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REB 27(1): 9-18, 2008

BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES

DE LA INSULINA*
Jess

Alberto Olivares Reyes y Araceli

Arellano Plan

carte

RESUMEN
La insulina es una hormona liberada por las clulas beta
pancreticas en respuesta a niveles elevados de nutrientes
en sangre, controlando funciones energticas crticas
como el metabolismo de la glucosa y de lpidos. Cuando
la insulina se une a su receptor, ste desencadena mltiples vas de sealizacin que median sus acciones biolgicas. La incapacidad de las clulas blanco de responder a la insulina, debido presumiblemente a defectos en
su sealizacin, estado conocido como resistencia a la
insulina, es una de las principales caractersticas de manifestaciones patolgicas asociadas con la Diabetes
Mellitus tipo 2 (DM2), una de las primeras causas de
muerte en Mxico y a nivel mundial. El objetivo de la presente revisin es dilucidar las bases moleculares de las acciones de la insulina y de los mecanismos involucrados en
regular sus efectos. El comprender estos mecanismos permitir comprender cuales son las causas asociadas con el
desarrollo de la resistencia a la insulina y la DM2.

ABSTRACT
Insulin is a hormone released by pancreatic beta cells
in response to elevated levels of nutrients in the blood,
controlling critical energy functions such as glucose
and lipid metabolism. When insulin binds to the insulin
receptor (IR), the activated receptor triggers multiple
signaling pathways that mediate the biological actions
of insuline. Failure of target cells to respond to insulin
presumably because of defects in the insulin signaling
pathway, a state known as insulin-resistance, is a major
attribute to the pathological manifestations associated
with diabetes mellitus type 2 (DM2), one of the first
causes of death in Mexico and worldwide. The objective
of the present review is to unravel the molecular basis
for insulin actions and the mechanisms involved in
regulating its effects. Understanding these mechanisms
will allow us to understand what are the causes
associated with the development of insulin resistance
and DM2.

PALABRAS CLAVE: Insulina, diabetes mellitus tipo 2, KEY WORDS: Insulin, diabetes mellitus type 2,
receptor de insulina, sustrato del receptor de insulina, cinasa insulin receptor, insulin receptor substrate, Akt kinase,
Akt, resistencia a la insulina.
INTRODUCCIN
entre 80-105 mg/dl favoreciendo la serie de eventos de fosforilacin/
El apropiado almacenamiento y entrada y almacenamiento de este desfosforilacin de cinasas de Tyr y
liberacin de energa durante los nutriente en msculo y tejido adiposo serina/treonina (Ser/Thr). Estas
estados de alimentacin y ayuno son y en hgado se favorece su almace- cinasas son las responsables de
esenciales para la sobrevivencia y son namiento y se inhibe su produccin. transmitir la seal de la insulina para
controlados principalmente por la Adems, regula el metabolismo de los la regulacin de eventos metablicos
accin de la insulina. La insulina es carbohidratos, lpidos y protenas y dentro de la clula (1, 2).
una hormona peptdica de 5.8 KDa, y promueve la divisin y el crecimiento
es secretada por las clulas en los celular a travs de sus efectos mito- RECEPTOR DE INSULINA
islotes pancreticos de Langerhans en gnicos. Las acciones de la insulina La insulina inicia sus acciones
respuesta a niveles elevados de nutriente son mediadas por cascadas de sea- biolgicas por su unin a receptores
s
lizacin intracelular, en las cuales la especficos localizados en la
en la sangre. Su principal funcin es la fosforilacin inicial del receptor en membrana celular. El receptor de
de mantener la concentracin de residuos de tirosina (Tyr) lleva a una insulina (IR) es una glucoprotena que
glucosa en sangre en un rango normal,
*Recibido: 7 de febrero de 2008 Aceptado: 13 de mayo de 2008 (artculo publicado extemporneamente)
Departamento de Bioqumica, Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados del IPN, Av. IPN #2508, San Pedro Zacatenco, C.P.

07360, Mxico, D.F. Correo E: jolivare@cinvestav.mx

10

Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A

pertenece a la familia de receptores

para factores de crecimiento con
actividad intrnseca de cinasas de Tyr
(RTK's), los cuales al ser estimulados
por su ligando se autofosforilan en
residuos de Tyr (3).
Unin de insulina
El IR es un heterotetrmero
compuesto por dos subunidades y
dos subunidades unidas por puentes
disulfuro. Las subunidades se
encuentran localizadas en el exterior
de la membrana plasmtica y
contienen sitios de unin a la insulina,
mientras que las subunidades tienen
Regin
una porcin extracelular, una transtransmembranal
membranal y una porcin intracelular
en donde se localiza el dominio con
actividad de cinasa de Tyr. En la
Regin
regin intracelular se han identificado
juxtamembranal
tres regiones estructurales que
Sitio de unin a ATP
incluyen: 1) regin yuxtamembranal
intracelular, que parece ser importante
Asa de activacin
en la transmisin de la seal y en
965
donde se localizan las tirosinas Tyr
y Tyr972 (4); 2) regin reguladora en
donde se encuentran las tirosinas
COOH-terminal
Tyr 1158, Tyr 1162 y Tyr1163. La autofosforilacin de estos tres residuos Figura 1. Estructura del Receptor de Insulina: dominios funcionales del receptor. El IR es un
aumenta de 10 a 20 veces la actividad heterotetrmero que consiste de dos subunidades extracelulares unidas a dos subunidades
de cinasa del receptor y 3) regin con por puentes disulfuro. Las subunidades contienen las regiones de unin a insulina 1IR y
IR
sitios de fosforilacin en el extremo 2 en adicin a una regin rica en cisteinas (Cys). La subunidad contiene una porcin
carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334) extracelular, una transmembranal y una intracelular. En su porcin intracelular se localiza un
dominio cataltico de cinasa de tirosina con un sitio de unin a ATP y sitios de fosforilacin en
que al parecer puede jugar un tirosina que se localizan en las regiones juxtamembranal (Tyr965, Tyr972), asa de activacin
importante papel regulador pero no en (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163) y carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334).
la sealizacin del receptor (3) (Fig.
1).
En condiciones de no estmulo, las actividad de fosfotransferasa de la inicia el encendido de cascadas de
subunidades ejercen un papel misma subunidad (cis-), mientras sealizacin que dependen de un
regulador sobre las subunidades , que otros son substrato de la actividad orquestado nmero de interacciones
inhibiendo la capacidad del receptor de cinasa de la subunidad opuesta proteicas. Dos vas principales de
para autofosforilarse. Despus de que (trans-). Adems, estudios recientes transduccin son activadas por
la insulina se une a su receptor, las han reportado que se requiere de al accin de la insulina: la va de la
subunidades sufren cambios menos 7 sitios de fosforilacin en Tyr fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y
conformacionales que permiten que en el IR y de la actividad enzimtica la va de las cinasas activadas por
las subunidades se activen y seande cinasa de Tyr para el apropiado mitgenos (MAP cinasas). Ambas
vas regulan la mayora de las
capaces de autofosforilarse en funcionamiento del receptor (5).
acciones de la insulina asociadas a
residuos de Tyr. El mecanismo de
autofosforilacin al parecer se da por VIAS DE SEALIZACIN DE LA la regulacin del metabolismo
energtico, de la expresin gentica
procesos de cis- y trans- autofos- INSULINA
Una
vez
que
la
insulina
interacciona
y de efectos mitognicos (2, 3).
forilacin mediante las cuales ciertos
residuos son fosforilados por la con su receptor y ste es activado, se

REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Accin de la Insulina

11

a) Va de sealizacin de las MAP

cinasas.
Los efectos de la insulina en la
regulacin de la sntesis de protenas
son mediados principalmente a travs
Membrana
de la activacin de la va de
plasmtica
sealizacin de las MAP cinasas (Fig.
2). La fosforilacin en residuos de Tyr
Citoplasma
del dominio citoplasmtico del IR,
promueve la asociacin de la protena
Shc, la cual une al complejo Grb2/
SOS; SOS es un factor recambiador
de nucletidos de guanina (GEF),
capaz de activar a Ras. La activacin
de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido
de la cascada de las MAP cinasas.
GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la
fosforilacin y activacin de la va,
que involucra el reclutamiento y
activacin de MEK (tambin llamada
cinasa de MAP cinasa) y de las ERK1
Figura 2. Activacin de la va de las MAPK por accin de la insulina. La insulina activa la va
(cinasa regulada extracelularmente 1) de las MAPK a travs de dos mecanismos: en el primero, la activacin del IR promueve la
y ERK2. Alternativamente a esta va asociacin de la protena Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a Ras, la cual
de sealizacin que lleva a l inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la fosforilacin y activacin de MEK y de las ERK1/2. Alternativaa
activacin de las ERK1 y ERK2 mente existe una va independiente de Shc pero dependiente de la activacin del IRS por la que la
insulina es capaz de activar a las MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y
(conocidas genricamente como MAP a
cinasas), la insulina es capaz de activar partir de este punto la secuencia de activacin de protenas es la misma que se describi para Shc.
a estas protenas por una v
a
independiente de Shc, pero que
depende de la activacin del IRS
ejerce sus funciones en travs de la va de PI3K se
esquematiza en la figura 3 y se inicia
(sustrato del receptor de insulina). Una
el
vez activo IRS, une al complejo Grb2/
metabolismo de la glucosa y cuando el receptor activo y
autofosforilado, interacciona con IRS
SOS y a partir de este punto l
de
a
lpidos. La transduccin de sealey lo fosforila. Las protenas IRS
contienen un dominio amino-terminal
secuencia de activacin de protenas
sa
de homologa a pleckstrina (dominio
es la misma que se describi para Shc
PH) altamente conservado, seguido
(Fig. 2). Las MAP cinasas tienen una
por un dominio de unin a
amplia gama de sustratos potenciales,
fosfotirosinas (PTB), que en conjunto
incluyendo factores de transcripcin
permiten el acoplamiento de IRS al IR
y otras cinasas, que participan
activo. Adicionalmente, los IRSs
principalmente en la regulacin de la
contienen entre 8 y 18 sitios
expresin gentica en tejidos sensibles
potenciales de fosforilacin (en
a la insulina pero no en la regulacin
funcin del tipo de IRS, de los cuales
del transporte de glucosa (2, 6).
se conocen 4 isoformas, IRS-1 a IRS4), que al ser fosforilados por el IR, se
b) Va de sealizacin de la PI3K
convierten en sitios de unin y
La va de la PI3K es el principa
activacin de protenas que contienen
l
dominios SH2 (de homologa al
mecanismo por el que la insulina

dominio 2 de la protena Src), muchas

12

de las cuales funcionan como glucosa a las clulas es la isoforma 1,

protenas adaptadoras, como es el caso por lo que en adelante se har
de PI3K, Grb2 (protena 2 unida al referencia principalmente a esta
receptor del factor de crecimiento), isoforma.
Las PI3Ks, son heterodmeros que
Crk II, SHP-2 (protena tirosina
fosfatasa con homologa a Src), entre constan de una subunidad reguladora
PIK
(p85, p55, p50, p85 p55 ) y
muchas otras (6).
A pesar de que existen 4 isoformas de una subunidad cataltica (p110,
de IRS, al parecer la que est p110 p110 ). Las subunidades
reguladoras son protenas adaptadoras

involucrada en el transporte de que contienen dos dominios SH2, los

Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A

PI(3,4,5)P3
p85 p110 PI3K

Figura 3. Activacin de la va de la PI3K/Akt por la insulina. Esta va representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus
funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual contiene varios sitios de fosforilacin en residuos de Tyr (Y)
que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unin y activacin de protenas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K
consta de una subunidad reguladora (p85) y de una subunidad cataltica (p110). La interaccin entre p85/IRS-1 da por resultado la activacin de p110 y a consecuencia de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posicin 3 del inositol, generando
PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unin para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo una
primera fosforilacin en la Ser473 que es seguida por una fosforilacin en la Thr308, esta ltima inducida por PDK1. Akt regula varios de los
efectos metablicos de la insulina a travs de regular la activacin de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO,
GSK3 y caspasa 9.

cuales permiten su unin a las

protenas IRS-1. La interaccin entre
ambas protenas provoca cambios
alostricos en la conformacin de la
subunidad reguladora dando por
resultado la activacin de la subunidad
cataltica de PI3K. A consecuencia de
ello, p110 se localiza cerca de la
membrana plasmtica en donde tiene
acceso a sus sustratos PI4-P (fosfa-

tidilinositol 4-fosfato) y PI4,5-P 2 Akt o protena cinasa B (PKB) (7).

(fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato), los
cuales son fosforilados en la posicin
3 del inositol, generando los productos
PIP2 (PI3,4-bisfosfato) y PIP3 (PI3,4,5trisfosfato), respectivamente (Fig. 3).
El PIP3 sirve como sitio de unin par
a
cinasas de Ser como PDK1 (cinasa
dependiente de fosfoinositidos-1), y

En el caso de la cinasa Akt,

despus de su reclutamiento a la
membrana plasmtica es fosforilada
en dos residuos, la Ser473 y la Thr308.
La fosforilacin en la Ser473 ocurre
primero por accin del complejo
proteico mTor/Rictor, tambin
conocido como PDK2. Esta fosforilacin parece promover la interaccin
entre el motivo hidrofbico del
carboxilo terminal de Akt y la cinasa
PDK1 que la fosforila en la Thr308;
estas dos fosforilaciones son
importantes para que Akt se active
completamente (8).
Existen tres isoformas de Akt
(Akt1-3), de las cuales, la isoforma 2
parece ser la que juega un papel
importante en la incorporacin de
glucosa inducida por la insulina. La

enzima Akt regula varios de los inhibe a la glucgeno sintasa; la

efectos metablicos de la insulina a
travs de la fosforilacin de una lista
creciente de sustratos que propagan la
respuesta de la insulina, incluyendo a
la enzima glucgeno sintasa (GS), a
la glucgeno sintasa cinasa 3 (GSK3),
a la sintasa de oxido ntrico inducible
(iNOS), a la fosfofructocinasa 2
(PFK2), a la protena de unin al
elemento de respuesta al AMP cclico
(factor de transcripcin CREB), a la
molcula blanco de la rapamicina en
mamferos (mTOR), a la caspasa 9 y a
la protena antiapopttica antagonista
de Bcl2 (BAD) (Fig. 3) (3). Entre esto
s
destaca la fosforilacin e inactivacin
de la enzima GSK3 (3, 7), una cinasa
que en condiciones de no estmulo
REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Accin de la Insulina
13

Figura 4. Regulacin del transporte de glucosa por la insulina. La insulina promueve la translocacin del transportador GLUT4 de
compartimentos intracelulares a la membrana plasmtica. La protena AS160 en su estado no fosforilado y activo regula negativamente a
las protenas G pequeas Rab, las cuales participan en el trfico vesicular de GLUT4. AS160 estimula la hidrlisis del GTP unido a las Rab
(generando Rab-GDP, inactivo) e inhibiendo el trfico vesicular. Cuando AS160 es fosforilada por Akt se inhibe, por lo que se incrementa el
trfico-dependiente de Rab-GTP (activo) de GLUT4 a la membrana plasmtica. Por otra parte, PDK1 induce tambin la fosforilacin de
sitios crticos en el asa de activacin de dos formas atpicas de la PKC (PKC / ), que contribuyen de manera significativa a la translocacin
de GLUT4 inducida por la insulina. Recientemente se describi un modelo alternativo independiente de PI3K/PDK1/Akt, mediante el cual la
unin de insulina a su receptor activa la protena G pequea TC10 va el complejo APS/CAP/Cbl. TC10 participa en la activacin de las
PKC- / que produce la translocacin de GLUT4.

inhibicin de GSK3 por Akt favorece en clulas adiposas y musculares. La Rab, las cuales participan en el trfico
la activacin de la glucgeno sintasa insulina promueve la translocacin del vesicular de GLUT4, inhibiendo la
y el aumento en la sntesis d transportador de glucosa GLUT4 de exocitosis basal del transportador.
e
compartimentos intracelulares a la AS160 es sustrato de Akt, y cuando
glucgeno (6).
membrana plasmtica, por una va que es fosforilada por Akt, AS160 se
La cascada de la PI3K incluye a depende de la activacin de PI3K y inhibe, por lo que se incrementa el
otras cinasas de Ser que median la de la cinasa Akt (8). Evidencias trfico-dependiente de Rab del
respuesta de la insulina, incluyendo a recientes indican que el trfico de transportador GLUT4 a la membrana
mTOR la cual regula la sntesis GLUT4 a la membrana plasmtica plasmtica (Fig. 4) (8).
proteica a travs de las vas d depende de varios mecanismos entre
En aos recientes fue descrita en
e
los que se encuentra la participacin adipocitos una va de transporte de
p70S6K/S6 y 4EBP1/eIF4 (6, 7).
de la AS160 (la cual contiene un glucosa independiente de PI3K, e
dominio Rab/GAP). AS160 (sustrato involucra a la protena Cbl y a las
REGULACIN DEL TRANS- de Akt de 160 KDa) es una protena protenas adaptadoras APS y CAP. La
PORTE DE GLUCOSA
que en su estado no fosforilado y formacin de un complejo proteico
Quizs uno de los mecanismos de activo regula negativamente la entre APS/CAP/Cbl, permite la
accin de la insulina ms estudiado y actividad de las protenas G pequeas fosforilacin de sta ltima protena
aun poco comprendido es el relacionado
a la regulacin del transporte de glucos
a
14
por el IR. El complejo CAP/Cbl
fosforilado se disocia del IR y a travs
de CAP interacta con la flotilina en
microdominios de la membrana
plasmtica conocidos como balsas
lipdicas (lipid rafts), en donde Cbl
recluta al complejo proteico CrkII-C3G.
C3G activa a la protena TC10, protena
G pequea, miembro de la familia de
Rho, la cual al parecer lleva a la
translocacin de GLUT4 (Fig. 4) (1, 8).
Por otra parte, la activacin de las
PKCs atpicas y inducida por la
insulina tambin las involucra en
favorecer el transporte de glucosa
inducido por la insulina. Se ha descrito
que la activacin de PKC- / podra
darse ro abajo de PI3K y de TC10, es
decir, podran ser protenas en donde
convergen ambas vas de sealizacin
involucradas en el trasporte de
glucosa. Por un lado, se ha sugerido
que ambas PKCs pueden asociarse con
PDK1 cuando sta se ancla al PIP3
generado por la accin de PI3K,
induciendo la fosforilacin en los
residuos de Thr402/Thr410 en el asa de
activacin de PKC. Por otra parte,
cuando TC10 es activado interacciona
con el complejo PKC atpica/Par6/
Par3, lo que induce el reclutamiento

Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A

de ambas PKCs en la membrana adecuado funcionamiento metablico, el

plasmtica donde son activadas (9). balance energtico y el mantenimiento
Par3/Par6 son dos protenas de del peso corporal. El control de las
andamiaje recientemente descritas acciones de la insulina se lleva a cabo
como protenas que interaccionan con gracias a mecanismos muy finos de
PKC- / , y que en complejo autorregulacin (desensibilizacin
participan en mediar varias de las homloga), en donde enzimas de la
funciones celulares de la PKC. misma va que fueron activadas por
Finalmente, podemos decir que accin de la insulina inhiben la
independientemente de la va que lleve actividad de protenas claves de la
a la activacin de PKC- / , ambas sealizacin, como lo son el IR o sus
contribuyen de manera significativa a sustratos IRS. Alternativamente,
la translocacin de GLUT4 inducida seales de vas no relacionadas a la
de la insulina pueden inhibir su
por la insulina (Fig. 4) (8, 9).
sealizacin a travs de mecanismos
MECANISMOS DE REGULACION de desensibilizacin heterloga. De
esta forma, tanto el IR como su
DE LA SEAL DE INSULINA
La duracin y extensin de las seales principal sustrato, el IRS, se
inducidas por accin de la insulina son encuentran sujetos a una combinacin
altamente reguladas para promover el de mecanismos de desensibilizacin
homloga y heterloga. A continuacin
se describen los principales puntos de
regulacin a nivel del IR y de IRS por
accin de la insulina (Fig. 5).
a) Regulacin a nivel del IR
Endocitosis. Una vez que la insulina
se une con el IR, el complejo insulinareceptor es internalizado hacia los
endosomas primarios, principalmente
mediante su inclusin en vesculas

atenuacin de los efectos de la y ambos grupos han sido identificados

insulina, tambin se ha sugerido que como reguladores de la actividad del
es importante en la activacin de Shc IR. Con respecto a las PTPs
y la va de las MAP cinasas (Fig. 5). localizadas en la membrana PTP-,
Este fino mecanismo de regulacin del PTP- y LAR al parecer juegan un
nmero y de la activacin del IR en la papel importante en la regulacin de
membrana plasmtica es crucial para la fosforilacin del IR. En particular
determinar la sensibilidad celular a la se ha observado que LAR (fosfatasa
insulina, no nicamente en condi- relacionada al antgeno comn de
ciones fisiolgicas sino tambin en leucocito) interacta con el IR y lo
condiciones patolgicas incluyendo a desfosforila. Sin embargo, las
la resistencia a la insulina (10).
evidencias experimentales ms
Accin de Protenas fosfatasas de importantes de la participacin de las
Tyr. Se ha postulado que el grado de PTPs en la regulacin de las acciones
activacin del IR est determinado por de la insulina provienen de estudios
acciones opuestas a su fosforilacin realizados con PTPs citoslicas,
en residuos de Tyr. Un mecanismo de principalmente con la PTP-1B y SHPregulacin de la seal de insulina que 2. PTP-1B no nicamente disminuye
actualmente es sujeto de un gran la seal de la insulina cuando sta es
nmero de estudios, involucra la sobre expresada, sino tambin se
desfosforilacin de residuos claves de asocia al IR en clulas intactas, lo que
Tyr en el asa de activacin del receptor sugiere que puede funcionar como un
por la activacin de protenas regulador de las acciones de la insulina
fosfatasas de Tyr (PTPs) (Fig. 5). Las in vivo. De manera interesante, la
PTPs se clasifican en dos categoras: eliminacin del gen de PTP-1B en
PTPs citoslicas y PTPs de membrana
REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Accin de la Insulina
15

recubiertas de clatrina, en donde el IR

permanece activo y completamente
fosforilado. El pH cido de los
endosomas induce la disociacin de
la insulina del IR; una vez que la
insulina se disocia, sta es degradada
por accin de la enzima insulinasa
cida endosomal y el IR es reciclado
a la membrana celular. Sin embargo,
en condiciones de estimulacin
prolongada con niveles saturantes de
insulina, el IR es transportado a los
lisosomas para su degradacin. De
esta forma la internalizacin, el
reciclamiento y la degradacin del IR
determinan el nmero de receptores
presentes en la superficie celular
disponibles para la unin de la
insulina. Aunque la internalizacin del
IR juega un papel crucial en la

Figura 5. Mecanismos de regulacin de la seal de insulina. Las acciones de la insulina son moduladas a travs de diferentes mecanismos

entre los que destacan: a) la endocitosis y reciclamiento de los receptores, que controlan su degradacin y nmero en la membrana celular;
b) la accin de protenas con actividad de fosfatasa de tirosina (PTPs), que desfosforilan residuos de protenas clave de la sealizacin de la
insulina como el IRS y su propio receptor, y c) la fosforilacin en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la seal de
la insulina a nivel del receptor o de protenas ro abajo de ste, alterando su actividad, desacoplando la formacin de complejos proteicos y
regulando su nmero y localizacin celular.

ratones (ratones "knockout") muestra durante la sealizacin de la insulina. estudios sobre el papel de las PTPs
un aumento en la sensibilidad a la Sin embargo, el papel de SHP-2 en la como reguladores de las acciones de
insulina relacionado a un incremento regulacin de las acciones de la la insulina (11).
en el estado de fosforilacin en insulina parece ser diferente en
Fosforilacin en residuos de Ser/
residuos de Tyr del receptor.comparacin con PTP-1B, ya que Thr. La fosforilacin en residuos de
Adicionalmente, se ha observado que diferentes estudios han dado evidencia Ser/Thr ocurre en respuesta a la
la desfosforilacin del IR por esta de que SHP-2 puede tener efectos insulina como un mecanismo que
fosfatasa induce una disminucin en reguladores positivos y negativos en modula su sealizacin intracelular
la incorporacin de glucosa en tejido las acciones de la insulina. En el caso (Fig. 5). Existe evidencia de que un
muscular y adiposo y alteraciones a de los efectos negativos, se ha aumento en la fosforilacin del IR en
nivel metablico. De esta forma, la encontrado que SHP-2 se une al IR y residuos de Ser/Thr altera su
inhibicin de la PTP-1B resulta ser un a la protena IRS-1 y que esta unin autofosforilacin en respuesta a la
atractivo blanco para el diseo de lleva
a
la
inactivacin
p insulina. Diversos estudios han
drogas que incrementen la sensibilidad or
demostrado la participacin de la PKC
a la insulina (11).
desfosforilacin de ambas protenas. como cinasa clave en la regulacin de
Otra PTP citoplsmica de inters Sin embargo, tambin existen la actividad del IR, ya que media su
es SHP-2, la cual contiene dos evidencias que involucran a SHP-2 fosforilacin en las regiones
dominios SH2 que le permiten como un regulador positivo en la va yuxtamembranal (residuos Ser967 y
asociarse a diferentes protenas de Ras/MAPK. Estos resultados dan Ser968), cataltica (residuos Ser1006,
evidencia de la necesidad de ms
16
Ser1035 y Ser1037) y carboxilo terminal
(residuos Ser 1288, Ser 1305, Ser 1306,
Ser1321, Ser1327 y Thr1348) (4). Aunque
no es claro el papel de la fosforilacin
de cada uno de estos residuos en el
estado de autosfosforilacin del IR o
en su actividad de cinasa, varios de
estos sitios se encuentran en cercana
proximidad a los sitios de autofosforilacin del IR o se encuentran
dentro del sitio cataltico y podran,
por tanto, alterar la conformacin del
IR o el acceso a residuos de Tyr clave
en su activacin (5, 12).
b) Regulacin a nivel del IRS
Fosforilacin en residuos de Ser/Thr.
Despus del estmulo con insulina, el
IRS-1 se fosforila de manera notable,
no nicamente en residuos de Tyr sino
tambin en residuos de Ser/Thr (Fig.
5). De un total de 232 residuos de Ser/
Thr presentes en IRS-1, a la fecha se
han identificado alrededor de 70
residuos como sitios potenciales de
fosforilacin para diferentes cinasas
(conocidas como cinasas de IRS).

Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A

Actualmente se sabe que, en la activacin. Entre ellos se encuentran

mayora de los casos, la fosforilacin la Ser307, fosforilada por la cinasa del
de estos residuos est implicada en
mecanismos de atenuacin de la seal
de insulina que desacopla la unin del
IRS de protenas efectoras de la va
de insulina como lo es la PI3K (13
,
14).
La fosforilacin en residuos de Ser/
Thr de IRS puede llevarlo a: a
)
desacoplarse del IR lo que altera su
capacidad de experimentar fosforilacin
en residuos de Tyr; b) su disociacin d
e
complejos intracelulares que lo
mantienen en cercana con el IR; c)
su degradacin o bien, d) convertirlas
en protenas inhibidoras de l
a
actividad de cinasa del IR (13, 14).
Estudios recientes han identificado
varios residuos de Ser/Thr como
blancos potenciales de fosforilacin
de cinasas de IRS que afectan su

N-terminal de c-Jun (JNK) y por efectos biolgicos diferentes. Por individuo a otro. Sin embargo, la
mTOR; la Ser794, fosforilada por la ejemplo, PTEN parece funcionar resistencia a la insulina es la
cinasa inducible por sal-2 (SIK-2); la como supresor de tumores ya que se
Ser616, fosforilada por ERK y mTOR; ha observado que mutaciones en esta
la Ser 636, fosforilada por ERK y enzima llevan a sndromes neoplsicos
mTOR/S6K1; la Ser323 fosforilada por sin tener efectos metablicos. Sin
1101
PKC , y la Ser , fosforilada por embargo, en el ratn "knockout" de
PKC . En todos los casos, la insulina SHIP-2 hay un incremento en la
lleva a la activacin de las cinasas sensibilidad a la insulina debido a un
mencionadas, resultando en la aumento en la produccin de PIP3 y
disminucin de la sealizacin (7, 12- por la tanto a un aumento en l
a
14).
Modulacin por interaccin con actividad de protenas ro abajo de
protenas SOCS. Recientemente se ha PI3K involucradas en procesos
demostrado que la familia de protenas relacionados con el trasporte de
supresoras
de
protenas
deglucosa (14).
sealizacin de citocinas (SOCS)
juega un papel importante en regular RESISTENCIA A LA INSULINA
negativamente la activacin del IRS, La resistencia a la insulina es un estado
ya sea por interacciones directas o patolgico en el que las clulas que
indirectas. Se ha demostrado que su ordinariamente responden a la insulina
expresin es inducida por el dejan de hacerlo. Los individuos con
tratamiento con la insulina en varios resistencia a la insulina estn
tejidos y lneas celulares. Cuando se predispuestos al desarrollo de diabetes
induce la sntesis de las protenas mellitus tipo 2 (DM2), adems de
SOCS estas son capaces de asociarse asocirseles frecuentemente con un
con las protenas IRS, alterando su nmero importante de desordenes de
estructura y su unin tanto al IR como salud entre los que se encuentran la
a protenas efectoras como lo es la obesidad, la hipertensin, infeccin
PI3K. Adems, se ha observado que crnica y enfermedades de tipo
la asociacin de SOCS con IRS cardiovascular. Por lo anterior,
promueve su degradacin y dismi- entender los mecanismos que
favorecen el desarrollo de la
nucin en el nmero de celulas (5).
resistencia a la insulina con el fin de
c) Mecanismos de regulacin ro generar tratamientos que ataquen esta
condicin, ha sido y seguir siendo
abajo de IRS.
de muchos
grupos
d
Las fosfatasas de lpidos que tarea
e
desfosforilan los productos de la
activacin de PI3K estn involucradas investigacin.
De manera general, la resistencia
en la regulacin de la va de insulina
ro abajo de IRS. Entre estas se a la insulina se manifiesta por una
encuentran SHIP-2 (inositol fosfatasa disminucin en el transporte de
con dominio SH2), y PTEN (fosfatasa glucosa inducido por la insulina en
y homlogo de tensina removido en adipocitos y msculo esqueltico, un
el cromosoma 10), protenas fosfatasas aumento de la produccin de glucosa
que inducen la desfosforilacin del PIP3 heptica y alteraciones en el
en las posiciones 5' y 3', respectivamente, metabolismo de lpidos en tejido
generando fosfatidilinositol 3,4 bis- adiposo y heptico (14-16). A nivel
fosfato, y fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato. molecular, los mecanismos por los que
Al parecer, estas desfosforilaciones en se genera la resistencia a la insulina
los lpidos de la membrana tienen pueden ser mltiples y variar de un
REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Accin de la Insulina
17
consecuencia de una deficiente
sealizacin de la insulina causada por

mutaciones o modificaciones post-

traduccionales del IR o de molculas importante en el desarrollo de la como el estado de fosforilacin de su

efectoras ro abajo del mismo. En resistencia a la insulina), la expresin dominio de cinasa. As mismo, pueden
algunos casos la resistencia a la de las protenas IRS-1 disminuye inhibir la activacin de la enzima PI3K
insulina se debe a un defecto en la alrededor del 54%, y este aumento en dependiente de IRS-1. La inhibicin
unin de la insulina a su receptor, pero la degradacin de IRS puede estar de la PI3K por los cidos grasos libres
ms a menudo se atribuye dado por un aumento en ha sido asociada a un aumento en la
la
fosforilacin en residuos de Ser/Thr
a
fosforilacin
de
IRS
en
residuos
de
del IRS-1. Recientemente se ha
alteraciones posteriores a la unin de
descrito que los cidos grasos libres
la insulina, que alteran desde la Ser/Thr.
Varios
agentes
y
condiciones
tambin pueden alterar la activacin
funcionalidad de su receptor hasta la
metablicas
han
sido
implicados
como
de Akt debido a un aumento en la
actividad de protenas localizadas ro
abajo del mismo y que desempean inductores de la resistencia a la cantidad de ceramida y diacilglicerol
funciones importantes en la insulina. Los ms comunes son los en clulas musculares en cultivo (16).
sealizacin de la insulina (1, 12, 14). cidos grasos libres y sus metabolitos;
Entre las alteraciones ms comunes se el factor de necrosis tumoral- (TNF- CONCLUSIONES
encuentran la disminucin en el ) y otras citocinas; hormonas En la presente revisin se han
nmero de receptores y de su actividad catablicas como la epinefrina, el abordado los principales mecanismos
de cinasa; un aumento en el estado de glucagon y la angiotensina II y de activacin y de regulacin de la
fosforilacin en residuos de Ser/Thr hormonas secretadas por el tejido sealizacin de la insulina, y se ha
de protenas clave como el receptor y adiposo como la resistina. De esta presentado un panorama general de
su sustrato; la disminucin de la forma parece que la resistencia a la uno de los principales factores
actividad de las cinasas PI3K y Akt, y insulina es consecuencia de la accin involucrados en el desarrollo de
defectos en la expresin y funcin del de una multitud de diferentesenfermedades como la DM2, la
transportador GLUT4 (15). De estas inductores. Por ejemplo, el incremento obesidad y la hipertensin: la
alteraciones el aumento en laen la concentracin plasmtica de resistencia a la insulina. Esta, nos es
fosforilacin en residuos de Ser/Thr a cidos grasos libres se encuentra ms que la incapacidad de la insulina
nivel del IR y de IRS, ha sid asociado con muchos estados de de ser reconocida y/o de generar una
resistencia a la insulina, incluyendo respuesta intracelular adecuada por
o
considerado como uno de lo obesidad y DM2. En humanos, el fallas en su transduccin de seales.
contenido
y composicin
d Comprender
los
mecanismos
s
e
moleculares
involucrados
en las
mecanismos clave en el desarrollo de
la resistencia a la insulina. Un aumento triglicridos y fosfolpidos en msculo acciones de la insulina y en el
en el estado de fosforilacin de ambas correlaciona directamente con la desarrollo de la resistencia a la
protenas puede alterar su asociacin presencia de resistencia a la insulina. insulina es importante para el
a otras protenas, bloquear sitios de Inicialmente, el incremento en la desarrollo de nuevas herramientas
fosforilacin en Tyr, disminuir su concentracin plasmtica de cidos teraputicas en el tratamiento de estos
activacin e inducir su degradacin grasos libres, induce resistencia a la desordenes.
insulina por la inhibicin de
(14-16).
AGRADECIMIENTOS
La importancia de un aumento en l
transporte
de
glucosa
estimulado
por
Los autores agradecen al CONACYT
el estado de fosforilacin en residuos
la
insulina,
que
es
seguido
por
una
por el apoyo recibido (JAOR, proyecto
de Ser/Thr de las protenas IRS
tambin ha sido documentado en reduccin en la sntesis de glucgeno de investigacin No. 48777; AAP,
estudios clnicos, en donde se ha en msculo y la oxidacin de la becaria CONACYT No. 169944).
demostrado que en hgado, msculo y glucosa. Estudios a nivel molecular Tambin agradecen a la DG Norma
tejido adiposo de pacientes obesos han determinado que el incremento en Cirnes por su ayuda en el diseo de
(tejidos que desempean un papel la concentracin de cidos grasos las figuras.
libres puede llevar a cambios en la
expresin del IR y alterar, tanto la
unin de la insulina con el receptor
18

Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A

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