro por el tejido

seo explica la localizacin de la marca en el hueso.

18

F-fluoruro puede

aparecer por la radilisis asociada la produccin de elevadas actividades de

18

F, o a la inestabilidad de la molcula, si el tiempo transcurrido entre

produccin e inyeccin es de ms de 4 horas. Ambos inconvenientes exceden

las posibilidades de ser resueltos en la mayora de los Centros PET que no
cuentan con su propia radiofarmacia. Pero el concepto debe tenerse en cuenta
y hay formas sencillas de realizar un control de calidad al producto, factibles de
realizarse en cualquier Servicio. Una corrida en slica gel de una gota de
material con el solvente adecuado verifica la localizacin de las distintas
especies en distintos puntos de la tira.

VIDA TIL O TIEMPO DE CADUCIDAD

Un radiofrmaco tiene una vida til durante la cual puede ser administrado
de manera segura para su propsito.
La prdida de eficacia de un radiofrmaco con el tiempo de debe a la
radilisis (tanto a la autorradilisis como a la radilisis indirecta) y a la
descomposicin qumica, fenmenos que dependen del radionucledo en
cuestin (a travs de su perodo de semidesintegracin y de la energa de sus
radiaciones caractersticas) y de la naturaleza de las uniones qumicas en el
radiofrmaco as como del solvente y de los aditivos de la preparacin.

38

En general la vida til va de uno a tres perodos de semidesintegracin

alcanzando hasta seis meses para algunos radiofrmacos. Para el caso de
radiofrmacos marcados con

99m

Tc la vida til se considera de seis horas

aunque en casos particulares va de 0,5 a 18 horas.

PURIFICACIN Y ANLISIS
Se deben evitar impurezas radionucledicas (esto es, presencia en la
preparacin de radionucledos distintos al deseado) provenientes del blanco de
irradiacin o de productos de fisin. Este tipo de impurezas suele ser bien
eliminada mediante separaciones qumicas.
Las impurezas qumicas (molculas distintas a la molcula deseada,
exceptuando las especies que se agregan a la preparacin con cierto fin) as
como las impurezas radioqumicas (aquellas donde el radionucledo deseado
se encuentra en una forma qumica incorrecta) provenientes de marcaciones
inadecuadas, tambin deben eliminarse. Esto se lleva a cabo comnmente
mediante mtodos analticos como cromatografas o extracciones con
solventes.

MTODOS ESPECFICOS DE RADIOMARCACIN

En Medicina Nuclear los radionucledos ms utilizados son

99m

Tc y

Segn las estadsticas mundiales, los compuestos marcados con

131

99m

I.

Tc

constituyen ms del 80 % de todos los radiofrmacos utilizados en medicina

nuclear, mientras que los compuestos marcados con
dan cuenta del resto.

MARCACIN CON 99MTC

39

123

I y 131I y otros nucledos

El

99m

Tc es el radioistopo ms utilizado en Medicina Nuclear, condicin que

puede entenderse si se tienen en cuenta las caractersticas que a continuacin

se mencionan:
1) Su perodo de semidesintegracin fsica de 6 horas permite
administrar actividades del orden de los mCi sin que esto signifique
mucha dosis al paciente.
2) Presenta baja emisin de electrones. Los pocos electrones que
emite son

resultado de

la

conversin

interna, mecanismo de

desintegracin que compite con la transicin isomrica. En la conversin

interna el exceso de energa se transfiere directamente a un electrn
orbital.
3) Emite radiacin gama monocromtica, de 140 keV de energa.
4) Es factible su obtencin a partir de un generador. La utilizacin del
generador

99

Mo-99mTc permite obtener al

99m

Tc de forma fcil, en un

estado estril y apirgeno.

Qumica del tecnecio

El tecnecio es un metal de transicin (aquellos que van llenando la capa d
de electrones) perteneciente al grupo VIII B as como el manganeso (Mn) y del
renio (Re). Entre otras similitudes qumicas entre los tres elementos
mencionados se encuentra la formacin de oxoaniones donde el elemento
tiene un estado de oxidacin +7: anin permanganato MnO 4-, anin
pertecneciato TcO4- y anin perrenato ReO4-.
No existe ningn istopo estable de tecnecio en la naturaleza. El estado
fundamental del 99Tc tiene un perodo de semidesintegracin de 2,1. 10 5 aos.
Dado que es un metal de transicin y puede acomodar los electrones de
valencia en las capas 4d y 5s, el tecnecio puede presentarse en ocho estados
de oxidacin (+7 a -1). La estabilidad de un estado de oxidacin frente al resto

40

depender del tipo de ligando y del entorno qumico. Los estados de oxidacin
ms estables son +7 y +4.

Particularidades qumicas del 99mTc

1) Nos interesa la qumica del tecnecio en soluciones diludas ya que
en el eludo del generador la concentracin de

99m

Tc es del orden de 10-9

M.
2) Siempre habr

99

Tc compitiendo con el

decaimiento del 13 % del

desintegracin del

99m

99m

Tc. El

99

Tc aparece por

99

Mo del generador as como producto de la

Tc. La cantidad de

99

Tc se puede minimizar

utilizando eludo fresco.

Reduccin del pertecneciato
La forma qumica de tecnecio que se obtiene a partir del generador es

99m

Tc-

NaTcO4, donde el tecnecio se encuentra con estado de oxidacin +7. El in

pertecneciato presenta una geometra sumamente simtrica: su conformacin
espacial es la de un tetraedro con el tomo de tecnecio en el centro y los cuatro
oxgenos en los vrtices. Tngase en cuenta que en el pertecneciato todos los
oxgenos son equivalentes dado que existe una resonancia de la carga
negativa. Este anin se asemeja al permanganato y al perrenato.
El pertecneciato no es una especie reactiva. De hecho, en la preparacin de
radiofrmacos y para asegurar que el

99m

Tc pueda unirse a las especies

qumicas de inters, es necesario asegurar la reduccin del pertecneciato a

una especie ms reactiva de tecnecio. La especie qumica ms utilizada para
reducir al tecnecio es el cloruro estannoso dihidratado (SnCl2.2H2O). Otros
compuestos reductores menos utilizados son el citrato estannoso, el tartrato
estannoso, el cido clorhdrico concentrado, el borohidruro de sodio, el ditionito
y el sulfato ferroso.

41

La oxidacin- reduccin que ocurre al poner en contacto pertecneciato y

Sn(II) en medio cido puede expresarse de la siguiente manera:
3 x (Sn+2 Sn+4 + 2 electrones) + 2 x (8 H+ + TcO4- + 3 electrones Tc+4 + 4 H2O)

_____________________________________________________________
3 Sn+2 + 16 H+ + 2 TcO4- 3 Sn+4 + 2 Tc+4 + 8H2O

En este caso se ha planteado el caso de la reduccin a un estado +4. La

reduccin a estados +3 o +5 puede conseguirse en otras condiciones
fisicoqumicas.
Observando la reaccin redox y considerando que la cantidad de

99m

Tc en el

eludo es de alrededor de 10-9 M, podra inferirse que se necesitaran

cantidades tambin mnimos de Sn+2 para reducirlo. Sin embargo, en general
se agrega un gran exceso de Sn+2 para asegurar la reduccin completa del
pertecneciato. Normalmente, por cada anin pertecneciato que se desea
reducir se agregan 1.000.000 de tomos de Sn+2.
Cabe destacar que la concentracin de Sn+2 efectiva es mucho menor que la
que se agreg originalmente ya que mucho Sn +2 se pierde como SnO coloidal
durante el proceso de liofilizacin de los kits para marcar frmacos. Es por esa
razn que es sumamente importante respetar la cantidad mxima de eluato con
el que se puede reconstituir el radiofrmaco y respetar el tiempo mximo que
debe pasar entre la elucin del generador y la reconstitucin del frmaco
liofilizado.

Marcacin con tecnecio reducido

Las especies de tecnecio reducido son reactivas y se combinan con una
variedad de agentes quelantes. La reaccin que sucede se puede expresar de
la siguiente manera:
99m

Tc reducido + agente quelante 99mTc- quelato

42

El estado de oxidacin del tecnecio ms comn es especies del tipo quelato

es Tc(V). En muchos complejos no se conoce el estado de oxidacin, mientras
que en muchos otros s (99mTc (IV)-DTPA, 99mTc (V)- albmina).
Los agentes quelantes son molculas con grupos qumicos que poseen
pares electrnicos libres, capaces de formar enlaces de coordinacin con un
metal (-COOH, -OH, -NH2, -SH). El trmino quelante proviene del griego chele
que significa garra dado que estas molculas parecen sujetar (o agarrar) el
metal entre dos o ms de estos grupos. Son agentes quelantes dbiles los
aniones citrato, tartrato y el EDTA (cido etilndiaminotetraactico). Entre los
agentes quelantes fuertes se encuentran los isonitrilos y el DTPA (cido
dietilntriaminopentaactico).
En general, en las marcaciones con tecnecio se agrega primero un agente
quelante dbil para estabilizar al tecnecio reducido mientras ste reacciona con
el agente quelante fuerte. Si slo se pusiera el agente quelante fuerte,
precipitara el tecnecio reducido como coloide antes de reaccionar. Basados en
este principio, muchos kits para marcar con

99m

Tc estn formulados

conteniendo tanto agentes quelantes dbiles como fuertes junto con el Sn +2.

Especies de tecnecio presentes en las preparaciones radiofarmacuticas

Las preparaciones radiofarmacuticas pueden contener

99m

Tc en tres formas

qumicas principales, a saber:

1-

99m

Tc-frmaco (la especie deseada)

2-

99m

TcO4- (tambin llamado tecnecio libre)

3-

99m

Tc hidrolizado (tambin llamado estados reducidos del

tecnecio)
En general, la mayor parte de la actividad del
99m

99m

Tc se encuentra como

Tc- frmaco. El tecnecio libre as como los estados reducidos del tecnecio

deben ser reducidos al mnimo de modo que no interfieran en el estudio

diagnstico.
El tecnecio libre puede aparecer principalmente por dos razones:

43

1- Poco agente reductor, especialmente por presencia de oxgeno en

el vial, que oxida el Sn+2 a Sn+4 reduciendo la cantidad de Sn+2
disponible para reducir al pertecneciato.
2- Liberacin de tecnecio por radilisis indirecta, especialmente en
casos de preparaciones con alta actividad especfica en condiciones
oxidantes, donde se forman radicales libres que liberan tecnecio.
A fin de minimizar el tecnecio libre en los kits comerciales para marcar con
99m

Tc se incluye suficiente Sn+2, se evita el O2, aire o cualquier oxidante en el

vial y se insufla N2 para mantener la atmsfera inerte. En algunos kits se

agregan antioxidantes para evitar la oxidacin del Sn +2. A fin de minimizar el
tecnecio libre en el Servicio de Medicina Nuclear se debe respetar las
actividades mximas a reconstituir que recomienda el fabricante.
El tecnecio reducido puede sufrir hidrlisis en soluciones acuosas. El 99mTc
reducido reacciona con agua para formar varias especies hidrolizadas
dependiendo del pH y de otros agentes. La frmula qumica de las especies
hidrolizadas puede ser

99m

TcO2,

99m

TcO+2 y

99m

TcOOH+ (ntese que en todos

los casos el estado de oxidacin del tecnecio es el mismo).

La reaccin de hidrlisis compite con la formacin de quelatos disminuyendo
el rendimiento de marcacin del frmaco. Si las especies hidrolizadas estn en
altas cantidades pueden interferir en el diagnstico.
El Sn+2 tambin puede sufrir hidrlisis entre pH 6 y pH 7 formando coloides
insolubles. Estos coloides pueden unirse al

99m

Tc y disminuir el rendimiento de

marcacin.
A fin de evitar la formacin de estados reducidos del tecnecio, en los kits
comerciales se incluye gran cantidad del agente quelante de modo que se una
al Tc+4 y Sn+2 evitando que reaccionen con el agua e hidrolicen. En el Servicio
de Medicina Nuclear poco se puede hacer para evitar la formacin de estas
especies indeseadas.

44

Kits para marcar con 99mTc

Los kits para la formulacin de muchos radiofrmacos de 99mTc han facilitado
las prcticas en los Servicios de Medicina Nuclear. Los kits tienen una vida til
durante la cual pueden ser almacenados y utilizados sin problemas.
La preparacin de radiofrmacos puede ser alcanzada simplemente
agregando 99mTc- pertecneciato a los kits.
La preparacin del kit comienza con una solucin madre que contiene la
molcula a ser marcada, el Sn+2 (en general en forma de cloruro estannoso) y
el agente quelante, en medio cido. El siguiente paso incluye el ajuste del pH
(entre 5 y 7) y purgado con N2. La solucin madre entonces se divide en viales.
Dichos viales son sometidos a un proceso de liofilizacin (congelado y secado
en cmara de vaco) con el cual se logra la sublimacin de toda el agua
convirtiendo lo que antes era una solucin en un polvo deshidratado. A la
liofilizacin le sigue otro purgado con N2. Todos estos procedimientos se
realizan en flujos laminares.
La cantidad de Sn+2 en la solucin debe ser moderada. No puede ser
excesiva por riesgo a que el Sn+2 hidrolice produciendo SnO2 capaz de
coprecipitar con Tc+4, disminuyendo el rendimiento de marcacin. La utilizacin
de quelante en la solucin madre tiene como fin evitar que el estao hidrolice.
Por otro lado, la cantidad de Sn+2 no puede ser muy baja dado que en esas
condiciones sera incapaz de reducir todo el

99m

Tc-pertecneciato disminuyendo

asimismo el rendimiento de marcacin.

Los aditivos y preservantes se agregan a los radiofrmacos para preservar
su integridad y eficacia. En particular para evitar la degradacin de los
radiofrmacos por radilisis, crecimiento de bacterias y oxidacin.
Los aditivos no deben reaccionar con ningn ingrediente del radiofrmaco.
Entre los principales aditivos se cuentan antioxidantes (cido ascrbico,
citrato), agentes bactericidas (bencil alcohol 0,9 %) y buffers para mantener el
pH adecuado para asegurar la estabilidad y propiedades biolgicas de la
preparacin.

45

MARCACIN CON YODO RADIACTIVO

Los radiofrmacos de yodo son de amplio uso en Medicina Nuclear. En la
Tabla 2.1 se enumeran las caractersticas de los radiositopos de yodo de
mayor relevancia en medicina.

123

124

125

131

0,55

4,2

60

Perodo de
semidesintegracin
(das)
Modo de

Beta (+) y

Captura

desintegracin

captura

electrnica

electrnica

Captura
electrnica

Beta (-)

Principales
emisiones

(511, 46)

X (159, 83)

(energa en keV,

X (603, 61)

X (27, 114)

- (606, 90)
(365, 82)

porcentaje)
Utilidad

Radiofrmacos
de Diagnstico

Radiofrmacos
de Diagnstico
(PET)

Radioinmuno
ensayo (RIA)

Radiofrmacos
de Terapia
(y Diagnstico)

Tabla 2.1. Caractersticas de los radioistopos de yodo de utilidad en medicina

El 123I es el ms conveniente para el diagnstico por su adecuado perodo de

semidesintegracin y la energa moderada de la radiacin gama. Ejemplos de
radiofrmacos marcados con
estudios de rin y el

123

I son el

123

I- hipurato de sodio, utilizado para

123

I- yodometiltirosina que permite visualizar tumores de

cerebro. Sin embargo, en nuestro pas se utiliza

131

I en los estudios de

diagnstico a pesar de todas las desventajas que ello conlleva. La razn por la

46

cual no se impone el

123

I (y ni se produce) es porque los usuarios no lo

131

I es ms barato y rentable; es el

solicitan. Como es fcil imaginarse, el

producto ms sencillo de un reactor y encima dura muchos das. El

123

I es un

producto del ciclotrn, requiere irradiar un blanco que no es barato y dura

escasas horas. En la medida que la decisin de qu istopo emplear la tome
el mercado se continuarn violando elementales criterios de radioproteccin.
El

124

I es una impureza habitual del

123

I cuando se obtiene por irradiacin de

un blanco de teluro con partculas alfa. La presencia de este radioistopo en las

preparaciones que incluyen

123

I arruina las imgenes dado que emite radiacin

electromagntica de alta energa y su perodo de semidesintegracin es largo.

El 131I s es adecuado para formular radiofrmacos de terapia, por su emisin
particulada. Su emisin gamma permite su utilizacin en estudios de
diagnstico, aunque su perodo de semidesintegracin es innecesariamente
largo para este objetivo, la energa gamma resulta en psimas imgenes y
adems emite radiacin particulada que conlleva una exposicin intil cuando
el fin es diagnstico.

Principios de iodinacin
La iodinacin de una molcula est gobernada por el estado de oxidacin
del yodo. En estado oxidado el yodo es capaz de unirse a varias molculas,
mientras que en estado reducido no. Dado que en general el yodo se encuentra
como NaI, debe ser llevado a un estado de oxidacin +1 utilizando agentes
oxidantes.
El yodo en estado de oxidacin +1 no existe como especie libre, sino que en
general se encuentra formando complejos con nuclefilos. Las especies
yodinantes en los procesos de yodinacin son el in yodonio (H 2OI+) y el cido
hipoyodoso (HOI).
En general las reacciones de yodinacin son sustituciones electroflicas
donde un H+ es reemplazado por el in yodonio.

47

R-H + H2O-I+ R-I + H+ + H2O

Con este mtodo se marcan protenas. En general los residuos que se van a
yodar son los de tirosina y de histidina (la unin a restos aromticos es
irreversible, a restos alifticos es reversible).
En general es deseable un tomo de yodo por molcula de protena.
Se ha logrado iodinar con

125

I o

123

I seroalbmina, fibringeno, insulina,

globulina, hormonas, anticuerpos y enzimas. Dadas las indiscutibles ventajas

del

123

I como radionucledo de diagnstico, existe cada vez ms desarrollo en

la radioiodinacin de nuevas molculas. En nuestro pas dicho desarrollo no

existe por la decisin de no producir 123I que se ha comentado previamente.

Mtodos de iodinacin
Existen varios mtodos de yodinacin, de acuerdo a la forma de obtener el
yodo oxidado necesario para marcar el frmaco. Entre dichos mtodos se
encuentra el del oxidante fuerte cloramina T, la utilizacin de oxidantes
suaves como el nitrito de sodio y el cido hipocloroso, la obtencin de yodo
oxidado mediante electrlisis, la utilizacin de sistemas enzimticos oxidantes y
del iodgeno. Estos mtodos no se desarrollan en detalle en el presente texto
dado que su utilizacin en nuestro pas es muy limitada.
Luego de radioiodinar es necesario remover el yoduro radiactivo residual
(mediante precipitacin, columna de intercambio aninico, filtracin o dilisis).
Finalmente el compuesto obtenido debe ser esterilizado (por autoclave o
filtracin, segn la naturaleza del radiofrmaco).

48

Captulo 3
RADIOFRMACOS DE DIAGNSTICO UTILIZADOS EN MEDICINA NUCLEAR

Evaluacin

del

Sistema

Nervioso

99m

Central:
131

Radiofrmacos para evaluacin de la tiroides:

Tc-ECD.

123

I y

99m

Tc.

Radiofrmacos utilizados en el estudio seo: Pirofosfato y

Difosfonatos. Evaluacin de la funcin Pulmonar;
DTPA,
estudio

133

Xe,

99m

renal:

99m

Tc-DTPA

99m

Tc-DMSA.
201

13

99m

marcados..

18

Tc-MAA,

99m

Tc-

Tc-Pertechnegas. Radiofrmacos utilizados en el

empleados en estudios Cardiovasculares:

N-Amonio;

99m

F-FDG;

82

Rb;

15

O-agua;

Radiofrmacos

Linfocentellografa:

99m

para

Radiofrmacos

Tl;

la

99m

Tc-Isonitrilos;

Tc-Glbulos Rojos
realizacin

de

Tc-Partculas coloidales. Radiofrmacos para

el estudio de procesos inflamatorios infecciosos. Otras aplicaciones

de los mismos radiofrmacos

Los radiofrmacos de diagnstico se utilizan para evaluar la anatoma de un

rgano, sistema o aparato, para estudiar el comportamiento fisiolgico a nivel
de tejidos y para analizar, a travs de su metabolismo, ciertos aspectos de la
bioqumica del organismo.
En nuestro pas, virtualmente ms del 90% de los estudios de diagnstico en
cmaras gama y SPECT se realizan con radiofrmacos de 99mTc seguidos por
los estudios de diagnsticos utilizando 131I. Existen, adems, una pequea
porcin de estudios realizados con 201Tl, 111In y 67Ga.

49

Con el advenimiento del Tomgrafo de Emisin de Positrones (el primero en

Argentina se instal en 2002), comenzaron a realizarse estudios de diagnstico
utilizando radiofrmacos de radionucledos emisores de positrones. Si bien
estas ltimas iniciativas involucran todava una mnima parte de estudios los
diagnsticos que utilizan radiofrmacos, en este libro se le dedicar un captulo
aparte dado su importancia en el diagnstico de ciertas patologas y su
promisoria proyeccin futura.
La naturaleza qumica de los radiofrmacos de 99mTc es amplia e incluye
radionucledos primarios (tal es el caso del 99mTc-pertecneciato) y compuestos
marcados. Entre estos ltimos se pueden encontrar pequeas molculas (tal
como pirofosfatos o molculas orgnicas), partculas, coloides, protenas y
clulas.
Los radioistopos de yodo tienen la mayor versatilidad sinttica dado que
pueden marcar sustancias hidroflicas y lipoflicas por mtodos directos e
indirectos. Sin embargo, en Argentina los frmacos de radioyodo son en su
mayora radionucledos primarios (soluciones de yoduro) dado los costos que
supone el radiomarcado de molculas en la planta de produccin y en algunos
casos el solapamiento de su utilidad diagnstica con radiofrmacos de 99mTc
de mucha mayor facilidad de obtencin. Entre los compuestos marcados con
radioyodo se destacan el o-Iodohipurato de Sodio (Hipurato) y la mIodobengilguanidina (MIBG).
El ndice de este captulo enumera los radiofrmacos segn su finalidad
diagnstica, es decir, segn qu aparato, rgano o funcin se desee indagar
con ellos. A pesar de que esta clasificacin puede resultar til para sistematizar
el estudio de los radiofrmacos, en algn aspecto se torna inadecuada. Ocurre
que un mismo radiofrmaco permite evaluar fenmenos muy distintos segn la
va de administracin, el tiempo de espera hasta la obtencin de la imagen o el
modo de lectura de los datos de la distribucin de la radiactividad. Teniendo
presente estas nociones, abordaremos ordenadamente los principales
radiocompuestos que se emplean en la prctica cotidiana de la medicina
nuclear en Argentina.

50

Evaluacin del Sistema Nervioso Central

La posibilidad de que un radiocompuesto permita evaluar el sistema nervioso

central (SNC) est relacionada con su capacidad para atravesar la barrera
hematoenceflica y con su tiempo de permanencia en el encfalo o la mdula
espinal. En cuanto al primer punto, para que un radiofrmaco se considere
difusible, es decir capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, debe ser
de

bajo

peso

molecular,

lipoflico

sin

carga

neta.

Asimismo,

el

radiocompuesto debe permanecer un tiempo en el sistema nervioso central y

con una distribucin fija, a fin de obtener una buena imagen diagnstica.
Si bien existen varios radiocompuestos difusibles para evaluacin del sistema
nervioso central (Alberto, 2011), trataremos el caso del

99m

Tc- etilcisteinato

dimrico (99mTc-ECD) por ser el ms utilizado en nuestro pas.

99m

Tc-ECD (99mTc- etilcisteinato dimrico)

Estructura qumica

La estructura qumica del

99m

Tc-ECD (etilcisteinato dmero) se muestra en la

figura 3.1. Como puede observarse, en este radiofrmaco el tomo de

encuentra pentacoordinado con un entorno de pirmide cuadrada.

Figura 3.1 Estructura qumica del

52
51

99

Tc-ECD

99m

Tc se

Estabilidad
99m

El

Tc-

ECD

es

menos

estable

que

muchos

radiocompuestos,

considerndose su tiempo de expiracin de 6 horas luego de su preparacin a

partir del polvo liofilizado. Pasado ese lapso su rendimiento de marcacin baja
notablemente resultando en una deficiente marcacin de la corteza cerebral.

Administracin
Este radiofrmaco se administra por va intravenosa en rigurosas condiciones
ambientales. En particular, es necesario que al momento de la administracin
del radiocompuesto haya un extremo silencio en la sala y que el paciente est
con los ojos tapados; continuando de esa manera por lo menos unos 10
minutos. El no cumplimiento de estas condiciones (por comodidad, negligencia,
ignorancia) resulta en una biodistribucin alterada del radiofrmaco que se
localizar en las regiones ms activas del cerebro, tal es el caso de los lbulos
temporales y el lbulo occipital (asiento del aparato auditivo y de la visin,
respectivamente). La captacin en estos sitios es tan importante, que termina
por enmascarar las alteraciones asociadas a las patologias. Y como se
explicar ms adelante, si el

99m

Tc-ECD se distribuy inicialmente de manera

alterada ya no se redistribuir aunque las condiciones cambien. No valdr de

nada entonces tratar de subsanar el error cometido procurando que en la sala
donde est el SPECT las condiciones sean de estricto silencio y oscuridad
durante la adquisicin. Tampoco dar resultado esperar horas desde la
administracin hasta la adquisicin de la imagen, ya que slo se vera decaer al
99m

Tc, pero con idntica distribucin. Debe quedar en claro que la distribucin

del

99m

Tc-ECD corresponde a las condiciones del cerebro al momento de la

inyeccin.

52

Farmacocintica
La fraccin del radiofrmaco que no atraviesa la barrera hematoenceflica y
contina en la circulacin es eliminada rpidamente del cuerpo por los riones.
As, a los pocos minutos de la inyeccin, ya se logra una diferencia significativa
de radioactividad entre el cerebro y los tejidos de fondo del resto del cuerpo.

Biodistribucin
Como se ha mencionado el

99m

Tc- ECD es capaz de localizarse en el sistema

nervioso central. El radiofrmaco se fija especialmente a nivel de los somas

neuronales siendo su captacin en la sustancia gris ms de dos veces la que
se observa en la sustancia blanca. Cabe aclarar que si bien existen cuerpos de
neuronas en todas las porciones del encfalo as como en la mdula espinal,
los centellogramas realizados con este tipo de radiofrmaco revelan la
localizacin de la marca radiactiva en las regiones del SNC que presentan
mayor nmero de somas. Como ejemplo de lo antedicho, obsrvese
en la Figura 3.2 la imagen SPECT obtenida del cerebro de un sujeto normal
donde se verifica la distribucin uniforme del radiotrazador en toda la corteza
cerebral as como en algunos ncleos de la base. El predominio en el rea
occipital est en relacin con la activacin del centro de la visin.

Figura 3.2 Imagen

99m

Tc ECD- SPECT obtenida del cerebro de un sujeto normal en cortes

transversal, coronal y sagital

54
53

Mecanismo de localizacin
A los pocos minutos de entrar al torrente sanguneo el radiofrmaco atraviesa
la barrera hematoenceflica por difusin pasiva. Una vez en el sistema
nervioso central, uno de los grupos ster del

99m

Tc-EDC es hidrolizado

enzimticamente al cido carboxlico correspondiente, resultando en la

formacin de un complejo aninico. El

99m

Tc- EDC adquiere de esta manera

carga neta siendo incapaz de atravesar la barrera hematoenceflica y

quedando entonces atrapado en el sistema nervioso central. El radiofrmaco
permanece en esa distribucin hasta su desaparicin total debido al T 1/2 fsico
del 99mTc. De esta manera, el centellograma obtenido debe ser entendido como
una muestra de la distribucin de actividad que corresponde al momento en
que se inyecta el radiofrmaco, no la que corresponde al momento de
adquisicin de la imagen. A fin de fijar el concepto, piense en un individuo sano
al cual se le inyecta el radiofrmaco y a los 10 minutos fallece. Incluso despus
de 6 hs el SPECT de cerebro del cadver podra resultar en una imagen normal
dado que lo que se detecta es la distribucin del flujo cerebral correspondiente
a la actividad cerebral al momento de la inyeccin. Ms all de este ejemplo
poco agradable el concepto tiene enorme importancia prctica y condiciona las
rigurosas precauciones a tener en cuenta en el momento de administrar el
radiofrmaco, tal como se ha comentado.

Utilidad diagnstica
Como se ha mencionado, la distribucin del radiofrmaco es reflejo del flujo
sanguneo cerebral regional. La posibilidad de evidenciar con el

99m

Tc-EDC la

existencia de enfermedades muy diversas se basa en la alteracin del flujo

sanguneo regional cerebral que producen las patologas. Tal es el caso de la
enfermedad de Alzheimer que provoca frecuentemente la degeneracin de
territorios temporales y parietales bilateralmente. (Figura 8.2). La disfuncin de
esas zonas se manifiesta por un escaso requerimiento de flujo sanguneo hacia

54

las mismas, lo que redunda en una imagen del SPECT cerebral con una clara
hipocaptacin del radiofrmaco en dichos sitios.

Figura 3.3 Imagen

99m

Tc ECD- SPECT obtenida del cerebro de un paciente con Enfermedad

del Alzheimer en cortes transversal, coronal y sagital. Las flechas indican hipoflujo
(hipofuncin) biparietal y bitemporal simtrico

A la inversa, determinadas patologas psiquitricas en su etapa aguda (un brote

psictico) pueden dar patrones de hiperactividad en determinados ncleos, que
se reflejan como sitios de hiperactividad en el SPECT.
El radiofrmaco

99m

Tc-ECD tambin puede ser de utilidad para detectar focos

epilpticos. Un estudio SPECT que obtuviera una imagen del cerebro durante
la convulsin, mostrara una hiperactividad neuronal generalizada que involucra
todo el rgano. Un SPECT de ese paciente en el perodo intercrisis (sin
convulsiones) puede mostrar lo inverso, una pequea zona hipofuncionante,
que presuntamente podra ser la causa del cuadro. Esto no es as siempre,
slo en algunos casos particulares de la enfermedad; pero si se da el caso, la
neurociruga de ese sitio podra ser la solucin de la enfermedad. Obviamente,
habra que confirmar que ese sitio, que se mostr hipocaptante en el paciente
sin crisis, sea el primero en activarse cuando se inicia la convulsin. Segundos
despus, todas las neuronas se mostrarn hiperactivas. Se trata entonces de
ser capaces de inyectar el material en el instante preciso. Es imaginable la
compleja logstica que conlleva este propsito; un paciente internado y

55

monitoreado electroencefalogrficamente todo el tiempo, y un equipo

preparado para inyectar el radiofrmaco en cuestin de segundos. Un par de
minutos de atraso en la inyeccin, nos brindar una intil imagen de un cerebro
todo hiperactivo. Este procedimiento est limitado a centros de altsima
complejidad y dedicados a la neurologa. Reiterando lo antedicho, lo que se
marca con el 99mTc- ECD es el instante de la administracin endovenosa con lo
cual no es necesario que el estudio sea adquirido a continuacin de la
inyeccin, cosa por dems difcil en el caso de un paciente en crisis convulsiva.
De esta manera, el radiofrmaco bien puede ser administrado en una crisis
durante la noche, y el estudio realizarse tranquilamente a la maana siguiente,
con el paciente en mejores condiciones clnicas. El fin ltimo de este estudio es
confirmar que el sitio que era frio en los perodos intercrisis, se torna un foco
caliente al comenzar la crisis convulsiva.
Finalmente, la compleja logstica de efectuar la inyeccin en el momento
preciso en que se gatilla la crisis, implica tener el frmaco ya marcado. El
hecho de que puedan pasar horas sin que la crisis epilptica se desencadene
hace necesario muchas veces el descarte del radiofrmaco (pasadas las 6
horas de la reconstitucin del liofilizado) y el reemplazo por uno recin
preparado. De lo contrario, semejante logstica no lograra una imagen til por
la prdida de estabilidad del producto y la consecuente mala marcacin.

EVALUACIN DE LA GLNDULA TIROIDES

En esta subseccin se tratarn los radiofrmacos que comnmente se emplean
para el estudio de la glndula tiroides con la cmara gamma o el SPECT. Sin
embargo existen otros radiofrmacos que tambin sirven para evaluar tejidos
tiroideos; tal es el caso del

124

I, emisor de positrones que requiere un estudio

PET para su deteccin.

56

131

I-INa;

123

I-INa; 99mTc-NaTcO4

Estructura qumica
Las dos variantes radioisotpicas del yodo (131I,

123

I) se utilizan principalmente

en la forma qumica de yoduro de sodio (131I-NaI y 123I-NaI). El

(pertecneciato de sodio) es la forma qumica en la que el

99m

99m

Tc-NaTcO4

Tc se eluye del

generador de 99Mo-99mTc.

Administracin
Tanto el radioyodo como el tecnecio pueden administrarse por va oral como
intravenosa. La diferencia estar en el tiempo que tardar en comenzar a
concentrarse en la tiroides; en el caso del Tecnecio, la ingesta oral promueve
una mayor concentracin en las glndulas salivares, dado que stas tienen una
oferta mayor del radioistopo que si se lo hubiera administrado por sangre.

Biodistribucin
Los tres radiofrmacos 131I-NaI, 123I-NaI y 99mTc- NaTcO4 se localizan
principalmente en la glndula tiroides y en menor medida en las glndulas
salivales y la mucosa gstrica, considerndose marcadores bastante
especficos de la tiroides. La glndula se revela como una imagen en la lnea
media del cuello con una forma parecida a una mariposa, tal como se muestra
en la Figura 3.4.

57

Figura 3.4 Centellograma de una tiroides normal

Mecanismo de localizacin
La glndula tiroides concentra el yodo circulante a travs de un transportador
endgeno de yoduro (transporte activo) y lo organifica, hacindolo pasar a
formar parte de las hormonas tiroideas. Las especies 131I-NaI y 123I-NaI
siguen el camino de cualquier yoduro circulante y por ende su espacio de
distribucin es el tejido tiroideo. Si bien este tejido est habitualmente ubicado
en la glndula tiroides, tambin puede detectarse en glndulas de ubicacin
ectpica (sublingual, en la base del cuello pero fuera de la tiroides, entre otras),
o en cualquier parte del cuerpo (tal es el caso de la concentracin del
radioyodo en una metstasis de un carcinoma diferenciado de tiroides).
A pesar de que no se trata de una especie qumica con la que fisiolgicamente
trabaje la tiroides, el in 99mTc-TcO4- es capaz de entrar a la glndula a travs
del transportador de yoduro por sus caractersticas de carga y de masa. Sin
embargo, no permanece en la glndula ya que no es organificado por la tiroides
ni forma parte entonces de las hormonas all sintetizadas.

58

Utilidad Diagnstica
La investigacin de la tiroides utilizando radiofrmacos incluye dos estudios: la
curva de captacin de yodo y la imagen (centellograma) de la glndula. El
primero de los estudios se realiza utilizando 131I-NaI y 123I-NaI mientras que
cualquiera de los tres radiofrmacos tratados en esta subseccin sirven para
obtener imgenes centellogrficas de la glndula.

Curva de captacin de yodo

Como se dijo, el yodo es un elemento con el que la tiroides elabora sus
productos, las hormonas tiroideas. Fisiolgicamente la tiroides concentra el
yodo en su interior. Si est trabajando normalmente, lo concentrar en una
determinada proporcin; si est produciendo hormonas por encima de los
requerimientos (hipertiroidismo) concentrar una proporcin mayor; si est
trabajando en menos (hipotiroidismo) la concentracin del yodo tendr valores
muy bajos. Si se administra radioyodo (131I-NaI o, 123I-NaI), se puede evidenciar
el grado de captacin de la tiroides, en la llamada curva de captacin de yodo.
La curva no implica, ni necesita, obtener una imagen de la glndula; basta con
detectar el nmero de cuentas radiactivas que concentra la glndula en 24 o 48
horas y comparar esos valores con los de la poblacin normal. Ese simple
estudio refleja con bastante fundamento el grado de funcin tiroidea. En la
prctica est cayendo en desuso por la precisin y factibilidad de los dosajes
hormonales que miden directamente en sangre los productos de la tiroides: la
triyodotironina ( T3) y la tiroxina (T4). Con el

99m

Tc-perteneciato no se elaboran

curvas de captacin, pues no es un elemento fisiolgico de la tiroides y las

detecciones no tendran el fundamento que le permita extrapolar de esa curva
el grado de funcin tiroidea.

59

Centellograma tiroideo
La actividad detectada luego de la administracin de

131

I-NaI,

123

I-NaI y

99m

Tc-

NaTcO4, permite tambin obtener una imagen de la distribucin de la actividad;

aqu necesitamos una aparatologa ms compleja, una cmara gamma o un
SPECT. Esa imagen es un centellograma de tiroides. (Figura 3.4). Distintas
situaciones patolgicas son reveladas a partir de defectos hipocaptantes o
hipercaptantes en el centellograma tiroideo, como se desarrollar a
continuacin.

Patologas tumorales tiroideas

En lo que concierne a las patologas tumorales, tiempo atrs los
centellogramas de tiroides se utilizaban para diagnosticar carcinomas tiroideos,
a partir de zonas hipocaptantes. Hoy en da dicho diagnstico se realiza en
base a otras tcnicas y el estudio con radioyodo mantiene su importancia para
detectar las zonas que captan el radiotrazador luego de la extirpacin de la
glndula.
Los radiofrmacos mencionados en el estudio de la tiroides permiten ahondar
en conceptos muy importantes en medicina nuclear. Qu es lo que
detectamos? Qu es lo que vemos? Qu lectura hacemos de lo que
detectamos?
Permitmonos una obviedad. Siempre, siempre, en medicina nuclear, lo que
detectamos es la distribucin de la radioactividad; detectamos cmo se
distribuy el radioistopo administrado. Supongamos que obtenemos una
imagen que grafique esa deteccin (o sea un centellograma). Lo que vemos, si
pretendemos ser estrictos, deberamos decir es la presencia y distribucin del
radiofrmaco administrado. Sin embargo, si administramos algunos de los
radiofrmacistopos mencionados (131I-NaI,

123

I-NaI y

99m

Tc- NaTcO4 ) y en la

imagen observamos la presencia de actividad en la lnea media del cuello con

una forma parecida a una mariposa, como en la Figura 3.4, el mdico nuclear

60

dir que estamos viendo la tiroides. Si la imagen muestra una distribucin

relativamente uniforme, dir adems que probablemente es una tiroides
normal.
Aceptemos provisoriamente la afirmacin. Ahora supongamos que en la
mariposa hay una porcin con escasa o nula actividad, una porcin fra o
que capta menos que el resto (Figura 3.5). Razonamos, si esos istopos se
distribuyen en el tejido tiroideo normal, y en esa porcin no se concentran, ser
que all no hay tiroides normal. Tiempo atrs, cuando no haba otros mtodos
de imgenes para abordar la tiroides (como actualmente la ecografa) una
formacin fra en la tiroides era muy preocupante, susceptible de ser un cncer.
El razonamiento sera: si dentro de la tiroides hay una porcin que no se
comporta como la tiroides normal bien puede ser un carcinoma.

Figura 3.5 Ndulo fro en la base del lbulo derecho

Hoy en da, la secuencia diagnstica es otra; un ecografa puede mostrar una

porcin con una estructura sospechosa, y una puncin con aguja fina
(mnimamente invasiva) permite el anlisis citolgico que confirma o descarta la
sospecha sin siquiera hacer un centellograma. Pero a los fines didcticos, es
vlido seguir con nuestro ejemplo.
Se sospech entonces la posibilidad de un cncer de tiroides por la imagen fra
en el centellograma. Con la confirmacin de una puncin, o por lo fuerte de la
presuncin, se procede a la extirpacin total de la glndula, (sa era y sigue

61

siendo la conducta habitual). Si en el estudio anatomopatolgico de la pieza

operatoria extirpada se confirma que se trataba de un carcinoma, el tratamiento
acostumbrado es administrar una dosis muy alta, (teraputica) de

131

I para

completar la ablacin, intentando eliminar todo resto. Habitualmente, al tiempo,

(unos 6 meses) se administra otra dosis trazadora de radioyodo, y se rastrea
todo el cuerpo para detectar si han quedado restos, o si la enfermedad ha
recidivado, o si han aparecido metstasis a distancia. Si algo se detecta, se
administra una nueva dosis muy alta, teraputica con el fin de destruir dichas
formaciones.

Sobre las bases de lo explicado, se presentan ahora algunos interrogantes al

lector.
Cualquiera de los radiofrmacos mencionados es til para sacar esas
conclusiones sobre el funcionamiento de la glndula tiroides?
- No. Slo el radioyodo autoriza esas conclusiones.
El yodo en cualquiera de sus variantes radiactivas, es el elemento con el que
fisiolgicamente trabaja la tiroides, y es razonable que una formacin fra sea
preocupante, y que al contrario, si concentra el yodo, deducimos que se
comporta como la tiroides normal.
Con el

99m

Tc-NaTcO4 se obtienen muy buenas imgenes en la cmara gamma,

es por lejos el radioistopo ms empleado actualmente en el centellograma de

tiroides, pero no pueden extrapolarse las mismas conclusiones. El tecnecio,
entra a la tiroides simplemente porque se encuentra como un anin; es un ion
monovalente, por lo cual tambin podra concentrarse en un carcinoma. La
distribucin con

99m

Tc-NaTcO4, no tiene ni remotamente el mismo significado

que la distribucin del radioyodo. Digamos que el centellograma con

99m

Tc-

NaTcO4, simplemente nos est diciendo que hay tejido presuntamente tiroideo
en el cuello.

62

Cualquiera de los radioistopos del yodo (123I,

131

I) es til puedo para llevar a

cabo los procedimientos de diagnstico y teraputica descriptos ms arriba?

- No, Si bien ambos tienen la misma biodistribucin, slo el

131

I es apto para un

uso teraputico y el 123I es el adecuado para imgenes diagnsticas.

El

123

I es ms apto para imgenes diagnsticas (por su energa de 140 keV,

ideal para la cmara gamma) y su relativamente corto perodo de

semidesintegracin; pero no tiene valor teraputico ya que no emite radiacin
de alta transferencia lineal de energa.
El 131I es emisor de radiacin -, deletrea para el tejido, que permite su uso en
la radioterapia metablica (sa sera la denominacin correcta de la dosis
teraputica con radioyodo). Este radioistopo, con su larga vida media y su
radiacin particulada, debera limitarse slo a la radioterapia metablica. Sin
embargo, dado que presenta adems emisin gamma (365 keV) posibilita
tambin obtener imgenes (bastante deficientes por la su alta energa). En la
prctica cotidiana, y en desmedro de la radioproteccin, no es as. El 131I, por
su bajo costo y gran disponibilidad, se utiliza para todos los propsitos.

El diagnstico del cncer de tiroides , lo sugiri una formacin fra, porque el

yodo no se concentraba en ese tejido tiroideo anormal. Cmo puedo entonces
pretender detectar la recidiva de ese cncer, o sus metstasis con el mismo
radioyodo? O ms an Cmo puedo proyectar destruir con el 131I el cncer
de tiroides o sus metstasis?
- Luego de extirpada la glndula, sin la competencia del tejido normal,
eventuales restos, recidivas o metstasis sern los nicos tejidos con
capacidad para concentrar yodo.

63

Para poder comprender ese concepto debemos reformular las preguntas con
las reflexiones que nos plantebamos al principio: qu es lo que se detecta,
qu es lo que vemos, y qu lectura hacemos de esa deteccin.
No slo el tejido tiroideo normal capta el yodo (y el radioyodo): el carcinoma
diferenciado de tiroides (el ms frecuente) conserva parcialmente esta
propiedad. Con un paciente con la glndula intacta, el radioyodo se concentra
preponderantemente en el tejido sano y en mucha menor proporcin en el
cncer diferenciado. La cmara detecta cuentas radiactivas en el tejido
patolgico, pero muy pocas, por lo que en la imagen resultante vemos ese
tejido como fro. No lo diferenciamos del fondo. La lectura (interpretacin) que
hacemos del hallazgo fro es que se trata de un tejido anormal, en nuestro
ejemplo, presuntamente un carcinoma.
Luego de extirpada la glndula, sin la competencia del tejido normal,
eventuales restos, recidivas o metstasis sern los nicos tejidos con
capacidad para concentrar yodo. Esas formaciones sern detectadas, las
vemos en la imagen que brinda la cmara, y la lectura que haremos ahora de
esa concentracin del radioyodo es que se trata de un tejido patolgico. Por
igual razn, la administracin de una dosis teraputica tendr como destino
esos tejidos que antes parecan que no concentraban el radioyodo.
El ejemplo precedente pretende mostrar cmo la distribucin detectada, la
visualizacin y la interpretacin de los hallazgos no son expresiones absolutas,
si no totalmente relativas al contexto. Y esto es as, para todos los
radiofrmacos.

Hipertiroidismo
Hay otra situacin patolgica que se define a partir de la hipercaptacin del
radioyodo; son las distintas formas del hipertiroidismo. La tiroides trabaja en
exceso, patolgicamente, en dos enfermedades, el Bocio Difuso Txico (o
enfermedad de Graves Basedow) o en el Ndulo caliente autnomo

64

(enfermedad de Plummer). En el bocio difuso toda la glndula se ha vuelto

autnoma y secreta en exceso las hormonas, como parte de una patologa
autoinmune. En la enfermedad de Plummer, solo una porcin (un ndulo) deja
de responder al control hipofisario y provoca el exceso de triiodotironina (T3) y
tiroxina (T4). En esta ltima enfermedad, el resto de la glndula est indemne,
y s responde a los controles, inhibiendo el trabajo de todo el tejido sano.
Ante un cuadro de hipertiroidismo, que se constata por los dosajes elevados de
T4 y T3, es muy importante definir de qu tipo de hipertiroidismo se trata. Las
enfermedades tienen distinto pronstico y tratamiento. Un simple centellograma
de tiroides con radioyodo verifica claramente la diferencia. En la enfermedad de
Graves Basedow se ve toda la glndula hipercaptante, (Figura 3.6) y en la
enfermedad de Plummer slo un ndulo caliente, y el resto del tejido inhibido y
con escasa o nula captacin (Figura 3.7)

Figura 3.6 Centellograma tiroideo. Bocio difuso txico

65

Figura 3.7 Centellograma tiroideo. Enfermedad de Plummer

El fsico especialista en medicina nuclear debe entender en profundidad los

conceptos

que

anteceden.

Probablemente

su

rol

mas

trascendente

corresponda al empleo teraputico del radioyodo y a la dosimetra que implican

las radioterapias metablicas. En las prcticas diagnsticas, se emplean dosis
trazadoras muy pequeas y resulta aceptable que sean estandarizadas, por
ejemplo 50 Ci de

131

I para realizar un centellograma de tiroides. Pero cuando

el objetivo es teraputico, las dosis se estandarizan como 100, 150, o 200 mCi
sin el ms mnimo fundamento dosimtrico. se es un campo an bastante
inexplorado en la prctica clnica, y la incorporacin de los fsicos mdicos a los
servicios tendra que marcar una diferencia. Se ahonda en el tema en el
captulo de usos teraputicos.

Biodistribucin alterada
Ciertas medicaciones pueden modificar significativamente el resultado de los
estudios de medicina nuclear que utilizan

131

I-NaI,

123

I-NaI y

99m

Tc-NaTcO4 por

interaccin con nuestro radiofrmaco. Un caso muy comn en el uso de

radioyodo es la previa ingesta de otras medicaciones que poseen un
elevadsimo tenor de yodo. La amiodarona, una medicacin cardiolgica
antiarrtmica de uso muy frecuente (y muy efectiva), posee dos tomos de

66

yodo en su molcula. De all que el pool de yodo del organismo aumente

significativamente tras la administracin de amiodarona. Ante tanta oferta de
yodo (estable), las trazas de

123

I o

131

I que usemos en nuestra la prctica de

medicina nuclear, no tendrn posibilidad estadstica alguna de marcar

absolutamente nada ya que los tejidos que concentran yodo ya estarn
saturados con el yodo estable. Un rastreo de control por cncer de tiroides
posterior a la ciruga, realizado en un paciente que recibe amiodarona, nos
hara creer que el paciente est libre de su enfermedad oncolgica, cuando
podra estar repleto de metstasis que seremos incapaces de detectar o tratar.

EVALUACIN DEL TEJIDO SEO

99mTc-PIROFOSFATO y 99mTc-DIFOSFONATOS
Estructura qumica
Los pirofosfatos y los difosfonatos son sales de cidos que contienen fsforo.
Los pirofosfatos provienen del cido inorgnico pirofosfrico o difosfrico
(H4P2O7), que contiene dos tomos de P en su molcula, unidos a tomos de
oxgeno. Los difosfonatos son las sales de los cidos difosfnicos que tambin
poseen dos tomos de P. La diferencia en este caso es que uno de los cuatro
enlaces que establece el P es con un carbono, mientras el resto son con
tomos de oxgeno. Los difosfonatos utilizados actualmente en la prctica
clnica son el MDP (metilendifosfonato), el HDP (hidroxi-metilendifosfonato) y el
EDP (etilendifosfonato). Las estructuras qumicas del pirofosfato y de los
difosfonatos se muestran en la Figura 3.8.

67

Pirofosfato
(PiP)

Metilndifosfonato Hidroximetilndifosfonato
(MDP)
(HDP)

Etilndifosfonato
(EDP)

Figura 3.8 Estructuras qumicas del pirofosfato (PiP), metilndifosfonato (MDP),

hidroximetilndifosfonato (HDP) y etilndifosfonato (EDP)

Administracin
Siendo el centellograma seo la prctica mas frecuente en un Servicio de
Medicina Nuclear, es sin duda la ms estandarizada. La dosis trazadora es de
alrededor de 20 mCi y el tiempo de espera hasta adquirir la imagen de 2 hs.
Con esos parmetros, muy probablemente se obtiene una imagen que permite
hacer un diagnstico vlido.
Los radiofrmacos se administran en forma endovenosa.

Farmacocintica
En la centellografa sea, lo habitual es adquirir la imagen despus de las 2 hs
de administrado el radiotrazador. se es el mnimo tiempo que transcurre para
que el radiofrmaco se concentre en el hueso y se depure de los tejidos
blandos en una proporcin suficiente como para obtener una buena relacin
blanco/fondo. En personas jvenes o nios el lapso puede ser menor pues el
metabolismo es ms rpido. En la edad avanzada, el tiempo requerido puede
ser mayor.
Esas imgenes obtenidas a las 2 hs post administracin, seran por as decirlo
el centellograma seo propiamente dicho, o la fase sea de esa distribucin.
Si adquirimos la imagen ms tempranamente, por ejemplo inmediatamente

68

luego de la inyeccin, lo que veremos sern los tejidos blandos, (el material
est circulando) y prcticamente nada del hueso. Esta imagen del pool, as se
la llama, puede ser de utilidad. Por ejemplo, en un proceso inflamatorio o
infeccioso de los tejidos blandos de determinado sitio, el flujo sanguneo estar
muy aumentado en el rea, como parte del proceso. El tejido seo adyacente,
tendr mucha ms oferta del radiocompuesto que el resto del esqueleto. Esa
porcin del hueso adyacente al proceso infeccioso/inflamatorio, podra mostrar
mayor captacin que el resto, no como reflejo de una patologa sea, sino por
la mayor presencia del radiofrmaco en su entorno y el aumento del flujo
sanguneo regional.

Biodistribucin
Los compuestos de pirofosfato o difosfonatos marcados con

99m

Tc, se

acumulan en reas de osteognesis activa, lo que los hace aptos para el

estudio centellogrfico de los huesos. Merece mencionarse que tambin los
dos radiocompuestos se concentran en lesiones necrticas (especialmente del
miocardio). Un par de caractersticas aventaja a los difosfonatos; son ms
estables in vivo, y su aclaramiento plasmtico y de los tejidos blandos es ms
rpido (se obtiene antes una mejor relacin hueso-fondo y hay menor
radioexposicin para el paciente). Por estas razones, los complejos

99m

Tc-

difosfonatos han sustituido al pirofosfato para la obtencin de imgenes seas.

Tras la administracin de un radiofrmaco, un esqueleto normal muestra una
estructura que se visualiza clara y uniforme, con zonas hiperactivas en riones
y vejiga por la eliminacin urinaria. (Figura 3.9)

69

Figura 3.9 Centellograma seo de un sujeto normal

Mecanismo de localizacin
No est del todo claro cmo los difosfonatos se incorporan al hueso a un nivel
molecular. Sin embargo se observa que el flujo sanguneo regional, la actividad
osteoblstica y la eficiencia extractiva del hueso son los principales factores
que influyen en la captacin. Toda situacin que incremente alguno o varios de

70

esos factores se exterioriza como un aumento en la captacin sea del

radiofrmaco. La mayora de las noxas que pueden afectar el tejido seo
promueven un aumento reaccional de alguno de esos factores.

Utilidad diagnstica
La mayora de las patologas seas se manifiestan como reas con un
incremento focalizado de la captacin del radiofrmaco. Tambin existen las
lesiones fras; un sitio que capta menos y est reflejando una destruccin
puntual o ausencia de flujo en ese sitio. Pero hay que resaltar que esos
defectos hipocaptantes son hallazgos muy infrecuentes, debido por un lado a la
pobre resolucin del mtodo centellogrfico, y por otro, a la habitualmente
presente hiperactividad reaccional, rodeando el sitio e impidiendo su
visualizacin.
As la mayora de las veces, lo anormal en el hueso se manifestar como un
foco hipercaptante. Un tumor, una metstasis, una infeccin, una fractura etc.
todos se detectarn en el centellograma como defectos focalizados calientes.
(Figura 3.10)

71

Figura 3.10 Centellograma seo patolgico. Mltiples focos hipercaptantes. (metstasis

seas)

72

El centellograma seo es sin duda la prctica mas frecuente en medicina

nuclear. Tiene una altsima sensibilidad. En la mayora de las situaciones en
que se solicita un centellograma seo, si es normal, se presume la normalidad
del esqueleto. Sin embargo, dado que la mayora de las patologas se
manifiestan como un foco caliente; el mtodo es sensible pero muy
inespecfico. En la prctica cotidiana, la especificidad se busca en el contexto
clnico y los antecedentes de cada paciente.
La indicacin ms comn es el seguimiento de pacientes que padecen una
enfermedad oncolgica que provoque metstasis en los huesos. Cncer de
mama y de prstata son las ms frecuentes, si bien no se limita a estas.
Consideremos dos situaciones frecuentes en la prctica clnica para fijar
conceptos importantes.
Es frecuente que en el seguimiento de pacientes con cncer de mama y
prstata se observen mltiples defectos hipercaptantes. Cul es la
interpretacin de este hallazgo?
- Lo que se observa es la hipercaptacin reaccional a las metstasis, no las
metstasis en s mismas.
Volvamos a un concepto repetidamente expresado ms arriba. Lo que se
detecta es la distribucin del radiofrmaco. Lo que vemos, en este caso sern
defectos hipercaptantes focalizados; si se trata de una enfermedad oncolgica
con mltiples metstasis, sern muchos defectos hipercaptantes. Alguien podr
decir, es obvio, se interpreta que son las metstasis. No. Se debe recordar
que dijimos que el hueso reacciona ante la metstasis aumentando su
actividad. De all que lo que se observa es la hipercaptacin reaccional, no la
metstasis. Es muy importante entender la diferencia. Por ejemplo, no
podramos tomar el foco hipercaptante como gua para hacer una puncin

73

biopsia. La hipercaptacin muestra un rea probablemente reaccional a la

metstasis, no el lugar exacto donde se aloja la misma.
Se pide un centellograma seo, se detectan mltiples focos hipercaptantes que
se interpretan como metstasis; se acta en consecuencia instaurando una
quimioterapia. Tras 3 o 4 meses de arduo tratamiento se realiza otro
centellograma seo para verificar el resultado; se adquiere un estudio seo
prcticamente normal; se considera que el tratamiento ha sido efectivo; se
celebra; probablemente se contine un tiempo ms con la quimioterapia para
afianzar el resultado. Y si hubiera sido al revs? Si se hubiera obtenido un
segundo centellograma casi igual al primero, con mltiples defectos. Se
concluye que el tratamiento fracas?

Se actuara en consecuencia

cambiando la quimioterapia o tomando otras medidas?

- Llegar a la conclusin de que el tratamiento fracas sera un terrible error
dado que el hueso puede en esos sitios continuar hipercaptante hasta meses
despus de eliminadas las metstasis con un tratamiento exitoso.
Lo que vemos es la actividad reaccional del hueso, no las metstasis. Un
centellograma para el control evolutivo de la enfermedad o de su tratamiento,
no debera nunca realizarse antes de los 6 meses del primero. Lo que vemos
es la hipercaptacin reaccional que puede persistir. Aunque parezca mentira,
no siempre el mdico nuclear que informa el estudio tiene la cautela (o cuenta
con la posibilidad) de ver estudios anteriores y hacer un control evolutivo. Ve
los focos hipercaptantes, sabe que hay una enfermedad de base oncolgica, e
informa metstasis. Cosa que en el mejor de los casos es inexacta pues
siempre, haya o no metstasis presentes, lo que estamos viendo es la reaccin
del hueso. Queda claro que estamos hablando de centellogramas seos en los
que empleamos como radiofrmacos difosfonatos marcados con
estuviramos realizando un PET utilizando

99m

Tc. Si

18

F-FDG, en ese caso s podramos

estar detectando metstasis y su persistencia implica persistencia de la

enfermedad; pero eso lo veremos mas adelante.

74

Y ya que hablamos de metstasis, e insistimos en que lo que vemos es la

reaccin del hueso no la metstasis en s, vale un comentario. Muchas veces,
las metstasis son osteolticas, o sea destruyen el hueso. En un estudio de
estructural de imgenes como una TAC, probablemente veamos esa
metstasis, incluso si es muy pequea, como una lesin donde falta hueso. Sin
embargo en el centellograma, no alcanzamos a ver ese pequeo defecto, (que
tendra que manifestarse como un defecto fro), pero s detectamos una
importante rea hipercaptante reaccional (mucho mas grande que la presunta
metstasis) que es lo que nos indica la presencia de patologa.
Abordando la cuestin desde otro ngulo, hay un hallazgo que no es
infrecuente, y son formaciones donde falta hueso; pueden ser defectos
congnitos; aparecen incidentalmente en estudios radiolgicos (RX o TAC)
solicitados por otro motivo, en pacientes no oncolgicos. Habitualmente el
defecto se encuentra en el extremo de los huesos largos, y nunca dio sntomas.
En general de trata de un quiste seo.

Figura 3.11 RX de tibia derecha (sealado el defecto). Centellograma seo normal del rea

Su presencia es llamativa y la forma en que habitualmente se juzga su

trascendencia es con un centellograma seo. Si en el centellograma no se
visualizan (como un foco hiperactivo) significa que no provoca actividad
reaccional en el hueso, lo que implica su probable normalidad. Se lo rotula
como un quiste seo simple, y a lo sumo puede volver a controlrselo tiempo
despus. (Figura 3.11)

75

Cmo sera una imagen que permita hacer un diagnstico vlido?

En este apartado se comentan conceptos relativos a la calidad de una imagen
de medicina nuclear y a la posibilidad de extraer de dicha imagen informacin
diagnstica. Los conceptos son presentados con ejemplos referidos al
centellograma seo por ser la prctica ms frecuente, pero podemos hacerlos
extensivos a prcticamente todos los radiofrmacos.
Partamos de entender la imagen de medicina nuclear como expresin de un
fenmeno estadstico. La radioactividad es un proceso de carcter aleatorio;
tambin lo son los fenmenos de interaccin de la radiacin electromagntica
con la materia. Debemos aceptar entonces que las imgenes que logremos con
los radiofrmacos, son una descripcin de una realidad, con un grado bsico
de incertidumbre con el que siempre habr que lidiar.
La imagen que pretendemos deber contar con datos estadsticamente
significativos. Las cuentas totales que se adquieren y la relacin seal/ruido en
la imagen, entre otros, son parmetros dependientes de distintas acciones que
incluyen el sostenimiento de la calidad del equipo, la adecuada forma de
adquisicin y el manejo idneo del radiofrmaco. De all la importancia que
adquieren las formas estandarizadas de trabajar.
En la prctica cotidiana, las normas estndar no necesariamente se cumplen.
La vorgine del trabajo va promoviendo pequeos cambios que sumados
pueden provocar un resultado final indeseable. Una imagen resultante que no
sea estadsticamente significativa.
Veamos algunos ejemplos.
Ejemplo 1
Para hacer un centellograma seo, inyectamos 20 mCi de
Hagamos una salvedad; creemos que inyectamos 20 mCi de

99m
99m

Tc-MDP.

Tc- MDP.

Resulta que medimos el frasco con la elucin del generador que qued desde

76

la maana y hay 100 mCi de

99m

Tc. Agregamos ese volumen en un frasco de

MDP. Un frasco de metilendifosfonato consiente un mximo de 100mCi; si se

agrega ms, es posible que quede
de

99m

99m

Tc libre. Del frasco del MDP + 100 mCi

Tc, podremos extraer 5 dosis trazadoras de 20 mCi para 5 pacientes.

Aparentemente todo bien.

Pero si era la elucin de la maana, y en ese frasco hay 100 mCi, es porque
haban quedado 200 mCi y transcurridas 6 horas, la mitad de los tomos pas
de

99m

Tc, a

99

Tc (estable). O sea que en ese volumen que estoy agregando al

frasco de MDP, hay el doble de tomos de tecnecio, que los que estoy
midiendo. Para la reaccin qumica que une el tecnecio con el MDP, poco
importa si es 99mTc o 99Tc. Y si estbamos trabajando en el lmite de lo sugerido
para el frasco de MDP, sin saberlo estamos poniendo el doble. Esto arruina el
estudio? No necesariamente. El MDP y la mayora de los radiofrmacos tienen
mucha mas capacidad de unin que la sugerida. Pero si no estamos haciendo
un control de calidad del

99m

Tc libre, no podemos asegurar que nuestro

producto es el adecuado, y estaremos quiz inyectando 20 mCi de 99mTc,

pero no indefectiblemente unidos al MDP. Aunque el control de calidad es por
dems sencillo, lo mas frecuente es que no se realice. (Para qu, si el MDP
tolera todo). En este ejemplo, estamos usando menos dosis de frmaco
marcado que lo que marca la norma estndar; la incerteza aumenta.
Ejemplo 2
Inyectamos un radiofrmaco correctamente marcado y con control de calidad.
Por un movimiento del paciente o fragilidad de sus venas, buena parte de la
dosis inyectada se extravasa y queda fuera del torrente circulatorio, en el sitio
de inyeccin. (Figura 3.12). Esa parte de la dosis no formar parte del
radiofrmaco que ser ofertado al tejido seo. Es como si hubiramos
inyectado una dosis quiz mucho menor que la indicada. Si se trata de un
estudio de todo el esqueleto, al rastrear el antebrazo, veremos ostensiblemente
la inyeccin fuera de vena. Lo que se hace habitualmente es quitarla de la

77

imagen final, pero esto obviamente no soluciona que trabajamos con una dosis
menor. La incerteza aumenta.

Figura 3.12 Centellograma seo. Extravasacin del radiofrmaco en codo derecho

Ejemplo 3
Hay en la tarde 12 pacientes que necesitan un centellograma seo. Es un
nmero habitual en un centro que trabaja fluidamente. La dosis estandarizada
en 20 mCi, es en realidad entre 15 y 25. Preparamos la 12 dosis, cada una con

78

15 mCi. Se comienza a citar a los pacientes a partir de las 2 horas. Cada

estudio tarda unos 20 minutos. Los ltimos pacientes, a 4 horas de la
inyeccin, decaimiento mediante, estn en el lmite de lo aceptable (y quiz por
debajo). La incerteza aumenta.
Ejemplo 4
Consideremos la misma situacin que en el ejemplo 3. Si hay en el turno tantos
pacientes, lo mas probable es que ni siquiera se respeten las 2 hs mnimas de
espera. Y el primer estudio comienza a adquirirse a la hora y media. La
incerteza
Y para completar el cuadro, digamos que una imagen resultante plagada de
incertezas, puede ser visualmente aceptable. La mayora de los aparatos
tienen en su software utilidades para hacerla admisible. Se oculta en la imagen
final la inyeccin fuera de vena. Se realiza alguna operacin matemtica
elemental sobre los bits de la imagen, y parece que hubiera mas cuentas en un
estudio con escasa dosis. Se resta y se quita el fondo disimulando que haba
muchsimo radiofrmaco en los tejidos blandos, quiz porque se adquiri la
imagen demasiado pronto, quiz porque ese paciente en particular requera
mas tiempo (obeso, aoso). Y podramos seguir, pero las incertezas se
disimulan y la imagen final pareciera ser apta para hacer un diagnstico.
Es una sutileza atribuir a los tcnicos las prcticas de disimulo de las incertezas
de la imagen. Los mdicos tambin se han acostumbrado a las mismas. Las
herramientas para hacerlo son parte de los mismos equipos, y termina
pareciendo que hacer eso es procesar la imagen. Adems la formacin de los
mdicos en imgenes, hace foco en la comparacin entre una imagen
adquirida y lo que se supone un atlas normal. La complejidad de los procesos
que conllevan la produccin de una imagen, excede ampliamente la formacin
del mdico. No hay profundizacin alguna en cmo se logra esa imagen; al
mdico los procesos se le han transparentado, y da por sentado que lograr una

79

vista estticamente aceptable, es sinnimo de que es estadsticamente vlida

como para hacer un diagnstico.
Qu hacer entonces, con tantas situaciones que aumentan la incerteza?
Habra varias posibilidades. La primera es desarrollar tcnicas y herramientas
que aseguren y hasta obliguen a cumplir con las normas estandarizadas.
Incluimos el compromiso de los controles de calidad (verificables), la
instruccin de imprimir en forma inequvoca la dosis de cada paciente y el
tiempo de la inyeccin, que esos valores ingresaran a la cmara junto con los
datos del paciente, pero no cargados manualmente, sino trasmitidos desde el
mismo actinmetro y que el estudio no pudiera comenzar hasta tanto tiempo
despus de la inyeccin, etc.
Sera de esperar que la incorporacin de los fsicos especialistas a los servicios
de medicina nuclear, haga una diferencia. Una idea, que sera bueno explorar,
podra ser el desarrollo de un software que evaluara la imagen final, y en
funcin de la incerteza que encuentre, considerar la imagen como vlida, o no,
para hacer un diagnstico. Habra que pensar, ante cada tipo de estudio, dnde
y qu debera indagarse. Por lo menos como intento ilustrativo sera ms que
vlido.

EVALUACIN DE LOS PULMONES

99m

Tc-Macroagregados de Albmina, 99mTc- DTPA, 133Xe, 99mTcPertechnegas

Cuando mediante un centellograma, la medicina nuclear aborda el estudio del

aparato respiratorio, lo hace evaluando especficamente alguna de sus
caractersticas. No estamos valorando los pulmones. Segn qu radiofrmaco
empleemos y cmo lo administramos, obtendremos imgenes de la distribucin
de la sangre en los pulmones (perfusin pulmonar), o de la distribucin del aire
en los pulmones (ventilacin pulmonar).

80

De los radiofrmacos enumerados en el ttulo, solo el 99mTc-Macroagregados

de albmina (99mTc-MAA) es el utilizado para el estudio de la perfusin
pulmonar; el resto se emplea en la valoracin de la ventilacin pulmonar.

Estructura qumica
El 99mTc-MAA consiste en partculas pequeas, de un rango aproximado de
10 a 40 m.
El 99mTc- DTPA es un radioaerosol; se requiere de un nebulizador (por
agitacin ultrasnica), que promueva la formacin de burbujas muy pequeas
del radiocompuesto que son impulsadas por un flujo de oxgeno y se depositan
en la superficie alveolar. El radioaerosol de 99mTc- DTPA es la forma
actualmente ms utilizada para estudios de ventilacin pulmonar en nuestro
pas por su bajo costo y fcil disponibilidad.
El Pertechnegas es un dispositivo que crea una dispersin ultrafina de 99mTc
encapsulada en partculas de carbn. Se vaporiza una pequea dosis de
99mTc pertecnetato inyectado sobre un crisol de carbono en presencia de
argn. El resultado es una nanopartcula de carbono marcada con 99mTc
reducido suspendido en argn puro, gas que impulsa y distribuye el producto.
El sistema se va imponiendo paulatinamente, pero por ahora su costo es muy
alto en comparacin con el anterior y su disponibilidad escasa.
El 133Xe es propiamente un gas. Su disponibilidad va paulatinamente
disminuyendo y va siendo reemplazado por los dos anteriores.

Administracin
El 99mTc- MAA se administra por va endovenosa y los otros tres por
inhalacin

81

Farmacocintica
El 99mTc- DTPA, luego de localizarse en los alvolos abandona el pulmn,
atravesando la membrana alveolo capilar; su vida media en el pulmn es
aproximadamente de 1 hora (Figura 8.13).
El 99mTc- pertechnegas abandona el pulmn con una vida media biolgica que
va de los 2 a los 20 minutos; tiempo escaso pero que permite obtener las
imgenes.
En el caso del 133Xe; slo un 15% es absorbido por el cuerpo, siendo
eliminado rpidamente; pasados los 3 minutos se ha eliminado prcticamente
todo

Biodistribucin
La distribucin del 99mTc-MAA en los pulmones, es funcin del flujo sanguneo
pulmonar regional. Donde llegan las partculas marcadas, es porque llega
sangre. En un sujeto normal se obtiene una imagen de distribucin uniforme en
ambos campos pulmonares (Figura 3.13)

Figura 3.13 Centellograma Pulmonar,

99m

Tc-MAA (perfusin). Distribucin uniforme del

radiotrazador en ambos campos pulmonares en un sujeto normal

82

En el caso del 99mTc- DTPA indefectiblemente parte de las burbujas (las de

mayor tamao) se depositan, adems de los alvolos, en la va area
(traquea/bronquios) estorbando en la imagen. La distribucin de 99mTcpertechnegas y del 133Xe en el pulmn es muy uniforme. Las imgenes del
centellograma de ventilacin obtenida con cualquiera de los radiofrmacos
mencionados son similares y en el sujeto normal muestran una distribucin
uniforme de la actividad (Figura 3.14).

Figura 3.14 Centellograma Pulmonar 99mTc-DTPA (ventilacin) que muestra una distribucin
uniforme del aire en ambos campos pulmonares. Ntese la marcacin de la va area

Mecanismo de localizacin
Tras la inyeccin en una vena, el 99mTc-MAA, se dirige al corazn y llega a la
aurcula derecha. De all pasa al ventrculo derecho, de donde es eyectado por
la arteria pulmonar. Ntese que hasta aqu, el recorrido descripto es idntico al
que transita la sangre venosa que llega a oxigenarse a los pulmones. Por su
tamao, las partculas marcadas quedan atrapadas en el sistema de arteriolas
y capilares pulmonares, localizndose por bloqueo capilar. Para dar una
imagen de la distribucin de la perfusin pulmonar, las partculas de 99mTcMAA bloquean aproximadamente 1 de cada 1000 capilares o arteriolas.
Es interesante advertir, que a diferencia de los radiofrmacos que venimos
estudiando hasta ahora, el 99mTc-MAA no se distribuye por una interaccin
metablica con molculas del organismo, sino por una razn meramente

83

mecnica del tamao de las partculas. Dicho sea de paso, una de las
caractersticas que habr que controlar en este ligando, es justamente ese
tamao. Si las partculas son muy pequeas, traspasarn los capilares
pulmonares y pasarn a la circulacin general; all seguirn circulando
probablemente hasta que las atrape el sistema retculo endotelial, y terminarn
distribuyndose en hgado y bazo. Si son muy grandes, quedarn atrapadas en
vasos pulmonares de mayor calibre y su distribucin no ser representativa de
todo el flujo pulmonar.
En el caso de 99mTc- DTPA, 133Xe y 99mTc. Pertechnegas si bien los tres
radiocompuestos son de naturaleza diferente, el fundamento por el cual nos
posibilitan el estudio es similar. El radiofrmaco se inhala, se distribuye
uniformemente en los alvolos (localizacin compartimental) y permanece all,
el tiempo suficiente como para detectarlo y adquirir una imagen.

Utilidad diagnstica
Si bien con los centellogramas de perfusin y de ventilacin pulmonar pueden
obtenerse datos tiles en varias situaciones clnicas o quirrgicas, ambas
prcticas se utilizan casi en exclusividad para el diagnstico del Trombo
Embolismo

Pulmonar

(TEP).

Una

gammagrafa

de

perfusin

normal

prcticamente excluye la TEP

El TEP consiste en la obstruccin del flujo sanguneo arterial pulmonar por
embolismo (habitualmente de un cogulo)

desde sitios distantes.

Es una

patologa grave, no es infrecuente y puede ser mortal. Adecuadamente

diagnosticada y tratada el pronstico es excelente. De all la importancia de un
diagnstico preciso.
El diagnstico de TEP se establece con los resultados de ambos
centellogramas pulmonares. El estudio de perfusin evidencia la falta de flujo
sanguneo regional. El estudio de ventilacin no es indispensable, pero da mas

84

especificidad a los hallazgos. En etapas tempranas del TEP, la ventilacin del

sitio no se afecta, por lo que un centellograma de ventilacin normal descarta
otras

patologas

bronco-pulmonares

que

podran

confundirse

en

el

centellograma de perfusin con un TEP (como la enfermedad pulmonar

obstructiva crnica).

Si hay un TEP que obstruye parcial o totalmente la luz de un vaso pulmonar de

envergadura, el

99m

Tc-MAA no podr llegar al territorio distal a la obstruccin, y

en la imagen de la distribucin se inscribir un defecto hipocaptante, fro.

(Figura 3.15)

Figura 3.15 Centellograma Pulmonar,

99m

Tc-MAA (perfusin). Defectos fros (flechas) en

ambos campos pulmonares que evidencian un Trombo Embolismo Pulmonar

Cuanto mayor sean los defectos de perfusin en nmero y extensin, mayor es

la probabilidad que se trate de un TEP. Sin embargo, otras patologas como la
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), o la Insuficiencia Cardaca
(IC), pueden mostrar una imagen similar. Para poder hacer el diagnstico
diferencial, se acompaa el centellograma pulmonar de perfusin, de un
centellograma de ventilacin.

Como se coment mas arriba, en el TEP la

ventilacin no se altera, mientras que en la EPOC o la IC s.

85

Con cualquiera de los tres radiofrmacos mencionados en el ttulo ( 99mTcDTPA,

133

Xe,

99m

Tc-Pertechnegas) administrado por inhalacin, se puede

obtener una imagen de la distribucin del aire en los pulmones, o sea un

centellograma de ventilacin.

En un paciente con un TEP, (que no fuera

portador de otra patologa bronco pulmonar) se consigue una distribucin

uniforme del radiofrmaco

EVALUACIN DE LOS RIONES

99m

Tc-DTPA y 99mTc-DMSA.

Excede las posibilidades de este texto, abordar en profundidad los complejos

mecanismos de la funcin renal. Pero es imprescindible recordar que en el
rin se llevan a cabo varios procesos, a saber, filtracin glomerular, secrecin,
reabsorcin y excrecin. Estos tienen como resultado la retencin de lquidos y
solutos siendo adems el encargado de eliminar las sustancias txicas
producto del metabolismo. El rin es el rgano fundamental para el
mantenimiento del volumen de agua corporal, el equilibrio osmtico y cidobase del organismo.
Es relevante separar los estudios renales en estticos y dinmicos. En los
estticos procuramos obtener una imagen de la distribucin de la radioactividad
en determinado momento. En los dinmicos documentamos como va variando
la actividad a lo largo del tiempo en un lapso determinado.
De la forma en que se presentan los estudios de medicina nuclear es
importante distinguir la divisin en estticos y dinmicos, de la categorizacin
en estructurales y funcionales.
Un estudio es esttico o dinmico, segn cmo lo adquirimos.
El resultado es estructural o funcional segn cmo interpretamos los datos
obtenidos.
La diferencia no es meramente semntica. En muchos textos, incluso en algn
manual de la CNEA, se afirma que los estudios estticos renales son los que

86

nos dan datos sobre la estructura, y los dinmicos abordan la funcin. Esto no
es as. De un estudio que se adquiere en forma esttica, podemos obtener
como resultado un valioso dato funcional.
Las aplicaciones renales son un buen pretexto para seguir esclareciendo la
idea de los estudios estructurales y los estudios funcionales. Se supone que
cuando hablamos de estructura, nos estamos refiriendo por ejemplo a la
ubicacin, forma y tamao (a la morfologa) de un rgano o una formacin. Lo
funcional, est definido en la misma palabra.
Por ejemplo, los informes de la TAC describen detalladamente formas y
tamaos de la porcin del cuerpo estudiada (datos estructurales o
morfolgicos), mientras que los estudios de Medicina Nuclear, a travs de la
concentracin y distribucin de un radiofrmaco en determinado rgano,
proveen informacin sobre el funcionamiento del mismo.
Pero dichas caractersticas no son un atributo especfico y perdurable, propio
de las distintas modalidades de Diagnstico por Imgenes. Estructural o
morfolgico, metablico o funcional, son, en todo caso, adjetivos que califican a
los datos segn cmo los interpretamos.
La medicina nuclear es anterior a la mayora de los actuales mtodos de
diagnstico por imgenes. En una poca, slo con los radioistopos se poda
obtener, por ejemplo, una imagen del hgado para calcular su volumen, o
verificar con una imagen la ubicacin de una placenta previa! (hoy esto ltimo
sera impensable). Los datos de ubicacin, forma tamao etc se obtenan mas
ventajosamente con los radiofrmacos. La radiologa muchas veces no
satisfaca esas necesidades. Muchos tejidos tienen entre s, mnimas
diferencias de absorcin de los RX, por lo que quedan englobados en lo que se
denomina partes blandas y la radiologa no es sensible para detectar esas
diferencias. La administracin oral o endovenosa de medios radio opacos
permite lograr el contraste necesario para diferenciar rganos y tejidos. (Por
ejemplo, el contraste oral permite diferenciar estmago, intestino, etc; el
contraste endovenoso permite distinguir vasos, vescula, eliminacin renal etc.)
pero estos procedimientos eran mas complejos y promovan incluso mayor
radioexposicin que los radioistopos.

87

Como vemos, esos estudios de medicina nuclear diramos que eran

estructurales, y hoy, los mismos estudios decimos que son funcionales.
Muchas veces los estudios siguen siendo los mismos; lo que cambia es los
datos que pretendo obtener y qu interpreto a partir de ellos.
Ejemplificando con los estudios renales; hace aos con un centellograma renal,
se pretenda indagar la forma, tamao y ubicacin de los rganos. Hoy, con
una ecografa se obtienen los mismos datos estructurales del rin, con mucha
mas precisin y detalle, con un estudio mas simple y sin exposicin a la
radiacin. Pero para la evaluacin de la funcin renal se hace imprescindible lo
que puede aportar un estudio de medicina nuclear.
El centellograma renal, un estudio esttico, nos brindar ese dato funcional.

Estructura qumica
Los radiofrmacos mencionados en el ttulo de este prrafo (99mTc-DTPA y
99mTc-DMSA), son los empleados con mayor frecuencia en nuestro medio,
pero hay varios ms y merecen tenerse en cuenta.
Los radiofrmacos con que se realizan estudios estticos renales son:
DMSA (2,3-dimercaptosuccnico),

99m

GHCa (glucoheptanato de calcio) y

Tc-GCa (gluconato de calcio),

99m

99m

Tc-

99m

Tc-

Tc- MAG3 (mercapto-acetil-triglicina).

Los ligandos que se emplean en los estudios dinmicos son 99m Tc-DTPA (Ac.
dietilen-triamino-pentactico), 99m Tc- MAG3 (mercapto-acetil-triglicina) y 123I
131I OIH (orto-iodohipurato de sodio que puede marcarse con 123I 131I).
Ntese, que el 99m Tc- MAG3 figura entre los aptos para estudios estticos y
dinmicos. En la Figura 3.16 se muestra la estructura qumica de los ligandos
utilizados en los mencionados agentes renales.

88

Figura 3.16 Estructura qumica de los ligandos utilizados en los agentes renales

Administracin
La Administracin es en todos los casos endovenosa

Biodistribucin
Si se inyecta en vena

99m

Tc-DMSA, este radiocompuesto se fijar

estrechamente a las protenas plasmticas, y luego se concentrar en la

corteza renal funcionante. As, la imagen esttica que se obtiene de los
riones, es representativa de un rgano que funciona. Los riones normales se
visualizan en el centellograma con

99m

Tc-DMSA con una distribucin uniforme

del radiotrazador. (Figura 3.17)

89

Figura 3.17 Centellograma Renal, 99mTc-DMSA. Vista posterior, en un sujeto normal, se

observa la distribucin uniforme del radiofrmaco en todo el tejido funcionante

Mecanismo de localizacin
Los radiofrmacos, luego de ser inyectados en el torrente sanguneo, son
concentrados en el parnquima funcionante, filtrados, y/o ecretados, y
eventualmente reabsorbidos.

Utilidad diagnstica
Centellograma renal
Una masa ocupante, un tumor, un hematoma, dan una zona fra, dentro del
parnquima. Y ms importante an, en la pielonefritis aguda, el proceso
infeccioso involucra en forma irregular al rin, mostrando una hipocaptacin
en una o varias zonas; como la enfermedad aun no alter en forma significativa
la estructura, los defectos pueden no ser visibles en la ecografa. Esto ltimo
hace muy til al centellograma renal en nefrologa peditrica. (Figura 3.18)

90

Figura 3.18 Centellograma Renal 99mTc-DMSA. Vista posterior. El polo inferior muestra un
defecto fro en una pielonefritis aguda (flecha)

Para ser aptos para adquirir un centellograma (estudio esttico) los

radiofrmacos deben tener una significativa captacin renal, y un lento trnsito
y excrecin. El 99mTc-DMSA y similares tienen esas caractersticas.

Radiorrenograma
Para lograr estudios dinmicos, obviamente se requiere radiocompuestos que
sean eliminados rpidamente por el rin. Los estudios dinmicos renales se
cuentan entre los primeros que aport la medicina nuclear. Es entendible. Para
obtener datos de cmo vara la actividad a lo largo del tiempo, no era necesario
contar con un sofisticado sistema que elaborara una imagen (como la cmara
gamma). Bastaba con contar con detectores que se colocaban sobre el rea
renal, un radiofrmaco que fuera captado y eliminado por los riones y un
sistema que imprimiera la seal. Dichos elementos ya estaban presentes a
fines de la dcada del 50. El resultado es un Radiorrenograma. Es simplemente
una curva grfica donde el eje x es el tiempo transcurrido y las ordenadas las
cuentas radioactivas registradas en cada momento en el rea de cada rin.
Observando la curva vemos como el material llega, se concentra y se depura
del rgano. La observacin se prolonga entre 20 y 30 minutos. Se trazan dos
curvas, una por cada rgano. (Figura 3.19)El radiofrmaco mas empleado en
nuestro medio es el 99m Tc-DTPA.

91

Figura 3.19 Radiorrenograma.

99m

Tc-DTPA La curva muestra la llegada, concentracin y

depuracin del radiofrmaco y la forma en que se miden los tiempos (medio y al pico)

Cada una de las fases de la curva, su pendiente y su duracin, son

representativas de una funcin normal, o indicativas de determinada patologa.
La enfermedad mas estudiada con este mtodo fue la hipertensin
renovascular. Hace aos era la prctica no invasiva de eleccin para esa
patologa. Hoy la hipertensin renovascular cuenta con una batera mas amplia
de estudios para abordarla, y el Radiorrenograma no est necesariamente en
todas las sistemticas. Tambin las uropatas obstructivas son una indicacin
frecuente de este estudio.
Con el Radiorrenograma puede obtenerse con suma facilidad la evaluacin
comparativa

(relativa)

de

cunto

funciona

cada

rin.

Simplemente

comparando ambas curvas (previa normalizacin). Supongamos que ese dato

nos dice, por ejemplo, que el rin derecho trabaja un 92% y el izquierdo un
8%; es imprescindible para poder tomar determinadas decisiones, por ejemplo
una extirpacin. Merece recalcarse que el dato de ese porcentaje no est
diciendo si el rin trabaja normalmente. Est expresando que, en el ejemplo,
de la funcin renal global, el rin derecho est hacindose cargo del 92% y el
izquierdo solo del 8%. Si la funcin renal global es normal o suficiente, se
desprender de otros estudios, no necesariamente radioisotpicos.
Se insiste que el Radiorrenograma aporta un dato relativo pues habitualmente
se denomina a ese dato clearence relativo. La denominacin no es

92

necesariamente incorrecta pero llama a confusin. El Clearence es

habitualmente entendido como la capacidad de depurar una determinada
sustancia; es el volumen de plasma que queda totalmente libre de dicha
sustancia a su paso por el rin en unidad de tiempo. Se mide en ml/min. Ese
es el Clearence absoluto. La funcin renal puede estimarse a partir de los
valores del Clearence de inulina etc. a travs de mtodos que no son de
medicina nuclear. Si se pretende calcular un Clearence absoluto a partir del
Radiorrenograma, habr que

obtener tambin, como mnimo, muestras de

sangre donde tambin se mida la concentracin de actividad. Si no contamos

con ese dato de la actividad en sangre, o un equivalente, recordemos, el
Clearence que obtenemos en el radiorrenograma es siempre relativo, una
comparacin entre un rin y otro.
Es cierto que el Radiorrenograma es estrictamente un curva, y no sera
imprescindible la obtencin de una imagen; pero con la amplia difusin que
tuvieron las cmaras gamma en estas dcadas, la imagen de los riones pas
a formar parte indisoluble del procedimiento empleado para hacer un
Radiorrenograma. Ya no se colocan detectores sobre los riones para obtener
los valores de variacin de la actividad en el tiempo. Actualmente, el amplio
campo de las cmaras, con sus decenas de detectores, abarca esa regin y
mucho mas. Sobre esa imagen, el operador marca las regiones de inters
(ROI por la sigla en ingls).Tambin delimita lo que considera reas de fondo
para poder corregir los valores. La mquina obtiene los valores de la actividad
correspondientes a cada momento, a lo largo del tiempo que se determin para
el estudio (unos 30 minutos). (Figura 3.20)

93

Figura 3.20 Pantalla del monitor de una cmara gamma donde se efectu un
Radiorrenograma. En el cuadrante inferior derecho, las curvas de ambos riones. Cuadrante
supero derecho la imagen renal donde se trazan los ROI. Cuadrante supero izquierdo, parte de
er

las 120 imgenes obtenidas. Cuadrante inferior izquierdo, curvas del 1 minuto (fase vascular)

Obtener una imagen, posibilita adems una interpretacin mas precisa y mas
especfica del radiorrenograma.
Un aditamento que agrega posibilidades diagnsticas al radiorrenograma, es la
administracin de otros frmacos, antes o durante el estudio, que sensibilicen o
potencien los resultados. Entre los mas frecuentes, est el agregado de
furosemida, o la administracin previa de captopril. La furosemida es un
diurtico que se agrega para caracterizar con el Radiorrenograma las uropatas
obstructivas. (Figura 3.21) El captopril es un inhibidor del sistema reninaangiotensina que sensibiliza los hallazgos en la hipertensin renovascular.

94

Figura 3.21 Radiorrenograma con el agregado de Furosemida. Ntese como la curva del rin
izquierdo (blanca) cae con el diurtico evidenciando que el patrn aparentemente obstructivo
se trata de un cuadro funcional no una obstruccin mecnica

EVALUACIN DEL APARATO CARDIOVASCULAR

201

Tl-Cloruro de Talio; 99mTc-Isonitrilos; 13N-Amonio; 18F-FDG; 99mTcGlbulos Rojos marcados

En cualquier aplicacin con radioistopos con las que se evale el sistema

cardiovascular deber especificarse si fue realizada en reposo o esfuerzo
(stress) farmacolgicamente con frmacos vasodilatadores. Estos dos estados
posibles de la actividad cardaca promueven diferentes lecturas de los datos
que se obtienen de la deteccin de los radiofrmacos. (El estado de esfuerzo,
puede ser producido por el ejercicio o inducido con frmacos vasodilatadores).
Una primera forma de clasificar los radiofrmacos con los que se evala el
sistema cardiovascular (imperfecta como toda clasificacin), pero que nos sirve
a los fines didcticos, es dividirlos en aquellos cuyo espacio de distribucin
incluye el miocardio, y los que evalan la funcin cardaca pero de una manera
indirecta, distribuyndose en otros espacios. As tendramos que separar por

95

un lado a la mayora de los mencionados en el ttulo, y por otro los Glbulos

Rojos marcados con 99mTc.

99m

Tc-GLBULOS ROJOS

Estructura qumica y administracin

La marcacin de los glbulos rojos (GR), puede hacerse in vitro, o in vivo. La
marcacin in vitro, implica extraer sangre del paciente, marcar los GR y volver
a inyectar los elementos marcados. Tiene la ventaja de una gran eficiencia de
marcacin (ms del 97%) y el inconveniente de ser ms compleja y lenta. La
marcacin in vivo, por dems sencilla, consiste en dos inyecciones IV
sucesivas. Una primera inyeccin de cloruro estaoso. Esta sustancia provoca
el crenado de un importante nmero de glbulos rojos circulantes, y a ese
estao se unir el

99m

Tc administrado en una segunda inyeccin. La eficiencia

de la marcacin no es ideal, pero si suficiente para la prctica cotidiana y es la

forma ms empleada. Es importante observar que cuanto ms reciente sea el
eluido de

99m

Tc proveniente del generador, mejor ser la marcacin. En un

eluido que tenga muchas horas de extrado, el Tecnecio predominante, ya no

ser metaestable, pero igual ocupar sitio en los GR crenados, empobreciendo
la marcacin.

Biodistribucin y mecanismo de localizacin

Los Glbulos Rojos marcados con
comnmente

llamado

99m

Tc, permiten llevar a cabo el estudio

Ventriculografa

radioisotpica,

tambin

Radiocardiograma, o simplemente Fraccin de Eyeccin del Ventrculo

96

Izquierdo (FEVI). Mediante esta prctica, se intenta evaluar la funcin cardaca

determinando cuanta sangre es capaz de eyectar el ventrculo izquierdo con
cada latido. Se considera que la funcin est conservada si el ventrculo es
capaz de eyectar por lo menos el 50 % de la sangre que contiene en su interior.
En este estudio, el espacio de distribucin del radiofrmaco, es el pool
sanguneo. No se est marcando ni detectando tejido cardaco. El volumen de
sangre que ocupa las cavidades del corazn, vara con cada momento del ciclo
cardaco. Es mayor al fin de la distole, y menor al finalizar la sstole. Para
observar como vara la actividad, se sincroniza la deteccin con la seal de un
electrocardiograma (ECG); esto nos indicar cundo las cuentas radiactivas
medidas corresponden al fin de distole o al fin de sstole. La Fraccin de
Eyeccin es un simple porcentaje que se desprende de esos valores. Esa
sincronizacin, en la jerga nuclear se conoce como gatillado. Ntese que para
este estudio, no sera imprescindible la adquisicin de una imagen. Con
aparatologa rudimentaria, la prctica daba sus frutos incluso antes que se
difundieran las cmaras gamma. Un detector capaz de sincronizarse con un
electrocardiograma era suficiente. Actualmente, el estudio se realiza con la
cmara, adquiriendo una imagen (sincronizada con el ECG) del pool sanguneo
marcado, y trazando sobre el ventrculo una regin de inters (ROI). La
computadora calcula la FEVI en un instante. (Figura 3.22) Desde que se emplea
la cmara gamma, (hace ya muchos aos) podemos tambin diferenciar la
Fraccin de Eyeccin del ventrculo izquierdo y del derecho, dado que ambas
cavidades son diferenciables en la imagen.

97

Figura 3.22 Clculo de la Fraccin de Eyeccin del Ventrculo Izquierdo (FEVI) en una cmara
gamma. ROI demarcando el fin de distole y el fondo (a). ROI sobre la imagen de fin de sstole
(b). Curva de la variacin de la actividad de donde se desprende el valor de la FEVI (c)

Utilidad diagnstica
La Ventriculografa radioisotpica est subutilizada y subvalorada; ha sido
dejada paulatinamente de lado, a partir de la incorporacin de prcticas de la
cardiologa nuclear que dan informacin mas completa y sofisticada. Sin
embargo continua vigente en estudios de pacientes no necesariamente
cardipatas en que esta informacin es vital. Ocurre en numerosos pacientes
oncolgicos. La quimioterapia, es en muchos casos cardiotxica; es
indispensable saber antes de administrarla si la FEVI es suficiente, y
monitorear a lo largo del tratamiento que la fraccin no disminuya demasiado.
El estudio isotpico provee esa informacin de una manera rpida y
econmica. Si bien es cierto que los datos de la FEVI pueden actualmente
obtenerse tambin mediante un ecografa, el mtodo isotpico es mas
reproducible y menos operador dependiente.

99M

TC-ISONITRILOS; 13N- AMONIO; 18F-FDG

El resto de los radiofrmacos que mencionamos en el ttulo, tienen como

espacio de distribucin el miocardio y los datos obtenidos se concretan en
imgenes. Todos estos radiocompuestos tienen fundamentos diferentes para
fijarse en el corazn, y por ende, la lectura que hagamos de esa distribucin
ser distinta. Estos radiofrmacos son tambin un buen ejemplo para recalcar
lo cambiante que ser la lectura e interpretacin que haremos de los hallazgos
segn el estado en que se haga la inyeccin del radiofrmaco (en reposo o en
esfuerzo) y el momento en que se haga la adquisicin de la imagen.

98

Si bien nos referimos a adquisicin de la imagen (en singular) hoy

prcticamente todos los estudios que se realizan con los radiofrmacos que
comentaremos en las prximas lneas, son SPECT, o sea que se adquieren
entre 60 y 120 imgenes, (proyecciones) reconstruyndose luego vistas en tres
planos. En la prctica cotidiana casi no se recurre a estudios planares en
cardiologa nuclear.
Se describe a continuacin las particularidades de cada radiofrmaco.

201

El

201

Tl. Cloruro de Talio

Tl decae por captura electrnica a

201

Hg, con una vida media fsica de 73

hs. El Talio es un anlogo del potasio (K), y tiene una alta tasa de extraccin
por parte del miocardio, muy variable segn las condiciones fisiolgicas y
metablicas. Su distribucin en el miocardio es proporcional al flujo sanguneo
regional y a la viabilidad de la clula miocrdica. El flujo sanguneo regional se
refiere en este caso al flujo coronario; la viabilidad de la clula, alude a aquellas
qu aunque denoten las alteraciones por la falta de flujo, aun estn vitales y
son capaces de recuperar su funcin si se revasculariza el territorio.

Administracin

Las dosis habituales de 201Tl son: 3 mCi administrados en forma IV durante el

esfuerzo, 1 mCi IV antes de la imagen tarda, 4 mCi IV antes del estudio en
reposo. (La dosis mayor para un estudio de reposo, se fundamenta en la menor
tasa de captacin del msculo cardaco en reposo).

99

Biodistribucin
Tras la inyeccin, la captacin del Talio por el miocardio tiene un pico entre el
primero y los 10 minutos. De la dosis inyectada, el corazn capta cerca del 1%
en estado de reposo, y hasta un 4% en el pico mximo del ejercicio.
En un sujeto normal, si se administra

201

Tl, se obtendr una imagen con una

distribucin uniforme del radioistopo en el miocardio; todos los territorios estn

perfundidos y todas las clulas del miocardio son viables. Se ver as,
independientemente de que la inyeccin haya sido hecha en estado de reposo
o en el mximo esfuerzo.
Las anormalidades se evidenciarn como zonas con menor o nula captacin
del radiotrazador.

Mecanismo de localizacin
La captacin intracelular del

201

Tl se produce mediante un mecanismo activo

por la bomba Na-K-ATPasa, y por medio de un mecanismo pasivo de difusin,

dado el pequeo tamao del catin. Las zonas miocrdicas con adecuado flujo
presentan una captacin alta y rpida de

201

Tl (proporcional al flujo coronario).

Por eso, la imagen obtenida en un sujeto normal es de una distribucin

uniforme del radionucledo.

Utilidad diagnstica
El

201

Tl comenz a utilizarse en la prctica clnica en 1975, y durante dcadas

hizo un aporte valioso al estudio de la patologa coronaria. Su emisin mas

abundante (X) entre 68 a 80 keV, est muy lejos de ser ideal para la cmara
gamma y es muy atenuada por los tejidos blandos. Prcticamente el estudio
estara contraindicado en pacientes de mas de 100 kg. Si bien tambin tiene
dos emisiones gamma de 135 y 167 kev, que puede ser aprovechada en

100

cmaras con mltiples ventanas de energa, no son emisiones muy

abundantes. Esas caractersticas promovieron su reemplazo en la prctica
cotidiana por los frmacos marcados con

99m

Tc. Sin embargo, continua vigente

para la evaluacin con el SPECT de la viabilidad de territorios aparentemente

no funcionantes, brindando el pronstico prequirrgico del beneficio funcional
de la revascularizacin.
En una apretada sntesis, entre las alteraciones que podran detectarse con el
talio tendramos: una zona con ausencia total del flujo (un infarto, la necrosis
del tejido), un territorio con un flujo disminuido o insuficiente pero no ausente
(isquemia), una regin aparentemente necrtica pero aun viable.
Una de las caractersticas ms destacables del

201

Tl, es su redistribucin. Esto

significa la distribucin inicial cambia con el transcurso de las horas. Veamos

cmo puede manifestarse este fenmeno en las alteraciones que enumeramos
ms arriba.
Si tras la inyeccin del radiotrazador en el pico de mximo esfuerzo, 10 minutos
despus, obtuviramos una imagen donde se observan zonas con actividad
disminuida o ausente, (zonas hipocaptantes, fras), los defectos podran
corresponder a una ausencia total de flujo (infarto, necrosis) o a una isquemia
(dficit relativo del flujo sanguneo en el esfuerzo).
Si ese patrn se corrige (se redistribuye) en un estudio en reposo, se interpreta
que se trata de una isquemia. Si la actividad disminuida o ausente persiste,
significa que se trata de un territorio infartado, necrtico (y sin viabilidad).
Dada la particularidad de redistribucin que presupone el talio, despus de
constatar los defectos en el estudio de esfuerzo, podra prescindirse de un
segundo estudio en reposo. Basta con adquirir una segunda imagen a las 4 hs
de la primera inyeccin en el esfuerzo, y obtendremos una imagen de la
redistribucin. Si los defectos fros se han corregido en la redistribucin, la
alteracin se interpreta como una isquemia, si persisten, se trata de un infarto.
Cuando se est investigando la viabilidad, que puede ser mas laboriosa de
constatar, es frecuente realizar una segunda inyeccin con una dosis muy
pequea de

201

Tl. Frecuentemente, el defecto aparenta mantenerse fijo (no

corregir) en la imagen de la redistribucin. Esa pequea dosis, y la adquisicin

101

de una nueva imagen, que evidencia actividad en un segmento previamente

hipocaptante, es indicativa de viabilidad.
Por el contrario, las regiones con flujo deprimido y/o cierto grado de
desdiferenciacin tisular (menor viabilidad) evidencian una menor captacin de
201

Tl, con un pico que se alcanzar ms lentamente. Tras la incorporacin en el

interior del miocito, se inicia un proceso de equilibrio de concentraciones del

catin entre su contenido intracelular y el existente en el torrente circulatorio,
fenmeno conocido como redistribucin, que se considera completa a las 3-4 h.
La reinyeccin de una pequea dosis de 201Tl ocasiona la intensificacin del
fenmeno de redistribucin, con lo que se consigue contrastar mejor las zonas
normocaptantes con las que presentan defectos de captacin. Tanto el estudio
de la redistribucin tarda como el de la redistribucin tras reinyeccin poseen
una alta sensibilidad para el diagnstico de la viabilidad en el segmento
miocrdico disfuncionante.

99m

Tc-ISONITRILOS

Estructura qumica
Los radiofrmacos de

99m

Tc ms utilizados actualmente, son los derivados

de distintos complejos del Isonitrilo; se trata de ligandos monodentados que

forman complejos hexacoordinados [99mTc(R-NC)6]+. En este grupo se
encuentra el MIBI (metoxi-isobutil-isonitrilo) que se conoce como Hexamibi o
Sestamibi.
Adems de los
marcados con

99m

99m

Tc-Isonitrilos, existen otros radiocompuestos similares

Tc y que se usan en los mismos propsitos. Los encontrarn

en la literatura, como Tetrofosmin, Teboroxime, Furifosmin etc. Tienen

dinmicas semejantes y mnimas diferencias en tiempos de lavado y
estabilidad. No estn muy difundidos en nuestro pas.

102

Administracin
Los protocolos para obtener imgenes SPECT con

99m

Tc-MIBI, indican dosis

IV de alrededor de 25 mCi (ajustadas al peso), en el pico del ejercicio, para el

estudio de esfuerzo, y una dosis similar, a las 24 o 48 hs para el estudio de
reposo.
Existen tambin protocolos que proponen realizar ambos estudios (de
esfuerzo y reposo) en el mismo da. En ese caso, las dosis cambian. Se utiliza
una dosis menor, alrededor de 8 mCi para el primer estudio (el de esfuerzo).
Esta dosis es factible, dada la mayor captacin del miocardio en el esfuerzo. En
el estudio de reposo, realizado unas horas despus, el mismo da, es ineludible
una dosis de 25-30 mCi.
Es interesante observar las dosis mayores que se emplean en los estudios
con

99m

Tc-MIBI, en comparacin con las de

201

Tl. Por un lado es necesaria una

dosis mayor de MIBI, dado la menor captacin (2%) respecto al Talio (4%). Por
otro lado es aceptable en trminos de radioproteccin, con una vida media
fsica del 99mTc de 6 horas, en correlacin con las 73 horas del 201Tl.

Farmacocintica y Biodistribucin
La captacin del sestamibi por parte del miocardio es proporcional al flujo
sanguneo regional (flujo coronario).
El MIBI es depurado del torrente sanguneo por el sistema hepatobiliar,
dando lugar a una captacin importante en hgado y vescula. La actividad
heptica disminuye en forma significativa a los 30 o 60 minutos post inyeccin,
pasando al intestino.
En un sujeto normal, en esfuerzo o en reposo, la imagen que se obtiene con
el MIBI es una distribucin homognea en el miocardio. (Figura 3.23)
Una vez captado y retenido en el miocardio, el MIBI, no presenta
prcticamente redistribucin.

103

Figura 3.23 Imgenes de un SPECT Cardaco con

99m

Tc-MIBI esfuerzo (fila superior) y en

reposo (fila inferior). Cortes del eje corto (a). Eje largo vertical (b) y eje largo horizontal (c). La
distribucin uniforme del radiofrmaco corresponde a un sujeto normal

Mecanismo de localizacin
Su caracterstica lipoflica (con carga positiva) promueve su retencin en las
mitocondrias, resultante del gran potencial transmembrana negativo de las
mismas. El miocardio capta menos de un 2% de la dosis inyectada.

Utilidad diagnstica
Las anormalidades se evidenciarn como zonas con menor o nula captacin
del radiotrazador. Esto implica qu, si inyectamos el

99m

Tc-MIBI en el pico

mximo de una prueba de esfuerzo (en bicicleta o cinta ergomtrica) o

mediante un stress farmacolgico, la distribucin de este radiofrmaco ser
indicativa del estado del flujo sanguneo regional durante el esfuerzo. No
importa si la imagen la adquirimos luego, cuando el paciente ha normalizado
sus parmetros cardacos. No tiene prcticamente redistribucin. Una vez
retenido en el miocardio, muestra un decaimiento biolgico algo mayor que el
perodo de semidesintegracin del tecnecio.

104

Dada su mnima redistribucin, para lograr diagnsticos con

99m

Tc-MIBI, es

indispensable la realizacin de estudios separados de esfuerzo y reposo para

diferenciar los defectos que corresponden a isquemia de los tejidos necrticos.
Si bien algunos autores lo proponen, en general no se considera muy til al
MIBI para detectar viabilidad.
Resulta obvio que si un estudio de esfuerzo muestra una distribucin
uniforme del radiotrazador y no se insina ningn defecto hipocaptante, el
paciente se cataloga como normal y ya no es necesario continuar la indagacin
ni realizar el estudio de reposo. Si el estudio de esfuerzo mostrara un defecto
fro, este podra corresponder a una isquemia o un infarto; para diferenciar
entre esas posibilidades es indispensable el estudio en reposo. Si en el estudio
de reposo el defecto contina, se rotular como un territorio necrtico por un
infarto. (Figura 3.24). Si en el estudio en reposo el defecto se corrige, se trata de
una isquemia pues la falta de perfusin se da solo en el mximo esfuerzo.
(Figura 3.25). Este ltimo caso podra tratarse de un miocardio aparentemente
necrtico pero aun viable (aturdido), pero esto ltimo el MIBI no puede
diferenciarlo. La correccin en el estudio de reposo, puede ser solo parcial,
indicando la coexistencia de una zona necrtica, donde no corrige y una regin
isqumica donde el defecto se corrige en el reposo. (Figura 3.26)

Figura 3.24 SPECT Cardaco. Se observa un defecto fijo (no reversible) en regin
anteroseptal. Ntese que la zona fra (flecha) es igual en reposo y esfuerzo. Cortes del eje
corto (a). Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

105

Figura 3.25 SPECT Cardaco. Defecto reversible en la pared lateral. Ntese que la zona fra
(flecha) en el estudio con Dipiridamol (equivalente al esfuerzo) corrige en el estudio basal
(reposo). Cortes del eje corto (a) Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

Figura 3.26 SPECT Cardaco. Defecto parcialmente reversible en la pared lateral. Ntese
que la zona fra (flecha) en el estudio de esfuerzo, corrige pero parcialmente en el estudio de
reposo. Cortes del eje corto (a) Cortes del eje largo vertical (b) y del eje largo horizontal (c)

18

F-FDG; 13N-NH3; 82RB; 15O-H2O

Los radiofrmacos que se comentan en esta seccin, estn marcados con

emisores de positrones, por lo que en su deteccin se utiliza un PET. Las
generalidades de la forma de deteccin con el PET estn explicadas en el
Captulo 9, por lo que aqu nos limitaremos a comentar el empleo de estos
radiocompuestos en la evaluacin de las patologas cardiovasculares.
Los cuatro radiofrmacos mencionados muestran diferencias significativas
en lo que hace a sus posibilidades de empleo en nuestro medio, derivadas de
sus caractersticas fsicas. Las vemos a continuacin.
La

18

F-FDG (Flor Deoxi Glucosa marcada con

18

F) puede emplearse en un

centro que no cuente con un ciclotrn. El perodo de semidesintegracin del

18

(110 min.) ms largo que el de otros emisores de positrones de utilidad clnica,

106

hace factible su empleo en sitios relativamente distantes del ciclotrn donde se

produce. El rubidio (82Rb) tiene una vida media muy corta (76 segundos) pero
es posible su utilizacin aun sin contar con un ciclotrn en el Servicio, pues
puede obtenerse de un generador. El generador tiene unido a su columna de
elucin, Estroncio (82Sr). El
Para utilizar

15

O-agua (el

82

Sr decae a

82

Rb con un perodo de 25,5 das.

15

O tiene una vida media de 2,04 minutos) o

13

N-

amonio (vida media de 10 minutos) es indispensable contar con un ciclotrn en

el Servicio. Puede haber alguna excepcin circunstancial, como en nuestro
pas, un centro que est a 20 cuadras del ciclotrn de un laboratorio de
radiofrmacos, recibe el

13

N-amonio para su empleo en clnica. Pero esto,

adems de ser una casualidad geogrfica, implica una logstica y una velocidad
para la entrega que en ocasiones es inviable.
En los prrafos siguientes, se describen las caractersticas y utilidad de cada
uno de los radiofrmacos emisores de positrones mencionados.

13

N-AMONIO

Producto de un ciclotrn, se obtiene por el bombardeo de

reaccin

16

O (p,)13N. La principal utilidad del

16

O-agua va la

13

N-amonio en cardiologa es la

evaluacin de la perfusin miocrdica.

En el torrente sanguneo, el

13

N-amonaco muestra un equilibrio entre el NH3

(neutro) y la forma con carga inica NH4. La molcula neutra NH3 difunde
fcilmente a travs de las membranas siendo rpidamente extrada del plasma.
Una vez dentro del miocito, el

13

NH3 se re-equilibra con su forma amonio (NH4),

y esta ltima queda atrapada en la glutamina, a expensas de la enzima

glutamil-sintetaza.
El espacio de distribucin del

13

N-amonaco es entonces indicador del flujo

miocrdico. Esto podra hacerlo semejante al

99m

Tc-MIBI, que comentbamos

mas arriba; sin embargo, emplear el PET, implica grandes ventajas; con el

13

N-

amonio es posible cuantificar el flujo coronario; esto es medir el flujo coronario

107

en ml/g/min de masa miocrdica. Debido a la utilizacin de radiotrazadores con

vida media corta, el mtodo es eficaz para cuantificar de forma dinmica el flujo
coronario.
Los estudios cardiolgicos con

13

N-amonio y otros emisores de positrones,

son realizados en reposo y esfuerzo, pero este ltimo es habitualmente un

stress farmacolgico. Dado la vida media muy corta de estos radiofrmacos, la
logstica de una prueba de ejercicio en una bicicleta o cinta ergomtrica es en
general inviable.
En los resultados obtenidos con el
99m

13

N-amonio, (dada su similitud con el

Tc-MIBI), si un estudio de esfuerzo muestra una distribucin uniforme del

radiotrazador y no se insina ningn defecto hipocaptante, el paciente se

cataloga como normal y ya no es necesario continuar la indagacin ni realizar
el estudio de reposo. Si el estudio de esfuerzo mostrara un defecto fro, este
podra corresponder a una isquemia o un infarto; para diferenciar entre esas
posibilidades es indispensable el estudio en reposo. Si en el estudio en reposo
el defecto se corrige, se trata de una isquemia (la falta de perfusin se da solo
en el mximo esfuerzo). Si en el estudio de reposo el defecto contina, se
rotular como un territorio necrtico (infarto). Este ltimo caso podra tratarse
de un miocardio aparentemente necrtico pero aun viable (aturdido), pero esto
ltimo el 13N-amonio no puede diferenciarlo.

82

El

RB- CLORURO DE RUBIDIO

82

Rubidio es un catin monovalente, anlogo al potasio, que proviene de

un generador por decaimiento del

82

Sr. No es un producto que por el momento

tenga difusin en nuestro medio. El

82

Rb es extrado del plasma por la clula

miocrdica mediante un mecanismo activo por la bomba Na-K-ATPasa, similar

a lo que ocurre con el Talio. Su brevsima vida media (76 seg.) permite efectuar
en un corto lapso tanto el estudio de reposo como el de stress farmacolgico.
El perodo de semidesintegracin tan corto hace casi impracticable lograr el

108

estado de esfuerzo mediante ejercicio. Los datos obtenidos, son, al igual que
con el 13N-amonio, indicadores del flujo sanguneo miocrdico.
Un pequeo agregado, simplemente como ejercicio didctico. Ya que se
trata de un generador; el perodo de la madre (82Sr) es de 25 das; el perodo
del

82

Rb eluido es de 76 segundos. Se comprender que la elucin, apenas

alcanza para adquirir un estudio. Ser posible realizar una elucin a los 5
minutos de la primera? Se obtendr actividad suficiente?

15

El

O-H2O

15

O-agua, es como se dijo mas arriba un producto del ciclotrn, con una

vida media de 2,07 minutos. El requerimiento de un ciclotrn en el Servicio es

ineludible. El

15

O-H2O es un agente que difunde libremente y tiene una alta

extraccin por parte del miocardio, siendo un muy buen indicador del flujo; sin
embargo, habiendo entrado ya a la clula cardaca, mantiene una alta
concentracin en el pool sanguneo, por lo cual para obtener una imagen del
miocardio deben sustraerse las cuentas que corresponden al pool. Esto es
factible, pero impracticable en el uso clnico. Para poder restar el pool, debe
marcrselo tambin; se administran por inhalacin monxido de carbono
marcado con

15

O. Este

15

CO, se une en forma irreversible a la hemoglobina y

permite la delineacin del pool y su sustraccin digital. Como se comprender

el procedimiento excede las posibilidades de los protocolos clnicos.
Los tres radiofrmacos comentados hasta aqu, (

13

N-NH3;

82

Rb;

15

O-H2O),

se emplean para evaluar el flujo coronario. Repasemos que elementos llevan a

la eleccin de un radiotrazador de flujo para el PET cardiolgico.
Desechando el

15

O-H2O por su inviabilidad prctica, el

13

N-amonio es

habitualmente una primera eleccin, pero requiere de un ciclotrn. El

82

Rb

permite prescindir del ciclotrn, sin embargo, tiene un altsimo costo y sus
imgenes no son ptimas (la resolucin se deteriora por la trayectoria media de
2,6mm del energtico positrn del 82Rb).

109

18

Abordaremos
metabolismo

ahora

los

cardaco.Entre

F- FDG

radiotrazadores
ellos

utilizados

encontramos

en

para

evaluar

principio

la

el
18

F-

fluorodeoxyglucosa (18FFDG); tambin pueden mencionarse algunos cidos

grasos como el palmitato, marcados con

11

C, pero de escasa a nula aplicacin

en nuestro medio.
Las caractersticas de la Flor Deoxi Glucosa marcada con

18

F son

realmente valorables para la prctica clnica. El perodo de semidesintegracin

del

18

F (110 min.) ms largo que el de otros emisores de positrones de utilidad

clnica en Diagnstico por Imgenes,

hace factible su empleo en sitios

relativamente distantes del ciclotrn donde se produce. La baja energa del

positrn (0,64 MeV), implica menor dosis de radiacin para el paciente y
permite imgenes de alta resolucin, constituyendo el radiofrmaco idneo
para la evaluacin del metabolismo celular de la glucosa, lo que implica su
extenso empleo en Cardiologa. (Elgazzar, 2006).
Una de las principales aplicaciones del PET en cardiologa, quiz la ms
conocida y utilizada en la actualidad, se refiere a la valoracin de la viabilidad
miocrdica. Como consecuencia de la enfermedad coronaria, la zona daada
por el dficit de flujo, experimentar una isquemia o un infarto. El infarto es la
necrosis, la muerte celular, la clula es irrecuperable. En la isquemia, la clula
se daa por el dficit de perfusin pero existen posibilidades de revertir el
fenmeno. A posteriori de una lesin isqumica el miocardio cuenta con varios
mecanismos de defensa para disminuir al mnimo el dao ocasionado. Estas
respuestas (estados de la clula cardaca) se denominan miocardio hibernante,
miocardio aturdido. Simplificando al extremo el concepto, la importancia de
detectar la viabilidad de un sector del miocardio, radica en diferenciar si est
atontado pero aun viable, o si ya est necrtico y no funcionante en forma
irreversible. Si est aturdido, la reperfusin del sitio tiene un buen pronstico y
es el tratamiento adecuado. Si el tejido est necrtico, la situacin es

110

irreversible;

la

reperfusin

revascularizacin

son

intiles

hasta

contraproducentes.
El metabolismo miocrdico y por lo tanto, la determinacin de viabilidad,
comnmente se evala con 18FFDG.
En la enfermedad coronaria, el miocardio exteriorizar el dficit perfusin, en
los estudios adquiridos con los marcadores de flujo. Una imagen obtenida con
13

N-amonio mostrar hipocaptante (fra) el rea afectada. Tanto si se trata de la

isquemia de un miocardio aturdido, como si se trata de la necrosis

irrecuperable de un territorio infartado. Pero si se trata de un miocardio aturdido
pero aun viable, habr falta de flujo pero subsiste actividad metablica. Y en
ese sector aturdido o hibernando, no solo se mantiene la actividad metablica,
sino que se incrementa la utilizacin de glucosa como su principal sustrato
metablico.
Aqu es donde juega un rol preponderante la

18

F-FDG; el rea que se

mostraba fra en el estudio de flujo, concentra la glucosa marcada, si el

miocardio est viable,(Figura 3.27) o permanece fra en el estudio con

18

F-FDG

si el territorio es irrecuperable (Figura 3.28). As, la viabilidad del miocardio se

constata al mostrar la falta de coincidencia entre los estudios de flujo ( 13Namonio) y de metabolismo (18F-FDG). O se descarta la viabilidad del territorio si
los territorios fros coinciden en ambos estudios. En la literatura, encontrarn
descripto el fenmeno con las palabras en ingls (match, o mismatch).

Figura 3.27 PET Cardiolgico. El estudio con

(flecha) que se corrige en el estudio con

13

NH3 (de flujo) muestra un defecto fro

18

F-FDG (metabolismo) indicando que se trata de un

territorio que conserva la vitalidad pese al dficit de perfusin (mismatch)

111

Figura 3.28 PET Cardiolgico. El estudio con

(flecha) que se repite en el estudio con

13

NH3 (de flujo) muestra un defecto fro

18

F-FDG (metabolismo) indicando que se trata de un

territorio sin vitalidad e irrecuperable (match)

Un ltimo prrafo para puntualizar una variante en los estudios de

cardiologa nuclear, que involucra a varios de los radioligandos mencionados.
Hemos mencionado muchos de ellos como aptos para la evaluacin de la
irrigacin del miocardio (perfusin) y su repercusin metablica (viabilidad).
Debe mencionarse que tambin permiten evaluar la funcin cardaca. Lo que
describimos al principio de esta seccin respecto a la fraccin de eyeccin
(FEVI) que inicialmente se realizaba con

99m

Tc-Glbulos Rojos marcados,

tambin puede concretarse con cualquiera de estos marcadores del miocardio.

El prerrequisito es sincronizar la obtencin de imgenes al electrocardiograma,
identificando as las fases del ciclo cardiaco, esta tcnica se denomina GatedSPECT o Gated-PET segn que marcadores estemos utilizando.

EVALUACIN DEL SISTEMA LINFTICO

99m

Tc-Partculas coloidales
Estructura qumica

112

Los radiofrmacos para la deteccin del ganglio centinela son bsicamente

99m

Tc-Partculas coloidales. Estas partculas coloidales, son de naturaleza

variada. En nuestro medio tenemos disponibles polisacridos complejos como

el Dextrano (con una cadena de longitud aproximada de 70 kilodaltons) y un
Coloide de Gelatina de colgeno, que da lugar a partculas en un rango entre
100 y 400 nm. Con menor disponibilidad y difusin, tambin se ha empleado
sulfuro coloidal y antimonio coloidal

Administracin
Para detectar el ganglio centinela, el radiofrmaco debe ser administrado
localmente; esto es en la proximidad del tumor; puede ser peri tumoral, o
intradrmico, o subcutneo por encima de la localizacin del tumor etc. (Figura
3.29)

Hay variantes en la administracin, pero siempre son formas locales, es

decir no se inyecta en el torrente sanguneo.

Figura 3.29 Esquema de la administracin del radiofrmaco para la deteccin del Ganglio
Centinela. Inyeccin local, subdrmica sobre el territorio del tumor, o peritumoral

Mecanismo de localizacin y biodistribucin

El radiocompuesto ha sido depositado entonces en el espacio intersticial en
las proximidades del tumor; desde all las partculas migrarn por los capilares
linfticos hasta que al llegar al primer ganglio con que se topen, su tamao

113

har que queden atrapadas, marcando de esa manera, el primer ganglio

(centinela) al que drena el sitio donde fue administrado. La cmara gamma
permite visualizar la actividad que se localiza en el ganglio centinela. (Figura
3.30)

Pueden trazarse marcas en la piel, orientando as al cirujano previo a la

intervencin quirrgica.

Figura 3.30 Deteccin del Ganglio Centinela. Imagen obtenida 2 hs post inyeccin, en la
cmara gamma. Se observa: actividad en el sitio de inyeccin peritumoral, el trayecto linftico y
la concentracin en el ganglio centinela. Las lneas dibujadas son al solo efecto de ayudar a
descifrar la imagen. Corroborada la presencia del ganglio, este ser luego ubicado y extirpado
con ayuda del gamma probe

Del prrafo anterior, se desprende que el tamao de las partculas es

decisivo. Si son muy grandes no migrarn, no pasan por los poros del capilar
linftico y quedan en el lquido intersticial del sitio donde se inyectaron. Si son
muy pequeas, seguirn de largo; no sern atrapadas por el primer ganglio;
terminarn con toda la linfa desembocando por el conducto torcico en el
torrente sanguneo y sern atrapadas por el hgado (por el sistema retculo
endotelial). Tambin es posible y frecuente que el rango de las partculas sea
demasiado amplio, y ocurre todo junto; queda mucho radiofrmaco en el sitio
de inyeccin; se marcan no uno sino muchos ganglios, y adems el ligando
sigue viaje con la linfa. Esto tambin invalida la deteccin del centinela. El
objetivo es poder analizar un solo ganglio para predecir el estado de la estacin

114

ganglionar. Pueden analizarse como centinelas 2, o a lo sumo 3 ganglios. Pero

si se marcan todos, ya no tiene sentido el procedimiento.
Utilidad diagnstica
El abordaje del estudio de las vas linfticas mediante tcnicas de medicina
nuclear, ha cobrado en los ltimos aos un gran empuje a partir de su empleo
en la deteccin del llamado ganglio centinela (GC).
El

concepto

del

ganglio

centinela,

su

deteccin

con

tcnicas

radioisotpicas, ha cambiado el paradigma en el diagnstico y tratamiento de

varios cnceres, principalmente, mama y melanoma.
Se parte de la idea de que determinados tumores tienen un ganglio
centinela, entendiendo como tal un primer ganglio al que llega el flujo linftico
desde el tumor primario. En tumores que diseminen por va linftica, ese sera
el primer sitio en afectarse. Aceptar esto, trae aparejada la admisin de una
serie de fundamentos, a saber: el flujo linftico es ordenado y previsible; las
clulas tumorales diseminan secuencialmente; el estado del GC predice el
estado del resto de esa estacin ganglionar.
Siempre, ante un tumor maligno, es imprescindible determinar si se ha
diseminado (estadificacin). Si se trata de tumores que diseminen y originen
metstasis principalmente por va linftica, debe analizarse la primera estacin
ganglionar a la que drene el sitio del tumor. As, en el cncer de mama,
adems de tratar el tumor, la sistemtica habitual fue extirpar la axila (sitio al
que seguramente dren el flujo linftico del tumor).
La axila, se extirpaba a solo efecto de analizarla anatomopatolgicamente y
poder estadificar, (saber si se haba diseminado). El procedimiento era
adecuado, pero bastante traumtico y con secuelas indeseables. Algo similar
ocurra en el melanoma, con el agravante que en los tumores de la piel, es
mucho ms incierto predecir cul sera la estacin ganglionar a la que drenara
el tumor.
La extirpacin de la axila, o de toda una estacin ganglionar, era el
procedimiento indicado si el sitio estaba comprometido con la enfermedad.

115

Pero si no haba diseminacin, la extirpacin de toda la axila no tena ningn

beneficio. Entindase, era inevitable, para poder analizar todos los ganglios,
dado que no se saba cul era el centinela, pero no traa aparejado ningn
beneficio teraputico.
Al poder detectar e identificar el ganglio centinela, basta con extirpar solo
ese elemento para hacer el anlisis anatomopatolgico; este es un
procedimiento por dems sencillo y sin consecuencias. Si el anlisis
anatomopatolgico del GC muestra que est indemne, se presume que el resto
de la estacin est indemne, que el tumor no disemin por via linftica, y all
acaba esa estadificacin. No es necesario extirpar toda la estacin. (Barbera,
Illanes, 2001)
Antes, de 100 mamas que se operaban, se extirpaban 100 axilas, aunque
despus se comprobaba que solo 20 estaban enfermas. Las otras 80 se
mostraban libres de enfermedad.
Extirpar una axila, o cualquier estacin ganglionar que ha sido infiltrada por
el cncer, es un procedimiento adecuado y beneficioso para el pronstico. En
nuestro ejemplo, las 80 que se extirpaban estando sanas, aunque era
inevitable para poder analizar los ganglios, no era deseable; si hubiera podido
predecirse que la axila estaba indemne, nunca se hubieran extirpado.
Actualmente, solo se extirpan las 20 axilas que fueron detectadas
comprometidas en el ganglio centinela. A las restantes 80, solo se les extirpa y
analiza el GC, y al comprobarlo indemne se concluye el procedimiento. El
ejemplo, en porcentajes bastante reales, se basa en la mama por ser la
prctica mas frecuente, pero la contundencia de los cambios que promueve la
deteccin del GC puede extrapolarse a cualquier tumor en que se aplica.
La

deteccin

del

ganglio

centinela,

es

en

ltima

instancia,

una

Linfocentellografa; estamos detectando el espacio de distribucin que va

desde un tumor primario, por la va linftica, hasta el primer ganglio
Para la localizacin del GC y su extirpacin quirrgica, no basta con la
imagen que se logra en una cmara gamma demostrando su presencia y
orientando en su localizacin. Se utiliza adems una sonda detectora porttil
(gamma probe). (Figura 3.31). Esta sonda se emplea dentro del quirfano y

116

mediante una seal (analgica, o auditiva etc) permite la ubicacin exacta del
rafiofrmaco en la estacin ganglionar para posibilitar su extirpacin selectiva.

Figura 3.31 Sonda detectora porttil (Gamma probe) empleada en el quirfano para la
localizacin y extirpacin del ganglio centinela

Hay varios aportes que el fsico especialista en medicina nuclear puede

hacer en este procedimiento. Uno, muy obvio, es disear una estrategia para el
control de calidad del radiofrmaco. Como se habr comprendido, en este caso
no basta la rutinaria comprobacin del tecnecio libre. Es imprescindible verificar
el tamao de las partculas, que por otra parte son de muy variada naturaleza.
Otro punto que requiere la atencin del fsico es lo relacionado a la
radioproteccin. La tcnica del GC puede realizarse con muy baja dosis de
actividad. En la mayora de las prcticas en que empleamos

99m

Tc, manejamos

dosis de 5 a 25 mCi. Aqu podemos usar perfectamente dosis mucho ms

pequeas, del orden de los 100 o 200 Ci. Esto es as pues el espacio de
distribucin es muy reducido. No necesitamos distribuir un radiofrmaco en
todo el volumen corporal; ni siquiera en el volumen de un rgano. Simplemente
pretendemos que el radiocompuesto vaya desde el sitio de inyeccin hasta el
primer ganglio y all quede atrapado. Es un recorrido nfimo de unos pocos
centmetros.
Esta es una prctica bastante especial. Si bien la administracin y la imagen
en la cmara gamma se hacen en un servicio de medicina nuclear que cuenta

117

con las instalaciones adecuadas, el resto del procedimiento (la deteccin con el
gamma probe) se hace intra quirfano, durante el acto operatorio mismo. Si se
trabaja con dosis tan bajas como las mencionadas ms arriba, la eventual
exposicin en el quirfano, horas mas tarde, es prcticamente despreciable.
Tanto que no requiere de precauciones o monitoreos. El personal involucrado
en la ciruga no est bajo las normativas del trabajo con radiaciones ionizantes.
Pero lamentablemente esto no siempre es as. Si bien se usan dosis pequeas,
no son tan mnimas como las mencionadas arriba. Una de las razones por las
que se termina usando dosis mas altas es la insuficiente calibracin de los
gamma probe. Para poder detectar el GC con exquisita precisin, (los ganglios
miden menos de 10 mm) el aparato debe poder diferenciar claramente (aun
con actividades bajsimas) la radiacin gamma de 140 kev proveniente del
tecnecio (que est en el ganglio marcado) de la radiacin secundaria (compton)
proveniente de la interaccin de los rayos gamma del tecnecio con los tejidos
de alrededor. Tanto el vigilar la radioproteccin como la calibracin y control de
los equipos son resorte del fsico.
Por ltimo, un comentario. La tcnica del GC permite seguir ejemplificando
cmo la va de administracin y el tiempo al que se hace la adquisicin de la
imagen, determina qu espacio de distribucin detectaremos. Cualquiera de los
radiofrmacos mencionados, inyectados en sangre (en lugar de localmente)
sern captados por el hgado y el bazo, no por el ganglio centinela y son esos
los rganos que se vern en la imagen. Eventualmente si hay partculas muy
grandes, muchas quedan atrapadas en el sistema de arteriolas y capilares
pulmonares y en la imagen tambin seran visibles los pulmones. El frmaco
administrado en forma local, (la forma adecuada para detectar el GC), durante
el primer tiempo marcar simplemente el sitio de inyeccin. Solo se ver por
ejemplo, un punto caliente en la mama. La migracin y captacin por parte del
ganglio puede tardar hasta 2 horas, y recin entonces lo que veremos ser el
ganglio centinela.

118

OTRAS APLICACIONES DE LOS MISMOS RADIOFRMACOS

En esta ltima seccin, se mencionan otras aplicaciones en las que se emplean

los radiofrmacos referidos en este captulo. Ocurre que al ordenar y clasificar
los radiocompuestos por los rganos o procesos en los que se utilizan con mas
frecuencia, quedan excluidas y sin comentarse algunas aplicaciones. Slo
comentaremos aquellas en que puede resaltarse caractersticas que ayuden a
comprender mas en profundidad la idea de los radiofrmacos y su espacio de
distribucin.

EL 99mTc-Macroagregado de Albmina y la Flebografa Radioisotpica

Este radioligando del que nos ocupamos al hablar del centellograma pulmonar,
se puede utilizar tambin para detectar una trombosis venosa en los miembros.
Si recordamos que la indicacin mas frecuente del centellograma de pulmn es
el Trombo Embolismo Pulmonar (TEP), detectar la posibilidad de una trombosis
venosa profunda en los miembros no es un dato menor. La trombosis venosa
de un miembro es la causa ms frecuente del TEP; si la detectamos estamos
reforzando el diagnstico. Para efectuar la Flebografa Radioisotpica, basta
con inyectar el radiofrmaco destinado al centellograma de pulmn en una
vena del pie (en caso de miembros inferiores). Se inyecta bajo la cmara, y se
realiza una adquisicin dinmica del ascenso del material por el sistema
venoso. El estudio no dura mas de un minuto. Una obstruccin, o la alteracin
del recorrido por venas colaterales quedan claramente evidenciados. Luego se
contina con la adquisicin de las vistas de la perfusin pulmonar. Este
radiofrmaco, sirve para este cometido (visualizar el trayecto venoso)
simplemente porque el tamao de las partculas les impide salir del torrente
sanguneo y su destino es quedar atrapadas en la micro circulacin pulmonar.

119

99m

Tc-pertecnectato o 99mTc-DTPA en la Angiografa y Centellograma del

Testculo

Tanto el eluido del generador (99mTc-pertecnectato) como el

99m

Tc-DTPA (el

mismo que empleamos en el Radiorrenograma) son tiles para diagnosticar la

torsin del testculo. Esta alteracin implica la interrupcin del flujo sanguneo a
un testculo; es aguda y dolorosa y de no resolverse en las primeras horas,
conlleva la prdida del mismo. El diagnstico consiste en diferenciar la torsin,
de la epidedimitis, una patologa inflamatoria. La torsin es una urgencia
quirrgica, la epididimitis se trata clnicamente. Cualquiera de los dos
radiofrmacos mencionados, se inyecta y durante unos minutos marca el pool
sanguneo. Una adquisicin dinmica de 2 minutos y una adquisicin esttica
inmediata de la regin testicular brinda los datos necesarios. La fase dinmica
(Angiografa radioisotpica) puede mostrar el dficit del lado afectado en la
torsin, (Figura 3.32) y mas seguro aun, si el defecto en la fase esttica (Figura
3.33)

muestra que a ese testculo no llega el flujo. En el caso de la epididimitis,

no hay un dficit en la fase dinmica, y hay un aumento notorio del flujo (por la
inflamacin) en la fase esttica.

Figura 3.32 Adquisicin dinmica, (angiografa radioisotpica) de la regin testicular, tras la

inyeccin de

99m

Tc-DTPA. Se observa el flujo sanguneo en las ilacas y una zona fra en la

topografa del testculo izquierdo. Falta de flujo por torsin testicular. (flecha)

120

Figura 3.33 Adquisicin esttica planar de la regin testicular, tras la inyeccin de

99m

Tc-DTPA.

Se observa una zona hipocaptante atribuible al dficit sanguneo en la topografa del testculo
derecho, ocasionado por torsin del testculo. (flecha)

99m

Tc-Glbulos Rojos marcados. Deteccin de una Hemorragia Digestiva baja

Los Glbulos Rojos marcados con

99m

Tc, los mismos que describimos para

realizar la FEVI, son muy adecuados para la deteccin de una hemorragia

digestiva baja. Dado que son marcadores estables del pool sanguneo, as
como permiten evaluar el volumen sanguneo en la FEVI, tambin permiten
observar el rbol vascular. En un sujeto normal, los grandes vasos del
abdomen se observan durante horas luego de la marcacin de los Glbulos
Rojos. Si existe una hemorragia digestiva, esto es, sangre que se extravasa y
se pierde hacia la luz intestinal, en imgenes secuenciales del abdomen, se
observa un acmulo creciente a lo largo de las horas (o minutos segn la
envergadura de la hemorragia). Dicho acmulo no se corresponde con el rbol
vascular y revela o permite presumir el sitio de la hemorragia para su abordaje
quirrgico. (Figura 3.34). El procedimiento se indica cuando se sospecha
hemorragias de las porciones bajas (intestinales) del tubo digestivo. Una
hemorragia gstrica, por ejemplo, es mas detectable por endoscopia.

121

Figura 3.34 Vista esttica, anterior, del abdomen inferior. Glbulos Rojos marcados con

99m

Tc.

Se observan los grandes vasos (ilacas) y un acmulo creciente (flecha) atribuible a sangre que
se extravasa hacia la luz del intestino. Hemorragia Digestiva baja

99m

Tc-MIBI en la deteccin del Carcinoma Oculto de Mama

Hablamos del

99m

Tc-MIBI en relacin a la marcacin cardaca. Como dijimos,

en realidad, este radiofrmaco es inespecficamente un marcador de tejidos

perfundidos y metablicos. En ese sentido, podra ser un marcador inespecfico
de los tumores. Tan inespecfico que no resultara til. Pero hay una entidad,
infrecuente pero muy importante donde est indicado. Se trata del Carcinoma
Oculto de Mama. Se llama as, a una entidad donde la paciente debuta con un
ganglio axilar patolgico, qu, al extirparse, evidencia ser una metstasis de un
adenocarcinoma. (Barbera, Illanes, 2003) Lo mas probable es que se trate de
un cncer de la mama de ese mismo lado que dio una metstasis en la axila.
Ahora bien, se hacen los estudios habituales, mamografa, ecografa, y en
ninguno se puede detectar un cncer en esa mama. Cualquier decisin
teraputica se vuelve problemtica y sin fundamentos. Obviamente ya se
extirp el ganglio; pero, y el tumor primitivo? Queda sin tratamiento? Cmo
extirpar algo que no puede detectarse? Sacar toda la mama, podra ser una
opcin, pero muy cuestionable. Es improbable, pero no imposible que el tumor
est en otra glndula (es un adeno-carcinoma), no es obligatorio que sea de
una mama. Aqu es donde el

99m

Tc-MIBI juega un importante rol; la mama es

122

muy fcil de explorar por lo superficial, y hasta tumores muy pequeos pueden
ser detectados con este marcador.( Figura 3.35) Y no solo los detecta; al
confirmar la presencia del tumor que escap a los otros mtodos, el MIBI
tambin permitir su extirpacin mediante la ciruga radioguiada. Esto es, con
la ayuda del mismo gamma probe que se emplea en el ganglio centinela, se
extrae todo el tejido de esa mama que capta el trazador.

Figura 3.35 Centellograma de mama derecha, vista lateral. Radiofrmaco

99m

Tc-MIBI. Se

observa un acmulo hipercaptante (flecha) que corresponde a un carcinoma oculto. Su

deteccin permite su posterior extirpacin por ciruga radioguiada con el gamma probe

123

Captulo 4
Radiofrmacos para Tomografa de Emisin de Positrones

Emisores de Positrones. Aniquilacin del positrn. Obtencin de la

imagen. Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones.
Produccin de emisores de positrones: ciclotrones. Produccin de
Radiofrmacos marcados con emisores de positrones: mdulos de
sntesis.

Principales

radiofrmacos

Compuestos marcados con

11

del

C y con

18

ciclotrn

mdico.

F. Sntesis de

18

F-

fluorodeoxiglucosa (FDG). Fundamento de la visualizacin de

tumores con

18

F-FDG. Metabolismo de la glucosa en una clula

normal y en una clula tumoral.

Introduccin
El positrn (+) es la antipartcula del electrn, esto es, se trata de una
partcula de masa y espn igual al electrn, con carga elctrica de igual
magnitud y de sentido contrario. La emisin de un + desde el ncleo es
secundaria a la conversin de un protn en un neutrn. La Tomografa por
Emisin de Positrones o PET (del ingls, Positron Emission Tomography) es la
tcnica de medicina nuclear que permite obtener imgenes tomogrficas de la
distribucin de istopos emisores de positrones dentro del organismo humano
(Seemann, 2004: 241-246). La formacin de la imagen en el PET sostiene el
mismo paradigma que toda la medicina nuclear. Esto es, se administra al
paciente un istopo radioactivo que se concentra en una regin del organismo

124

para que, a partir de la emisin de energa del proceso de desintegracin

pueda ser detectado desde el exterior, dando fe de esa forma de procesos
fisiolgicos o metablicos.

TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES

La posibilidad de que la localizacin de un radionucledo emisor de
positrones pueda ser conocida desde el exterior tiene que ver con que el
positrn emitido, luego de llegar al equilibrio trmico, puede aniquilarse con un
electrn del medio que lo rodea produciendo principalmente dos rayos de 511
keV que salen en direcciones opuestas. Debido a este principio fsico, la
geometra de deteccin se establece a partir de, al menos, un par de
detectores enfrentados en relacin al cuerpo del paciente. Esa geometra
recibe el nombre de deteccin por coincidencia.(Figura 4.1) La inferencia de que
se ha producido un evento de aniquilacin requiere de una electrnica capaz
de asignar una coordenada temporal a cada uno de los fotones que inciden
sobre el sistema y ubicar aquellos pares que lo hacen con una diferencia de
tiempo entre s igual o menor a un intervalo temporal que recibe el nombre de
ventana temporal (). La ventana temporal es un intervalo de tiempo tan
pequeo (del orden de los 6.10-10 nanosegundos) que permite concluir que
ambos fotones provienen de un mismo proceso de aniquilacin motivo por el
cual se denomina a este proceso colimacin electrnica. La colimacin
electrnica ubica la lnea de incidencia de los fotones sin necesidad de
interponer ningn elemento estructural delante de los cristales. Esto es bsico;
en el PET no se requiere un colimador como en la cmara gamma o el SPECT.
La posicin del evento estar en algn punto de la lnea que une ambos
cristales a la que se denomina LOR (del ingls, Line of Response). Los dos
fotones producidos en una aniquilacin inciden en los cristales de mdulos
opuestos los que a su salida producen seales elctricas que son analizadas

125

por el AAP (Analizador de Altura de Pulso). Si las mismas incidieron con una
diferencia temporal </= , el contador registra un evento de informacin.

Figura 4.1: Esquema de la deteccin por coincidencia.

Resumiendo y a los efectos de la determinacin de las coordenadas de un

punto de aniquilacin de un par positrn-electrn, el equipo considera a dos
fotones incidentes en detectores opuestos, como provenientes de una misma
interaccin si se cumplen las siguientes condiciones:
1) Inciden con una diferencia de tiempo comprendida en lo que se conoce
como ventana temporal o ventana de coincidencia y
2) La lnea de respuesta o LOR determinada entre cristales opuestos est
comprendida dentro de una angulacin aceptable y
3) La energa depositada en el detector est incluida dentro de la ventana de
energa prefijada.
Si bien la geometra bsica implica un par de detectores opuestos, los
equipos actuales poseen un anillo completo de detectores enfrentados. La
Figura 4.2

grafica la evolucin tecnolgica desde los primeros detectores de

coincidencia hasta el esquema de configuracin actual. Puede inferirse de los

esquemas que antes de contar con el anillo completo, el sistema deba girar

126

alrededor del cuerpo del paciente para confeccionar todas las proyecciones del
estudio tomogrfico.

Figura 4.2. Disposicin geomtrica de cristales y grupos de sistemas electrnicos de deteccin

(fototubos). a: Sistema doble cabezal. b: Sistema de anillos parciales. c: Sistema hexagonal. d:
Sistema de anillo completo

La deteccin y todo el procesamiento posterior darn lugar a la obtencin de

una imagen de la cual se pretende obtener informacin vlida de la distribucin
del radioistopo. En el PET se detectan eventos de coincidencia; cuanto ms
eventos seamos capaces de detectar, la imagen tendr mayor valor estadstico.
La calidad de la imagen resultante est ligada fuertemente no slo a la cantidad
de eventos con que se ha generado sino que tambin a la calidad de los
mismos, tal cual se comentar en los prrafos que siguen.
Los eventos que contribuyen a la seal (informacin relevante para la
formacin de la imagen) son los denominados eventos verdaderos (EV). Los
EV responden a la deteccin de fotones por cristales opuestos provenientes de
un proceso de aniquilacin que no sufrieron interacciones previamente a su
arribo al cristal. En la Figura 4.3.a se esquematiza la situacin ideal de los
eventos verdaderos.

127

Figura 4.3. Esquema de las situaciones posibles. a: Eventos Verdaderos. b: Eventos Random.
c: Eventos Dispersados. d: Eventos Mltiples.

Un segundo tipo de eventos son los eventos random (ER) que se producen
por la incidencia en un par de detectores opuestos de dos fotones provenientes
de procesos de aniquilacin diferentes pero que inciden dentro de la ventana
temporal del equipo (Figura 9.3.b)).
Los eventos dispersados (ED) corresponden a fotones que si bien provienen
de un mismo evento de aniquilacin, han sufrido un proceso de interaccin
previo a su arribo al cristal. Esta situacin aporta ruido a la imagen y disminuye
su contraste debido a que los circuitos de posicin malinterpretan las
coordenadas del punto de aniquilacin. La contribucin de ED a la imagen
puede disminuirse con la utilizacin de equipos con buena resolucin
energtica de manera tal que se pueda trabajar con una ventana de adquisicin
menor sin por eso perder demasiada informacin de los EV. Otra estrategia
para disminuir la presencia de ED es interponer una barrera fsica entre anillos
sucesivos del escner; para esto se emplean septas interplanares (no se deben
confundir con un colimador como el de las cmaras gamma o el SPECT) de

128

modo que slo pueden alcanzar el detector los rayos paralelos a las septas.
Rayos en otra direccin, como los dispersos no pasan ese filtro fsico.
Obviamente disminuye tambin el conteo de rayos coincidentes y vlidos pero
no paralelos a la septa.
Por ltimo, los eventos mltiples (EM) son eventos donde un par surgido de
una aniquilacin llega a cristales opuestos en la misma ventana temporal en la
que incide otro fotn que no proviene directamente de una aniquilacin, sino de
una interaccin secundaria. En ese caso hay tres fotones que inciden en la
misma ventana temporal por lo que ante la imposibilidad del equipo de
discriminar cul es el par verdadero, desecha todos los eventos.
La coexistencia de los diferentes eventos, tiene gran incidencia en la imagen
que se adquiere y en la validez de la informacin que obtenemos. Una
implicancia directa est en la dosis empleada. En los sistemas como la cmara
gamma o el SPECT, dentro de ciertos lmites, la dosis no tiene un valor tan
trascendente para la imagen resultante. Incluso, es frecuente ver que para
poder realizar ms rpido un estudio SPECT, se aumente la dosis empleada
ms all de lo que recomiendan las sistemticas. Este accionar es impensable
en los estudios PET dado que los ER aumentan en forma cuadrtica con la
dosis y con ellos, el ruido estadstico, dando lugar a una psima imagen:
borrosa y con un contraste pobre e irremediable.
Para terminar esta apretada sntesis de los fundamentos del PET, hay un par
de conceptos que deben subrayarse: la posibilidad de cuantificar que brinda
este mtodo, y la indispensable necesidad de correccin de atenuacin de la
imagen adquirida.
La trascendencia del PET surge de la enorme detectabilidad que se logra
con este instrumento. En ltima instancia, como decamos ms arriba, el
paradigma del mtodo es el mismo en toda la medicina nuclear, detectar la
distribucin de un radiofrmaco. Pero la deteccin por coincidencia, con anillos
completos de detectores, no puede ni compararse con los anteriores mtodos
(cmara gamma, SPECT) que interponen colimadores fsicos para poder
indagar la procedencia de los fotones y lograr elaborar una imagen de la
distribucin. Semejante capacidad de deteccin, como la que denota el PET,

129

hace posible adems una persistente aspiracin de la Medicina Nuclear, que es

la de cuantificar. No es lo mismo decir que aqu parece haber ms actividad
que all, que poder ponerle a esa aseveracin un valor, verificable y
reproducible. El objetivo central de la cuantificacin de una imagen de Medicina
Nuclear es la obtencin de informacin de la intensidad y eventualmente del
tamao de un proceso fisiolgico o metablico en una regin considerada de
inters diagnstico. Cuantificar permite objetivar y controlar cambios evolutivos,
entre otros. La informacin sobre la intensidad puede ser autorreferencial y dar
un valor del cociente captacin de frmaco/volumen de tejido, puede surgir de
la comparacin estadstica con imgenes anlogas obtenidas de pacientes
considerados normales o puede ser fruto de comparaciones intra- e interpaciente a lo largo del tiempo. Los mtodos estrictamente cuantitativos implican
estudios dinmicos, y requieren el anlisis complejo de datos, y por ahora no
forman parte de las sistemticas clnicas habituales. Lo ms frecuente en la
prctica cotidiana de la Medicina Nuclear es el empleo de mtodos
semicuantitativos, de los cuales el ms utilizado es el SUV (del ingls,
Standarized Uptake Value). El SUV) es una medida semi-cuantitativa, obtenida
a partir de la imagen de concentracin del radiofrmaco normalizada por la
actividad inyectada y el peso del paciente. La expresin del SUV es la siguiente

SUV

Cuentas(ROI en la lesin) x Factor de Normalizac in (KBq/cuent as)

Actividada d inyectada / Kg de peso x Peso del Paciente

El factor de normalizacin se obtiene al momento de la calibracin del

equipo, determinando el nmero de cuentas que lee el aparato para distintas
actividades de una fuente. De all que el producto de ese factor y de las
cuentas de la ROI da idea de la actividad inyectada que est localizada en el
rea de inters.
Si la distribucin de la radioactividad fuera uniforme, el SUV valdra 1.
Cuanto ms hipercaptante sea el rea que contiene una regin de inters
(ROI), mayor ser el SUV. Ms adelante hablaremos y daremos ejemplos del
empleo especfico del SUV en la prctica cotidiana.

130

Con respecto al fenmeno de la atenuacin, ste es, junto con la radiacin

dispersa, el factor de mayor incidencia en la degradacin de la calidad de las
imgenes de Medicina Nuclear y debe ser necesariamente corregido, de lo
contrario, los diagnsticos se veran profundamente dificultados y la
cuantificacin de las imgenes sera inadmisible (Ostertag,1989). Recordemos
que los estudios de Medicina Nuclear, son siempre estudios de emisin
donde el emisor de la radiacin es el propio paciente a quien se le administr el
radiofrmaco. Desde el paciente son emitidos hacia los detectores los fotones
que darn origen a la imagen del estudio. La atenuacin que ocasionan los
propios tejidos incide obviamente ms en los fotones provenientes de regiones
profundas, y ocasiona una sobre estimacin de las estructuras perifricas en
desmedro de las internas (Kinahan,1998). Obsrvese en la Figura 4.4 imgenes
de cuerpo entero (corte coronal, vista anterior) de un estudio PET con 2-

18

F-

18

fluoro- 2- desoxi- D- glucosa ( F- FDG) con y sin correccin por atenuacin.

Figura 4.4. Corte coronal de un estudio de cuerpo entero (vista anterior). Izquierda, corregido
por atenuacin. Derecha, sin corregir

Excede a las posibilidades de estos prrafos ahondar en las formas de

correccin de la atenuacin. Baste con sealar que para la correccin se suele
recurrir a la informacin de otra fuente de radiacin externa conocida, que, a la
par del estudio de emisin, realizar un estudio de trasmisin, de donde se
obtendrn los coeficientes de atenuacin de cada punto, para intentar corregir

131

el fenmeno. Lo que se pretende recalcar al mencionar la atenuacin, es que

cuando se juzga cmo se distribuy en el cuerpo el radiofrmaco administrado,
no se est evaluando directamente esa distribucin sino que en realidad se la
est valorando a travs de una imagen atenuada o corregida. Si bien esto no
invalida necesariamente las conclusiones que de la imagen se extraigan,
siempre se debe tener en cuenta el fenmeno que se interpone entre nuestra
observacin y la verdadera distribucin del emisor de positrones en el
organismo.

Radionucledos Emisores de Positrones

Los radiofrmacos empleados en el PET tienen los mismos requisitos que los
pretendidos en todas las aplicaciones de Medicina Nuclear. Sin embargo, su
factibilidad de utilizacin est enteramente relacionada a la radiomarcacin. Al
igual que con los emisores de fotones nicos, estos radioistopos deben unirse
a alguna molcula, a travs de la cual podremos detectar determinado proceso
metablico. En la cmara gamma y el SPECT, los mtodos de radiomarcacin
son por dems sencillos; habitualmente consisten en el agregado del eludo del
generador de

99

Mo-99mTc conteniendo una forma qumica del

99m

Tc a un frasco

con el frmaco liofilizado. Con los emisores de positrones las marcaciones son
ms complejas y requieren procedimientos de radiofarmacia que exceden a los
servicios de Medicina Nuclear estndar. Los procesos de marcacin de
molculas biolgicas con emisores de positrones suelen ser reacciones
qumicas sucesivas que se encuentran muy automatizadas y que se realizan en
dispositivos llamados mdulos de sntesis. Lo comn es que se reciba el
radiofrmaco ya preparado y a lo sumo deben fraccionarse las dosis para los
distintos pacientes.
En la Tabla 4.1 se listan los radionucledos ms utilizados para marcar
trazadores PET, su perodo de semidesintegracin y el modo de produccin.

132

Radionucledo

Perodo de semidesintegracin

Mtodo de produccin

(minutos)
11

20,3

Ciclotrn

13

10,0

Ciclotrn

15

2,1

Ciclotrn

109, 7

Ciclotrn

Ga

68

18
68

Generador

68

68

Ge- Ga

Tabla 4.1. Radionucledos emisores de positrones factibles de ser utilizados para Tomografa
de Emisin de Positrones

Factibilidad de uso de los distintos emisores de positrones

Los emisores de positrones en general son de bajo nmero atmico. El hecho
de que tomos tan comunes en la naturaleza como el carbono, el oxgeno y el
nitrgeno tengan istopos emisores de positrones (11C,

13

N y

15

O) permite

marcar casi cualquier molcula biolgica importante (glucosa, cidos grasos,

dixido de carbono) conservando la estructura qumica intacta. La limitacin de
la utilizacin de estos radioistopos aflora de su perodo de semidesintegracin
ultracorto, como se comentar ms adelante. El radioistopo ms utilizado
para estudios PET es el

18

F, dado que sus caractersticas qumicas le permiten

reemplazar a grupos OH (muy frecuentes en sistemas biolgicos) y tiene un

adecuado perodo de semidesintegracin. Para el desarrollo de nuevos
radiofrmacos para PET es necesario que el perodo de semidesintegracin del
emisor de positrones sea compatible con la puesta a punto del proceso de
radiomarcacin del frmaco. Si el semiperodo del radioistopo emisor de
positrones es muy corto, se hace casi imposible el desarrollo de sntesis de
nuevos compuestos. En estos casos se utilizan los radionucledos bajo formas
qumicas muy sencillas, tal es el caso del 15O-H2O.

133

Por ahora, en nuestro medio, los istopos emisores de positrones empleados

en clnica son producto de un ciclotrn. La mayora de los centros no cuentan
con una instalacin de esa magnitud y el radioistopo debe tener un perodo de
semidesintegracin que le permita llegar desde el laboratorio que lo provee
hasta el hospital o la clnica donde ser empleado. Esta limitacin hace del

18

el radioistopo ms utilizado en iniciativas de Tomografa de Emisin de

Positrones
El perodo de semidesintegracin del

18

F, ms largo que el de otros emisores

de positrones de utilidad clnica en Diagnstico por Imgenes hace factible su

empleo en sitios relativamente distantes del ciclotrn donde se produce. Un
centro de salud ubicado a 6 horas del ciclotrn est en el lmite para el empleo
del principal radiofrmaco PET, la

18

F-FDG: considerando que un diagnstico

con este radiofrmaco requiere una dosis de 5 mCi, habra que enviar no
menos de 100 mCi para realizar un solo estudio. Los blindajes necesarios y las
normas de radioproteccin respecto al traslado de esa cantidad de
radiactividad (entre otras cuestiones) lo hacen casi impracticable (basta pensar
que se debe blindar un rayo gamma de 511 keV). En el caso de

11

C,

13

Ny

15

O,

su muy corta vida media fsica, slo los hace aptos para los pocos centros que
cuentan con un ciclotrn propio.
Una alternativa a la dependencia de un laboratorio con un ciclotrn en las
proximidades del PET, es emplear generadores cuyo producto sea un emisor
de positrones. Comercialmente disponible en el mundo, se encuentra el
generador de

68

Ge/68Ga. El

68

Ga tiene una aceptable capacidad para marcar

molculas de inters en el diagnstico clnico. Cabe mencionar al radiofrmaco

68

Ga-DOTA-TATE (ver captulo 10 para ms detalles), un anlogo de

somatostatina til para el diagnstico de tumores neuroendcrinos gastroentero-pancreticos metastsicos. El generador de

68

Ge-

68

Ga es por ahora es

una variante muy costosa en nuestro mbito y puede encontrarse

exclusivamente en los laboratorios que comercializan los radiofrmacos, los
cuales envan a los Servicios de Medicina Nuclear los compuestos
radiomarcados listos para usar.

134

En la Tabla 4.2 se listan los radiofrmacos ms frecuentemente utilizados

para estudios PET junto con su utilidad diagnstica.
Radiofrmaco
2-

Utilidad diagnstica

18

18

F- fluoro- 2- desoxi-D- glucosa ( F- FDG)

Evaluacin del metabolismo de cerebro y

corazn. Estudio de tumores

18

18

F- fluoruro de sodio ( F- NaF)

18

Estudios seos

18

F-dihidroxifenilalanina ( F-DOPA)

Evaluacin

18

F-Fallypride

de

enfermedades

cerebrales

relacionadas con el sistema dopaminrgico

18

18

F- desmetoxifallypride ( F-DMFP)
18

18

3'- F-fluoro-3'-desoxi-L-timidina ( F-FLT)

Caracterizacin de tumores

18

Compuesto especfico para el cncer de

18

F- colina ( F- Ch)

prstata,

el

hepatocarcinoma

algunos

tumores cerebrales
15

O- H2O

Estudio de la perfusin de miocardio y

cerebro

18

13

F- cloruro de amonio ( N- NH4Cl)

Estudio de la perfusin de miocardio

Tabla 4.2. Radiofrmacos ms frecuentes en Tomografa de Emisin de Positrones y su

utilidad diagnstica

As, en un servicio de Medicina Nuclear que cuenta con un PET, se pueden

recibir diversos productos marcados con

18

F; lo habitual es la

18

F-FDG, por

lejos el radiofrmaco ms comn en PET (en Argentina se estima que el 95 %

de los centros PET utilizan

18

neurologa. En nuestro pas el

F- FDG) utilizado en oncologa, cardiologa y

18

F- FDG es el nico radiofrmaco emisor de

positrones autorizado por la Administracin Nacional de Medicamentos,

Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT). En mucha menor proporcin,
tambin puede disponerse de otros productos marcados con
del

18

F-NaF,

13

N-NH4Cl,

18

F- fluorocolina y

18

F tal es el caso

18

F- fluorodopa. La utilizacin de

estos radiocompuestos depende de permisos especiales, para cada caso

particular, que otorga la Autoridad Regulatoria Nuclear.

135

18

F-fluoruro de sodio (18F-NaF) es retenido en el hueso por intercambio

El

con los OH de la hidroxiapatita y queda en la matriz sea hasta que el hueso

se

remodela.

Su

utilidad

diagnstica

es

la

misma

que

el

99m

Tc-

metilndifosfonato (99mTc- MDP): el radiofrmaco se localiza en sitios de

formacin sea activa. El hecho de que el

18

F-NaF no se ligue a protenas

plasmticas y que se una rpidamente al hueso conduce a la posibilidad de

realizar

imgenes

15-30

minutos

despus

de

la

administracin

radiofrmaco, lo que constituye una clara ventaja respecto al

99m

del

Tc- MDP para

el cual el tiempo de espera ptimo es de alrededor de 2 horas. Otras ventajas

del

18

F-NaF derivan de su condicin de emisor de positrones, ya que permite

lograr

imgenes

del

esqueleto

con

una

sensibilidad

y especificidad

impensables en el centellograma seo adquirido en una cmara gamma

(ventajas de la deteccin por coincidencia). Sin embargo, su utilizacin est
limitada por su costo ya que se produce en un ciclotrn.
Otros productos marcados con

18

F que merecen mencionarse son los

destinados a neuroimgenes. La dopamina es un neurotransmisor que

desempea un papel importante en la mediacin del movimiento, la cognicin y
la emocin. Los receptores de dopamina participan en la fisiopatologa de
enfermedades neuropsiquitricas, tales como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esquizofrenia.
Cinco subtipos de receptores de dopamina, D1 al D5, se han caracterizado
bien farmacolgica y bioqumicamente. El sistema dopaminrgico puede ser
evaluado a travs de los radiofrmacos
Mientras

18

F-DOPA ,

18

F-Fallypride y

18

F-DMFP.

18

F-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) permite evaluar la sntesis de

dopamina a nivel presinptico (el radiofrmaco es un anlogo a L-DOPA, el

precursor inmediato de dopamina), los compuestos

18

F-Fallypride y

18

F-

desmetoxifallypride (18F-DMFP) permiten evaluar y cuantificar los receptores

D2 a nivel post sinptico dado que se unen a dicho receptor con alta afinidad.
La 3'-18F-fluoro-3'-desoxi-L-timidina (18F-FLT) es un anlogo de la timidina y se
utiliza como marcador de proliferacin celular. Su empleo en oncologa
presenta ventajas importantes al ser marcador de proliferacin y no de
metabolismo como es el caso de la 18F-FDG.

136

2- 18F- FLUORO- 2- DESOXI- D- GLUCOSA

Las aplicaciones clnicas del PET no se limitan al empleo de la 2- 18F- fluoro2- desoxi- D- glucosa (18F- FDG), pero este radiofrmaco es por lejos el ms
utilizado en nuestro medio. La comprensin en profundidad de los fundamentos
de la aplicacin de

18

F- FDG en Tomografa de Emisin de Positrones nos

permititr aproximarnos a la temtica de todas las aplicaciones clnicas del

PET. (Delbeke, 2006)
Las caractersticas del

18

F son realmente valorables para la prctica clnica.

Adems de su adecuado perodo de semidesintegracin (ya comentado), la

baja energa del positrn (0,64 MeV) implica menor dosis de radiacin para el
paciente y permite imgenes de alta resolucin. A su potencial se agrega la
capacidad para marcar la glucosa, constituyendo el radiofrmaco idneo para
la evaluacin del metabolismo celular de la glucosa, lo que implica su extenso
empleo en Oncologa, Cardiologa y Neurologa. (Elgazzar, 2006)
La glucosa es un componente esencial de los organismos vivos, de cuya
disponibilidad depende en gran parte la produccin de energa en los procesos
metablicos. La glucosa no puede atravesar libremente los poros de la
membrana celular dado que su peso molecular (180 uma), excede el peso (100
uma) que deben tener los sustratos para poder difundir libremente dentro de la
clula.
La indispensable captacin de la glucosa por parte de la clula humana, tiene
lugar por dos mecanismos; la difusin facilitada (en la mayora de las clulas) y
el transporte activo (en el epitelio gastrointestinal y en el epitelio de los tubulos
renales).
La difusin facilitada, (Figura 4.4) es el pasaje de una sustancia a travs de
una membrana biolgica, a favor de su gradiente de concentracin y mediado
por un transportador (o carrier), en general proteico. Actualmente se postula

137

que la sustancia a ser transportada entra en el canal y all se une al

transportador. La unin

implica un

cambio en la

conformacin

del

transportador, de lo que deriva que el canal se abra ahora del lado opuesto, la
sustancia se libera, y ya ha atravesado la membrana. Si bien este mecanismo
permite el transporte en cualquier direccin, el pasaje neto de la sustancia
ocurre en la direccin del gradiente de concentracin.

Figura 4.4. Esquema de la difusin facilitada

A diferencia de la difusin simple, donde la tasa de transporte se incrementa en

proporcin al gradiente de concentracin, en la difusin facilitada por
transportadores, los sitios de unin se saturan ante la alta concentracin de un
ligando, y el transporte no aumenta ms all de ese punto. Adems, existe la
inhibicin competitiva; esto es, la presencia de un segundo ligando, que
tambin se una al transportador, influir obviamente en la tasa de transporte.
En cuanto al transporte de glucosa a travs de carriers proteicos, se han
identificado hasta ahora 12 isoformas de transportadores que facilitan y regulan
el traspaso de la glucosa a travs de la membrana celular. Los ms observados
son los llamados GLUT-1, GLUT-2, GLUT-3, GLUT-4, GLUT-5, y el GLUT-7. Si
bien comparten la topologa transmembrana, difieren en su localizacin en los
distintos tejidos, en sus propiedades cinticas, en su especificidad para la
glucosa y en la regulacin que efectan en los diferentes estados de
desbalance de la glucosa. A modo de ejemplo, el GLUT-1 es el ms esparcido

138

en todos los tejidos. El GLUT-2 tiene baja afinidad por la glucosa y se

encuentra en intestino, rin, hgado, pncreas y cerebro. El GLUT-3 posee
alta afinidad por la glucosa y est presente en el cerebro; asegura el ingreso de
glucosa a las neuronas an en condiciones de baja concentracin extracelular.
GLUT-4 es un transportador con una muy alta expresin en tejido graso, en
msculo esqueltico y corazn.
Cabe recalcar que la insulina puede aumentar la tasa de difusin facilitada,
siendo ste el principal mecanismo por el que la insulina controla la glucosa en
el cuerpo. A modo de ejemplo considrese que en estados hiperglucmicos, en
respuesta a la insulina el transporte de glucosa puede aumentar ms de 30
veces, a expensas del transportador GLUT-4.
La glucosa debe ser transportada, en contra de su gradiente de
concentracin, en la mucosa gastrointestinal y en el epitelio de los tbulos
renales. En este caso se trata de un mecanismo de transporte activo primario,
en el cual el gradiente electroqumico de Na+ provee la energa que permite la
absorcin de glucosa en contra de su gradiente de concentracin. Las
isoformas descriptas como transportadoras de sodio/glucosa, son los SGLT-1 y
SGLT-2; los cuales difieren entre si en su afinidad por la glucosa.
Al ingresar a la clula la glucosa se combina inmediatamente con un grupo
fosfato. Esta fosforilacin, promovida por la enzima glucoquinasa en el hgado
o hexoquinasa en el resto de los tejidos, da lugar a la glucosa-6-fosfato y es
prcticamente irreversible. Abreviando los conceptos al extremo, puede decirse
que la glucosa-6-fosfato tiene tres rumbos posibles, dependiendo del tejido, de
las necesidades metablicas y de la presencia de las enzimas que habiliten ese
rumbo. La glucosa-6-fosfato puede seguir el camino de la gluclisis, una serie
de reacciones qumicas citoslicas que liberan energa y resultan en dos
molculas de piruvato. Otra opcin es que la glucosa-6-fosfato pase a forrmar
parte de las reservas de glucgeno. La tercera y ms improbable posibilidad
es que la glucosa-6-fosfato vuelva a convertirse en glucosa, desfosforilacin
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa la cual est presente en las
clulas del hgado, intestino o epitelio de los tbulos renales y es escasa o nula
en el resto de los tejidos. De all que en la mayora de los tejidos la glucosa

139

queda atrapada en las clulas como glucosa-6-fosfato pudiendo seguir

solamente dos caminos posibles, la gluclisis para liberar energa o la
formacin de glucgeno para almacenarla.
Normalmente, la glucosa es filtrada y reabsorbida en los riones. La
molcula es libremente filtrada por los glomrulos y 3'-18F-fluoro-3'-desoxi-Ltimidina es reabsorbida por las nefronas mediante transporte activo (SGLT1 y
SGLT2). Una vez reabsorbida en la nefrona es devuelta al plasma por difusin
facilitada. A ttulo de comentario, solo cuando el nivel plasmtico de glucosa es
muy alto (como en los pacientes diabticos) y se sobrepasa la capacidad de
reabsorcin de las nefronas, se derrama glucosa en la orina.

Estructura qumica y sntesis

La 2-

18

F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa (18F- FDG) es un anlogo de la glucosa

en el que se ha sustituido el grupo hidroxilo del carbono 2 por un tomo de

flor. En la Figura 4.5 se presenta la estructura qumica de la

Figura 4.5. Estructura qumica de 2-

La sntesis de

18

18

F- FDG.

18

F- fluoro- 2- desoxi- D- glucosa ( F- FDG)

18

F- FDG incluye la separacin del

18

F del blanco de activacin y

su introduccin en fase orgnica, la fluorinacin mediante sustitucin

nucleoflica bimolecular (SN2) del azcar precursor manosa triflato, la hidrlisis
de los grupos acetatos que protegen al resto de los carbonos y la separacin
de

18

F- FDG de la mezcla de reaccin. Esta secuencia de reacciones qumicas

140

se realizan en mdulos de sntesis, dura unos 30 minutos y rinde

18

F- FDG con

una pureza radioqumica superior al 99%. Los mdulos de sntesis son los
sistemas mejor automatizados de toda la tecnologa de radioistopos y en ellos
se introducen los reactivos y se suceden las reacciones una tras otra. El
avance de la sntesis se controla por computadora. Finalmente la

18

F- FDG se

dispensa en viales en condiciones aspticas.

Captacin y bioqumica celular

Como anlogo que es de la glucosa, la

18

F- FDG entra a la clula por los

mismos mecanismos que sta, y es tambin fosforilada, dando lugar a la

18

F-

FDG-6-fosfato. Y es aqu, con el anlogo fosforilado, donde el comportamiento

difiere ya que la segunda enzima de la va glicoltica no puede actuar sobre la
18

F- FDG-6-fosfato dado que no tiene grupo OH en el carbono 2. Como se

coment ms arriba, en la mayora de los tejidos es muy escasa la fosfatasa

que podra revertir la fosforilacin. Es as que la

18

F- FDG-6-fosfato queda

atrapada en el citoplasma de la clula (normal o patolgica). La

18

F- FDG se

comporta como un sustrato metablico y su captacin y retencin en un tejido u

rgano, variar en funcin del grado de gluclisis del sitio.
A diferencia de la glucosa, la

18

F- FDG es un sustrato inadecuado para los co-

transportadores sodio-glucosa de los riones. Slo la mitad de la

18

F- FDG

filtrada en los glomrulos es recaptada en la nefrona, por lo que gran parte es

excretada por la orina. Este hecho es beneficioso para la obtencin de la
imagen en el estudio PET. Que haya excrecin urinaria significa que la

18

F-

FDG disminuir en plasma ms rpidamente que la glucosa y permite obtener

una adecuada relacin lesin/fondo ms tempranamente que la que se lograra
si se marcara glucosa.

141

Bases de la captacin de FDG en las clulas cancerosas

Las clulas neoplsicas tienen un metabolismo alterado comparndolas con las
clulas normales. Utilizan ms glucosa que la clula normal. El mecanismo
subyacente y las razones que explican la elevacin del metabolismo de la
glucosa en el cncer son multifactoriales y no tan simples como puede parecer
a simple vista. (Miles, 2008). Estos factores incluyen, pero no se limitan a
componentes del tumor (por ejemplo su grado de diferenciacin histolgica) y
alteraciones bioqumicas. La alta tasa de proliferacin celular y la elevada
sntesis de protenas y ADN, requieren un aumento de la gluclisis que se
revela en una alta captacin de glucosa. Habitualmente la clula atpica tiene
una sobreexpresin de los elementos de transporte (GLUT-1, GLUT-3, GLUT5) que juegan un rol en el indispensable aumento de captacin de glucosa.
Tambin se evidencia una sobreproduccin de la hexoquinasa que promueve
la fosforilacin de la glucosa, origina su atrapamiento en el citosol y constituye
el primer paso de la gluclisis.
La capacidad glucoltica de un tumor tiene habitualmente una relacin lineal
con su grado de malignidad. La

18

F- FDG comportndose de manera anloga

a la glucosa ser captada en mayor proporcin en las clulas tumorales que en

las clulas normales; pero al no poder continuar con la gluclisis ni poder
recorrer el camino inverso desfosforilndose, quedar atrapada en el
citoplasma de la clula neoplsica. Su nivel de captacin es un ndice del grado
de malignidad. La sensibilidad del mtodo y la alta especificidad permiten
monitorear la enfermedad oncolgica en todos sus estados, as como evaluar
la respuesta a los tratamientos instaurados.

Particularidades de la biodistribucin de la FDG

Como

se

ha

comentado,

la

18

F-

FDG

tiende

concentrarse

preponderantemente en las clulas neoplsicas como reflejo de la mayor

demanda energtica de las mismas y queda atrapada en el citosol como

142

18

F-

FDG -6-fosfato por no poder continuar con la gluclisis ni formar glucgeno. Sin
embargo ste no es el nico principio que rige su distribucin en los tejidos. La
18

F- FDG no slo se acumula en las clulas malignas.

La biodistribucin de la

18

F- FDG depende de diversos factores fisiolgicos,

como el nivel de glucosa en sangre o el diferente requerimiento que puedan

tener los distintos tejidos normales bajo ciertas condiciones. Es indispensable
tener en cuenta dichos factores para poder lograr imgenes con una relacin
lesin/fondo que permitan realizar diagnsticos.

Condiciones basales para realizar un estudio PET con 18F-FDG

Es imprescindible medir la concentracin plasmtica de glucosa antes de
inyectar la

18

F- FDG. Altos niveles de glucemia compiten con la

18

F- FDG por

los sitios de gluclisis aumentada. En los estudios PET realizados con el

propsito de una deteccin oncolgica, el ayuno de varias horas (4 a 6 horas)
es imprescindible para evitar la inhibicin competitiva y para estandarizar y
optimizar el procedimiento. En general se considera que hasta una glucemia de
1,30 g/l es un valor aceptable; de 1,30 hasta 2 g/l, es decisin del mdico
efectuar o no el estudio y deber dejarse una constancia de dicho valor para
tener en cuenta los eventuales falsos negativos que deriven de ese estudio.
Con una glucemia mayor de 2 g/l el estudio ya no es confiable; la inhibicin
competitiva de la captacin

18

F- FDG por la gran oferta de glucosa dar lugar a

una psima relacin lesin/fondo.

La hiperglucemia tiene un enorme impacto en la interpretacin visual de un
PET oncolgico aumentando significativamente los falsos negativos. Pero
influye an ms en las posibilidades de cuantificar la informacin.
El ayuno no slo posibilita una mejor relacin lesin/fondo porque disminuye la
inhibicin competitiva. La elevada oferta de glucosa plasmtica despus de una
ingesta de comida estimula la produccin de insulina por parte de las clulas
beta del pncreas y de esta forma se incrementa tambin la concentracin de
GLUT-4 en las clulas de msculo esqueltico, de musculo cardiaco y de tejido

143

adiposo, desviando la mayor parte de la glucosa (y la

18

F- FDG) a esos tejidos.

Esto ocasiona una menor disponibilidad del radiofrmaco para que sea captado
por la clula neoplsica, y la relacin lesin/fondo es malsima.
En pacientes no diabticos que concurrieran con hiperglucemia por un ayuno
inadecuado, el estudio deber suspenderse o realizarse cuando la glucemia se
normalice (obviamente sin emplear insulina).
Adems del ayuno, se requiere concurrir al estudio habiendo evitado el
ejercicio y el stress as como no padecer fro antes y durante la prctica. El
ejercicio previo, genera necesidad de renovacin de los reservorios de
glucgeno y promueve el direccionamiento de la glucosa (y de la

18

F- FDG)

hacia otros itinerarios. El stress, incluso el imperceptible como el que deviene

de concurrir al estudio conduciendo un vehculo, suscita una actividad muscular
no deseada y la correspondiente marcacin de esos msculos; la ms comn
es la marcacin de grupos musculares del cuello y la espalda que dificultan o
confunden la deteccin de cadenas ganglionares. Otra digresin frecuente, es
la ingesta de infusiones sin azcar, que se interpretan como slo agua y que
por ende no violaran la indicacin de ayuno. Sin embargo, habitualmente,
promueven un aumento del peristaltismo intestinal, (esto implica actividad de
los msculos lisos que rodean al intestino), y ello se refleja en captacin de la
18

F- FDG en la topografa del abdomen. El fro, promueve el desvo de la

glucosa (y la

18

F- FDG) hacia la grasa parda que requiere energa para

promover el aumento de la temperatura corporal.

Estudios PET con 18F- FDG en pacientes diabticos

Los pacientes diabticos son un ejemplo de lo expuesto en los prrafos
anteriores. Si tienen bien controlada su glucemia y concurren luego de unas
horas de ayuno con un nivel aceptable de azcar en sangre, no se diferencian
de los pacientes no diabticos. Pero en caso de que presenten una glucemia
elevada, la perspectiva de administrar insulina para bajar la glucosa a valores
convenientes, es una decisin opinable. La insulina suministrada promover el

144

ingreso a todas las clulas tanto de la glucosa como de la

18

F- FDG, dando

lugar a una distribucin del radiofrmaco preponderante en msculo, corazn y

otros tejidos, adems de la que pueda ingresar a las clulas cancerosas. La
relacin lesin/fondo es muy mala, pese a que el nivel de azcar en sangre se
haya normalizado.
En caso de intentar la correccin de la hiperglucemia con insulina en pacientes
diabticos, la administracin

18

F- FDG deber posponerse al menos una hora y

media. Hay guas que sugieren que medie un lapso de 4 horas entre la
administracin de insulina y la inyeccin de 18F- FDG. (Boellaard, 2010).

Estudios PET con 18F- FDG en pacientes obesos

El franco sobrepeso influye negativamente en la calidad de las imgenes del
PET, y en la posibilidad de establecer un diagnostico fidedigno y reproducible
(que varios observadores independientes lleguen a la misma conclusin). El
paciente obeso, evidencia habitualmente problemas metablicos (resistencia a
la insulina, diabetes) y la consiguiente hiperglucemia. Pero al margen de esas
alteraciones, el propio sobrepeso y el aumento del volumen corporal, generan
adems un aumento de la dispersin (scatter) y las falsas coincidencias
(random), en desmedro de la calidad y la relacin seal/ruido.
El mayor peso corporal conlleva aumentar la dosis del radiofrmaco para
alcanzar una determinada tasa de cuentas (coincidencias reales). A mayor
dosis, mayor tasa de cuentas, pero tambin mayor cantidad de scatter y
random. Y a partir de un determinado valor de dosis, la capacidad del equipo
ya no permite aumentar el nmero de coincidencias detectadas, y solo
aumentan random y scatter.
Adems de aumentar la dosis, el otro procedimiento posible para mejorar la
calidad de la imagen en el paciente obeso, es optimizar el tiempo de
adquisicin del estudio. Cuanto mayor es el tiempo recogiendo emisiones,
mejor la estadstica.

145

Conjuntamente con el problema del random y scatter, el sobrepeso implica

mayor atenuacin de la informacin que emite el paciente. Dependiendo del
mtodo con el cual el equipo corrige la atenuacin (TAC, fuente de

137

Cs, etc)

debern optimizarse los parmetros de correccin para el paciente obeso. En

la correccin con fuente de cesio deber prolongarse el tiempo del estudio de
trasmisin; en la correccin mediante TAC, se contemplar la dosis con que se
trabaja.
Si bien el tema de la degradacin de la imagen del PET en los pacientes
obesos contina siendo fuente de trabajos, presentaciones y propuestas, la
disyuntiva si aumentar la dosis o el tiempo de adquisicin, en pos de optimizar
la imagen, est decantando sin duda a favor de incrementar el tiempo. No se
trata slo de una cuestin de radioproteccin. Trabajos muy bien diseados
(Masuda 2009), sugieren que el nico camino para mantener la calidad de la
imagen es en realidad prolongar el escaneo. El incremento de la dosis no
mejora la situacin, ni siquiera en los modernos aparatos, que por su alta
perfomance toleran ms actividad.
Ser responsabilidad del fsico mdico disear la forma de precisar para un
determinado equipo, hasta cunto puede aumentarse la dosis/kg, cul es el
tiempo ptimo de adquisicin y cules las variaciones que debern introducirse
en la correccin de atenuacin que ejecuta el equipo. Los valores
estandarizados que figuran en los manuales estn calculados en contextos
ideales y no contemplan las condiciones de nuestro aparato, su sensibilidad, la
resolucin y uniformidad reales.

Preparacin del paciente para realizar un estudio PET con

18

F-FDG

La preparacin del paciente en los estudios PET con 18F- FDG variar segn se
trate de imgenes para diagnstico oncolgico o estudios cardiolgicos.
Respecto a la aplicacin del PET con

18

FDG en neurologa, la preparacin

sugerida, no difiere sustancialmente de la empleada en oncologa. (Ponzo,

2008)

146

En las imgenes oncolgicas, el objetivo del protocolo ser reducir la

captacin de

18

F- FDG en las clulas normales. Las recomendaciones incluyen

las horas de ayuno, la ineludible constatacin y eventual correccin de la

glucemia as como evitar desde el da anterior el ejercicio y el stress.
En las imgenes cardiolgicas el objetivo es incrementar la captacin
cardaca de la

18

F- FDG. (Crugnale, 2007). La captacin de glucosa (o de

18

F-

FDG) es indicativa de viabilidad de la clula miocrdica. El corazn puede

utilizar glucosa o cidos grasos libres para abastecerse de energa. Hay dos
estrategias para incrementar la captacin de

18

F- FDG: incrementar el nivel de

insulina srico o disminuir el nivel de cidos grasos. En pacientes no

diabticos, el aumento de la insulina srica se logra de manera fisiolgica; en
un paciente en ayunas, se administra una sobrecarga oral de glucosa; esto
produce una elevacin de la secrecin de insulina. Aproximadamente a la hora
de administrada la sobrecarga de glucosa, la insulina an est alta, y la
glucemia se ha normalizado; es el momento de inyectar la

18

F- FDG.

Lamentablemente muchos de los pacientes con problemas cardacos son

diabticos. En ellos, no se obtendra un aumento fisiolgico de la insulina en
respuesta a la administracin de glucosa. Se hace necesario administrar
simultneamente glucosa e insulina; constatando en forma seriada, cuando la
glucemia llega al rango normal, (mientras la insulina permanece an alta), se
dan las condiciones para inyectar la 18F- FDG.
Respecto a la tctica de bajar los cidos grasos libres, esto en parte se logra
por uno de los efectos de la insulina; pero adems hay protocolos que intentan
bajarlos ms efectivamente mediante frmacos derivados del cido nicotnico.

147

ANLISIS DE IMGENES DE TOMOGRAFA DE EMISIN DE

POSITRONES Y SU IMPLICANCIA CLNICA

LA IMAGEN DE TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES

El resultado final de la adquisicin de un estudio PET y del proceso de
reconstruccin tomogrfica (incluyendo la correccin de atenuacin), es una
imagen tridimensional, donde cada elemento de volumen o voxel representa la
concentracin de actividad en ese punto del tejido. La forma habitual de
visualizar los datos es mostrar el volumen como una serie de imgenes de
cortes transversales en base a una escala de grises o de una escala de colores
definida; cada nivel de gris, o cada nivel de color, representa una particular
concentracin de actividad. (Phelps, 2006). En los aparatos actuales el espesor
de los cortes es lo suficientemente fino como para permitir la reorientacin de
los datos, evidenciando cortes en planos coronales y sagitales, o en cualquier
otra orientacin arbitraria. La forma habitual de mostrar los estudios clnicos es
mediante los cortes coronales en los PET de cuerpo entero o los cortes
transversales en los PET de cerebro. Tambin es comn (en la pantalla de los
monitores), mostrar simultneamente las imgenes de los cortes transversales,
coronales y sagitales (tal como se muestra en la Figura 4.6; mediante el cursor
se puede vincular un punto en cada una de los tres planos, lo que permite
navegar con ms facilidad el conjunto de datos 3-D. (Saha, 2005)

148

Figura 4.6. Cortes transversales, sagitales y coronales vistos en el monitor del PET

Es tarea del Especialista en Fsica Mdica calibrar con la mayor precisin

posible el sistema, de manera tal que sea posible convertir la densidad de
cuentas de la imagen en un dato de concentracin de actividad.
Independientemente de la forma establecida por cada fabricante para calibrar
su equipo, debemos asimilar conceptualmente qu es lo que debemos hacer.
En una forzada sntesis: deberamos tomar una radiactividad conocida (y
confiable), es decir una actividad medida en un activmetro bien calibrado y
controlado. Esa actividad, por ejemplo, 5 mCi de

18

F se agrega en un fantoma

cilndrico de acrlico lleno de agua (es intrascendente si est como

como

18

F- FDG o

18

F en forma de fluoruro). De ese fantoma adquirimos un estudio, y las

cuentas que obtenemos en la imagen sern representativas de esos 5 mCi. Si

en lugar de obtener slo un estudio, programamos la mquina para que
contine adquiriendo estudios, con actividades decrecientes, mientras el

18

F va

decayendo, tendremos al cabo de 11 o 12 horas, muchas adquisiciones, de

149

actividades conocidas y cuentas adquiridas. Para el PET es ms que sencillo

calcular el valor de actividad con que realiz cada una de las innumerables
adquisiciones sucesivas, con solo calcular el decaimiento de los 5 mCi iniciales.
Con las tablas que se arman con esos valores (y se graban en la computadora
del PET), ahora s, estaramos en condiciones de medir las cuentas en un
punto de la imagen y poder presumir que corresponden a tal actividad.
La valoracin visual
El anlisis de la imagen comienza con la observacin y la deteccin visual de
un foco hipercaptante del radiofrmaco. La valoracin visual del mismo, es la
comparacin de la captacin de

18

F- FDG en el tumor, respecto del tejido

circundante. Es un mtodo sencillo pero tremendamente subjetivo. No es apto

para ningn ensayo clnico ni para situaciones en que se requiera una
cuantificacin objetiva y reproducible.

La posibilidad de cuantificar en el PET

Una de las principales ventajas del PET respecto a otras modalidades de
imgenes, es que ste puede determinar con precisin la concentracin de
actividad de un radiotrazador dentro de un volumen. Si como radiotrazador se
utiliza la 18F- FDG, ese dato de concentracin de actividad, ser representativo
de la actividad metablica en ese sitio, y nos permitir por ejemplo, clasificar
una lesin como presumiblemente maligna, planificar la radioterapia, controlar
la respuesta a un tratamiento oncolgico, detectar una recidiva tumoral, etc.
(Coleman, 2006)
Ahora bien, la imagen PET de la cual intentaremos obtener ese valioso dato de
concentracin de actividad del radiofrmaco, no posee estrictamente esa
informacin. La imagen 3-D es un volumen, y los voxel que lo constituyen,
poseen la informacin de la densidad de cuentas que fueron detectadas y que
permitieron reconstruir tomogrficamente ese volumen. No tenemos el dato de

150

la concentracin de actividad real en el punto que di origen a esta densidad de

cuentas que nos evidencia la imagen. (Jadvar, 2009)

El cuantificador SUV
En la prctica clnica diaria, el diagnstico con los estudios PET con

18

F- FDG

se realiza en principio con la inspeccin visual, pero es indudable que el

anlisis semi-cuantitativo de los focos detectados es un complemento que
permite objetivar los hallazgos. En la tarea cotidiana de un Servicio PET, no se
utilizan mtodos cuantitativos; stos solo son posibles sobre un campo de
vista limitado, consumen mucho ms tiempo, y el anlisis de los datos es ms
complicado. (Mankoff, 2006)
El cuantificador SUV ya ha sido abordado y definido ms arriba. Para tratar
sobre sus implicancias en la aplicacin clnica, recordemos que es un ndice
que alude a la concentracin de actividad en una regin determinada,
normalizada por la actividad inyectada, y teniendo en consideracin el volumen
de distribucin.
Es muy importante hacerse una idea del alcance que tiene esta cuantificacin.
Por su eficacia en la prctica clnica, el PET con

18

F- FDG juega hoy un rol en

todas las etapas de una enfermedad oncolgica. No slo en el momento del

diagnstico y la estadificacin. Tambin en el control de la respuesta
teraputica (Shankar, 2006) y hasta en la planificacin de la radioterapia.
Asimismo se lo emplea para diferenciar recidivas de otros defectos como
necrosis post terapia o procesos inflamatorios. Y en muchas de esas
decisiones no basta con la inspeccin visual que detecta un defecto. Cuando
se evala por ejemplo la respuesta inicial a una quimioterapia luego de uno o
dos ciclos, la decisin de continuar con el mismo medicamento antineoplsico o
reemplazarlo o combinarlo con otras drogas, se toma muchas veces con la
ayuda del SUV que emerge del PET. Aunque el defecto contine detectndose,
si el valor del SUV del tumor, aunque siga siendo patolgico, ha disminuido
significativamente se persevera en la misma lnea de tratamiento, a veces

151

tolerando incluso otros efectos adversos secundarios. Si el SUV no descendi

o si es ms elevado, se discontina el tratamiento y se elige otra opcin. Lo
descripto es simplemente un ejemplo, pero ntese la trascendencia que tiene
ese dato numrico y lo ineludible de poder asegurar su reproductibilidad. Slo
la estricta estandarizacin del procedimiento, la precisa calibracin del equipo y
el continuo control de calidad, pueden fortalecer las posibilidades del mtodo y
evitar que semejantes decisiones se tomen por un resultado aleatorio.
El SUV obtenido a partir de un estudio PET, se compara habitualmente con un
determinado valor (de corte) a partir del cual un foco se caracteriza como
presuntamente maligno. En focos que denotan un SUV de menor valor, se
presume que la hiperactividad del foco, es debido a otras causas, por ejemplo
un proceso inflamatorio.
Un valor de corte de 2,5 es utilizado en la mayora de los centros PET. En
cualquier sistemtica diagnstica en que se toma un valor de corte, se est
negociando entre sensibilidad y especificidad. Es inteligible que si yo se elige
para el SUV un valor de corte muy alto, por ejemplo 10, probablemente todos
los focos que rotule como neoplsicos lo sern. Sern focos francamente
hipermetablicos. Pero tambin es obvio que habrn quedado por debajo del
rango, y los consideraramos negativos, muchos focos no tan hiperactivos pero
que tambin son oncolgicos. A la inversa, si nos fijamos un valor de corte muy
bajo, es probable que diagnosticamos como cncer a la casi totalidad, pero
tambin habremos tildado de malignos, procesos benignos con una discreta
hiperactividad metablica. En ese sentido, el valor bastante universal de 2,5 se
considera un buen equilibrio. Dado que el mayor uso que actualmente se le da
al SUV es la evaluacin comparativa (ver si aument o disminuy, para decidir
un cambio en la conducta teraputica), quiz el valor de corte no tiene una
implicancia tan significativa. Sin embargo, el valor del SUV tomado como dato
nico (no comparndolo con el SUV de otro estudio sino con el valor de corte)
tiene an mucha vigencia; por ejemplo se estima que el pronstico o la
sobrevida de una enfermedad estn estrechamente relacionado con el valor del
SUV.

152

Ahora bien, resulta que la mayora de los trabajos y estudios de los que se
desprendieron esos valores que se toman como referencia fueron realizados a
partir de estudios con sistemticas que pueden diferir de las actuales; ello no
invalida el uso, pero merece reflexionarse sobre el tema en pro del rigor
metodolgico. En el ltimo tiempo, muchos centros han optado por desestimar
el valor de corte 2,5. Para evaluar la eventual hiperactividad de un foco se
manejan con el SUV extrado de otra rea del mismo estudio. Por ejemplo se
compara con el SUV medido en el pool del mediastino, para juzgar un ndulo
pulmonar mayor de 1 cm. En el mismo sentido, se presta atencin al SUV
obtenido en el hgado como referencia para tener un umbral de positividad. Por
ejemplo en la evaluacin de los linfomas, y en estudios multicntricos que
buscan establecer consensos, (Barrington, 2010) se han propuesto escalas que
caracterizan un hallazgo segn su grado de captacin en puntos que sean: 1
(no captacin respecto al fondo), 2 (captacin igual o ligeramente superior a
mediastino),

(actividad

entre

mediastino

hgado),

(captacin

moderadamente mayor que hgado) y 5 (captacin marcadamente mayor que

hgado).
Se recomienda frecuentemente que los estudios sean realizados en el mismo
centro para disminuir las variaciones dependientes del mtodo de trabajo, pero
ello es impracticable. Son muy frecuentes los cambios involuntarios del lugar
donde se realiza el PET dado que la obra social o el sistema de medicina
prepaga derivan al paciente a otro Servicio, o los cambios voluntarios, pues el
paciente o su mdico quieren una segunda opinin.

Errores ms frecuentes
Hay varios factores que merecen tenerse en cuenta en referencia al SUV. No
se trata de consideraciones metodolgicas, sino directamente de errores que
se cometen. Pero son tan frecuentes que merecen enumerarse y describirse al
comienzo.

153

1- Relojes mal sincronizados

El lapso que transcurri entre que se midi la actividad de la

18

F- FDG y el

instante en que el equipo detecta la coincidencia proveniente de un foco, es

tiempo en que el

18

F decay y que debe ser estrictamente considerado para

calcular el SUV. Es muy frecuente que el reloj del activmetro donde se mide la
dosis a inyectar (o el reloj del operador) no coinciden exactamente con el reloj
interno del PET en base al cual se calcula el decaimiento. Diferencias de unos
pocos minutos entre los relojes, aunque intrascendentes en trminos
operativos, conllevan errores significativos al calcular el SUV.
2- Calibracin cruzada invlida
En algn momento, al calibrar los equipos, se han medido en el activmetro,
por ejemplo, 5 mCi de

18

F- FDG. Colocados en un fantoma, se adquiri en el

PET un estudio dinmico, de varias horas. Con esos datos, el equipo gener y
guard tablas con la informacin de que cantidad de cuentas detecta en
funcin de las diferentes actividades, (los 5 mCi iniciales fueron decayendo con
las horas y los escaneos sucesivos detectaron cuentas de actividades
diferentes). En esas condiciones, el activmetro y el PET, estn hablando el
mismo lenguaje. Si medimos 3 mCi en el activmetro e introducimos esa
informacin, el PET est al tanto que eso va a corresponder a tantas cuentas
(por sus tablas). Con ese dato, podr calcular que actividad tiene un tumor
donde se detecta tal cantidad de cuentas y calcular el SUV. Ahora bien, la
calibracin cruzada de ambos equipos, Sigue siendo vlida? Se controla
diariamente la estabilidad del activmetro? Se examina con frecuencia que las
tablas que gener el PET siguen siendo vlidas?
Es fcil percatarse que cualquier variacin en el PET, (sensibilidad, ganancia
etc.) influye en los valores que se detecten y la comparacin con tablas
realizadas en otras condiciones, da resultados incorrectos de cuentasactividad. Basta con adquirir un PET a un fantoma cilndrico, con escasa
actividad (la que sobra del da de trabajo), y en las imgenes obtenidas,
calcular el SUV. Tratndose de un cilindro uniforme, el SUV, en cualquier punto

154

debe fluctuar mnimamente alrededor de 1. Si es as, las tablas siguen siendo

vlidas. Esta es solo una forma sencilla. Cada equipo puede resolver el control
de distintas maneras. Pero debe hacerse!
3- Falla al medir la actividad residual
Supngase que se midieron en el activmetro 5 mCi y se inyectaron al
paciente. Medir la actividad residual en la jeringa (o en el sistema de inyeccin
empleado) y restrsela a la actividad inicial para precisarla, es ineludible. Omitir
o falsear el dato por la vorgine del trabajo ocasiona un error significativo que
induce falsos negativos (el SUV obtenido arroja un valor menor que el real).
4- Poca precisin al medir la glucemia
La glucosa plasmtica compite con la

18

F- FDG para entrar a la clula y para

ser fosforilada por la hexoquinasa. A mayor glucosa en plasma, menor ser la

posibilidad de captar

18

F- FDG y menor ser el SUV que se calcule. Todo eso

redunda en una disminucin de la capacidad de detectar patologa y un

significativo aumento de los falsos negativos. No medir la glucemia, aceptando
la palabra del paciente sobre su ayuno o su no ser diabtico, es insostenible.
Medir la glucemia con algn impreciso mtodo colorimtrico, puede arrojar una
aproximacin al nivel de azcar en sangre, pero se necesita un valor certero,
para poder rotular el estudio como vlido, dudoso o inviable y valorar (o incluso
intentar corregir) el SUV que se obtenga.
5- Infiltracin para-venosa de la 18F- FDG
Que una pequea porcin de la dosis empleada quede alrededor del sitio de
inyeccin, por reflujo, por lesin de la vena etc. es frecuente. Indudablemente
esa actividad no ha sido inyectada. O por lo menos no est jugando un rol en el
sistema compartimental de captacin de

la

18

F- FDG. Los mtodos para

corregir ese factor son tema debatible. (Miyashita, 2007). Pero no comprobar

155

rutinariamente la existencia de una eventual infiltracin, implica que el SUV que

se obtendr ser errneo y lo daremos por vlido.

Consideraciones metodolgicas acerca de la cuantificacin con el SUV

Definido el SUV, enfatizada su importancia en la prctica clnica y enumerados
los

errores

ms

comunes,

cabe

comentar

varias

consideraciones

metodolgicas que hacen a la reproductibilidad de este parmetro. Queda claro

que la cuantificacin del metabolismo de la glucosa a travs del PET con

18

F-

FDG no depende solamente de las propiedades biolgicas de la patologa que

se est investigando. Hay varios aspectos metodolgicos, que conciernen a la
preparacin del paciente y la adquisicin de la imagen, que son decisivos en el
SUV que se obtendr y se desarrollan a continuacin.
1- El nivel de glucosa en sangre
Ya se coment ms arriba la necesidad del ayuno para asegurarse una
glucemia que permita una relacin lesin/fondo adecuada para realizar un
diagnstico. Pero si la glucosa elevada incide en la posibilidad de detectar un
sitio patolgico, influye ms an en la cuantificacin de ese defecto. Quiz una
discreta hiperglucemia permite efectuar de todos modos una deteccin visual,
pero con seguridad va a influir contundentemente en el SUV. En igual sentido,
todas las formas ya descriptas para intentar corregir la glucemia (la
administracin de insulina, el tiempo a esperar hasta inyectar la

18

F- FDG una

vez corregida etc.) son determinantes del resultado. A modo de ejemplo,

corregir la glucemia de un paciente diabtico con insulina intravenosa y al cabo
de una hora inyectar la

18

F- FDG, arroja resultados significativamente distintos

(p<0.01) que si se espera 80 minutos para administrar el radiofrmaco.

Independientemente de qu protocolo se decida adoptar, es muy importante
consignar qu mtodo se emple. No slo en estudios multicntricos; en un
mismo servicio, debera emplearse siempre la misma frmula en el mismo

156

paciente, de otra forma es imposible efectuar una evaluacin comparativa que

se basara en el SUV.
Merece

mencionarse

que

la

correccin

de

la

glucemia

mediante

hipoglucemiantes orales como la metformina, alteran la biodistribucin del

trazador y promueven una importante fijacin del radiofrmaco en intestino
delgado y grueso; eso obviamente dificulta la deteccin de lesiones en esa
topografa, pero no se ha estudiado la influencia concreta que tiene sobre la
cuantificacin.
Es siempre de buena prctica registrar en el informe la glucemia que
presentaba el paciente, y en caso de haberla corregido, detallar el mtodo
empleado. Eso permite evaluar la posibilidad de falsos negativos, juzgar el SUV
obtenido y efectuar futuras comparaciones con rigor metodolgico.
2- El perodo de captacin
Habitualmente, la adquisicin del estudio PET se realiza alrededor de los 60
minutos de inyectado el radiofrmaco. Esto es as, porque en ese lapso, la
actividad de la

18

F- FDG comienza a ser constante en los tejidos normales y

contina en aumento en los tejidos malignos. O sea que a partir de ese

momento, ya puede considerarse factible la deteccin visual de los focos
patolgicos. Es tambin frecuente, y se considera casi indistinto, comenzar la
adquisicin a los 90 minutos. A lo sumo, la dosis administrada deber ser
ligeramente mayor. En la prctica diaria, dependiendo de la rapidez de
adquisicin de informacin de los equipos, se combinan muchas veces ambos
protocolos para optimizar el rendimiento del material.
Ahora bien, hay tumores malignos que continan concentrando el
radiofrmaco hasta 4 o 5 horas post inyeccin. Es decir que el SUV que se
obtenga ir en aumento; cuanto ms tiempo esperemos para hacer la
adquisicin, ser mayor el SUV obtenido. Si el objetivo del estudio es
monitorear la respuesta a un tratamiento, es indispensable fijarse un muy
estrecho margen para el perodo de captacin (55 a 65 minutos); si no
respetamos ese acotado margen, podemos considerar que el SUV aument o

157

disminuy, y tomar la trascendente decisin de continuar o interrumpir una

lnea de quimioterapia, cuando simplemente estamos viendo el reflejo de un
diferente tiempo de captacin.
Una acotacin a este tema. Dado que el aumento de la concentracin de
actividad es muy raro en los tejidos normales luego de la primera hora, se ha
propuesto la utilidad de realizar dos adquisiciones en el mismo paciente (a los
45 y 90 minutos), para mejorar la deteccin y diferenciacin de los focos. Se
supone que slo los tejidos malignos daran un SUV significativamente mayor
en el segundo escaneo. Obviamente es una modalidad inviable para adoptar
en la prctica cotidiana, pero se ha ensayado en algunas patologas en
particular.
3- La influencia de la hidratacin y los diurticos
Una buena hidratacin previa, sumada a la prctica frecuente de administrar
500 ml de solucin salina intravenosa, mejora la excrecin de la

18

F- FDG y la

relacin lesin/fondo. Esto puede ser acentuado con el agregado de un

diurtico. Forzar la diuresis con furosemida es frecuente cuando la zona de
inters se centra en la pelvis o los riones: se mejora la calidad de la imagen y
se disminuye la exposicin del paciente. Pero merece considerarse que el valor
del SUV (medio) obtenido en un tumor, ser menor tras el empleo del diurtico.
Es fundamental (a riesgo de ser reiterativo) que estudios comparativos sean
efectuados en los mismos contextos, por lo cual deben quedar explcitamente
consignadas las condiciones de hidratacin y el eventual empleo de
furosemida.

158

Captulo 5
RADIOFRMACOS UTILIZADOS EN MEDICINA NUCLEAR CON FINALIDAD
TERAPUTICA

Propiedades de los radionucledos teraputicos. Criterios de

seleccin segn caractersticas fsicas y qumicas. Emisores alfa,
electrones Auger y de conversin. Potenciales emisores beta para
radioterapia interna. Radiofrmacos conteniendo
186

131

I,

90

Y,

177

Lu y

Re. Estrategias para asegurar especificidad en el delivery de

radiofrmacos. Terapia tumoral: Radioinmunoterapia (RIT) con

anticuerpos monoclonales y RIT basada en el sistema avidinabiotina. Radiotrazadores anlogos de hormonas: anlogos de
somatostatina y noradrenalina. Terapia paliativa del dolor en
metstasis seas. Sinovectoma radioisotpica. Otras terapias:

90

Y-

microesferas para el tratamiento de hepatocarcinoma. Situacin de

los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas

Introduccin
Para poder referirnos a la Radioterapia Metablica (RTM), debemos cambiar
completamente el paradigma que aplicamos en las prcticas diagnsticas con
radioistopos La RTM es una forma de radioterapia sistmica, basada en la
captacin selectiva de un radiofrmaco por una molcula target. A diferencia de
la Radioterapia Externa, se emplean fuentes abiertas de radioactividad.
Tambin se la conoce como Radioterapia Molecular, o Terapia Radionucledica
Sistmica. Hay muchos ejemplos de los procesos metablicos de captacin de
un radiofrmaco que se emplean en RTM; algunas muestras son: el 131I que

159

es captado e incorporado a la tiroides; el 89Sr en forma de cloruro, que es

captado por la matriz mineral sea y selectivamente concentrado en zonas de
actividad osteoblstica.
En los estudios diagnsticos, por definicin, procuramos evitar todo cambio
fisiolgico o efecto farmacolgico tras la administracin del radiofrmaco que
empleamos. Esperamos que el radiocompuesto marque un rgano, un evento,
un proceso metablico, pero sin modificar el fenmeno que intentamos
detectar. En el mismo sentido, procuramos que la dosis de radiacin sea la
mas pequea posible minimizando el riesgo de la exposicin sin sacrificar la
informacin ni el beneficio. (Stabin, 2008)
En

el

empleo

teraputico

de

los

radiofrmacos,

axiomticamente,

proyectamos destruir un tejido maligno o hiperfuncionante, e intentamos

administrar la mxima dosis al tejido patolgico, y lo mnimo posible a los
tejidos sanos. El fundamento de la utilizacin de radionucledos para
teraputica se basa en la muerte de las clulas del tejido patolgico, en general
por dao en el ADN.
En la medicina nuclear diagnstica, con bajsimas dosis, pretendemos
resguardarnos de los efectos estocsticos de las radiaciones ionizantes; en la
Radioterapia Metablica, empleando altas dosis, deseamos optimizar el efecto
determinstico. Este cambio en el paradigma, intervendr en los criterios de
seleccin de los radiofrmacos y en las caractersticas fsicas y qumicas que
buscaremos que tengan los mismos.

Propiedades de los radionucledos teraputicos

Criterios de seleccin segn caractersticas fsicas
1- Perodo de semidesintegracin
El perodo de semidesintegracin est ntimamente ligado a la respuesta
biolgica a la radiacin; un radionucledo de vida media fsica muy corta, no

160

ser capaz de entregar la dosis necesaria para lograr el efecto buscado en el

corto lapso de su decaimiento As como la Radioterapia Externa proporciona
dosis altas fraccionadas, la RTM aporta dosis continuas decrecientes. Esto
implica necesariamente radioistopos de vidas medias ms largas que las
buscadas en las prcticas nucleares diagnsticas.
Los perodos de semidesintegracin de un radionucledo til en RTM deben
ser suficientemente largos como para que el radionucledo llegue al rgano
blanco antes de decaer y suficientemente cortos para que la dosis absorbida en
tejidos sanos sea baja.
2- Tipo de emisin
Las propiedades fsicas del ncleo, son fundamentales para la decisin del
empleo teraputico de un radioistopo. Tres tipos principales de decaimiento
son tiles para aplicaciones teraputicas. Estos son los emisores de partculas
beta, emisores de partculas alfa y emisores de electrones Auger.
Los electrones Auger,

las partculas

alfa

y las beta

difieren

considerablemente en masa, energa y alcance; estos factores contribuyen

a

los diferentes efectos biolgicos que ellos producen y sus respectivos

potenciales de uso teraputico.

Los emisores de partculas - se han utilizado clsicamente en los
radiofrmacos teraputicos. Estas partculas, de baja transferencia lineal de
energa (LET por la sigla en ingls) , actan indirectamente a travs de la
generacin de los radicales libres. El rango o alcance de las partculas - se
refleja en sus requerimientos de biodistribucin, que no son tan restrictivos
como en los emisores de electrones Auger, dado que un radionucledo emisor
-,

an

distribuido

inhomogneamente

en

un

tumor,

puede

irradiar

uniformemente al mismo.
La

respuesta radiobiolgica a

la radiacin depende esencialmente del

alcance de la radiacin en los tejidos. Ese alcance puede variar de 2-500

nm

para

los electrones Auger. Para las partculas alfa

el rango es

aproximadamente 40-100 m. En las partculas beta vara de 0.05-12 mm.

161

Los radionucledos emisores de partculas tales como el astato ( 211At) y el

bismuto (212Bi) y de electrones Auger como el indio (111In) estn presentes en
muchos de los radiofrmacos teraputicos en desarrollo. En ambos casos se
trata de radiacin de alta LET que es ms eficiente para matar clulas
tumorales. Sin embargo, son radiaciones poco penetrantes cuya eficiencia
depende de que los radionucledos sean transportados a travs de la
membrana celular y se localicen en el ncleo o en la proximidad del mismo.
Los Auger son electrones de muy baja energa con alcances subcelulares (m).
Las partculas alfa, exhiben una elevada transferencia lineal de energa
actuando directamente para destruir targets celulares tales como el ADN. La
respuesta radiobiolgica a la radiacin depende esencialmente del alcance de
la radiacin en los tejidos. Ese alcance puede variar de 2-500 nm para
los electrones Auger. Para las partculas alfa el rango es aproximadamente 40100 m. En las partculas beta vara de 0.05-12 mm.
3- Energa y abundancia de las radiaciones
Idealmente se busca que el radionucledo para terapia tenga, adems de la
emisin -, emisin gama. Si bien esta ltima emisin contribuir poco a la
eficacia teraputica, si la energa de la radiacin gama est en un intervalo
til desde el punto de vista diagnstico, puede ser provechosa para lograr
imgenes centellogrficas y para la determinacin de la localizacin in vivo
del radiofrmaco.

Criterios de seleccin segn caractersticas qumicas

1- Pureza radioqumica
Para poder emplearse en RTM, el radioistopo debe poseer propiedades
qumicas que le permitan marcar el vector que lo transporte a un objetivo
biolgico determinado. Esta propiedad es en realidad tan imprescindible en los
procedimientos diagnsticos como teraputicos; pero en la radioterapia

162

metablica aspiramos a una estabilidad an mayor en el radiocompuesto, para

garantizar la entrega de la dosis en el blanco. En la RTM, si el radioistopo
queda libre, la consecuencia no ser una imagen deficiente y con contraste
pobre, sino el dao, eventualmente irreversible, de un tejido sano.
Es por esto que en el caso de los radiofrmacos teraputicos resulta vital
controlar la pureza radioqumica de la preparacin ya que los radionucledos
libres tienen un tropismo marcado a distintos rganos: el
el

186

Re a todo el ciuerpo y el

90

Y se dirige a hueso,

153

Sm a hgado y hueso.

2- Biodistribucin
En cuanto a la biodistribucin, se espera que sea alta y homognea en el
rgano blanco y que tenga rpida eliminacin de los tejidos normales.

Potenciales emisores beta (-) para terapia

Radionuclido

Semi

E mx

perodo

(keV)

E
(keV, %)

Alcance

Mtodo

mximo

de

en tejidos

produccin

(mm)
131

8 das

606

365, 82

2,3

Reactor-fisin

188

17 horas

2118

155, 15

10,4

Generador

67

I
Re

2,6 das

575

185, 49

2,1

Reactor

177

Cu

6,7 das

500

208, 11

1,8

Reactor

153

1,95 das

807

103, 28

4,0

Reactor

90

2,7 das

2284

11,3

Reactor

186

3,8 das

1077

137, 9

4,8

Reactor

89

50,7 das

1492

8,0

Reactor

32

14,3 das

1710

8,2

Reactor

Lu
Sm

Y
Re

Sr
P

Tabla 5.1 Caractersticas de los radioistopos empleados en RTM

Los candidatos emisores (-) pueden ser arbitrariamente divididos en dos

clases:

163

1- Aquellos que emiten energa beta (-) baja o intermedia (hasta

aproximadamente 1000 keV) y ms del 10% de emisin gama. La ventaja de
los radionucledos de este grupo es que, dada su emisin gama. Se pueden
ensayar previo al tratamiento, la biodistribucin del radiofrmaco, utilizando
bajas dosis.
2- Aquellos con una energa mxima beta (-) mayor a 1000 keV y poca
(menor al 10 %) o nada de emisin gama.
La mencionada clasificacin es arbitraria ya que muchos radionucledos de
la segunda categora permiten obtener imgenes con dosis altas.
El alcance de los emisores beta (-) condiciona su utlidad teraputica:
mientras que el

131

I,

186

Re y

177

Lu son apropiados para el tratamiento de

pequeos tumores (aproximadamente de 1 mm), el

90

188

Yy

Re son tiles para

el tratamiento de tumores ms grandes (menores o iguales a 1 cm).

De los radionucledos listados en la tabla los ms utilizados son el

131

I y el

90

Y. Este ltimo radioistopo se ha hecho importante debdo a la alta energa de

la partcula beta (-) emitida, su semiperodo adecuado y su disponibilidad (en

un reactor nuclear a partir de la reaccin

89

Y (n. )

90

Y. Debido a que es

inadecuado para tomar imgenes, los datos dem biodistribucin se obtienen

utilizando

111

In (anlogo emisor ), aunque la cintica del radiofrmaco con

111

In no es exactamente igual a la del 90Y.

Los radionucledos emisores beta (-) que se encuentran en las iniciativas de

desarrollo son especialmente el

188

Re,

67

Cu y

177

Lu. El

188

Re se considera el

radionucledo de terapia ideal tanto por sus caractersticas fsicas como

qumicas. En cuanto a su desintegracin, su semiperodo de 17 horas no
requiere la hospitalizacin de los pacientes luego del tratamiento, la emisin de
partculas beta (-) con energa mxima de 2118 keV lo hace adecuado para
terapia y la emisin de radiacin gama de 155 keV (15 %) permiten su
utilizacin para la obtencin de imgenes (para evaluar biodistribucin y
dosimetra). Asimismo puede producirse a partir de

164

188

W en un generador y su

qumica es parecida a la del tecnecio, con lo cual se pueden adaptar algunas

metodologias de radiomarcacin desarrolladas para el 99mTc.

Radiofrmaco

Utilidad teraputica

131

I- NaI

Patologas tiroideas
(hipertiroidismo, carcinoma de tiroides)

32

P- Na3PO4

Tratamiento paliativo del dolor

89

Sr- SrCl2

provocado por metstasis sea

153

Sm- EDTMP

90

Y- microesferas

Radioinmunoterapia con
y
Y,

186

Cncer de hgado

Y- antiCD20

Linfoma no- Hodking

131

I- antiCD20

90
90

90

Y- DOTA TOC

Tumores neuroendcrinos

Re- agregados de hidroxiapatita

Radiosinovectoma

o hidrxido frrico

Terapia paliativa del dolor en metstasis seas

El tratamiento del dolor en las metstasis seas ha sido una de las primeras
aplicaciones de los radiofrmacos empleados en terapia.
La radioterapia externa ha demostrado ser efectiva en el alivio del dolor
pero su aplicacin est limitada al tratamiento localizado o cuando hay pocos
sitios comprometidos con metstasis, dado que un tratamiento extenso produce
efectos adversos. Por otra parte su aplicacin en trax y abdomen se
encuentra limitada debido a la cercana de rganos altamente sensibles a las
radiaciones que podran afectarse. (Kowlasky, RJ, 2004)
Las metstasis en el hueso son ms frecuentes en los cnceres de mama,
prstata y pulmn. Dado que las metstasis estn habitualmente diseminadas,
la radioterapia sistmica con radiofrmacos es la mejor eleccin que provee

165

alivio duradero del dolor y con mnimos efectos adversos; si bien pueden
presentarse alteraciones reversibles de la formula sangunea.
Para que un radiofrmaco teraputico pueda ser utilizado para el tratamiento
paliativo del dolor seo producido por metstasis es necesario que posea alta
afinidad por el tejido seo afectado y permanencia en el mismo. El mecanismo
de localizacin de los radiofrmacos utilizados es inespecfico y est dado por
la adsorcin de los mismos en la superficie sea (en el caso de fosfatos y
fosfonatos) y por el reemplazo de Ca+2 del hueso por cationes divalentes (en el
caso del 89Sr+2).
El mecanismo de accin de todos los radiofrmacos que mencionaremos a
continuacin est vinculado a su afinidad por el tejido seo, siendo dicha
afinidad mayor en las regiones con actividad osteoblstica aumentada, como lo
son las zonas circundantes a las metstasis seas. Merece recalcarse que
donde se concentra el radiofrmaco no es en la lesin propiamente dicha, si no
en el recambio seo aumentado que rodea la metstasis. Dicho sitio puede ser
identificado y localizado por los radiofrmacos de diagnstico mediante un
centellograma realizado con

99m

Tc-MDP como se explic en captulos

anteriores.
El

32

P-Fosfato de Sodio (estrictamente se trata de

32

P- ortofosfato de sodio),

fue uno de los primeros agentes empleados para el tratamiento del dolor en las
metstasis seas. Es una solucin incolora de pH 5.0-6,0 que se puede
administrar en forma oral o parenteral. Su efecto se hace notorio entre la
primera y segunda semana post administracin. Tiene un alto porcentaje de
efectividad, (entre 60 y 90 %) pero casi inevitablemente produce depresin de
la mdula sea roja. Al estar involucrado en muchos procesos metablicos (en
particular se incorpora a la estructura del ARN y el ADN), sobre todo en el
sistema hematopoytico, su toxicidad es alta. Por ello, fue paulatinamente
reemplazado por el

89

Sr-Cloruro de Estroncio, que con una eficacia similar

respecto al alivio del dolor, provoca menos mielosupresin.

El uso de

89

Sr-Cloruro de estroncio (89Sr-SrCl2), se comenz a difundir a

comienzo de la dcada de los 90. Se suministra como solucin inyectable. Al

momento de la administracin los pacientes deben tener un recuento de

166

plaquetas de al menos 60.000/mm3 y de leucocitos de al menos 2400/mm 3, por

la mielotoxicidad. Dado que el efecto txico sobre la mdula sea es aditivo al
de la quimioterapia se recomienda alejar de la misma la administracin del

89

Sr.

La dosis recomendada es de 40 a 60 Ci/kg de peso. No hay evidencia de que

haya una relacin dosis-respuesta por encima de ese rango. Aproximadamente
el 70% de la dosis es retenida en el esqueleto mientras que el resto se elimina
por va renal (2/3) y fecal (1/3). El alivio del dolor ocurre entre la primera y
tercera semana post administracin y el efecto persiste entre 4 y 6 meses. La
dosis puede repetirse pero no antes de los 3 meses. Cabe destacar que la
emisin gamma del

89

Sr es muy poco abundante (0,009%) por lo cual su

medicin en el calibrador de dosis est basada en el efecto bremsstrahlung, y

es muy dependiente de la geometra.
El

153

Sm-EDTMP

(153Sm-etilendiaminotetrametilenfosfonato)

es

en

la

actualidad el radiofrmaco que ms se utiliza en Argentina para el alivio del

dolor en las metstasis seas. Se provee como una solucin incolora o mbar
que se administra en forma intravenosa. Tiene una estabilidad de 48 horas
congelado o de 8 horas al descongelarse. El pH debe estar entre 7,0 y 8,5. La
emisin gama de 103 kev del

153

Sm permite obtener imgenes de la

biodistribucin del radiofrmaco en el paciente. Esta informacin es til para

corroborar la localizacin del frmaco en las metstasis y para los clculos de
dosimetra interna, prctica esta ltima que lamentablemente no es habitual en
153

nuestro medio. Dado el corto perodo de semidesintegracin del

Sm en

comparacin con otros radioistopos que se emplean en terapia la

administracin de este radiofrmaco produce una dosis de radiacin intensa,
durante un tiempo de irradiacin muy corto. Se ha postulado que este factor se
manifiesta en un alivio ms rpido del dolor que los otros radiofrmacos, y un
dao menor a la mdula sea. El efecto analgsico es comparativamente
menos prolongado que con el 89Sr.
Merecen mencionarse radiofrmacos en desarrollo tiles para el alivio del
dolor en las metstasis seas, tal es el caso de
188

Re-HEDP y

117m

177

Lu-EDTMP,

186

Re-HEDP,

Sn-DTPA. Si bien dichos radiofrmacos no se utilizan en la

actualidad, su desarrollo se sustenta en potenciales ventajas respecto a los

167

177

radiofrmacos en uso. El

Lu-EDTMP promete una irradiacin ms

focalizada en las metstasis ocasionando menos dao al hueso sano. Entre las
ventajas del

186

Re-HEDP (1-hidroxietiliden-1,1-difosfonato) y del

188

Re-HEDP

se cuenta la facilidad de radiomarcacin (el renio marca con facilidad los

fosfonatos) as los cortos perodos de semidesintegracin que posibilitaran la
administracin de dosis altas y repeticiones frecuentes. Una ventaja adicional
del

188

Re-HEDP son las caractersticas ideales del

188

Re. El uso de estos

radiofrmacos an no se ha difundido en la prctica clnica. En cuanto al

117m

Sn-DTPA, el radioistopo se obtiene por una reaccin de dispersin

elstica neutrnica sobre

117

Sn. El

117m

Sn, con un semiperodo de 13,6 das,

se desintegra por transicin isomrica emitiendo radiacin gama de 159 keV

(86 %) y produciendo electrones Auger (0,6- 24 keV) y de conversin
interna (127- 152 keV). En funcin de esas energas bajas el alcance
medio en tejidos es de 0,2-0,3 mm, resultando en una relacin de dosis entre
hueso y mdula sea que se estima es de 9 a 1. Este aspecto es muy til a fin
de minimizar el dao a la mdula, aportando simultneamente una alta dosis
de radiacin a las metstasis.

Tratamiento de tumores neuroendcrinos

Bajo el concepto de tumores neuroendcrinos se enmarca un grupo
heterogneo de tumores, no muy frecuentes, que comparten propiedades
histolgico-funcionales. Todos derivan de la cresta neural y tienen la capacidad
de sintetizar pptidos neurotransmisores y hormonas, adems de almacenar
catecolaminas. En base a las caractersticas moleculares de estos tumores se
han definido blancos moleculares para el diagnstico, tratamiento y
seguimiento de este grupo de patologas. (BANZO I, 2008),(KLIMSTRA DS,
2010). De all que los radiofrmacos utilizados en tumores neuroendcrinos
sean anlogos de la somatostatina o anlogos de noradrenalina.

168

Anlogos de somatostatina
La somatostatina, un pptido de 14 aminocidos, se sintetiza en el
hipotlamo y en el pncreas. Este pptido acta como neurotransmisor en el
Sistema Nervioso Central y como hormona en el resto del cuerpo. En general
sus efectos son inhibitorios actuando sobre la liberacin de hormona de
crecimiento por la hipfisis, sobre la liberacin de ciertas hormonas a nivel
pancretico y gastrointestinal y sobre la proliferacin de ciertas clulas. Su
corta vida media biolgica, de 2 a 3 minutos, imposibilita en la prctica la
marcacin de esta molcula.
La mayor parte de los tumores neuroendcrinos sobreexpresan receptores de
somatostatina en sus membranas (la concentracin de los receptores llega a
ser centenares de veces mayor que las clulas normales), caracterstica que se
utiliza para detectar y tratar estos tumores con anlogos de somatostatina,
Los pptidos son molculas pequeas y fciles de sintetizar y en general son
rpidamente depurados de la circulacin. El primer pptido de sntesis anlogo
de somatostatina fue el octretido (cuya estructura se muestra, junto con la de
la somatostatina y otros anlogos, en la Figura 5.1) y se desarroll como
tratamiento de los sntomas de los tumores neuroendcrinos. Este frmaco
suprime la hipersecrecin de diversas sustancias en las enfermedades
neuroendcrinas ya que se une a los receptores pero no desencadena las
reacciones bioqumicas propias de la somatostatina endgena.
En lo que respecta a la Medicina Nuclear, ya con la marcacin del octretido
se logr en 1976 la obtencin de una imagen in vivo de los receptores de
somatostatina. El octretido comenz entonces a utilizarse, radiomarcado con
123

I. para el diagnstico de tumores neuroendcrinos. Estas iniciativas

resultaban en imgenes de alta calidad dadas las caractersticas energticas

de ese radioyodo. Sin embargo, el hecho de que el

123

I se liberara demasiado

rpido y terminara concentrndose en hgado e intestino provocaba, adems

de una radioexposicin intil de esos rganos, la imposibilidad de distinguir
tumores neuroendcrinos en dichas localizaciones (que muchas veces son

169

asiento de estas patologas). En vista de la limitacin en el diagnstico que

imponia la falta de estabilidad del

123

I-octretido, se logr unir covalentemente

el octretido al DTPA, lo cual posibilit su marcacin con

octretido reemplaz al

111

In. El

111

In-DTPA-

123

I-octretido en los estudios diagnsticos, con la

ventaja de que su principal va de eliminacin es la renal.

Figura 5.1 Estructura de la somatostatina y sus anlogos de uso frecuente. Todos los pptidos
son cclicos a travs de los residuos marcados con asteriscos

El hecho de que el octretido presentara una degradacin demasiado rpida

por las proteasas del plasma y de los tejidos deriv en la sntesis de nuevos
anlogos de somatostatina con mayores tiempos de vida media in vivo. Los
anlogos de somatostatina ms utilizados en la actualidad son Tyr 3- octretido
(TOC) y Tyr3- octreotato (TATE), ambos con un residuo de tirosina en la
posicin 3 en reemplazo de la fenilalanina del octretido. En el TATE se suma
el reemplazo del grupo alcohol del carbono terminal del octretido por un
carboxilo, modificacin que se introdujo a fin de mejorar la estabilidad de la
marcacin con radioyodo.
A fines de radiomarcacin, TOC y TATE se unen a quelantes bifuncionales,
en general DTPA y DOTA. La utilizacin de DOTA (cido 1,4,7,10tetraazaciclododecano-N,N,N,N- tetra actico) permite radiomarcar los
anlogos con emisores de partculas - como el

177

Lu y el

90

Y resultando en

radiofrmacos teraputicos de gran estabilidad y con alta afinidad por los

receptores de somatostatina que se expresan en los tumores neuroendcrinos.
El primer tratamiento de tumores neuroendcrinos con un anlogo de
somatostatina radiomarcado se realiz en 1998 con el radiofrmaco
DOTA-TOC. En el ao 2000 se comenz a usar el

170

177

90

Y-

Lu-DOTA-TATE,

radiofrmaco en el cual la diferencia en el carbono terminal se traduce en un

incremento de las caractersticas hidroflicas y en una mayor captacin tumoral.

Anlogos de noradrenalina
Los

tumores

neuroendcrinos

capaces

de

producir

almacenar

catecolaminas pueden ser detectados y tratados con anlogos de la

noradrenalina marcados con radioyodo. La meta-iodo-bencil-guanidina (MIBG)
es un compuesto estructuralmente anlogo a la guanetidina y la noradrenalina
(Figura 5.2) que es bien captado por las vesculas de almacenamiento
adrenrgico, probablemente de la misma forma que es captado el
neurotransmisor. La figura siguiente grafica las estructuras de las tres. Los
tumores neuroendcrinos que se pueden diagnosticar y tratar con MIBG
radiomarcada con yodo son el feocromocitoma, el neuroblastoma, el
paraganglioma, el tumor carcinoide y el carcinoma medular de tiroides.

171

Figura 5.2 Vista comparativa de la MIBG, guanetidina y noradrenalina

La MIBG puede marcarse con

131

I con 123I. Esto la convierte en un trazador

de la captacin de aminas simpaticomimticas que puede utilizarse para

obtener imgenes o tratar tumores derivados de la cresta neural que sean
capaces de producir y almacenar catecolaminas. A los fines diagnsticos, el
radionucledo de eleccin para marcar la MIBG es el

123

I. Su moderada energa

fotnica, su corta vida media y la posibilidad de obtener un SPECT con una

baja dosis de radiacin para el paciente (no tiene emisin -) lo hacen ideal

172

131

para ese propsito. El

I es por otra parte el nico apto para la teraputica,

por su emisin y su perodo de semidesintegracin de 8,04 das. En nuestro

medio, habitualmente slo se dispone de

131

I-MIBG tanto para diagnstico

como para tratamiento. Vale comentar que el empleo diagnstico del

131

I tiene

como ventaja que pueden obtenerse imgenes muy tardas (hasta a la

semana), lo que da mucho ms tiempo para que el radiofrmaco se concentre
en el sitio en estudio y aumente las posibilidades diagnsticas.
La Radioterapia Metablica con

131

I-MIBG tiene como objetivo destruir y/o

inhibir la secrecin de los tumores neuroendcrinos que acumulan MIBG.

Frecuentemente la respuesta teraputica es slo parcial pero igual se logra un
xito objetivable en el frenado de las secreciones anormales y la estabilizacin
de la enfermedad. Muchas veces estas enfermedades, tal es el caso del
carcinoma medular de tiroides, tienen sobrevidas muy prolongadas (15 a 20
aos) las cuales se benefician con un buen efecto antisecretor y la repeticin
del tratamiento cada 4 o 5 aos. En el tumor carcinoide de intestino con
metstasis hepticas, enfermedad de complicada sintomatologa, el uso del
131

I-MIBG es paliativo logrando la desaparicin de la sintomatologa por varios

meses. En este ltimo caso se est explorando el uso de

combinacin con el

131

I-MIBG en

90

Y-DOTATOC si el tumor tambin tiene receptores de

somatostatina.
Asimismo se ha investigado, pero hasta ahora con resultados poco
alentadores, el empleo de

125

I-MIBG. La expectativa est centrada en que los

electrones de conversin y Auger, con una baja energa (y una alta

transferencia lineal de energa en la zona celular) serviran para eliminar restos
pequeos con intencin curativa.
En todas las prcticas clnicas mencionadas en este apartado es
imprescindible tener en cuenta la interaccin con otros frmacos que pueden
alterar la biodistribucin de la MIBG. Es muy comn que los medicamentos en
cuestin estn presentes en el organismo del paciente, pues tratan muchas
veces perturbaciones asociadas a estos tumores como son la hipertensin o
patologas cardiovasculares, tal es el caso de la reserpina, el labetalol y los
antagonistas

del

calcio.

Otros

medicamentos

173

no

estn

directamente

relacionados con alteraciones secundarias al tumor pero igualmente son de uso

muy frecuente, como los antidepresivos tricclicos, o los simpaticomimticos (la
efedrina).
Todos los protocolos de utilizacin del

131

I-MIBG indican bloquear la tiroides

con lugol (una solucin de yodo molecular y yoduro de potasio) previamente a

la administracin del radiofrmaco de modo de evitar que el radioyodo que
quede libre (por desprendimiento del radiocompuesto) vaya inevitablemente a
dicha glndula endcrina. El fundamento de este procedimiento es que el yodo
estable del lugol satura la capacidad de la tiroides de concentrar ese elemento
y la preserva de irradiarse innecesariamente.

Tratamiento de Linfoma no Hodgkin

Durante varios aos, la expectativa de marcar compuestos aptos para
identificar, localizar o tratar neoplasmas estuvo puesta en los anticuerpos
monoclonales: su exquisita especificidad justifica el inters. El empleo de los
AcMo tuvo limitaciones iniciales pues los anticuerpos disponibles eran de
origen murino. La respuesta inmune que generaban en el paciente cea la
terapia a una aplicacin nica. Los desarrollos tecnolgicos han posibilitado
AcMo humanizados que se pueden administrar repetidamente. Actualmente, el
mayor empleo de los AcMo en terapias biolgicas es en el tratamiento
oncolgico en combinacin con agentes quimioterpicos; o sea lo ms
frecuente es el uso de los AcMo sin marcar.
La radioinmunoterapia (RIT) utiliza anticuerpos radiomarcados para el
tratamiento de tumores que no pueden ser fcilmente resecados. En general
involucra la utilizacin de AcMo cuya especificidad depende del blanco donde
se quiere entregar la dosis. En todos los casos resulta imprescindible que la
unin entre el anticuerpo y el radionucledo sea estable, caso contrario se pasa
de un estado de especificidad total a la falta de la misma ya que los
radionucledos libres tienen un tropismo marcado por ciertos rganos.

174

Si bien existen numerosos estudios clnicos sobre diferentes anticuerpos

monoclonales radiomarcados para tratamiento de tumores, la mayora de los
radiobioconjugados se quedan en los ensayos clnicos y no llegan a la
poblacin general. El ejemplo mejor establecido de una estrategia de
radioinmunoterapia lo constituye el tratamiento de linfoma no- Hodgkin con
anticuerpos monoclonales radiomarcados.
Los AcMo radiomarcados que se emplean actualmente en RIT o que estn
en fases de investigacin pueden clasificarse segn el blanco contra el que
estn dirigidos:
1) Contra receptores especficos que se sobre-expresan en la membrana
de las clulas tumorales.
El ejemplo ms emblemtico de este grupo lo constituyen los anticuerpos
monoclonales anti- CD20 para el tratamiento del Linfoma No Hodgkin (LNH). El
CD20 es un antgeno especfico de linfocitos B (normales o tumorales). El
fundamento de esta RIT es que el 95 % de las clulas de un LNH son linfocitos
B. Naturalmente, un efecto colateral de esta RIT es la disminucin de los
glbulos blancos y sntomas febriles por unin del radiofrmaco a los linfocitos
B normales.La radioinmunoterapia para LNH se realiza con los radiofrmacos
131

I-tositumomab (Bexxar) y el

90

Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin). Estos

dos anticuerpos anti- CD20 fueron los primeros radiobioconjugados aprobados

para RIT y los resultados han sido muy buenos; probablemente debido a que
los linfomas son muy radiosensibles.
Otro ejemplo, an no aprobado para su uso en la clnica, es el

90

Y-

Epatuzumab, anticuerpo anti- CD22, para el tratamiento del linfoma indolente

agresivo.
2) Contra antgenos especficos asociados al tumor,.
Como ejemplo puede mencionarse el

90

Y-Laberuzumab, anticuerpo anti-

antgeno carcino embrionario (CEA) para el tratamiento de tumores slidos

metastticos inoperables. Este radiofrmaco an no est aprobado para su uso
clnico.
La farmacocintica lenta y la baja relacin tumor/tejido sano que se obtiene
en el empleo de los AcMo puede mejorarse con el sistema de RIT en tres

175

pasos, tambin llamado de avidina-biotina. La avidina, una protena tetramrica

grande (con un peso molecular de 65.000 Da) es capaz de unir cuatro
molculas de biotina ( de peso molecular 244 Da) con altsima afinidad. El
fundamento de esta estrategia es llegar a la lesin con un anticuerpo
monoclonal especfico unido a biotina, administrar luego avidina (que se une
con alta afinidad a biotina, es decir, al sitio de la lesin) y finalmente administrar
el radionucledo emisor - unido a biotina, de modo que tambin se una a la
avidina localizada en la lesin.
El esquema de la RIT basada en el sistema avidina- biotina consiste en la
administracin separada de 3 productos. El primer da se administra el AcMo
biotinilado, especfico contra el antgeno que se expresa en la lesin que se
quiere tratar. El segundo da se administra avidina y el tercer da se aplica el
conjugado

90

Y-DOTA-biotina cuya administracin puede ser intravenosa o

locorregional mediante un catter colocado en la cavidad quirrgica resecada.

Comercialmente el sistema se conoce como PAGRIT. El blanco en el que
principalmente se ha aplicado es la molcula de matriz extracelular tenascina
sobreexpresada en gliomas de alto grado.
La tcnica de avidina- biotina, mejora significativamente el rendimiento de la
radioinmunoterapia.

Adems

de

aumentar

notoriamente

la

relacin

tumor/fondo, incrementa la dosis entregada al tumor ya que cada molcula de

90

avidina puede unir ms de un conjugado

Y-DOTA-biotina. Asimismo, la rpida

farmacocintica de la biotina radiomarcada disminuye la dosis en los rganos

no blanco (se pueden administrar altas dosis de

90

Y sin producir radiotoxicidad

medular significativa).
Aun en fase de estudios clnicos hay un nuevo derivado de la biotina
conjugado con DOTA llamado r-BHD radiomarcado con

90

Y y

177

Lu que se

emple en pacientes con melanoma metasttico. Tambin se ensayan

derivados de la biotina marcados con

188

Re, pero tienen menor estabilidad y se

eliminacin es hepatobiliar caractersticas que limitaran su utilizacin a

aplicaciones locoregionales.

176

Tratamiento de hepatocarcinoma
La baja tolerancia del tejido heptico sano a la radiacin ha sido una
limitante en el desarrollo de la radioterapia externa de los tumores hepticos.
Un tratamiento alternativo, dadas las caractersticas de irrigacin sangunea del
hgado, lo constituye la embolizacin, es decir el bloqueo del flujo sanguneo
por inyeccin de alguna sustancia. (Ho S, 2001) Existen distintas alternativas:
la

embolizacin

del

lecho

tumoral,

la

quimioembolizacin

la

radioembolizacin.
El hgado presenta una irrigacin diferente a la de otros rganos ya que
recibe sangre de la arteria heptica y de la vena porta. Por el contrario, los
tumores o metstasis que se desarrollan en el hgado habitualmente slo son
irrigados por la arteria heptica y sus ramas. La expectativa de la embolizacin
del lecho tumoral es que, bloqueando el flujo de la arteria heptica o sus
ramas, se prive de sangre al tumor mientras que el resto del rgano puede
continuar recibiendo sangre por va portal. La tcnica est indicada en tumores
que por su gran tamao u otra razn se consideran inextirpables y se ha
empleado incluso coadyuvando a la ablacin quirrgica.
En la quimioembolizacin a la par de la embolizacin del lecho tumoral se
deposita en el sitio una alta concentracin de un agente quimioterpico
(inalcanzable por otra va) que queda atrapado en el lugar dada la interrupcin
del flujo sanguneo.
La radioembolizacin consiste en depositar una sustancia radiactiva en el
sitio de bloqueo a la par de la embolizacin del lecho tumoral. Las primeras
iniciativas en este sentido se realizaron con

131

I- lipiodol, un clsico agente de

contraste radiolgico yodado radiomarcado. En la actualidad la tcnica consiste

en depositar las microesferas marcadas con

90

Y en las proximidades del tumor

mediante un catter en la arteria heptica o sus ramas. El tamao de las

esferas oscila entre 20 y 40 micras lo cual implica que queden atrapadas en el
lecho precapilar. La expectativa, y mediante la precisa cateterizacin, es que
queden atrapadas dentro del sistema vascular tumoral, implantadas de manera
permanente y que no pasen a la circulacin venosa. Esta radioembolizacin,

177

tambin llamada Radioterapia Interna Selectiva (la sigla en ingls es SIRT) es

ms bien una forma de braquiterapia intraarterial. La mayor eficacia ha sido
comprobada en el hepatocarcinoma pero se estn desarrollando numerosos
trabajos que buscan probar el mtodo en tumores metastticos.
Las caractersticas de emisin del
Interna Selectiva del hgado. El

90

Y son casi ideales para la Radioterapia

90

Y tiene un bajo poder de penetracin (su

rango medio, en tejidos, es de 2,5 mm) y correctamente depositado hace que la

mayor parte de la radiacin emitida acte en el tejido tumoral y de modo
reducido en el tejido heptico normal adyacente. Por este procedimiento se
pueden administrar dosis locales extremadamente altas, entre 100 y 1000 Gy.
El sistema mesentrico y el lecho arterial heptico tienen variaciones
considerables. Es por esa razn que antes de proceder a la radioembolizacin
del lecho tumoral es imprescindible realizar dos estudios: una angiografa y un
simulacro de terapia con

99m

Tc-MAA. .La utilidad y el detalle de estos

procedimientos se comentan a continuacin.

La angiografa se establece la anatoma arterial del hgado y debe ser
realizada con una cateterizacin selectiva del sitio.
Los macroagregados de albmina marcados con

99m

Tc

(utilizados

clsicamente para evaluar perfusin pulmonar) tienen un tamao similar al de

las microesferas. El simulacro de terapia se realiza inyectando el radiofrmaco
99m

Tc-MAA a travs del catter colocado en la misma posicin desde la que se

piensa infundir las microesferas. Esta gamagrafa con

99m

Tc-MAA permite:

a) Detectar la implantacin accidental en el rea duodeno pancretica. La

propagacin no deseada de las microesferas hacia otros sitios viscerales
extrahepticos, como estmago, duodeno o pncreas puede llevar a un grave
dao por radiacin incluyendo posible perforacin y pancreatitis, entre otros.
Para evitar la propagacin distpica, en ocasiones se tiene que llevar a cabo
una embolizacin (previa) de arterias como la gastroduodenal, la heptica
derecha, ramas pancretico duodenales o la cstica.
b) Estimar qu cantidad del radiofrmaco pasa a travs del hgado y llega a
los pulmones. Se llama cortocircuito o shunt arteriovenoso heptico- pulmonar
a la fraccin de radiofrmaco inyectado en la arteria heptica que llega a la

178

vena pulmonar. Un shunt arteriovenoso heptico- pulmonar mayor de 20 % es

una contraindicacin absoluta para el procedimiento. Si el porcentaje del shunt
es >10%, la dosis a administrar deber reducirse entre un 20 y 40%.
c) Estudiar la distribucin relativa de los

99m

Tc-MAA (y por lo tanto de las

microesferas) entre el tumor y el tejido heptico no tumoral.

La dosis a administrar en la radioembolizacin puede calcularse en base a
tres modelos: el emprico, el de superficie corporal y el de particin.
El modelo emprico parte de tomar como vlidos los mrgenes de seguridad
de dosis que se han publicado en la literatura, que podran resumirse as: se
administran 2,0, 2,5 3,0 GBq segn el porcentaje del hgado afectado por el
tumor sea ste, menor al 25%, entre un 25 y 50% o ms del 50%
respectivamente.
El mtodo de la superficie corporal es el que se emplea con mayor
frecuencia. La dosis a administrar se calcula en funcin de la superficie
corporal y la extensin del tumor dentro del hgado segn la siguiente frmula :
Dosis en GBq= (Sup Corp 0,2) + (%hgado afectado/100)
En la prctica, y con esta frmula, los pacientes reciben entre 1,3 y 2,5 GBq
de 90Y para una irradiacin heptica total
En el mtodo basado en el modelo de particin, la dosis se decide en
funcin de no exceder las dosis seguras para el hgado normal y el pulmn.
Para poder calcular con mnima rigurosidad, el mtodo slo puede aplicarse en
los casos en que la masa tumoral ocupa un rea bien delimitada como ocurre
en el hepatocarcinoma; en general quedan excluidas las metstasis que suelen
ser mltiples y diseminadas.
Sobrepasa el objetivo de este libro abordar el tema de la dosimeta interna,
pero la descripcin de los mtodos precedentes, ameritan un comentario al
respecto.
Todas las aplicaciones con radioistopos fueron evolucionando de prcticas
rudimentarias originales a las tcnicas avanzadas actuales. Sin embargo, en el
terreno de las radioterapias metablicas, an se contina con usos cada vez
ms insostenibles. Es habitual que las dosis de radioistopos administradas en
teraputica sean estndar. Con obvias variaciones segn el contexto clnico, el

179

clculo de la dosis es para un paciente promedio. Es ilustrativo comparar esta

forma de utilizar la radioterapia metablica con la planificacin y clculo de
dosis de la radioterapia externa. Consentir utilizar dosis estndar, es
equivalente a emplear en radioterapia externa haces de idntica geometra y
tiempos de exposicin iguales en pacientes diferentes.
La dosimetra interna ha ido evolucionando, desde los originales clculos de
dosis de un radioistopo que suponan un individuo promedio, a la actual
aspiracin de una dosimetra que implique un clculo de dosis especfico para
cada paciente. Esta evolucin transit varias etapas, comenzando y
orientndose con las normativas y protocolos recopilados en el MIRD
Committee (sigla en ingls de Medical Internal Radiation Dose); aparecieron
los fantomas antropomrficos fsicos, con insertos simulando rganos: luego
con los avances en informtica, los fantomas computacionales, basados en
software que remeda al fantoma antropomrfico. Ms recientemente aparecen
los voxel donde el fantoma computacional se sustenta en datos morfolgicos
especficos de un paciente, provenientes de una Tomografa Axial Computada
o una Resonancia Magntica. Y finalmente sntesis diversas de los fantomas
descriptos, a los que se denomina hbridos.
El manejo de estos programas y su comprensin en profundidad que permita
adaptarlos a las necesidades de un Servicio en particular, excede la formacin
del mdico. Este nuevo espacio requiere del Fsico Mdico. En nuestro pas, la
Dosimetra Interna personalizada en las radioterapias metablicas an no se ha
difundido. Los clculos dosimtricos forman parte de las recomendaciones de
trabajo, pero no aparecen explcitamente en las normativas obligatorias. Es
todava un terreno que hay que transitar, y buscar formas prcticas y
asequibles de realizarla.

Sinovectoma radioisotpica

180

Se denomina membrana sinovial o sinovial, al tejido conectivo que cubre por

dentro las articulaciones mviles. Las clulas que forman la membrana sinovial
son los sinoviocitos cuya principal funcin es producir el lquido sinovial que
lubrica y posibilita el movimiento de los huesos articulados. Una poblacin de
los sinoviocitos, similares a los macrfagos, tienen adems la capacidad de
eliminar restos celulares y tisulares de la cavidad articular mediante fagocitosis.
La sinovitis es el proceso inflamatorio que afecta a la membrana sinovial,
habitualmente como parte de enfermedades reumticas inflamatorias (artritis
reumatoidea, artropata psorisica, espondilitis anquilosante) o como parte de
otras patologas (depsito de microcristales, artrosis, infecciones, etc). La
sinovitis, provoca el engrosamiento y la tumefaccin sinovial, y en
consecuencia dolor, tumefaccin e inmovilidad de la articulacin.
Adems de los tratamientos sistmicos, suelen emplearse procedimientos
locales para tratar la sinovitis, como el lavado de la articulacin con suero
salino (de dudosa eficacia), la inyeccin local del corticoides y la inyeccin de
agentes qumicos como el cido smico o metrotexato, que provocan una
sinovilisis qumica. Tambin existe el tratamiento quirrgico llamado
sinovectoma a cielo abierto.
Una alternativa a los tratamientos locales es la Sinovectoma Radioisotpica,
(SR) tambin llamada Sinoviortesis Radioisotpica. Consiste en la inyeccin
intraarticular de una suspensin coloidal de partculas marcadas con un
radioistopo. El objetivo es ejercer un efecto local sobre la membrana sinovial
que inhiba el proceso inflamatorio. Esto disminuira el dolor y la tumefaccin,
mejorando la movilidad articular. Obviamente se intenta respetar el cartlago y
el hueso adyacente.
El procedimiento y el concepto en que se fundamenta no son nuevos. Se
describi por primera vez en los aos 50. En estas dcadas se fueron
empleando distintos radioistopos, entre ellos

198

Au,

224

Ra,

32

P y

153

Sm.

Actualmente es utilizan 90Y, 169Er y 186Re.

Las caractersticas ideales para los radiofrmacos empleados en la SR se
resumen a continuacin:

181

Se prefiere emisores ; cuya energa sea suficiente para penetrar y

destruir la membrana sinovial pero no tan grande como para daar el cartlago,
el hueso o la piel adyacentes.
-

El radioistopo debe estar unido a partculas lo suficientemente

pequeas para ser fagocitadas por los sinoviocitos, pero no tan diminutas como
para poder migrar fuera de la articulacin. El tamao ideal es 5 a 19 m.
-

Las partculas deben ser biodegradables; si no, al ser fagocitadas

permaneceran como un cuerpo extrao y promoveran la formacin de tejido

de granulacin, causando un efecto contrario al buscado.
-

La eleccin del nucledo debe tener en cuenta el espesor medio de la

membrana sinovial y el tamao de la articulacin que se va a tratar.

De los radioistopos que se utilizan actualmente, los coloides con

90

Y se

emplean en la rodilla. En las articulaciones medianas (cadera, hombro,

mueca, tobillos) se prefiere el sulfuro coloidal con

186

Re. El citrato de

169

Er se

utiliza en articulaciones pequeas (metacarpofalngicas, metatarsofalngicas,

interfalngicas). Las caractersticas de los mencionados radiofrmacos se
resumen en la Tabla 5.2

Radioistopos

90

T1/2 (en das)

2,7

3,7

9,5

2,27 (mximo)

1,07 (mximo)

0,34 (mximo)

0,935 (media)

0,349 (media)

0,009 (media)

11 (mximo)

3,7 (mximo)

1,2 (mximo)

Emisin
Energa (MeV)
Alcance (en mm)

186

Re

3,6 (media)

Compuesto

Silicato/citrato

169

Er

0,3 (media)
sulfuro

citrato

Tabla 5.2 Radiofrmacos utilizados actualmente en radiosinovectoma

182

Se emplean en general dosis y volmenes estndar, dependiendo del

radioistopo y la articulacin. Existen varias guas de procedimiento,
internacionalmente aceptadas. A modo de referencia, podemos resumir que:

en la rodilla se emplean los coloides de

90

Y con una actividad

aproximada de 5mCi

el sulfuro coloidal con 186Re ajusta su dosis entre 2 y 5 mCi y su volumen

de 1 a 3 ml, segn se inyecte en cadera, hombro, codo, mueca o tobillo.

el citrato de

169

Er vara su dosis entre 20 y 40 mCi y su volumen entre 1

y 0,5 ml, segn se inyecte en articulaciones metacarpo y metatarso falngicas,

o interfalngicas.
Al concluir el procedimiento es muy frecuente realizar un centellograma para
valorar la distribucin del radionucledo en la articulacin. Esto es posible con el
186

Re que tiene tambin una emisin gama. En el caso del

90

Y que es un

emisor - puro, se logra una imagen gammagrfica inyectando con la misma

aguja con que se introdujo en la cavidad articular, una mnima actividad de
99m

Tc-sulfuro coloidal.

Situacin de los radiofrmacos teraputicos en nuestro pas

Los radiofrmacos que la ANMAT acepta para su utilizacin son la solucin
de

131

I- NaI,

32

P- Na3PO4 y

153

Sm-EDTMP. Se encuentran en revisin

anticuerpos marcados con 90Y y otros radiofrmacos de 90Y.

183

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LOS AUTORES

YAMIL CHAIN. Doctora (rea Ciencias Biolgicas) y bioqumica, Facultad de

Ciencias Exactas (FCE), Universidad Nacional de La Plata (UNLP). Profesora
Adjunta de Tcnicas en Radioanlisis, Departamento de Ciencias Biolgicas.
Investigadora Asistente del CONICET.
LUIS ILLANES. Mdico, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
Especialista en Medicina Nuclear. Especialista en Istopos Radiactivos.
Especialista en Endocrinologa. Profesor Adjunto de Fsica de la Medicina
Nuclear, carrera de Fsica Mdica, FCE, UNLP. Miembro del Consejo Asesor
de Aplicaciones de Radioistopos y Radiaciones Ionizantes (CAAR) de la
Autoridad Regulatoria.

188

Libros de Ctedra

Chain , Cecilia Yamil

Radiofrmacos en medicina nuclear / Cecilia Yamil Chain y Luis Illanes. - 1a ed. - La
Plata : Universidad Nacional de La Plata, 2015.
E-Book.
ISBN 978-950-34-1229-9
1. Farmacologa. 2. Medicina Nuclear. I. Illanes, Luis II. Ttulo
CDD 616.075 75

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS