DIABETES

En medicina, el trmino diabetes incluye dos situaciones patolgicas diferentes: la diabetes

mellitus y la diabetes inspida. Dichos trastornos no poseen relacin patolgica alguna, pues
sus causas y procesos morbosos (etiopatogenia) son distintos, pero comparten ciertas
manifestaciones clnicas (la excrecin copiosa de orina, poliuria y la intensa sed, polidipsia)
que han hecho que tengan idntico nombre.
Generalmente, se usa el trmino diabetes para referise a la diabetes mellitus, que es un
trastorno mucho ms frecuente y conocido que la diabetes inspida.[1]

Diabetes mellitus
La diabetes mellitus o diabetes sacarina se llama as debido a que la orina de las personas
afectadas puede presentar glucosa y por tanto, tener olor y sabor dulce como la miel, de ah
su denominacin latina: mellitus.
La diabetes mellitus no es una patologa nica sino un sndrome, por lo cual esta
denominacin incluye hoy en da a su vez, a varios tipos de afecciones diferentes pero con
una caracterstica comn: la hiperglucemia y sus consecuencias.
Hay cuatro clases de diabetes mellitus:

la diabetes mellitus tipo 1: causada por la destruccion de las celulas Beta

del Pancreas que conlleva, usualmente, a una deficiencia total de
insulina (antes llamada insulinodependiente o diabetes juvenil)

la diabetes mellitus tipo 2: causada por resistencia a la insulina, con

disminucion de la produccion o alteracion en la secrecion de la misma
(antes llamada no insulinodependiente, generalmente iniciada en la
adultez)

la diabetes mellitus gestacional (un tipo desarrollado durante el

embarazo)

otros tipos de diabetes mellitus (desarrollados en el contexto de otras

enfermedades o trastornos que se asocian a la diabetes mellitus).

La diabetes tipo 1 la padecen entre 5 - 10% de los pacientes con Diabetes Mellitus. En
general se diagnostica inicialmente en nios, adolescentes o jvenes, aunque tambien la
pueden presentar los adultos. En esta forma de diabetes, las clulas beta del pncreas ya no
producen insulina porque el sistema inmunitario del cuerpo las ha destruido por un proceso
autoinmune mediado por celulas. El tratamiento de la diabetes tipo 1 consiste en aplicarse
inyecciones de insulina, comer de forma sana, realizar actividad fsica con regularidad,

tomar aspirina todos los das (en el caso de algunas personas) y controlar la presin arterial
y el colesterol.

Representa uno de los principales problemas de salud pblica de Mxico. Dicho pas se
ubica entre los de mayor nmero de casos registrados en el mundo.

Diabetes inspida
La diabetes inspida o diabetes de agua es un trastorno relacionado con la deficiencia de la
hormona antidiurtica (tambin llamada vasopresina) o por una resistencia de los receptores
renales a esta hormona, que ocasiona la excrecin de grandes cantidades de orina muy
diluida (poliuria) y consecuentemente aumento de la sensacin de sed (polidipsia) para
reponer el exceso de agua perdido por orinar.

Farmacoterapia de la Diabetes I: Insulina y sus Anlogos

La diabetes mellitus es un sndrome metablico caracterizado por
aumento de la glicemia por encima de los niveles normales, lo que induce
dao en diversos rganos como ojos, rin, nervios, corazn y vasos
sanguneos. Esta enfermedad afecta a unos 150-200 millones de personas
en todo el mundo y se cree que no se ha diagnosticado an por lo menos
una tercera parte de los diabticos realmente existentes. En Venezuela su
frecuencia se ha reportado en un rango que oscila aproximadamente entre2
y 7 % de la poblacin (habra entre quinientos mil y un milln de diabticos
en el pas). Se ha calculado que del 5 al 14 % de los gastos de Salud de un
pas determinado pueden relacionarse, directa o indirectamente, con esta
enfermedad (cien mil millones de dlares al ao solamente en Estados
Unidos).
Existen dos tipos fundamentales de diabetes, en una clasificacin que
guarda una gran correlacin con la terapia de la misma:
a) Diabetes Tipo I: Es la menos frecuente (aproximadamente uno de cada
diez casos) y refleja una prdida de la capacidad de secrecin de insulina.
b) Diabetes Tipo II: En estos casos subsiste en el paciente la capacidad
de producir insulina, pero la magnitud de la produccin o la capacidad de
secrecin de la misma puede estar alterada; igualmente, puede haber
trastornos de la sensibilidad de los tejidos a esta hormona.
Existen tipos especiales de diabetes, que aparecen en ciertas circunstancias
especficas; la forma ms importante en este contexto es la diabetes
gestacional. Se ha reportado que la diabetes mellitus, as como otras
patologas como la obesidad, pueden ser el resultado de un
condicionamiento metablico, que ocurrira por estmulos en momentos
crticos del desarrollo y que podra seguir an en ausencia de tales
estmulos. En este contexto, es importante sealar el reconocimiento como
entidad del Sndrome Metablico, que presenta muchos puntos en contacto con

la diabetes mellitus, sobre todo desde el punto de vista de su manejo

farmacolgico y no farmacolgico.
En los apndices se aportan descripciones breves acerca de las condiciones
citadas.
FARMACOLOGA DE LA DIABETES
Independientemente de su clasificacin, es claro que en la diabetes se
encuentran dos fenmenos diferentes pero estrechamente relacionados,
dados por los defectos en la secrecin de insulina y/o por los defectos en la
accin perifrica de la misma.
Conviene destacar en este sentido el concepto de Resistencia a la Insulina,
que podra definirse como la situacin en la que los niveles normales o an
altos de insulina producen una repuesta biolgica mucho menor que la que
se hubiera esperado. En los individuos con resistencia a la insulina es muy
frecuente que se produzca hiperinsulinemia de manera compensadora, en
un intento postrero del organismo para mantener niveles normales de
glucosa. La insulina tambin suele producirse cuando comienza a declinar
la funcin de las clulas beta del pncreas a causa de entidades diferentes
de la diabetes. Naturalmente, la terapia farmacolgica de la diabetes
tambin depende de estos aspectos, por lo que puede determinarse la
existencia de dos formas fundamentales de accin:
a) Aumentar la cantidad de insulina disponible, administrndola o
aumentado su secrecin.
b) Modificar la va de sealizacin de la insulina.
Independientemente del tipo de diabetes que tenga el paciente, hay una
considerable prdida de la eficacia de la farmacoterapia si la misma no se
acompaa de cambios importantes en el estilo de vida (prdida de peso,
ejercicio, etc.).
Los frmacos que aumentan la secrecin endgena de insulina o aumentan
la sensibilidad tisular a la misma se conocen genricamente como
Hipoglicemiantes Orales y sern tratados aparte; adems, existe tambin la
posibilidad de impedir o retrasar farmacolgicamente la aparicin de la
diabetes en individuos de alto riesgo. A continuacin se describen los
detalles bsicos de la farmacologa de la Insulina y sus anlogos.
INSULINAS
La insulina es una hormona peptdica secretada por las clulas beta en los
islotes de Langerhans y est formada por dos cadenas peptdicas (A y B),
unidas por dos puentes disulfuro (hay un puente disulfuro interno adicional
en la cadena A), aunque en la molcula original hay un puente peptdico
entre ambas, que es el pptido C (se ha reportado que este pptido podra
tener una funcin biolgica de tipo hormonal). Su funcin bsica es la de
mantener los niveles sricos de glucosa, gracias a la captacin de la misma,
la regulacin del metabolismo hidrocarbonado, lipdico y proteico, e
induccin de cambios trficos.
La accin de la insulina est mediada por unin a sus propios receptores,
que consisten bsicamente en heterotetrmeros glucoprotenicos con
cuatro subunidades (2, 2 ); la unin al receptor genera un cambio
conformacional que permite al ATP interaccionar con residuos de tirosina
especficos, activando as a la tirosina cinasa. Hay al menos cuatro protenas

sustrato (Sustratos que responden a insulina, IRS por sus siglas en

ingls).
Normalmente, la insulina circula en plasma unida a beta-globulinas y
aunque su vida media aparente es solo de unos 10 minutos, sus efectos son
ms duraderos, ya que se fija a sus receptores especficos en las clulas
efectoras.
En la mayora de los tejidos, principalmente hgado y rin, hay capacidad
de metabolizar a la insulina. De un 20% al 50% de la insulina es
metabolizada en el hgado en el primer pasaje. La enzima
metabolizadora es la glutation - insulina - transhidrogenasa que
inactiva la insulina por reduccin de los puentes de disulfuro y separacin
de las dos cadenas polipeptdicas; luego de esto, las cadenas resultantes
pasan al metabolismo habitual de las protenas.
Preparados de Insulina
- Insulina Zinc - cristalina: Tambin llamada regular o de uso habitual;
su accin es bastante rpida (reduccin casi inmediata de la glicemia) y es
la nica que se utiliza por va intravenosa, pues el preparado prcticamente
contiene solo cristales puros de insulina, que son muy solubles en agua
destilada para obtener la solucin requerida. Tambin puede administrarse
por va subcutnea. Su duracin de accin es de unas 6 horas.
- Insulina Zinc - protamina: No es ms que el resultado de la adicin de
una sustancia de baja solubilidad (protamina) a la insulina cristalina,
consiguindose una precipitacin a pH tisular, lo que conlleva una absorcin
relativamente lenta. Sus efectos metablicos se observan claramente a las
6 horas de su administracin y puede durar hasta 36 h.
- Insulina isofnica o NPH (Neutral protamine Hagedorn): Es tambin una
insulina zinc-protamina modificada, que contiene menos protamina que la
anterior y por ello su accin es algo menos duradera (18 - 24 h).
- Insulinas lentas: Se trata de suspensiones de insulina-Zinc, en la que se
cambia el medio en el que se diluyen (acetato en lugar de fosfato). Esto
genera en los tejidos cristales ms grandes de insulina, que deben
disolverse en un proceso bastante lento antes de ser absorbidos. Segn el
tamao de los cristales, se pueden obtener la insulina semilenta (cristales
de 2 micras de dimetro) o la insulina ultralenta (cristales de 10-40
micras de dimetro); si se mezclan en proporcin 30:70, se obtiene la
insulina lenta.
Siempre que presenten alguna secrecin endgena residual de insulina, los
pacientes suelen responder bien a la administracin diaria de dos dosis de
Insulina NPH y de Insulina regular: La primera proveera de un efecto
rpido, mientras que la segunda hara que el efecto fuera duradero.
Dada la diferencia de farmacocintica de los distintos preparados de
insulina y tratando de mimificar la liberacin normal de esta hormona,
usualmente se suelen combinar preparados de accin rpida-corta con
preparados de accin lenta-prolongada. Un ejemplo de la manera de
suministrar el requerimiento diario total de insulina puede ser el siguiente:
- Administrar 2/3 de la dosis total en la maana, unos 30-40 minutos antes
del desayuno (de esta dosis: 2/3 NPH + 1/3 cristalina)

- Administrar el resto de la dosis diaria total (1/3 de la dosis) en la tarde, 3040 minutos antes de la cena (NPH y cristalina a partes iguales)
Administracin Subcutnea de Insulina
La insulina solo puede administrarse parenteralmente, pues se degrada en
el aparato digestivo. La insulina Zinc - cristalina es la nica que se
administra intravenosamente. Los preparados insulnicos de accin
intermedia o prolongada que en realidad no son soluciones sino
suspensiones, nicamente pueden administrarse por va subcutnea. Este
tipo de administracin es susceptible a muy diversos, factores,
algunos de los cuales se citan a continuacin:
- Sitio de inyeccin (absorcin ms rpida en el abdomen).
- Profundidad de la inyeccin (si se llega al tejido muscular, se absorbe ms
rpido, especialmente si el mismo ha estado siendo recientemente a
ejercicio).
- Concentracin de Insulina (se absorbe una fraccin mayor de dosis altas
que de dosis bajas; adems, las dosis altas favorecen un efecto ms largo).
- Aunque la NPH no parece alterar la absorcin de insulina, las mezclas con
soluciones lentas o
ultralentas puede disminuir la actividad de la insulina regular.
- Aplicacin o masaje local (aumentan la absorcin).
Dispensadores de Insulina
Aunque la administracin ambulatoria por va subcutnea y la
administracin hospitalaria por va intravenosa son con mucho las ms
comunes, existen mltiples formas alternativas de administrarlas, como se
muestra en el siguiente listado no exhaustivo:
- Inyectadoras con estabilizadores gua
- Lpices de insulina, que permiten portar la insulina de manera discreta.
El dispensador tiene forma de bolgrafo, en el cual la punta es la aguja a
utilizar.
- Sistemas de inhalacin de (usualmente menos eficaces que otros sistemas
ms convencionales).
- Equipos de infusin subcutnea, que permite la infusin gracias a un
catter implantado (se disminuye el nmero de punciones). Aunque los
dispositivos para administracin continua de
Insulina son costosos, los pacientes con Diabetes Tipo I se beneficiaran
especialmente con ellos.
- Inyecciones por presin de aire
- Bombas de insulina, que conectadas al tejido subcutneo generan
pequeos pulsos de insulina en el da; estas bombas tambin pueden
usarse para administracin de un bolo pre-pandrial de insulina.
Reacciones Adversas de la Insulina
Aunque el uso de insulinas animales favoreca la aparicin de reacciones de
hipersensibilidad, las mismas son muy raras hoy en da con el uso de
insulina humana. De esta manera, la reaccin adversa ms importante de
la insulina en cualquiera de sus preparados es lahipoglicemia, y de hecho
se cree que en promedio los pacientes con diabetes tipo I, tratados

primariamente con insulina, presentan cuando menos uno o dos episodios de

hipoglicemia leve cada semana, con una frecuencia anual de episodios
graves que puede ser de alrededor de 0,19-1,7 episodios por paciente por
ao.
La hipoglicemia puede ser tratada con la administracin oral de
carbohidratos o parenteral de soluciones glucosadas. La hipoglicemia es
ms probable con las insulinas de accin rpida y pueden ser seguidas por
una hiperglicemia de rebote. Debe tomarse en consideracin que las
manifestaciones de hipoglicemia dependen mucho de cada individuo,
especialmente de la edad del mismo.
La hiperglicemia de rebote, conocida tambin como efecto Somogyi, no debe
ser confundida con el fenmeno del amanecer, que es una hiperglicemia
que ocurre por control farmacolgico insuficiente:
La primera se resuelve disminuyendo la dosis de insulina, mientras que la
segunda implica la necesidad de aumentar la dosis de la misma.
ANLOGOS DE LAS INSULINAS
La administracin de insulina humana en cualquiera de sus preparados no
mimifica realmente el efecto de la insulina endgena en individuos sanos,
adems de su farmacocintica, parecida a la de los frmacos
convencionales, hace que se produzca un pico de insulina en unas 3-4
horas despus de la inyeccin subcutnea, favoreciendo la hipoglicemia.
Hasta hace relativamente poco, los nico cambios importantes en los
preparados de insulina se relacionaban bsicamente con su pureza y con la
caracterstica del agente retardante aadido; en la actualidad, esta
situacin ha cambiado, toda vez que las nuevas tcnicas de gentica
molecular han permitido cambiar la estructura nativa de la insulina,
obteniendo anlogos de las mismas que tienen nuevas y deseables
propiedades. Pueden, entonces, definirse los anlogos de la insulina como
molculas obtenidas por modificacin de la molcula humana, lo cual
resulta en cambios fsicoqumicos, biolgicos y farmacodinmicos. Estos
anlogos son bsicamente de dos tipos: De accin corta y de accin
prolongada.
Anlogos rpidos (de accin corta)
Estas insulinas presentan un perfil con un inicio de accin bastante rpido
(10 - 15 min), con un pico que se presenta en 1 - 2 h; la duracin de su
accin oscila entre 3 y 5 h. La principal ventaja es que se pueden
administrar justo antes de la ingesta y permiten flexibilizar los horarios,
mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Al igual que sucede para los preparados de insulinas nativas, los anlogos
de accin corta usualmente deben ser combinados con agentes de accin
ms prolongada para evitar las hiperglicemias antes de la siguiente comida.
- Insulina Lispro: Es el primero de los anlogos rpidos, generado por la
reversin de las posiciones naturales de la prolina B-28 y la lisina B-29, un
cambio que parece no ser reconocido por el sistema inmune. Sin afectar la
capacidad de actuar en el receptor de insulina, este cambio desfavorece la
auto-asociacin de las molculas que suele ocurrir con la insulina regular.
La insulina Lispro muestra una absorcin significativamente ms rpida,
mayores niveles sricos pico y una menor duracin de accin que la

insulina regular. El comienzo de la accin es en unos 15 minutos, con pico a

los 60 minutos u desaparicin del efecto en 2-4 h despus de la
administracin subcutnea.
En comparacin con las mezclas de insulina humana, la insulina Lispro
mejora el control glicrico post-prandial, causa menos hipoglicemia
nocturna y es ms conveniente para administrar cerca de las comidas.
- Insulina Aspart: Se obtiene al cambiar el residuo B28 de prolina por
cido asprtico, lo que lleva a una menor tendencia a la auto-asociacin de
la molcula de insulina. Aparentemente, esta insulina es equivalente a la
humana tanto en su interaccin con el receptor IGF-I, como en sus efectos
metablicos tras administracin intravenosa; tambin parece ser
igualmente segura, as que su principal ventaja sera la de su rpida
absorcin tras administracin subcutnea (mejor control de la glicemia
post-prandial), si bien su duracin de accin de accin puede ser bastante
menor que la de la insulina humana. Se reporta reduccin de 50 % de los
casos de hipoglicemia con este anlogo.
Anlogos lentos (accin prolongada)
- Insulina Glargina: Es un derivado de accin larga que, como otros, ha
sido creada por tecnologa de ADN recombinante, para cambiar el punto
isoelctrico de la molcula. Esto causa una precipitacin en el sitio de
administracin, por lo que ocurre una absorcin sumamente muy lenta, que
permite un perfil de concentraciones plasmticas bajas que no muestra un
pico discernible (se desfavorece la hipoglicemia). De esta manera, el
comienzo de accin de este preparado es relativamente lento (1 - 2 h), pero
la duracin de tal accin puede ser hasta de 24 h. Dado su alto costo, su
indicacin ms lgica es en aquellos pacientes que presenten episodios
frecuentes de hipoglicemia y/o que presenten factores de riesgo
importantes para ello. Este anlogo es el resultado de la elongacin de la
cadena de insulina con dos residuos adicionales de glicina, as como del
reemplazo de la asparragina A21 con glicina.
- Insulinas Aciladas: Para prolongar la accin de la insulina se puede
acoplar la misma a residuos no esterificados de cidos grasos, que se unen
a la albmina (generalmente, la acilacin se produce en la posicin B-29.).
Tomando en cuenta que la albmina presente en el tejido subcutneo
desaparece muy lentamente del mismo, la insulina unida a la misma
tambin habr de pasar muy lentamente al plasma. Anlogos como estos
generalmente desaparecen del sitio de administracin subcutnea
alrededor de un 40 % ms lentamente que la insulina NPH. Dado que la
unin de la insulina no ocurre en los dominios habituales que ligan a otras
drogas, este tipo de preparados no debera presentar interacciones por
desplazamiento. En general, por las caractersticas ya sealadas, las
insulinas aciladas deberan tener un perfil de accin notablemente ms
duradero que el de otros compuestos.
Reacciones Adversas de los anlogos de la Insulina

La principal es tambin la hipoglicemia, aunque se supone que el riesgo de

la misma debe ser menor con el uso de estos agentes.
USO CLNICO DE LA INSULINA Y SUS ANLOGOS
El uso clnico ms evidente es en la diabetes de Tipo I, y en algunos casos
puede administrarse conjuntamente con un hipoglicemiante oral como la
metformina (sobre todo en pacientes obesos). Aunque el tratamiento inicial
debe ser con hipoglicemiantes orales, en la diabetes de tipo II puede usarse
insulina, generalmente en combinacin con los agentes citados. En la
actualidad de cree que gran parte de los pacientes con diabetes de tipo II
terminar requiriendo de suministro de insulina, an si ha respondido bien a
los hipoglicemiantes orales.
Al ocurrir complicaciones agudas graves de la diabetes (coma cetoacidtico
o hiperosmolar osmtico), las mismas deben tratarse con insulina y la
hidratacin adecuada, independientemente del tipo de diabetes del
paciente.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus puede definirse como una alteracin metablica que se
caracteriza por
hiperglicemia crnica junto con alteraciones del metabolismo
hidrocarbonato, proteico y lipdico; seimplican alteraciones en la secrecin
de insulina y/o en la sensibilidad a la accin de la misma.
Clasificacin
La clasificacin de la American Diabetes Asociacin reconoce cuatro tipos
clnicos de diabetes, que son los siguientes:
- Tipo I, determinada por la prdida de clulas beta y el consiguiente
dficit de insulina. Este tipo de diabetes se presenta frecuentemente de
manera aguda, con niveles considerables de glicemia. Este tipo de diabetes
puede considerarse como subdividido en dos subtipos bsicos, el subtipo A
o autoinmune y el B o idioptico, siendo este ltimo la forma ms comn de
diabetes tipo 1 (90 % del total, aproximadamente). El paciente con
Diabetes Tipo I suele presentar la clnica clsica generada por la
insulinopenia y la hiperglicemia: Poliuria, polidipsia, polifagia, prdida de
peso y tendencia a la cetosis si no se instaura tratamiento con insulina
exgena.
- Tipo II, que es el ms comn (hasta 90 % de todos los casos de diabetes)
y resulta de un progresivo defecto secretor de insulina enmarcado en un
cuadro de resistencia a la misma. Este tipo de diabetes es insidioso y puede
descubrirse con frecuencia solo por el desarrollo de las complicaciones, a
menos que un individuo se controle mdicamente con la frecuencia
adecuada. Aunque se les de el mismo diagnstico, los pacientes con
diabetes tipo II pueden ser muy diferentes entre si, tal y como puede ocurrir
con el sndrome metablico (apndice III). El predominio del defecto de
secrecin o de sensibilidad a insulina no cambian el diagnstico, pero tiene
implicaciones teraputicas notables.

- Diabetes Gestacional, se trata de una alteracin del metabolismo que

se asocia particularmente al embarazo y se describe someramente en el
apndice II
- Otros Tipos, como por ejemplo los derivados de defectos genticos de la
funcin de las clulas beta o de la accin de la insulina, los causados por
trastornos que alteren la funcin pancretica como la fibrosis quistica, y
ciertos casos ms raros que son inducidos por sustancias qumicas diversas
(corticoides, Beta-Bloqueantes, tiazidas, etc.).
Ningn tratamiento hasta ahora ha logrado la verdadera preservacin de
las clulas beta del pncreas.
Diagnstico
Los criterios bsicos del diagnstico de la diabetes son los siguientes:
- Manifestaciones clnicas de la enfermedad (poliuria, polidipsia, prdida
inexplicable de peso) con toma causal de glucosa plasmtica de al menos
200 mg/dl (11,1 mmol/l), o
- Niveles plasmticos de glucosa de al menos 126 mg/dl (7 mmol/l) luego de
un ayuno de al menos ocho horas, o
- Niveles plasmticos de glucosa que alcancen al menos los 200 mg/dl (11,1
mmol/l) durante una prueba de tolerancia (consumo previo de 75 gramos
de glucosa, seguido de determinaciones plasmticas secuenciales de la
misma).
Estos criterios, que son ms estrictos que los anteriormente considerados,
han llevado a un aumento de la frecuencia poblacional de diabetes.
Complicaciones
Entre las condiciones (complicaciones) cuyo riesgo es aumentado por la
diabetes se encuentran las cardiopatas (hipertensin, insuficiencia
cardaca, etc.), las dislipidemias, las nefropatas, la retinopata y la
neuropata autonmica (principal causa de lceras y hasta de amputacin).
En general, estas complicaciones dependen de la glicacin de diversas
molculas de las paredes
Celulares; estos productos forman enlaces cruzados con el colgeno,
aumentan do la rigidez vascular.
Control
Dado que la diabetes evoluciona an si se administra la farmacoterapia
adecuada, los pacientes con esta enfermedad deben ser monitorizados con
frecuencia y muchas veces pueden requerir de cambio de tratamiento o del
uso de combinaciones.
La mejor manera de comprobar el control de la glicemia es el de la
determinacin, al menos dos veces al ao, de la hemoglobina glicosilada,
que comprende una serie de componentes hemoglobnicos estables que
son derivados de manera no-enzimtica cuando la hemoglobina interacta
con altas concentraciones de glucosa. En personas no diabticas o en
pacientes diabticos muy bien controlados, los niveles de hemoglobina
glicosilada siempre deben ser menores de 7 %.

SNDROME METABLICO
El Sndrome Metablico es causado por una combinacin de factores
hereditarios y del medio ambiente y a pesar de que su patognesis no ha
sido dilucidada, se propone que la insulino - resistencia y la
hiperinsulinemia presentan asociacin con la presencia y evolucin de
patologas como la diabetes tipo2, la hipertensin, la hiperlipidemia y la
ateroesclerosis, entre otros. Esta asociacin ha sido reportada ya en
numerosas ocasiones y de all la importancia que se le ha dado
ltimamente a su diagnstico. Aunque se sigue considerando a la
resistencia a la insulina como el factor ms importante en el Sndrome
Metablico, otros factores se han involucrado ms recientemente, como por
ejemplo la obesidad.
La frecuencia del Sndrome Metablico puede ser de 20 a 30 %, lo cual se
cumple para casi todas las poblaciones consideradas, incluyendo la
venezolana. El diagnstico de Sndrome Metablico depende de los
parmetros diagnsticos que sean considerados, que en general incluyan al
menos tres de los siguientes:
1. Obesidad abdominal (> 102 cm en los hombres y > 88 cm en las
mujeres)
2. Hipertensin arterial (> 130/85 mm Hg)
3. Triglicridos elevados (> 150 mg/dL)
4. HDL - colesterol bajo (< 40 mg/dL en los hombres y < 50 mg/dL en las
mujeres)
5. Hiperglicemia en ayunas (> 110 mg/dL).

HipoglicemiantesOrales
Aunquemuchosterminanacostumbrndosealmismo,eltratamientoparenteralconinsulinano
esnuncaagradableparalospacientesydeestamaneranosolosecuentaconagentesorales
paraeltratamientodeladiabetes,sinoquetambinhaymuchasotrasalternativasqueestnen
estudiohoyenda(inclusoenfaseIII).Ellonoobstante,paraefectosprcticosenlaactualidad
sedisponede5gruposbsicosdefrmacosoralesquepodranconsiderarsecomo
representantesdetresdiferentesmecanismosdeaccin:
Secretagogos
Insulinosensibilizadores
InhibidoresdelaAlfaGlucosidasa
SECRETAGOGOS

Aunquehastahacerelativamentepocotiempo,estegrupodefrmacosincluasolamentealas
sulfonilureas,hoyendasecuentaconotrosagentescomosonlasmetiglinidas.Engeneral,
estosfrmacossoloserndeutilidadenlospacientesquemantenganciertogradode
produccinendgenadeinsulina,cuyasecrecinestimulan.
Dadatalestimulacindelaliberacindeinsulina,lareaccinadversamsfrecuentedelos
secretagogosengeneraleslahipoglicemia,delaquedebeadvertirsealpacienteysobrelacual
debedrseleinformacin.
Sulfonilureas
Engeneral,estasdrogasactangraciasasuinteraccinconunaprotenareguladoraespecfica
delaclulabetapancretica,quesueleserconocidaconelnombredereceptorSU(por
SulfonilUreas);estogeneraelcierredecanalesdepotasiodependientesdeATP,llevandoala
despolarizacindelamembrana,laentradadecalcioporcanalesvoltajedependientesy,
finalmente,alasecrecindeinsulina.
Estosagentesposeenaspectosestructuralescomunes(verfigura)yentreellosestnlos
siguientes:
clorpropamida,tolbutamida,acetohexamidaytolazamida,consideradoscomodeprimera
generacin,mientrasquelosdesegundageneracinseranlaglibenclamida(frecuentemente
consideradacomopatrn),lagliclazida,laglimepirida,laglipentida,laglipizidayla
gliquidona.Losagentesdesegundageneracintienenpotenciasimilar(dosishabituales
semejantes)ytodospuedenreducirlosnivelesdeHbA 1centre1,5y2puntos).
Seconsiderandeeleccinparaeltratamientoinicialdemonoterapiadelospacientescon
DiabetestipoIIsinsobrepesooenaquellosqueteniendosobrepesoseanintolerantesala
metformina.Existenpreparadosdeliberacinprolongada.Estosagentesysus
metabolitossonexcretadosengradovariableporelrinporloquehayquetenercautelaal
usarlosenpacientesconinsuficienciarenal.
Comoyasehaindicadoparalossecretagogosengeneral,lahipoglicemiaeslareaccin
adversamsimportante,queparecesermsfrecuenteconelusodegliburida(seuneal
receptorSUdemaneramsprolongada).
Puedepresentarsegananciadepeso,quetambinesmscomnconlagliburida,posiblemente
enrelacinconsucapacidaddegenerarhipoglicemia.
Aunquelosdatosdisponiblesparecendemostrarlocontrario,enlaactualidadsedebatesobrela
posibilidaddequelassulfonilureaspuedanaumentarelriesgodeenfermedadmiocrdicayde
prdidadeclulasbeta.
Metiglinidas
Lossecretagogosdeaccinrpidaoglinidas,larepaglinidaylanateglinidanotienenrelacin
qumicaconlassulfonilureasy,dehecho,tampocoguardanmucharelacinentres.Su
principaldiferencia(yventaja)conrespectoalassulfonilureasessurapidezdeaccin(que
permitesuconsumoconcomitanteconlascomidasynohorasantes),ascomoladuracindela
misma(usualmentenomsallde6horas).Lanateglinidaesalgomenoseficazquela
repaglinida,lacualtienenunefectoclnicocomparableconeldelassulfonilureas.
Lasglinidasparecenasociarseaunriesgoligeramentemenordehipoglicemiaquelas
sulfonilureas,yaunmejorcontroldelahiperglicemiaposprandrialydelaumentodepeso.El
gemfibrozilaumentalavidamediadelarepaglinida.
INSULINOSENSIBILIZADORES

Elusodeestetipodefrmacosebasaenlapremisadequeelpacientemantieneanuna
produccinbasaldeinsulina,quepuedeestarreduciday/oantecuyaaccinlostejidospueden
presentarresistencia.Deestamanera,losinsulinosensibilizadoresfavoreceranlaaccindela
insulinaendgenayporellonosuelenasociarseahipoglicemia.
Losgruposprincipalesdeinsulinosensibilizadoressonlasbiguanidasylastiazolidinadionas.
Algunosprefierenconsiderarloscomoeuglicemiantesantesquecomohipoglicemiantes
propiamentedichos.
Biguanidas
Enrealidad,lanicabiguanidautilizadaenlaactualidadcomohipoglicemianteesla
metformina,aunqueexistenohanexistidootras,comolabuforminaylafenformina,quese
hanretiradodelmercadoporsutoxicidad,yaqueseasociabaaunaexcesivafrecuenciade
acidosislctica.Elriesgodeacidosislcticaconmetformina,sirealmenteexiste,serade10a
20vecesmenoryaparentementesoloenindividuosconunapredisposicinpreviaalamisma
(insuficienciacardacacongestiva,renaloheptica,porejemplo,casosenlosquese
contraindicaralametformina).
Apartedeestosdetalles,puedeconsiderarsealametforminacomotratamientodeeleccin
inicialparalamayoradelospacientesconDiabetesmellitustipoII,sobretodosihay
obesidadconcomitante.Suprincipalmecanismodeaccinpareceserladisminucindela
neoglucognesishepticay,demaneraperifrica,elaumentodelacaptacinmuscularde
glucosa(quizspartedeestosefectosserelacionenconsuaccinsobrelaAMPK,adenosine
monophosphateactivatedproteinkinase).
Adiferenciadelassulfonilureas,noseasociaaaumentodepesoydehechosehallegadoa
asociarconligerasprdidasdelmismo,ascomoaciertasmodificacionesfavorablesdelperfil
lipdico,loqueconduceaunareduccindeloseventoscardiovasculares.Laeficaciadela
metforminaparecesersimilaraladelassulfonilureas,conunadisminucindelaHbA1c
ubicadaentreentre1,5y2puntos.
Laprincipalreaccinadversadelametforminaeslaintoleranciagastrointestinal(nuseas,
dolorabdominal,diarrea),quepuedepresentarsehastaenunterciodelospacientesdemanera
dosisdependiente.Esteproblemaseminimizatitulandoconlentitudladosisadministradaal
pacienteoconelusodepresentacionesdeliberacinprolongada;enalgunospacientesestas
manifestacionessuelenmejorarmuchotrasunosmesesdetratamiento.
Tiazolidinadionas(Glitazonas)
Aunquelatroglitazonaseretirdelmercadodebidoasutoxicidadheptica,hayotros
compuestosdeestegrupo,quesonlarosiglitazonaylapioglitazona(sonmenostxicos,pero
anas,debenestarcontraindicadosenlospacientesquepresentenehepatopatas).Estos
agentesseunenalosreceptoresnuclearesdeactivacindeproliferacinperoxisomalgamma
(PPAR),afectandolaregulacin
genticaensusclulasblanco,dentrodelascualesparecenestarparticularmenteinvolucrados
losadipocitos,reduciendoloscidosgrasoslibreshastaenun40%,loquellevaaunamucho
menorresistenciaalainsulinayaunamejoraccindelamismasobreeltejidomuscular.Esta
reduccindecidosgrasoslibrestambincontribuyealamejoradelasclulasbeta
pancreticacuyafuncinpuedeaumentarhastaen60%.
UnefectoadicionaldeimportanciaeseldequesehaobservadounaumentodelHDL
colesterolenpacientesdiabticosqueconsumentiazolidinadionas.Laeficaciadelas
tiazolidinadionasescomparablealadelassulfonilureasyaladelametformina,quizs
ligeramentemenorqueladelasmismas.

Inhibidoresdelasalfaglucosidasas
Laacarbosayelmiglitolsonlosagentesdisponiblesenestegrupoyambossoncapacesde
reducirsignificativamentelosnivelesdeglucosapostprandialgraciasaquesoncapacesde
inhibirlaunindelosoligosacridosalaenzimaalfaglucosidasaintestinal,lacualse
encuentraenelbordeencepillodelintestinodelgado.Estainhibicinllevaaquelos
oligosacridosnoseandegradadosamonosacridos,impidiendoassuabsorcin.Bsicamente
disminuyenlaglicemiaposprandial,sinproduciraumentodepesonihipoglicemia,enotras
palabras,suefectoserelacionamsdirectamenteconlaglucosaexgena,conmuypoca
alteracintericadelasfuentesendgenascomolosonlaneoglucognesisylaglucogenolisis.
Sonmenoseficacesqueotrosagentesorales(reducenlaHbA1cen0,51puntos),porloque
suelenusarsemscomopartedecombinacionesdefrmacosocuandootroshipoglicemiantes
oralesdemayoreficaciaestncontraindicados.
Lasreaccionesadversasnosongraves,perosmuymolestasparaelpaciente,yaqueelefecto
osmticoenlaluzintestinaldeloscarbohidratosnoabsorbidosgeneranflatulencia,dolor
abdominalydiarrea,alosquetambincontribuyeelmetabolismobacteriano.Aligualque
ocurreconlametformina,lasmanifestacionesgastrointestinalesdelospacientesmejoran
muchotrasalgntiempodetratamiento.
COMBINACIONESDEHIPOGLICEMIANTESORALES
Sisehaindicadoaunpacientealfrmacoadecuadoalasdosisadecuadasyanpersisteun
controlglicricodeficiente,puedeconsiderarseaadirunsegundohipoglicemiantecon
diferentemecanismodeaccin,buscandosinergismoentrelosmismos.Laasociacinms
comn,eficazybarataeslademetforminayunasulfonilureayaunquelalgicaindicaraun
beneficiosemejantedelacombinacindemetforminaconunatiazolidinadiona,nosedispone
deestudiosalargoplazoquelodemuestren.
Lacombinacindetreshipoglicemiantesoralesesrealmenteexcepcionalyseprefiereentodo
casocombinarunhipoglicemiantecomolametforminaconinsulina,preferiblementealgntipo
queseadeaccinintermedia,comolaNPH,generalmenteendosisnocturnas.Siestapautano
funciona,sedebepasaraladedosismltiples,manteniendolametforminatodoeltiempoque
sepueda.
Enalgunosreportesseharecomendadousarlacombinacindemetforminayunasulfonilurea
comotratamientoprimario.
USOCLNICODELOSHIPOGLICEMIANTESORALES
Elprincipalusoclnicodeloshipoglicemiantesoralesessimplementeeltratamientodela
diabetesdeTipoII,bienseaqueseusencomomonoterapiaoencombinacin(conotro
hipoglicemianteoraloconinsulina).Tambinsehapropugnadosuusoencasosdepre
diabetes(anormalidadpatentedelatoleranciaalaglucosaoral),conelobjetivodepreveniro
almenosretrasarlaaparicindediabetesfrancaenestospacientes;dehechociertas
investigacionesavalanestahiptesis.
Tambinsehallegadoarecomendarlautilizacindehipoglicemiantesorales
(especficamentedemetformina)enpacientesquepresentanSndromeMetablico,perosobre
esteparticularanexistemuchacontroversia.

Sielpacientenohacecambiosdeestilodevida,esmuyprobablequenoselogreelefecto
deseadoalutilizarloshipoglicemiantesorales(odelainsulina).

UsodeIncretinas
Lasincretinassonsustanciasdecarcterhormonal,queincluyenalpptidosimilaralglucagon
(GLP1)yalpptidoinhibitoriogstrico(GIP),puedenpotenciarlasecrecindeinsulina
dependientedeglucosaysehacomprobadoesteefectoenhumanos,aunqueannoseha
logradolaobtencindeunamolculaquesealosuficientementeestableparasuuso,pues
tantoelGLP1comoelGIPsonrpidamentedegradadosporlaenzimadipeptidilpeptidasaIV.
Naturalmente,aquellosfrmacosquepuedangenerarlainhibicin,competitivaono,deesta
enzimadegradatoriapodransertambindeutilidad,yaquesuusopermitiraelaumentodela
accindelasincretinasendgenas.