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Artigo de Reviso
INTRODUO
BALDA, CA et al.
Killer, ou clula NK, que no apresenta marcadores de linfcitos T ou B e que capaz de lisar
clulas tumorais ou infectadas por vrus sem que
haja estmulo antignico especfico.
Os linfcitos T CD8+ (citotxicos) so as clulas
linfocitrias predominantes no processo de insulite, mas pode-se detectar tambm a presena de
linfcitos T CD4+ (helper) e linfcitos B. O processo de insulite parece ocorrer com maior intensidade em ilhotas onde existam clulas beta metabolicamente ativas, ou seja, que secretam insulina. Ao longo do tempo as clulas beta vo diminuindo em nmero, assim como a intensidade do
processo inflamatrio 10 .
Pesquisadores tm demonstrado, em tecido pancretico de animais diabticos, o aumento da expresso de molculas apresentadoras de antgeno
(MHC) tanto da classe I, que apresentam antgenos preferencialmente aos linfcitos CD8+ citotxicos, quanto da classe II, que apresentam
antgenos preferencialmente aos linfcitos CD4+.
As clulas onde as molculas do MHC se expressam de maneira mais intensa ainda motivo de
pesquisas; aparentemente o MHC classe I est
expresso nas clulas beta das ilhotas de maneira
mais evidente, enquanto que a expresso do MHC
classe II mais evidente em endotlio vascular e
macrfagos infiltrantes, sendo sua presena tambm detectada nas clulas beta 11, 12 .
Na migrao das clulas inflamatrias para o
local afetado ocorre a importante participao das
molculas de adeso. Estas podem ter sua expresso aumentada nas clulas endoteliais e linfocitrias o que facilita o processo de marginao nos
capilares sangneos e posterior migrao, para o
tecido, de clulas linfocitrias e outras clulas
constituintes do mecanismo de inflamao. As
selectinas e as integrinas formam os dois grandes
grupos de molculas de adeso. As integrinas LFA1 (lymphocyte function-associated antigen-1)
presentes na superfcie dos linfcitos e as ICAMs
(intercellular adesion molecule) presentes na
superfcie das clulas endoteliais so exemplos de
molculas de adeso envolvidas. Em estudo recente, demonstrou-se duas molculas de adeso, aparentemente mais importantes no processo de marginao e migrao de clulas inflamatrias na
insulite, que so a integrina 47 encontrada na
superfcie de linfcitos e a MadCAM-1 (mucosal
addressin) expressa na superfcie dos vasos 13 .
O linfcito T CD-4 ou helper, aps sua ativao
produz vrias citocinas cuja principal ao promover a proliferao e diferenciao de linfcitos T e
outras clulas, incluindo linfcitos B e macrfagos.
Citocinas so mediadores proticos de baixo
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DIABETES MELITO
O melhor modelo animal para estudos dos mecanismos patognicos do diabetes tipo 1 uma linhagem de camundongos que se torna espontaneamente diabtica, denominada NOD (non-obese
diabetic). Estudos utilizando estes animais tm
demonstrado que o perfil de secreo de citocinas
durante o desenvolvimento do diabetes tipo 1 de
padro Th1 onde temos como principais constituintes a interleucina 2, o fator de necrose tumoral
(TNF) e os interferons. Estudos tentando alterar o
perfil para Th2 (T helper do tipo 2), com a secreo
predominante de IL-4 e IL-10, tentam bloquear a
evoluo do diabetes nestes animais 14,15.
A participao dos radicais livres na leso do
pncreas e desencadeamento do diabetes tipo 1
tambm um aspecto importante sendo o principal
exemplo o xido ntrico (NO), molcula sintetizada
por dois grupos de enzima a partir do amino-cido
L-arginina, um de forma constitutiva e outro na
forma induzida. A forma induzida da sintase do
xido ntrico (iNOS) est presente em diversos
tipos de clulas, entre elas os macrfagos, j foi
encontrada em tecido pancretico de camundongos NOD e parece ser estimulada por citocinas de
perfil Th1 como o interferon-gama 16.
A correlao entre os setores celular e humoral
na resposta imune ainda motivo de especulaes.
A apresentao de determinados antgenos, a ativao de clulas produtoras de citocinas e a ativao de molculas de adeso facilitando a adeso e
migrao celular e a posterior produo de radicais livres e novas citocinas, as quais promovem a
amplificao da resposta imunolgica pode ter alguma correlao com a produo de anticorpos e
portanto com o setor humoral da imunidade. Em
trabalho recente, utilizando modelo de glomerulonefrite lpica, descreveu-se que os receptores
Fc presentes em clulas linfocitrias, macrofgicas e apresentadoras de antgenos, so capazes
de ativar o setor celular a partir da ligao com a
poro Fc das imunoglobulinas. A ausncia dos
receptores Fc inibe a atividade inflamatria nos
glomrulos, mesmo quando h deposio evidente
de imunoglobulinas e de fatores do complemento 17 .
Talvez este seja mais um caminho a ser tentado
com o intuito de se conseguir evitar processos de
auto imunidade atravs da inibio de constituintes da cascata imunolgica.
Antgenos das ilhotas pancreticas
Uma variedade de antgenos presentes nas ilhotas pancreticas foram identificados e a presena
de anticorpos contra tais antgenos so pesquisados para esclarecimento do mecanismo fisiopatognico e como possveis marcadores precoces da
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DIABETES MELITO
O achado de alguns antgenos das ilhotas pancreticas, possivelmente responsveis pela iniciao do processo de auto agresso, levou pesquisadores a tentar induzir tolerncia imunolgica a
tais antgenos e bloquear o aparecimento do diabetes em modelos animais, como o caso do camundongo NOD.
O antgeno GAD (descarboxilase do cido glutmico) um dos principais antgenos pesquisados
at o presente momento. A reao contra este
antgeno, mediada por linfcitos T e tambm pela
imunidade humoral, j foi detectada em animais
ao redor da quarta semana de vida 30. A tentativa
de induzir-se tolerncia atravs de injees intratmicas do GAD foi realizada com boa resposta, isto
, animais tratados desta forma demonstraram
menor incidncia de insulite e de diabetes 31 .
Outra forma de administrao de antgenos,
utilizada na tentativa de induo de tolerncia,
a via oral. A chamada induo de tolerncia por via
oral assim uma forma de induzirmos tolerncia
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perifrica, diferente da chamada tolerncia central induzida no timo. postulado que tal tipo de
tolerncia se deva a ativao de dois mecanismos
imunolgicos principais: a gerao de supresso
ativa, atravs da secreo de citocinas inibitrias
como a IL-4 e o TGF-, e a anergia clonal (no
responsividade mediada por linfcitos). Estudos
levam a crer que o principal mecanismo envolvido
depende da quantidade de antgeno administrada,
onde doses baixas favorecem supresso ativa de
clulas auto-agressoras e altas doses favorecem a
induo de anergia em tais clulas 32. O principal
local envolvido no desenvolvimento da tolerncia
oral a mucosa intestinal, sendo que o estudo de
seus aspectos imunolgicos motivo de pesquisas
recentes 33.Tentativas de induo de tolerncia
oral em camundongos NOD administrando-se insulina como antgeno demonstraram resultados
significativos 34 .
Outro antgeno utilizado, na tentativa de induo de tolerncia oral no camundongo NOD, foi o
GAD. Tal antgeno foi administrado atravs da
oferta de plantas transgnicas (tabaco e batata)
para a protena GAD. O resultado foi bastante
animador, com reduo na incidncia de diabetes
tipo 1 nos animais tratados 35. Em nosso laboratrio
realizamos um estudo piloto na tentativa de induzir tolerncia oral em animais NOD administrando, por gavagem, pncreas murino macerado, porm no obtivemos sucesso no sentido de diminuir
a taxa de incidncia de diabetes tipo 1 (dados no
publicados).
CONCLUSES
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