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________ARTRITIS REUMOATOIDE
(AR)________
UNA MIRADA A SU FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSTICO Y PAPEL
FUNDAMENTAL DE LAS CITOCINAS.
______________________________________________________________
RESUMEN
La Artritis Reumatoide (comnmente definida como AR), es una
enfermedad que data desde hace muchos aos segn estudios realizados
en restos humanos fosilizados de hace mas de 6000 aos, aunque es una
patologa crnica y multisistemica de carcter idioptico, se toma en
cuenta que su inicio puede ser de carcter multifactorial en los que
pueden intervenir elementos (ambientales, genticos, endocrinos e
inmunolgicos) haciendo que este ultimo reconozca lo propio como si
fuese un antgeno; esta artropata es la ms comn de todas, causando
dolor, hinchazn y/o deformacin de la articulacin, aunque la AR puede
afectar distintas articulaciones, las que se encuentran comprometidas
ms frecuentemente son las articulaciones perfiericas (manos y pies),
limitando la movilidad y funcionalidad de las mismas.
La enfermedad se desarrolla en base a la formacin de un tejido tipo
pannus, resultante de la erosion del hueso (dao articular) en la que
interactan de factores tales como la produccin de citocinas, expresin
de molculas de adhesin entre otros, adems este sndrome se puede
diagnosticar apoyndose en criterios de identificacin para Artritis
Reumatoide Crnica, aunque la ausencia de alguno de estos criterios no
exime la presencia de la patologia, para esto existen varias pruebas
confirmatorias de laboratorio que ponen en manifiesto su presencia ya
que esta enfermedad cursa con ttulos altos de Factor Reumatoide (FR) y
es posible su deteccin en suero. Tecnicas, tratamiento y modelos
animales son algunos de las muchas investigaciones realizadas alrededor
de esta enfermedad, que incluso no solo se limita al dao de
articulaciones, pues puede convertirse en una enfermedad sistmica si su
control no se aplica de manera precoz.
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ABSTRACT
Rheumatoid Arthritis (commonly defined as RA) is a disease that dates back many
years according to studies in fossilized human remains of more than 6000 years
ago, although it is a chronic, multisystemic pathology of idiopathic nature is taken
into account your onset may be multifactorial in nature which may be involved
(environmental, genetic, endocrine and immunological) elements causing the latter
to recognize it as if it were itself an antigen; This arthropathy is the most common
of all, causing pain, swelling and / or deformation of the joint, although RA can
affect other joints, which are most frequently involved are the perfiericas joints
(hands and feet), limiting mobility and functionality thereof.
The disease develops on the basis of the formation of a pannus tissue type,
resulting from the erosion of the bone (joint damage) in the interacting factors such
as cytokine production, expression of adhesion molecules among others, and this
syndrome can diagnose relying on identification criteria for rheumatoid arthritis
Chronic, although the absence of any of these criteria does not exempt the
presence of pathology, for this there are several confirmatory laboratory tests that
put a manifest their presence since this disease causes high titers Rheumatoid
Factor and possible detection in serum. Techniques, treatment and animal models
are some of the many investigations about this disease, including not only limited
to joint damage, as it can become a systemic disease control if not applied early.
Keywords: rheumatoid arthritis, pathogenesis, sinoviocitis diagnosis.
_____________________________________________________________________
INTRODUCCION
La AR siendo una patologa antigua
segn investigaciones previas 3, se
relaciona
directamente
con
una
incidencia poblacional aproximada del
1 al 3%, este sndrome de carcter
autoinmune afecta en mayor medida
a mujeres con relacin a los hombres,
y en el 30% de los casos puede llegar
discapacitante reduciendo su normal
RESEA HISTORICA
Al analizar en la actualidad como
surgieron
algunas
enfermedades
reumticas resulta ser una tarea
complicada. El primer caso de AR no
posee una fecha exacta de aparicin,
puesto que resulta difcil y casi
imposible encontrar material antiguo
donde se hallen respuestas del Cmo
se pudo haber originado la Artritis
Reumatoide,
ya
que
la
espondiloartritis y la osteoartritis son
tan antiguas como la poca de los
dinosaurios4, adems se debe tener
en cuenta que en estadios iniciales la
enfermedad tiende a ser asintomtica
no dejando huella a nivel oseo siendo
sus
lesiones
predominantemente
sinoviales.8.
Los individuos que observaron la
aparicin de los sntomas en estas
enfermedades asociaron los trminos:
dolor e inflamacin descritas por
Figura 2
Cristo aparecindosele a San Pedro.
Realce de la mano derecha donde se
aprecian las deformidades de la mano que
sugiere una AR.
Figura
1.
Autoretrato Pablo
Rubens,
deformidades de la mano (AR).
posibles
Figura 3
Portaretrato de Sixtiu.
observa
el
reumatismo
nodular
y
el
compromiso
de
las articulaciones
metacarpofalangicas
Se
interfalangicas
mediado
principalmente
por
la
liberacin de
mediadores solubles en
su
gran
mayora
citocinas pero tambin
factores de crecimiento y
quimiocinas, cuyo efecto
final es el dao del
Figura 4
proximales,
caractersticas
de la Artritis
Reumatoide.
FISIOPATOLOGIA DE LA
ARTRITIS REUMATOIDE (AR)
La artritis reumatoide (AR) es una
enfermedad inflamatoria crnica de
etiologa
autoinmunitaria,
que
sobresale por una inflamacin de la
sinovial y el dao progresivo del
cartlago articular y del hueso, con
ciertas
alteraciones
morfolgicas,
dolor y la posterior limitacin
funcional. El proceso inflamatorio esta
El Nacimiento de Venus El
gran maestro Boticelli pinto a una joven de
dieciseis aos (Simonneta Vespuc) donde se
observan rasgos de AR en las manos
Figura 5
Los Donadores. Pintada entre 1525 y 1530.
Pintado por Jan Gossaert; se observan rasgos
que semejan AR.
en
su
funcin
de
clulas
presentadoras de antgeno (APC), y
de activacin de los fibroblastos
mediante la secrecin de TNF- y
linfotoxina Beta. Ademas, se forman
folculos linfoides en el tejido sinovial,
lo que puede afirmar que el proceso
de presentacin de antgenos tiene
lugar localmente. Mientras que en
otros pacientes los LB, se distribuyen
en agregados o difusamente. Por
ultimo, se produce una activacin e
hiperplasia de los mastocitos a nivel
articular.
El
tejido
pannus
o
inflamatorio adquiere la capacidad de
invadir y destruir el cartlago articular
adyacente. La activacin de los
osteoclastos del hueso periarticular
conduce la resorcin y se forman las
erosiones oseas caractersticas de la
enfermedad. La funcin de las clulas
T CD4+ reguladoras esta muy
disminuida, lo que contribuye al
desequilibrio entre los brazo efector y
regulador de la inmunidad.
La angiognesis se refiere a la
formacin de nuevos capilares o
neovacularizacion a partir de vasos
preexistente, a diferencia de la
vasculogenesis
o
formacin
de
capilares de novo a partir de clulas
precursoras
endoteliales.
La
angiognesis es un proceso precoz y
critico en la fisiopatologa de la AR,
que depende de la activacin, la
migracin y la proliferacin de clulas
endoteliales, con un papel importante
de la IL-17.
La AR tambin puede llegar a afectar
otros rganos o sistemas, induciendo
inflamacin y fibrosis, arteroesclerosis
precoz o manifestaiones sstemica,
como astenia marcada, anemia y
osteoporosis, causa importante de
comorbilidad y mortalidad en estos
pacientes.
Las citocinas proinflamatorias actuan
como
molculas
efectoras
fundamentales; el TNF- Y LA IL 1
son los principales componentes del
FACTORES DE PRONOSTICO EN
LA ARTRITIS REUMATOIDE (AR)
El Diagnostico de AR en las fases
iniciales e incluso en las fases previas
a la enfermedad, es cada vez mas
comun en la practica clnica, por lo
cual es de suma importancia aquellos
factores ambientales potencialmente
modificables, que permitan prevenir la
aparicin de la misma o mejorar el
curso clinico y asi evitar el dao
articular.5-6
Los factores etiolgicos de la AR son
poco conocidos, pero se ha avanzado
mucho
en
el
estudio
de
los
mecanismos que intervienen en su
fisiopatologa.10 Cada vez queda mas
claro que en la patognesis de
multiples enfermedades autoinmunes,
y, en particular, en la artritis
reumatoide (AR), participan diversos
factores modificables (ambientales) y
factores no modificables (genticos),
lo cuales interactuan, en ocasiones de
forma
sumatoria
para
luego
desarrollar a enfermedad.10
El diagnostico preliminar de un
paciente con poliartritis inflamatoria
es es el de artritis indiferenciada, ya
que menos de la mitad cumplen los
criterios de AR del Colegio Americano
de Reumatologia (ACR, siglas de su
nombre en Ingles, American College of
Rheumatology). Una vez se reconoce
la presencia de artritis inflamatoria se
descartan de otros diagnostico de
artritis ( lupus, artritis psoriasica,
espondiloartritis,
entre
otros)
y
finalmente
se valora el riesgo de
desarrollar artritis persistente y/o
erosiva, considerndose pacientes con
AR temprana aquellos con poliartritis
simtrica y persistente asociada a
presencia en sangre de factor
anticuerpos
El FR corresponde a un conjunto de
anticuerpos,
entre
ellos
los
anticuerpos 19s, IgM, IgG e IgA) y se
detecta en la sangre en un 80% de los
casos de AR.
Nefelometra
El fundamento de esta tcnica es que
las partculas en suspensin
son
capaces de dispersas la radiacin
luminosa que incida sobre el medio. El
nefelmetro es capaz de medir el
aumento de la intensidad de la
dispercion de la luz al aumentr la
aglutincion de complejos inmunes
formados entre el factor reumatoide y
las IgG. Mediante nefelometra laser;
el factor reumatoide detectado es de
tipo IgG e IgM. Sus principalesventajas
frente a otras tcnicas son que puede
realizarse de
forma rpida y
automatizada,
y
que
puede
cuantificarse y hacerse calibraciones
estandarizadas
segn
referencias
internacionales, ya que es una tcnica
muy reproducible.3
Radioinmunoanalisis
Se trata de una tcnica muy sensible,
en la que IgG marcadas con yodo
radioactivo son utilizadas para la
deteccin del FR, la ata sensibilidad
de la tcnica hace que preocupe el
hallazgo
de
numerosos
falsos
positivos, para lo cual la pureza del
antgeno es fundamental, por ellos los
avanzados conocimientos genticos
acuales han contribuido a mejorar
espectacularmente la especificidad de
esta
tcnica
al
permitir
la
reproduccin de antgenos puros por
bacterias gracias a la ingeniera
gentica.
Mediante
radioinmunoanlisis,
los
factores reumatoides detectados son
IgM, IgG, IgA e IgE3.
Enzimoinmunoanalisis
(ELISA)
Tanto esta tcnica como la anterior
son tremendamente sensibles para la
deteccin de FR, y, en la actualidad
son
usadas
principalmente
en
investigacin. Para la deteccin de FR
con esta tcnica se san ELISA tipo
sndwich
determinndose
la
presencia del FR mediante un
anticuerpo secundario unido a una
enzima
(fosfatasa
alcalina
o
peroxidasa) que al actuar sobre una
sustancia cromgena origina un
cambio de color proporcional a la
concentracin de FR en la muestra. Se
detectan isotipos IgG, Igm, IgA, e
IgE.3
Otras tcnicas
La
determinacin
de
factor
reumatoide por otras tcnicas, como
inmunofluorescencia, inmunoblotting
o contrainmunoelectroforesis no se
suele
realizar
por
su
mala
reproducibilidad
y
por
resultar
tcnicas laboriosas.3
La
AR
generalmente
necesita
tratamiento de por vida en el que se
adiciona medicamentos, fisioterapia,
ejercicio, educacin y posiblemente
ciruga. El tratamiento agresivo y
sobretodo oportuno puede retardar la
destruccin de la articulacin. El
diagnostico precoz es el factor de
pronostico mas importante. Es por
esta situacin que cada vez existen
mas consultas programadas para
atender a las artritis de comienzo
temprano. Se ha demostrado que los
pacienes referidos a una consulta de
Reumatologia durante el primer ao
desde el inicio de los sntomas,
mantiene una capacidad funcional
mejor que los remitidos de manera
tardia. Tambien se ha demostrado que
los pacientes enfermos no tratados de
forma especifica tienen una mayor
discapacidad, y que a duracin de a
enfermedad
es
el
factor
mas
importante que se correlaciona con
las lesiones radiolgicas. Asi se han
observado erosiones en un 37% de
pacientes con artritis de inicio de 3 a
4 meses de evolucin, alcanzando el
91% en los pacientes diagnosticados a
los 36 meses.
Y en un estudio de cohortes publicado
recientemente por Sokka se pone de
manifiesto que existe una menor
discapacidad funcional cuando se
inicia el tratamiento de forma precoz.
De esta manera para establecer un
diagnostico y tratamiento temprano
de esta enfermedad ser necesario
consensuar
por
parte
de
los
reumatlogos,
los
criterios
de
diagnostico precoz de la artritis
reumatoide,
asi
como
tambin
conformar programas de difusin y
divulgacin social en el conocimiento
de
la
semiologa
y
patologa
reumatolgica en la Atencin Primaria,
con el fin de sensibilizar al mximo y
colaborar con los profesionales de la
salud en la asistencia primaria en el
estudio, diagnostico, y tratamiento
precoz de sndrome clnico artritis de
inicio En el caso de artritis
reumatoide,
los
criterios
de
clasificacin de la ACR de 1987, no
permiten establecer, por su baja
sensibilidad un diagnostico de inicio
de la enfermedad, es por ello que se
han estudiado muchos factores de
inicio en reacion ala pronostico de la
enfermedad, y es probable que la
combinacin de ellos puedan ayudar a
intuirlo. (Tabla 1), pudiendo afirmar,
en funcin de diversos estudios que
entre el 70 80 % de pacientes, es
decir aproximadamente 3 de cada 4
pueden llegar a ser identificados como
mal de pronostico.2
NUEVAS
RELEVANTES
PATOGENIADE
REUMATOIDE
CITOCINAS
EN
LA
LA
ARTRITIS
INTERLEUCINA 18
CITOCINAS Y RECEPTORES
DE CITOCINAS EXPRESADAS
EN LOS TEJIDOS DE LA
ARTICULACION
La secrecin de citocinas constituye
un mecanismo fundamental en la
modulacin
de
la
respuesta
inmunolgica. El patrn de secrecion
de estas molculas determina el tipo
de respuesta inmunolgica que se
confrontara
con
un
antgeno
INTERLEUCINA 23
Pertenece a la familia de las IL-6/ IL-12
promoviendo efectos proinflamatorios
y
respuestas
inflamatorias
sinrgicamente con la IL-12. La IL-23
es uno de los factores esenciales para
la supervivencia y/o expansin de los
linfocitos Th17, que producen IL-17,
IL-17F, IL-6, IL-22, TNF- alfa y GM-CSF
(Factores estimuladores de colonias
granulocitos y macrfagos). Por otra
parte, la IL-23 induce la secrecin de
IL-17 por clulas No-t. La interaccin
entre la IL-23 y la IL-17 desempea un
papel fundamental en la inflamacin
autoinmunitaria sinovial en las fases
precoces de la AR, asi como en la fase
destructiva de la AR, promoviendo la
osteoclastogenesis. Este ultimo efecto
se debe, a su vez a la induccin de la
expresin del activador incremento de
la secrecin de TNF- alfa y las
quimiocinas CCL1 y CXCL5, que
contribuyen
al reclutamiento de
neutrfilos.
La IL-23 induce la expresin
de
ciclooxigenasa 2, que induce a su vez
la produccin de IL-23 y bloquenado
el IL-12/ IFN- y.
La IL-23 y la IL-17 parecen activar
directamente una subpoblacion de
CD, monocitos y macrfagos a
producir mediadores proinflamatorios,
como TNF- alfa Oil-1B, o IL-6 que
incrementa
la
produccin
de
quimiocinas CXCL1 y CXCL8 por los
neutrfilos
y
del
activador
de
granulocitos CCL4 e IL-1 e IL-6 por los
eosinofilos. Tambien se ha descrito
que este eje regula el aumento de la
produccin
MMP9 y favorece la
angiognesis, pero disminuye la
infiltracin por Linfocitos T CD8+.
Ademas el eje IL-23/IL-17 ejerce un
control de retroalimentacin positiva
sobre su propia produccin en los
fibroblastos sinovales, perpetuando la
inflamacin sinovial en la AR.
Los
inductores
naturales
de
produccin
de
IL-23
son
las
infecciones bacterianas y algunos
virus, si bien pueden modularse por
las
respuestas
inmunolgicas
adaptativas. Su produccin esta
finalmente
regulada
por
combinaciones de citocinas
(dosis
bajas de TGF-B junto con IL-6 e IL-21)
incrementan a expresin del receptor
de IL-23 (IL-23R) y favorece la
diferenciacin Th17, mientras que las
dosis altas de TGF-B inhiben la
expresin de IL-23R. La IL-23 no es
necesaria para el desarrollo inicial de
una respuesta Th17, pero amplia o
estabiliza el fenotipo Th17. La il-23
estimula la produccin de IL-1B y TNFalfa a travez de su subunidad p19 en
sinoviocitos,
que
se
encuentra
sobreexpresada en la AR. La IL-23
induce adems la osteoclastogenesis
por dos vas independientes: actuando
directamente
sobre
precursores
mieloides induciendo la expresin de
RANK (RANKL) por los osteoblastos.
Se ha descrito un incremento de IL-17
e IL-23p19 ARN y de as protenas en el
LS, suero y tejido sinovial de
pacientes con AR, estando ambos
ausentes en pacientes sanos o con
artrosis. Las concentraciones son
mayores en los pacientes con
erosiones oseas. La IL-23 se ha
correlacionado con el numero de
articulaciones
inflamadas,
la
puntuacin
DAS28 y los niveles
sricos de IL-17. 10
INTERLEUCINA 27
INTERLEUCINA 32
La
IL-32
es
una
citosina
proinflamatoria con seis isoformas,
inicialmente denomianda transcrito
NK4 y en linfocitos T activados. El
receptor
de
la
IL-32
ES
LA
PROTEINASA-3 (PR3) y el IFN-y
producido por estas clulas es un
potnte inductor de la actividad PR3.
Posteriormente se observo que las
clulas epiteliales son una fuente muy
importante de IL-32. Los sinoviocitos
su
expresin
de
ARNm
fue
especficamente
alta
en
AR
comparada
con
otros
procesos
inflamatorios
articulares,
lo
que
appoya un paple fisiopatolgico de
esta citocina en la AR. Hay evidencias
directas de la implicacin de la IL-32
en la fisiopatologa de la AR. La IL-32
se expresa en la membrana sinovial
de biopsias de pacientes con AR y se
INTERLEUCINA 35
La
IL-35
es
una
citosina
heterodimerica perteneciente a la
familia de la IL-12 compuesta por las
subunidades EBI3 (gen 3 inducido por
el virus de Epstein Barr) e IL-12p35.
Se conoce poco sobre su actividad
biolgica. Se produce en linfocitos
TCD4+ reguladores (Treg) y se ha
demostrado que induce la expansin
de las Treg y la secrecin de IL-10,
siendo necesaria para alcanzar la
mxima funcin supresora de estas.
Asimismo, se ha demostrado que la IL35 capaz de inhibir la actividad de los
linfocitos Th17 in vitro, lo qu el hace
candidato interesante como diana
teraputica. En modelos murinos, la il
-35 suprimio eficazmente la artritis
inducida por colgeno a travs de la
supresin de la produccin de IL-17,
si ben incremento la sntesis de IFN-y.
La expresin ectpica de IL-35
confiere capacidad reguladora a los
linfocitos T vrgenes, mientras que la
IL-35
recombinante
suprime
la
proliferacin de los Linfocitos T.10
Linfocitos B en la patogenia
de la artritis reumatoide:
APRIL y BlyS
La AR se caracteriza por la presencia
de autoanticuerpos, como el factor
reumatoide, y otros autoanticuerpos
presnetes en el suero y en el LS, como
los
anticuerpos
frente
a
proteinascitrulinadas,
relacionados
con la destruccin articular y con
manifestaciones extraarticulares. El
factor estimulador del linfocitoB (BlyS)
y APRIL (ligando inductor de la
proliferacin) son dos citocinas de la
superfamilia del TNF que actan como
reguladores
potentes
de
la
ADIPOCINAS
Las adipocitocinas o adipocinas son
protenas bioactivas del tejido adiposo
blanco que estan comenzando a
explorarse como mediadores de la
respuesta inmunolgica y de la
inflamacin, adems de regular el
metabolismo de la glucosa y lipdico,
la homeostasis energtica y la funcin
cardiovascular, si bien las actividades
precisas de cada una de ellas no son
bien conocidas. La mayora de las
adipocinas,
como
la
leptina,la
vistatina y la resistina, parecen tener
propiedades
proninflamatorias,
mientras que la adiponectina se
considera antiinflamatoria.10
TRATAMIENTO
La inmunoterapia en la artritis
reumatoidea incluye el uso de
molculas producidas por clulas del
sistema inmune, o que participan en
reacciones inflamatorias as como
Propuestas teraputicas
Considerando
como
blanco
teraputico la clula presentadora de
antgeno (CPA) se ha experimentado
el uso de AcM contra molculas HLA
clase II, pero stos han disminuido
notablemente la poblacin linfocitaria
B e interfieren la presentacin
fisiolgica de los antgenos, adems
de
resultar
muy
txicos.
Con
resultados alentadores se ensayan
AcM anti-HLA DQ en animales con
artritis inducida por colgeno. Por otra
parte se usan vacunas con pptidos
sintticos basados en la estructura de
las molculas HLA clase II (DR4), pues
el desarrollo de anticuerpos contra
estas
estructuras
bloqueara
la
presentacin
de
los
probables
antgenos
relacionados
con
la
enfermedad.
Al referirnos al antgeno como blanco
de tratamiento, independientemente
de que antgenos de origen infeccioso
podran relacionarse con la AR, en el
plano de los antgenos propios la
modalidad
teraputica
ms
prometedora sera la tolerancia por
va oral; es decir la capacidad de
suprimir la respuesta inmune a un
antgeno
administrado
por
va
oral.13,14 En este caso algunos
ensayos clnicos13 muestran que la
administracin oral de colgeno tipo II
determinados genes
teraputica
a
extrarticulares. 12
derivara la
localizaciones
CONCLUSIONES
Con la intensin mas profunda de
informar y no de mostrar una verdad
absoluta sobre el estudio de las
enfermedades autoinmunes, en este
caso: la Artritis Reumatoide (AR), el
presente articulo se estructuro en la
revisin
exhaustiva
de
variada
bibliografa medica encontrada en
revistas
avaladas
en
internet,
concluyendo que aun en esta carrera
contra las patologas particularmente
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