INFLAMACION Y FAGOSITOSIS

INTRODUCCIN
Ellie Metchnikoff, en 1880, descubri que la funcin de las clulas fagocticas era esencial
para la supervivencia de todas las especies del reino animal. En los organismos unicelulares
como los protozoarios, la funcin fagoctica es el nico medio por el cual estos organismos
adquieren su alimento. La funcin fagoctica de estas clulas se mejora a lo largo de la
evolucin y se mantiene en los animales ms evolucionados, aunque aqu la funcin de los
fagocitos deja de ser preponderantemente nutricional para constituirse en un eficiente
mecanismo de proteccin no especfico contra agentes infecciosos y de eliminacin de
clulas muertas o seniles.
Si un agente agresor sobrepasa las barreras naturales constituidas por la piel y las mucosas,
un segundo mecanismo de defensa entra en accin, la fagocitosis.
Esta accin es ejercida por una serie de clulas, como los macrfagos y los granulocitos,
entre los cuales los neutrfilos participan con mayor actividad en el proceso.
Existe un sistema fagocitario constituido por clulas fijas, que integran el sistema
reticuloendotelial a nivel del hgado, bazo, ganglios linfticos, mdula sea, etc.
Cada etapa del proceso fagoctico (la migracin, el reconocimiento de lo que puede y debe
ingerirse, la endocitosis y la destruccin de partculas) se descubre cada vez ms
complicada; da a da se identifican ms componentes moleculares y se establecen ms
interacciones y rutas metablicas.

OBJETIVOS

1. Tener un concepto claro de la inflamacin.

2. Cules son los procesos implicados en la inflacin.
3. Saber identificar las clulas que participan y sus caractersticas en el proceso
4.
5.
6.
7.
8.

inflamatorio.
Saber cuntos tipos de inflamacin existen y cmo es que se dan.
Tener un claro concepto de fagocitosis
Conocer las etapas implicadas en un proceso de fagocitosis
Saber identificar las clulas que participan y sus caractersticas en la fagocitosis.
Conocer las clasificaciones de la fagocitosis y sus funciones.

INFLAMACIN

1. DEFINICIN:

La inflamacin es la respuesta, del sistema inmunolgico de un organismo, al dao

causado a sus clulas y tejidos vascularizados por patgenos bacterianos y por cualquier
otro agresor de naturaleza biolgica, qumica, fsica o mecnica. Aunque dolorosa, la
inflamacin es, normalmente, una respuesta reparadora; un proceso que implica un
enorme gasto de energa metablica.
Una va principal por la que el sistema inmunitario innato se enfrenta a las infecciones y
a la lesin tisular es estimulando la inflamacin aguda, que es la acumulacin de
leucocitos, protenas plasmticas y lquido derivados de la sangre en un tejido
extravascular infectado o daado. Forman parte la inmunidad innata como la adquirida.

2. MECANISMO INFLAMACIN:

El proceso inflamatorio se inicia cuando los leucocitos que viajan por el centro del torrente
sanguneo se adhieren al endotelio, atrados por molculas que produce el propio endotelio
y otras clulas inflamatorias; luego el leucocito migra entre las clulas endoteliales y llega
al foco inflamatorio, donde producir la destruccin tisular.
Su mecanismo tiene un componente local y otro sistmico. En el local participan clulas
como MAS y PMN, en el endotelio vascular y los sistemas de complemento, coagulacin y
kininas, as como la metaloproteinasa, metabolitos del cido araquidnicos y diferentes
citoquinas, que producen vasodilatacin localizada e incremento de la permeabilidad
capilar para facilitar el paso de los tejidos de lquidos, clulas y molculas.
Localmente la inflamacin genera edema, calor, rubor. La activacin del sistema de kininas
produce dolor, el componente sistmico se caracteriza por fiebre, leucocitos y produccin
por el hgado de u grupo de protenas conocidas como de la fase aguda.
De forma esquemtica podemos dividir la inflamacin en cinco etapas:

2.1. Liberacin de mediadores. Son molculas, la mayor parte de ellas, de estructura

elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuacin de
determinados estmulos.
Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamacin, la
fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta es una clula inmune
inespecfica que tambin procede de la mdula sea, aunque los mecanismos de su
diferenciacin no son bien conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma
grnulos con mediadores de la inflamacin preformados. Cuando se activa, libera
estos factores, junto con otros de carcter lipdico que son sintetizados de novo. El
mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente
alrededor de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez
liberados. La liberacin de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la
ms frecuente sea la lesin directa de la clula por le agente agresivo. Cuando la
inflamacin progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados del
complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana, inducen la
activacin del mastocito y la consiguiente liberacin de mediadores. Otro
mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es captada en la
membrana del mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta
inmunoglobulina (FceR). El antgeno activa al mastocito cuando conecta
especficamente con dos IgE contiguas sobre la membrana. Los mecanismos
bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien conocidos. Parece que el
proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa y de
fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la
concentracin intracitoplasmtica de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los
lpidos de membrana produciendo cido araquidnico. Tambin aumenta la
permeabilidad de membrana al Ca++, con lo que se incrementa la concentracin de
este in en el citoplasma. El aumento de la concentracin de Ca++ y el del cAMP
determinan la formacin de microtbulos en el mastocito, as como el movimiento
de

grnulos

citoplasmticos

hacia

la

membrana

celular,

producindose

posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al

espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los

grnulos,

son

principalmente

histamina,

enzimas

proteolticas,

el

factor

quimiotctico del eosinfilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor

quimiotctico del neutrfilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina. El
cido araquidnico formado puede seguir dos vas metablicas, la de la enzima
ciclo-oxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG) y
tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos
(LT). Todas estas sustancias de carcter lipdico, sintetizadas de novo por el
mastocito, son un segundo grupo importante de mediadores de la inflamacin. El
basfilo es una clula preponderantemente sangunea, acude a los tejidos durante el
proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de mediadores ya que se
activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores
equivalentes a los de esta clula.

2.2. Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas molculas producen
alteraciones vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de
molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio.

Mediadores preformados:
Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se
detecta principalmente en el mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del
aminocido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos
produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad. Como veremos
posteriormente, cuando la histamina acta sobre receptores H2 (histamina 2)
produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin.
Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el
mastocito, quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las
protenas procedentes de la sangre y denominadas kiningenos, produciendo su
ruptura en pptidos ms pequeos denominados kininas. Las kininas inducen

vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones

nerviosas del dolor.
Factores quimiotcticos. El ECF-A incluye dos tetrapptidos de alrededor 500 d.
de peso molecular que atraen eosinfilos al foco inflamatorio, induciendo
simultneamente la activacin de estas clulas. El NCF es una protena de un peso
molecular superior a 750.000 d. con capacidad de atraer y activar al neutrfilo.
Heparina. Al inhibir la coagulacin, favorece la llegada al foco inflamatorio desde
la sangre de molculas y clulas. Es, adems, un factor regulador, por lo que ser
estudiado en el apartado correspondiente.
Mediadores sintetizados de NOVO:
PGE2. Es la prostaglandina ms importante en el proceso inflamatorio. Produce
vasodilatacin y dolor. En coordinacin con el factor C5a y LTB4 aumenta la
permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al
bloquear la va de la ciclooxigenasa impide la formacin de esta prostaglandina.
LTB4. Es un factor quimiotctico para eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y
macrfagos.
Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene
varias propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregacin, con la
liberacin de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de
coagulacin. Produce adems, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad
vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotctico y activador de
neutrfilos.

2.3. Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su

mayor parte de la sangre, pero tambin de las zonas circundantes al foco.
Desde el punto de vista cronolgico, los mediadores de la inflamacin van a
producir bsicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones
vasculares que facilitan el trasvase de molculas desde la sangre al foco
inflamatorio, as como la produccin de edema. En una segunda fase, ms tarda, las
propias alteraciones vasculares, as como la liberacin en el foco de factores

quimiotcticos, determinan la llegada de clulas inmunes procedentes de la sangre y

de los tejidos circundantes.
FASE INICIAL: Llegada de molculas.
1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus
toxinas. La IgM e IgG activan el complemento por la va clsica. La IgG, a
su vez, se une a los receptores por la porcin Fc (FcR) que presentan los
fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis.
2. Factores del complemento. Adems de la activacin de la va clsica
indicada anteriormente, el complemento se puede activar por la va
alternativa, por productos liberados directamente por el germen. Cuando el
complemento, siguiendo una u otra va, alcanza la va comn produce la lisis
del germen o la clula extraa inductora de la inflamacin. Los factores C3a
y C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan al mastocito y
basfilo induciendo la liberacin de mediadores y amplificando, de esta
forma, el fenmeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotctico,
mientras que el C3b, unindose a receptores de membrana de los fagocitos,
potencia la fagocitosis.
3. Kiningenos. Sobre estas molculas actan las kininogenasas liberadas por
el mastocito y basfilo dando lugar a las kininas.
4. Protenas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la protena C Reactiva
(PCR) que tiene la capacidad de fijar determinados grmenes como el
neumococo y de activar el complemento por la va clsica.
5. Factores de la coagulacin.
FASE TARDA: Llegada de clulas.
1. Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.
2. Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio. Elimina al
germen mediante fagocitosis o liberando factores txicos que contiene en sus
grnulos citoplasmticos y producindole, as, una muerte extracelular.
3. Monocito/Macrfago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos
cercanos el macrfago, llegan al foco ms tardamente. El monocito, en los
tejidos, se diferencia en macrfago. Esta clula presenta idnticas funciones a
las sealadas para el neutrfilo. Acta adems, como clula presentadora del

antgeno a las clulas especficas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta

especfica.
El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la interleucina 1 (IL-1), que es
una autntica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce
efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparicin de fiebre,
probablemente induciendo la sntesis de PGE en las clulas endoteliales que
revisten los vasos sanguneos del hipotlamo; a su vez la PGE acta sobre el
centro termorregulador. Sobre la mdula sea favorece la produccin y
liberacin de neutrfilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hgado
incrementa la sntesis de protenas de la fase aguda.
A nivel local, la IL-1 activa la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y
B contribuyendo, as a la respuesta especfica. Tambin activa la proliferacin
de fibroblastos y produccin de colgeno, fenmenos incluidos en la fase de
reparacin de la inflamacin.
4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica.
Las clulas B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas
sintetizan IgE, que unidas al mastocito o basfilo pueden potenciar la
inflamacin. Por otra parte, las clulas T comienzan a producir linfoquinas que
5.

prolongan la inflamacin en una respuesta inmune ms elaborada.

Eosinfilos. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias,
parece adems tener en la inflamacin una funcin reguladora, por lo que ser
estudiada en el siguiente apartado.

2.4. Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas
inmunes, el fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos
inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio se
encuentra estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o
perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activacin, al variar su
concentracin o actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibicin,
consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin de la respuesta
inflamatoria.

Los siguientes factores intervienen en esta regulacin:

Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basfilo
una inhibicin de la liberacin de mediadores, inhibe la actividad del
neutrfilo, inhibe la quimiotaxis y activa las clulas T supresoras.
PGE. Produce en el mastocito y basfilo una inhibicin de la liberacin de
mediadores y sobre los linfocitos una inhibicin de la proliferacin y
diferenciacin.
Agonistas autonmicos. El mastocito y basfilo parecen presentar
receptores a y -adrenrgicos y colinrgicos que sugieren que la liberacin
de mediadores podra estar sometida a una regulacin autonmica. La
activacin del receptor -adrenrgico produce una inhibicin, mientras que
la activacin del a-adrenrgico y colinrgico inducen la estimulacin
Heparina. Inhibe la coagulacin y la activacin de los factores del
complemento.
Eosinfilo. Esta clula, atrada por el ECF-A, acude al foco inflamatorio
donde libera una serie de enzimas que degradan determinados mediadores
potenciadores de la inflamacin. La histaminasa acta sobre la histamina, la
arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF.
2.5. Reparacin. Fase constituida por fenmenos que van a determinar la reparacin
total o parcial de los tejidos daados por el agente agresor o por la propia respuesta
inflamatoria.
Cuando las causas de la agresin han desaparecido o han sido eliminadas por la
propia respuesta inflamatoria, se inician los procesos de reparacin. Estos procesos
integran la llegada a la zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar
colgeno, proliferacin de clulas epiteliales y proliferacin de vasos dentro de la
herida. No se conocen bien los mediadores responsables de estos fenmenos, parece
ser que la IL-1 es la responsable de la activacin de los fibroblastos.

3. CLASIFICACION DE LA INFLAMACIN:
3.1. Segn su duracin:

 Inflamacin aguda: La infamacin aguda es una respuesta rpida ante un

agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped
(leucocitos y protenas plasmticas) en el sitio de la lesin. La inflamacin
aguda tiene tres componentes mayores: alteraciones en el calibre vascular
que dan lugar a un aumento en el flujo sanguneo, cambios estructurales en
la microvasculatura que permiten que las protenas plasmticas y los
leucocitos abandonen la circulacin y migracin de los leucocitos desde la
microcirculacin, su acumulacin en el foco de la lesin, y su activacin
para eliminar el agente ofensor.

Inflamacin crnica: La inflamacin crnica se considera que es de

duracin prolongada (semanas o meses), en la que se pueden observar,
simultneamente, signos de inflamacin activa, de destruccin tisular y de
intentos de curacin. Aunque puede ser la evolucin de un cuadro de
inflamacin aguda, con frecuencia la inflamacin crnica se inicia de forma
insidiosa como una respuesta solapada de baja intensidad, y a menudo
asintomtica. La inflamacin crnica se observa en los siguientes contextos:

Infecciones persistentes producidas por ciertos microorganismos, como

el bacilo de la tuberculosis, la treponema pallidum causante de la sfilis y
algunos hongos, estos microorganismos presentan una patogenicidad
baja

inducen

una

reaccin

inmunitaria

que

se

denomina

hipersensibilidad retardada. A veces adopta patrn histolgico especfico

denominado reaccin granulomatosa.
-

Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos, exgenos y

endgenos. Como ejemplos de stos se pueden citar los materiales
inertes no degradables, como las partculas de slice que producen
silicosis. La aterosclerosis que se considera un proceso inflamatorio

crnico de la pared arterial inducido, principalmente, por componentes

lipdicos plasmticos endgenos de carcter txico.
-

Autoinmunidad. En ciertas afecciones, se producen reacciones

inmunitarias contra los propios tejidos de la persona que las padece, lo
que se denominan enfermedades autoinmunitarias. En stas los antgenos
propios inducen la reaccin inmunitaria que se mantiene a s misma y
que da lugar a varios cuadros inflamatorios crnicos comunes, como la
artritis reumatoide, lupus eritematoso.

3.2.

Segn el exudado infl amatorio:

Inflamacin serosa. Abundante lquido acuoso pobre en protenas, deriva

del suero sanguneo o de la secrecin de clulas serosas mesoteliales que
revisten las cavidades peritoneal, pleural y pericrdica denominado
(derrame), en ampollas de quemaduras, infeccin viral donde se observan
grandes acumulaciones de lquido seroso localizado en el interior de la
epidermis o por debajo de esta .
Inflamacin fibrinosa. Cuando la lesin es ms intensa y se produce mayor
permeabilidad vascular, las paredes de los vasos son atravesadas por
molculas de mayor tamao como la fibrina. El exudado fibrinoso es
caracterstico de la inflamacin de las cavidades corporales, como el
pericardio y la pleura. Desde el punto de vista histolgico, la fibrina aparece
como una trama de hilos o fibrillas eosinfilos, y en ocasiones como un
cogulo amorfo. Los exudados fibrinosos son eliminados por la fibrinlisis,
mientras que los restos celulares y necrticos, por los macrfagos; este
proceso se denomina resolucin. En los casos en que la fibrina no es
eliminada, la proliferacin de fibroblastos y vasos neoformados da lugar a
cicatrizacin u organizacin, en el interior de la cavidad pericrdica causa un
engrosamiento fibroso y opaco del pericardio y epicardio en la zona de
exudacin, es tpica de la carditis reumtica observada en la fiebre reumtica
(enfermedad inmunolgica).

 Inflamacin supurativa o purulenta. Caracterizada por la aparicin de

abundante pus y exudado purulento, constituido por neutrfilos, clulas
necrticas y lquido de edema. Ciertos microorganismos denominados
bacterias pigenas como el estafilococo, estreptococo, gonococos,
colibacilos, dan lugar a esta forma de supuracin localizada, se observa en
las apendicitis agudas y en los abscesos.
Hemorrgico. Siempre que una lesin grave causa rotura de vasos o salida
de eritrocitos por diapdesis, no se considera un verdadero exudado, casi
siempre es combinada o mixta con otros exudados supurado, fibrinoso, no es
una forma caracterstica de exudado, se observa fundamentalmente en la
tuberculosis y en las neoplasias malignas.
3.3.

Segn su localizacin:

Absceso: Coleccin localizada de pus causada por supuracin enclavada en

un tejido, rgano o espacio circunscrito; depende de la siembra profunda por
bacterias pigenas en un tejido. Al inicio es un acmulo focal de neutrfilos
en una cavidad, al evolucionar puede extenderse a causa de la necrosis
progresiva.
lcera: Solucin de continuidad, defecto o excavacin local de un rgano,
epitelio o mucosa causada por esfcelo o descamacin del tejido necrtico
inflamatorio. Localizaciones ms frecuentes en la mucosa bucal, gstrica o
intestinal; en las extremidades inferiores en la edad avanzada con trastornos
circulatorios; cuello uterino.
lcera gastroduodenal: Se localizan en primer lugar en el duodeno, cara
anterior seguida de cara posterior de primera porcin duodenal y en
estmago. Macroscpicamente: Redondas u ovaladas que miden desde 0,5 a
4 cm presentan dos bordes regulares, ligeramente elevados y una base
limpia.
Catarral: Se observan en estados inflamatorios que afectan cualquier
mucosa con capacidad de secretar mucus provocando una elaboracin
excesiva de mucina.

 Flemn o celulitis: Que son inflamaciones infiltrativas sin lmites precisos

que carecen de pus.
Empiema: Es una concentracin de pus en una cavidad orgnica como la
pleura la vescula.

4. COMPONENTES DE LA REACCIN INFLAMATORIA:

Una de las primeras respuestas del sistema inmunitario innato frente a la infeccin y el
dao tisular es la secrecin de citocinas por las clulas tisulares, que es fundamental para la
respuesta inflamatoria aguda. Las citocinas de la inmunidad innata tienen algunas
propiedades y funciones generales importantes.
Las producen sobre todo los macrfagos tisulares y las clulas dendrticas, aunque otros
tipos de clulas, como las clulas endoteliales y algunas epiteliales, tambin pueden
producirlas.
La mayora de estas citocinas actan sobre las clulas cercanas a su clula de origen
(accin paracrina). En algunas infecciones graves pueden producirse suficientes
citocinas para que entren en la circulacin y acten a distancia (accin endocrina).
Diferentes citocinas tienen acciones similares o solapadas, o tienen funciones
nicas. Una citocina puede estimular la produccin de otras, estableciendo de este
modo cascadas que amplifican la reaccin o inducen nuevas reacciones.
Las citocinas de la inmunidad innata realizan varias funciones: induccin de la
inflamacin, inhibicin de la replicacin vrica, promocin de las respuestas del
linfocito T y limitacin de las respuestas inmunitarias innatas.
Tres de las citocinas proinflamatorias ms importantes del sistema inmunitario innato son el
TNF, la IL1 y la IL-6.

Factor de necrosis tumoral (TNF):

E l factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a

las bacterias y otros microbios infecciosos. El nombre de esta citocina deriva de su
identificacin original como sustancia (factor) srica que causaba la necrosis de los
tumores, que ahora sabemos es el resultado de la inflamacin y trombosis de los vasos
sanguneos tumorales. El TNF se llama tambin TNF-a para distinguirlo del TNF-|B,
estrechamente relacionado con l, tambin llamado Iinfotoxina. El TNF lo producen los
macrfagos, las clulas dendrticas y otros tipos celulares. En los macrfagos, se sintetiza
en forma de la protena de membrana del tipo II no glucosilada y se expresa como
homotrmero, que es capaz de unirse a una forma de receptor para el TNF. Una
metaloproteinasa asociada a la membrana escinde la forma membranaria del TNF, lo que
libera un fragmento polipeptdico, y tres de estos polipptidos polimerizan para formar una
protena TNF circulante en forma de pirmide triangular. Las zonas de unin al receptor
estn en la base de la pirmide, lo que permite la unin simultnea de la citocina a tres
molculas receptoras.
Hay dos receptores distintos para el TNF llamados tipo I (TNF-RI) y el tipo II (TNF-RII).
Las afinidades del TNF por sus receptores son inusualmente bajas para una citocina, de
modo
que la es de solo ~1 X 10- 9 M para la unin al TNF-RI y aproximadamente de 5 X 10- 1 0
M para la unin al TNF-RII.
Los dos receptores para el TNF estn presentes en la mayora de los tipos celulares. Los
receptores para el TNF son miembros de una gran familia de protenas llamada
superfamilia del receptor para el TNF, muchos de los cuales participan en las respuestas
inmunitarias e inflamatorias. Estos receptores existen en forma de trmeros en la membrana
plasmtica. La unin del ligando a algn miembro de la familia del receptor para el TNF,
como TNF-RI, TNF-RII y CD40, lleva al reclutamiento de protenas, llamadas factores
asociados al receptor para el TNF (T R A F), en los dominios citoplsmicos de los
receptores. Los TRAF activan factores de transcripcin, sobre todo NF-kB y AP-1. La
unin de la citocina a algunos miembros de la familia, como TNF-RI, lleva al reclutamiento
de una protena adaptadora que activa las caspasas y desencadena la apoptosis. De este

modo, diferentes miembros de la familia del receptor para el TNF pueden inducir la
expresin gnica o la muerte celular, y algunos, ambas.
La produccin del TNF por los macrfagos la estimulan las PAM P y DAMP. Los TLR, los
NLR y los RLR pueden inducir la expresin del gen del TNF, en parte por la activacin del
factor de transcripcin NF-k B. Muchos productos microbianos diferentes pueden inducir,
por tanto, la produccin de TNF. Pueden producirse grandes cantidades de esta citocina
durante las infecciones por bacterias gramnegativas y grampositivas, que expresan los
Iigandos para el TLR, el LPS y el cido lipoteicoico, respectivamente, y pueden liberar
estas molculas de sus paredes celulares. El choque sptico, un trastorno peligroso para la
vida causado cuando las bacterias entran en el torrente sanguneo, est mediado en gran
parte por el TNF.

Interleucina 1 (IL-1):
La interleucina 1 (IL-1) es tambin un mediador de la respuesta inflamatoria aguda y tiene
muchas acciones muy parecidas al TNF. La principal fuente celular de IL-1, como la de
TNF, son los fagocitos mononucleares activados. Al contrario que el TNF, la IL -1 tambin
la producen muchos tipos celulares aparte de los macrfagos, como los neutrfilos, las
clulas epiteliales (p. ej., los queratinocitos) y las clulas endoteliales. Hay dos formas de
IL-1, llamadas IL-la e IL-1 p, que tienen una homologa menor del 30% entre s, pero se
unen a los mismos receptores de la superficie celular y exhiben las mismas actividades
biolgicas.
La principal forma secretada con actividad biolgica es la IL -1B.
La produccin de IL-1 suele precisar dos seales distintas, una que activa la transcripcin
gnica y la produccin de un precursor polipeptdico de 33 kDa p ro-IL-ip, y una segunda
seal que activa al inflamasoma para que escinda mediante protelisis al precursor para
generar la protena madura de 17 kDa IL -1B . La transcripcin del gen de la IL-1 p la
inducen el TLR y la va de transmisin de seales de NLR, que activan NF-kB, mientras
que la escisin de p ro -IL -ip est mediada por el inflamasoma NLRP3. La IL -1 se secreta

a travs de una va no clsica, porque, al contrario que la mayora de las protenas

secretadas, ni la I L - la ni la IL -ip tienen secuencias de seal hidrfobas para dirigir el
polipptido naciente a la membrana del retculo endoplsmico. Una posibilidad es que la
IL-1 madura se active, sobre todo, cuando las clulas infectadas o los macrfagos activados
mueran. Algunas bacterias patgenas inducen el procesamiento mediado por el
inflamasoma de la IL - lB y del IL-1 8 en los macrfagos y la muerte celular dependiente de
la caspasa 1 o de la caspasa 1 1 (piroptosis).
El TNF tambin puede estimular a los fagocitos y otros tipos celulares para producir IL-1.
Este es un ejemplo de una cascada de citocinas que tienen actividades biolgicas anlogas.
La IL -1 media sus efectos biolgicos a travs de un receptor de membrana llamado
receptor para la IL -1 del tipo I, que se expresa en muchos tipos celulares, como las clulas
endoteliales, las clulas epiteliales y los leucocitos. Este receptor es una protena integral de
la membrana que contiene un dominio Ig extracelular que se une al ligando y un dominio
transductor de seales foW/receptor para la IL-1 (TIR) en la regin citoplsmica, descrito
antes en referencia al TLR. Los acontecimientos transmisores de seales que tienen lugar
cuando la IL -1 se une al receptor para la IL -1 del tipo I son similares a los desencadenados
por el TLR y dan lugar a la activacin de los factores de transcripcin N F -kB y AP-1. El
tipo n de receptor para la IL-1 parece incapaz de activar las seales que se producen en
sentido 3'.
Interleucina 6 (IL-6):

La IL- 6 es otra citocina importante de las respuestas inflamatorias agudas que tiene efectos
locales y sistmicos. Induce la sntesis heptica de otros mediadores inflamatorios en el
hgado, estimula la produccin de neutrfilos en la mdula sea y promueve la
diferenciacin de linfocitos T cooperadores productores de IL-17. La IL- 6 la sintetizan los
fagocitos mononucleares, las clulas endoteliales vasculares, los fibroblastos y otras clulas
en respuesta a los PAM P y en respuesta a la IL -1 y el TNF, La IL- 6 es un homodmero de
la familia de citocinas polipeptdicas del tipo I. El receptor para la IL- 6 consta de una
cadena polipeptdica ligadora de citocinas y una subunidad transductora de seales

(llamada gp l30), que tambin es el componente transmisor de seales de otras citocinas. El

receptor para la IL- 6 se conecta con una va de transmisin de seales que activa al factor
de transcripcin STAT3.
Otras citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas:
La IL-12 la secretan las clulas dendrticas y los macrfagos y estimula la produccin de IF
N -y p o r los linfocitos N K y T, potencia la citotoxicidad mediada p or los linfocitos N K y
CTL y promueve la diferenciacin de linfocitos TH1. La IL-12 es un heterodmero unido
por un enlace disulfuro de las subunidades de 35 kDa (p35) y 40 kDa (p40). La subunidad
p35 es un miembro de la familia de citocinas del tipo I, y la subunidad p40 es adems un
componente de la citocina IL-23, que participa en la diferenciacin de los linfocitos TH17.
Por lo tanto, los anticuerpos especficos frente al p40 bloquean la IL -12 y la IL-23 y de este
modo inhibe el desarrollo dependiente de la IL-12 de los linfocitos TH1 y el desarrollo
dependiente de la IL-23 de los linfocitos TH17. Estos anticuerpos estn aprobados para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal y la
psoriasis, que se deben a citocinas TH1 y/o TH17. Las principales fuentes de IL-12 son las
clulas dendrticas activadas y los macrfagos. Muchas clulas parecen sintetizar la
subunidad p3 5, pero los macrfagos y las clulas dendrticas son los principales tipos de
clulas que producen el componente p40 y por lo tanto la citocina con actividad biolgica.
Durante las reacciones inmunitarias innatas frente a los microbios, la IL-12 se produce en
respuesta frente a los TLR y otros receptores de seal de reconocimiento del patrn
inducida por muchos estmulos microbianos, como el LPS bacteriano o el cido
lipoteicoico y las infecciones vricas. El IFN - 7 producido por los linfocitos NI<o los
linfocitos T tambin estimula la produccin de IL-12, lo que contribuye a formar un asa de
retroalimentacin positiva. El receptor para la IL-12 (IL-12R) es un heterodmero
compuesto de las subunidades p l y |32, que pertenecen a la familia de receptores para
citocinas del tipo I. Ambas cadenas son necesarias para la unin con alta afinidad de la IL12 y para la produccin de seales, lo que activa al factor de transcripcin STAT4. La
expresin de la cadena P2 del receptor para la IL-12 se potencia por el IFN-7, cuya
produccin estimula la IL-12. Este es otro ejemplo de un asa de amplificacin positiva en
las respuestas inmunitarias. Los estudios realizados con ratones con los genes inactivados y

el fenotipo de pacientes poco frecuentes con mutaciones en el receptor para IL-12 apoyan la
conclusin de que la IL -12 es importante para la produccin de IFN- 7 por los linfocitos N
K y los linfocitos T y para la resistencia del anfitrin frente a bacterias intracelulares y
algunos virus. Por ejemplo, se han descrito pacientes con mutaciones en la subunidad p 1
del receptor para la IL -12, y son muy proclives a las infecciones por bacterias
intracelulares, sobre todo Salmonella y micobacterias atpicas. La IL -12 secretada por las
clulas dendrticas durante la presentacin del antgeno a los linfocitos T CD4+ vrgenes
promueve su diferenciacin en el subgrupo Th1 de linfocitos T cooperadores, que son
importantes para la defensa frente a las infecciones intracelulares. Esta es una forma clave
por la que la inmunidad innata moldea las respuestas inmunitarias adaptativas.
La IL-18 refuerza las funciones de los linfocitos NK, de forma similar a la IL -12. Recuerde
que la produccin de IL -18, como la de IL-1, depende del inflamasoma. Adems, como la
IL-1, la IL-18 se une a un receptor que enva seales a travs de un dominio TIR.
La IL -1 5 realiza funciones importantes de estmulo del crecimiento y de la supervivencia
de los linfocitos N K y de los linfocitos T. La IL -15 tiene una estructura homologa a la IL2, un factor de crecimiento del linfocito T, y el receptor heterotrimrico para la IL -15
comparte dos subunidades con el receptor para la IL-2. Una caracterstica interesante de la
IL-15 es que puede expresarse en la superficie celular unida a la cadena a de su receptor y
de esta forma puede presentarse a las clulas cercanas y estimularlas para que expresen un
receptor compuesto de las otras dos cadenas (P y 7). La IL-15 presentada de esta forma por
las clulas dendrticas a los linfocitos N K en los ganglios linfticos activa las vas
transmisoras de seales que promueven la produccin de IF N - 7 por el linfocito NK. La IL
-15 tambin sirve de factor de supervivencia para los linfocitos N K y T CD8 + memoria.
La IL-25 y la IL-33 son citocinas sin relacin estructural que estimulan a las ILC del grupo
2, los linfocitos TH2 y los mastocitos para que produzcan IL-4, IL-5 e IL -13. Las ltimas
citocinas son importantes para la defensa frente a los helmintos, pero tambin contribuyen a
las enfermedades alrgicas.

5. FUNCIONES DE LA INFLAMACION:

Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones del medio, y est generada por
los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos
vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como
reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad
innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune adaptativa, especfica para cada
tipo de agente infeccioso.
Sus principales funciones son:
1. Destruir, atenuar o mantener localizado al agente patgeno.
2. Iniciar una cadena de acontecimientos que ayuden a curar y reconstruyan el tejido
lesionado.
3. Evitar que las infecciones se propaguen de forma incontrolada.

FAGOSITOSIS
1. DEFINICIN:
La fagocitosis es un tipo de endocitosis por el cual algunas clulas rodean con su membrana
citoplasmtica a una sustancia extracelular y la introducen al interior celular para crear lo
que se conoce como un fagosoma o vacuola de alimento, este a su vez, se pasa a la celda
para la absorcin por los lisosomas, pasando los compuestos tiles a otras estructuras en la
clula y retirar el material de desecho.

En organismos unicelulares la fagocitosis, es utilizada como un mecanismo de nutricin a

partir de la ingestin de materia del exterior (bacterias, otras clulas, materia inorgnica,
etc).
Mientras que la mayora de las clulas son capaces de fagocitar, slo los fagocitos
profesionales del sistema inmunitario (macrfagos, neutrfilos y las clulas dendrticas
inmaduras), son los realmente importantes. En estas clulas, la fagocitosis es un mecanismo
por el cual los microorganismos son internalizados, destruidos y procesados para la
presentacin antignica, y representa un aspecto clave de la respuesta innata frente a
patgenos y en la iniciacin de la respuesta inmune adaptativa.

2. MECANISMO DE LA FAGOCITOSIS:
Al reconocer un cuerpo extrao, los fagocitos inician vas de sealizacin que van activar el
citoesqueleto para facilitar el desplazamiento y la fusin de los grnulos citoplasmticos o
lisosomas, al fagosoma donde se encuentra el germen fagocitado.
Las vas se sealizacin que llegan al ncleo, activan genes que codifican para enzimas
microbicidas.
El proceso de fagocitosis, se cumple en las etapas siguientes:
Paso del torrente circulatorio a los tejidos: El fagocito se adhiere al endotelio
vascular, controlado por diferentes quimioquinas y otras molculas reguladores de la
respuesta inmune. Para los PMNs actan varias de ellas, especialmente CXL8. Los
Mons son atrados por diferentes quimioquinas, segn a la subpoblacin a las que
pertenezcan CXCL14 (patrullaje) y CCL2, CXCL1 y CCL3 para los inflamatorios. El
endotelio responde con la produccin de molculas de adherencia.
Bsqueda del antgeno: En la ausencia de factores quimiotcticos, los movimientos
de los monocitos son sin direccin fija. Si los monocitos se someten al influjo de una
gradiente del factor quimiotctico, su desplazamiento se hace unidireccional y su
velocidad aumenta.

 Respuesta quimiotctica: Tanto los PMN como los M responden a molculas que
se forman en el tejido daado, quimioquinas (MCP-1 o molcula quimio atrayente)
para los macrfagos e IL-8 para los PMN. Los fagocitos poseen en su membrana
receptores, para sustancias quimiotcticas del sistema de quininas y del sistema de
fibrinlisis para C5a, C3a y C4a.
Reconocimiento del antgeno: Una vez que la clula fagocitara llega al sitio de
mayor concentracin de factores quimiotcticos, debe identificar la partcula extraa.
La fagocitosis se acelera si el microorganismo est recubierto por opsonina
(anticuerpos o factores del complemento).
Adhesin e Ingestin: Los fagocitos se adhieren a los microorganismos por: TLRs
(Receptor de Tipo Toll) y receptores para factores de complemento.
La interiorizacin del microorganismo se inicia con la interaccin de los receptores
descritos anteriormente y sus ligandos.
Este proceso la membrana plasmtica rodea al microorganismo, formando una
vacuola fagoctica o fagosoma.
Degranulacin: Cuando se forma la vacuola fagocitaria, los movimientos dentro del
citoplasma se activan y los lisosomas sea aproximan a la membrana del fagosoma. Se
fusionan con l y vierten su contenido enzimtico al interior e iniciar el proceso de
destruccin e ingestin del germen o molcula fagocitada. El contenido enzimtico de
las distintas clulas fagocitarias es diferente, los PMNs tienen mieloperoxidasa,
mientras que los macrfagos no. Por tanto hay algunos grmenes que pueden ser
destruidos y otros no.
Muerte y destruccin del microorganismo : Una vez producida la de granulacin
interna, los procesos qumicos que se desencadenan, se dividen en dos grandes
grupos:
a) Los oxigeno independientes.
b) Los oxigeno dependientes.

 Existen mecanismos en que los microorganismos evaden la fagocitosis.

Diferentes patgenos emplean distintos mecanismos de evasin como por
ejemplo:

Acidificacin del fagosoma.

Evitar la fusin a los lisosomas.
Detener la activacin de molculas microbicidas.
Desarrollar mecanismos para salir del fagosoma, y pasar al citoplasma del
fagocito.

3. TIPOS DE FAGOCITOSIS:
En los mamferos est a cargo de clulas especializadas, principalmente por los
polimorfonucleares

neutrfilos y macrfagos. Los primeros son clulas sanguneas

circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a travs de la respuesta

inflamatoria. Los macrfagos provienen de monocitos circulantes o bien estn distribuidos
estratgicamente en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagoctico.
Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente efectivos durante el inicio de
infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas.
Los macrfagos participan en etapas ms tardas de la inflamacin fagocitando bacterias y
restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente
actan en concomitancia con respuestas inmunes adaptativas.
3.1.

FAGOCITOSIS POR POLIMORFONUCLEARES, NEUTRFILOS:

Se inicia a raz del contacto de esta clula con factores quimiotcticos endgenos o
elaborados por microorganismos (N-formilpptidos), proceso por el cual ocurre lo
siguiente:
1. Esta unin permite la migracin direccional del fagocito hacia el agente extrao
y activo el metabolismo oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con

material a ser fagocitado est mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos
o el fragmento C3b del complemento
2. La unin de la opsonina con la membrana celular gatilla la formacin de
vacuolas fagocticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a
generar radicales libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y perxido
de hidrgeno. Esto sucede cuando se est formando el fagosoma
3. Posteriormente, se produce la fusin del fagosoma con lisosomas celulares
constituyndose el fagolisosoma
4. Al verter su contenido al fagosoma, estos organelos aportan mieloperoxidasa
que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del perxido de hidrgeno. El anin
superxido, el ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito son parte
de los mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes. Actan sobre la
membrana bacteriana produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento de
protenas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formacin de
uniones cruzadas entre lpidos.
5. Los grnulos especficos y azurfilos de los polimorfonucleares aportan tambin
diversas protenas con capacidad bacteriosttica y bactericida. Entre las primeras
se encuentran la lisozima que ataca la murena de la pared bacteriana y la
lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es
el fierro. Los grnulos azurfilos aportan las protenas catinicas microbicidas
CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gramnegativas. Adems, vierten al fagosoma las enzimas proteolticas catepsina G y
elastasa as como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman
los mecanismos bactericidas oxgeno-independientes.
6. Finalmente, las enzimas hidrolticas de los lisosomas digieren a los
microrganismos muertos.
Durante la fagocitosis se produce frecuentemente liberacin de enzimas lisosmicas
tales como las proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin de la matriz
extracelular. Asimismo aporta mediadores qumicos de la inflamacin tales como las
protenas catinicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en
forma directa o induciendo la liberacin de histamina en la clula cebada. Tambin

son quimiotcticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrfilos y

eosinfilos.
3.2.

FAGOCITOSIS POR MACRFAGOS: es similar a la descrita para

polimorfonucleares

neutrfilos

difiriendo

de

esta

en

que

carecen

de

mieloperoxidasa. A diferencia de los polimorfonucleares, los macrfagos cumplen

una labor fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser clulas
presentadoras de antgeno.
4. COMPONENTES DE LA FAGOCITOSIS
QUIMIOTAXIS
Inicia con la adherencia de clulas al endotelio vascular. Las clulas irn al lugar de la
amenaza; stas son clulas especializadas, que pueden ser macrfagos o linfocitos, los
cuales sern estimulados para que produzcan citoquinas (IL-1, TNF, IFN).
Todo lo que se encuentra en este mecanismo es activado por las citocinas, a travs de
uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el leucocito y selectinas sobre la
superficie endotelial (selectina E y selectina P, por ejemplo).
El flujo sanguneo laminar empuja a los leucocitos as adheridos en direccin de la
corriente sangunea. El fagocito se despega de las interacciones corriente-arriba y sus
ligandos de membrana se unen a nuevas selectinas corriente-abajo. El resultado es un
movimiento neto a lo largo de la superficie endotelial. Otras molculas que participan en
esta movilizacin son las molculas de adhesin vascular (VCAM-1) presentes en el
endotelio, cuyos ligandos correspondientes muestran preferencia por los linfocitos T y
eosinfilos.
En un punto especfico, determinado por la presencia y activacin de quimiocinas, los
fagocitos movilizados establecen interacciones intercelulares de gran afinidad con el
endotelio por medio de integrinas y otros ligandos endoteliales. En especial las molculas
endoteliales LFA-a, CR3 y VLA-4 se adhieren a ligandos especficos sobre los fagocitos,

entre ellos VCAM-1 e ICAM-1. La expresin de estos ligandos sobre la superficie del
fagocito es regulada por protenas inflamatorias, como el TNF y la IL-1.
Es en ese punto de movilizacin lenta cuando los fagocitos, atrados por gradientes de
concentracin de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular hacia el foco de infeccin
patgena.
ADHERENCIA
Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actan como
mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos
especficos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador.

Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa

presentes en las glucoprotenas y glucolpidos de las paredes celulares microbianos.

Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a molculas

de LDL modificadas.
CD14. Es un ligando con preferencia especfica al lipopolisacrido presente en

ciertas bacterias y est asociado a un receptor tipo Toll.

Transmembrana de 7 hlices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya

funcin est asociada a seales de quimiocinas y ciertos pptidos microbianos.

Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos opsonizantes IgG2 e IgG3.

INGESTIN
La unin a receptores de adherencia promueve seales de comunicacin intracelular que
resultan en la evaginacin de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando
patognico. Al rodear por completo al complejo receptor: molcula, la membrana se une en
sus extremos y libera al interior de la clula un fagosoma. Esto puede ocurrir en ms de un
punto de la membrana celular.
DIGESTIN

Una vez que el fagosoma est en el citoplasma comienza la desintegracin del mismo,
proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxgeno. El
primero se da tras activarse rutas metablicas que consumen oxgeno, lo cual produce la
liberacin de radicales libres del oxgeno, que son txicos para los microorganismos. En el
segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma
conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidrolticas que destruirn al antgeno.

EXCRECIN
En el proceso de digestin queda una vescula que contiene desechos (o el mismo antgeno,
ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar fuera de la clula para no
traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse de estos residuos es mediante la
exocitosis.
Un ejemplo de esto se da cuando esputamos o tosemos, dado que lo que estamos haciendo
en verdad es deshacernos de clulas que contienen un antgeno que no pueden degradar.
Dichas clulas son los macrfagos alveolares, que al entrar una partcula exgena y no
poder degradarla se vuelven una amenaza para el organismo, por lo que es conveniente
deshacerse de ella en algunos casos no muy estrictos. Es la traduccin de partculas como:
bacterias, virus, desechos, etc.

5. FUNCIONES DE FAGOCITOSIS
Las ms importantes son:
1. Fagocitar y destruir microorganismos
2. Producir quimioquinas para atraer Mons y PMNs al lugar en donde sean
requeridos.
3. Producir varias citoquinas
4. Presentar Ags a los LsT por medio de las molculas HLA-I y HLA-II como
primer paso para inducir la respuesta inmune especifica.
5. Producir factores de crecimiento para fibroblastos y clulas endoteliales
necesarios para reparar heridas y formar nuevos vasos.

6. Activar procesos metablicos para destruir grmenes que no logren

controlar en la etapa de fagocitosis.
7. Producir citoquinas antinflamatorias como IL-10 para frenar el proceso
cuando ya no sea necesario.

ANEXOS
1. INICIO DEL PROCESO INFLAMATORIO LOCAL. (imagen extrada de
Inmunologa de Kuby)

2.

PROCESO DE FAGOCITOSIS.

3. RECEPTORES QUE DESENCADENAN FAGOCITOSIS.