Boli monogenice-continuare

Boli X-lincate

Recesive

Distrofia musculara Duchenne/ Becker

Hemofilia

Deficitul de G6PDH

Daltonismul

Dominante

Sindromul Rett

Rahitismul hipofosfatemic

Prin mutatii dinamice

Sd. X- fraqil

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker

- se transmite X-lincat recesiv
- ca orice distrofie musculara se manifesta prin:
-

diminuarea progresiva a fortei muschilor scheletici

defecte structurale ale proteinelor musculare (distrofina)

Moartea (apoptoza) celulelor musculare

Simptomatologie

Simptomele sunt expresia dezechilibrului intre afectarea musculaturii si procesele de reparare

(=regenerare).

Pacientii cu DMD se dezvolta normal pana la varsta de 3-5 ani, cand apar semnele hipotrofiei
(distrofiei) musculare; exista si cazuri cand boala debuteaza intre 1 si 3 ani.

Scaderea fortei musculare:

Initial dificultati la alergare, apoi la urcatul scarilor

De la nivelul musculaturii membrelor inferioare evolutia va fi orientata ascendent si

centripet

In final, decesul survine in jurul varstei de 20 de ani, datorita insuficientei respiratorii

(cand afecteaza muschii ce intervin in respiratie) si/sau insuficientei cardiace (aritmii,
cardiomiopatie)
Alte semne ale evolutiei progresive:

Tulburari de echilibru si coordonarea miscarilor, frecvente cazaturi, nu pot sari, nu pot alerga

Mers leganat si pe distante tot mai mici, pana la imposibilitatea deplasarii (mersului)

Contracturi la nivelul articulatiilor si la nivelul tendonului lui Achile datorita scurtarii fibrelor
musculare si fibrozarii tesutului conjunctiv

Ptoza palpebrala

Uneori retard mental moderat (nu progreseaza)

Simptomele apar la baieti in jurul varstei de 12ani sau mai tarziu.

Reducerea fortei musculare evolueaza progresiv centripet si ascendent

Intre 25-30 de ani baiatul nu se va mai putea deplasa

Gena DMD este cea mai mare gena umana, cu o lungime de peste 2Mb, adica 1,5% din
lungimea cromozomului X

Mutatiile genei DMD codifica o distrofina partial functionala, ceea ce explica:

- manifestarile clinice mai putin severe

- supravietuirea mai indelungata

Sute de mutatii la nivelul genei DMD au fost identificate la persoanele bolnave (heterogenitate
alelica).

Majoritatea mutatiilor sunt DELETII ale unui fragment din gena

Exista si mutatii prin duplicarea unei parti a genei sau in care sunt modificate cateva
nucleotide

19 izoforme apar prin:

- utilizarea unor promotori diferiti, unici, specifici tesutului respectiv (bine conservati pe scara
evolutiva)

- splicing alternativ
- secventa poliadenilata diferita

Sandri si colab. au sugerat ca apoptoza (=moartea celulara programata) determina evolutia

bolii.
Nucleii apoptotici devin mai frecventi dupa varsta de 7 ani la baietii cu DMD.
Intre 8 si 12 ani, in paralel cu instalarea progresiva a hipotrofiei musculare, numarul de nuclei
in care se poate evidentia apoptoza creste.
Progresia bolii se datoreaza modificarilor de la nivelul membranei celulare in lipsa
DISTROFINEI din citoschelet.
Anomalia de la nivelul sarcolemei are drept urmare necroza celulelor(=fibrelor) musculare
afectate.
Necroza este urmata, la randul ei de o regenerare prin proliferarea si fuziunea celulelor
invecinate.
Astfel apar fibre cu aspect de punti situate intr-un tesut conjunctiv dens.
Suprasolicitarea muschilor scheletici poate initia aceste distrugeri tisulare fiind astfel discutabila
utilitatea exercitiilor fizice.

Biopsia musculara evidentiaza:

Numeroase fibre musculare cu aspect de punti

Absenta fibrelor nervoase

Aceste observatii sugereaza, ca procesul de necroza si apoi cel de regenerare conduc la

aparitia unor fibre structural si functional anormale.

Fibrele nefunctionale nu sunt inervate si sunt dovada histologica pentru atrofia si slabirea
musculara vizibila la baietii cu DMD cu varste intre 8 si 12 ani

CUM SE TRANSMITE BOALA?

Femeile purtatoare (fenotipic sanatoase si genotipic heterozigote) au un risc de 50% de a avea baieti
bolnavi.
Este situatia cea mai frecventa in populatia generala.
DIAGNOSTIC

CLINIC: manevra Gowers

DE LABORATOR:

Se determina creatinkinaza serica:, care are valori peste (55 ) 170 U/l

la baietii bolnavi

la femeile purtatoare

Biopsia musculara

Electromiografia

Analiza ADN-ului

Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc. SFAT GENETIC

TRATAMENT

Simptomatic (paleativ)

Al complicatiilor pulmonare si cardiace

Fizioterapie sau chiar interventie chirurgicala pentru inlaturarea contracturilor severe si

scoliozei.

Cortizon

IN VEDEREA CRESTERII CALITATII VIETII (repaus la pat, scaun cu rotile)

Hemofilia
-

Este o tulburare a coagularii

In lb. greaca haima () = sange si

philia () = dragoste

Hemoragii la traumatisme minore (persista)

Hematoame

Haemophilia A (deficitul factorului VIII al coagularii) cunoscuta si drept forma clasica de hemofilie
Haemophilia B (deficit al factorului IX al coagularii) mai rara, cunoscuta si ca Boala Christmas

Hemofilicii nu sangereaza mai intens decat persoanele normale, ci un timp mai indelungat

In formele severe traumatisme minore produc sangerari ce persista zile, saptamani sau nu se
vindeca niciodata complet.

Copiii au multe vanatai persistente

Sangerarile intra-articulare compromit mobilitatea

Hematoame la nivel cerebral si/sau articular pot conduce la un handicap permanent.

Asociaza sangerari ale organelor interne, ale tesuturilor moi

Hemoragii persistente in cazul interventiilor chirurgicale

EVOLUTIA IN CAZUL HEMORAGIEI INTRAARTICULARE

-

I. crepitatii/cracmente, furnicaturi, incalzire

II. tumefiere, durere, incalzire

III. tumefiere

blocaj matinal

atrofie musculara

durere cronica

limitarea motilitatii

articulatie infiltrata
In forma usoara si in cea moderata - nu apar hemoragii spontane
In forma severa:
-

hemoragii la nivelul cordonului ombilical la nastere

hematoame cefalice la nastere

dureri articulare si musculare

sangerari la nivelul tubului digestiv

Accidente vasculare

Sangerari dureroase la nivelul tesutului subcutanat al membrelor, datorita lezarii

terminatiilor nervoase

Hemofilia A

Gena F8C (ce codifica factorul VIII al coagularii) este situata la Xq28
Ea cuprinde 26 exons (aproximativ 186 Kb).
Mutatiile sunt diverse (peste 1300):
- deletii
- insertii
- inversii (din care cea la nivelul intronului 22 determina 50% din formele severe de hemofilie
A)
- mutatii punctiforme

Pentru a determina prezenta mutatiei, se folosesc markeri intragenici (sau markeri inalt polimorfi ce
flancheaza gena)- in ex alaturat
Proteina anormala datorita inversiei largi de la nivelul exonului 22 nu este functionala
Prin urmare cascada coagularii nu decurge normal si nu se mai formeaza trombul/cheagul, care
trebuie sa opreasca sangerarea

Mutatiile care conserva partial sinteza factorului VIII, determina forme usoare sau moderate de boala
TRANSMITEREA CARACTERELOR X- LINCAT RECESIVE
n populaia general exist:
Xh Xh = Bolnave (B), hemofilice; X Xh = PURTATOARE (P) indemne clinic = sntoase
X X = normale (N)
Xh Y = Bolnavi (B), hemofilici; XY = Sntoi
1.) XXh x

XXh;

XY

P
50%;

2.) XhXh

B
3.) XX

N
XhY

4.) XXh

50% din fete

B 100% bieii

P 100% fetele

50% din baieti

XY

XhY XhXh ;

50%;

XhY

XhX

XY

P 100% fetele

XXh

XY

XhY;

XX;

N 100% baietii

XXh;

XY ;

B 50% fete P 50% fete

X hY

N 50% baieti

B 50%

baieti

5.) Xh Xh

Xh Y

X Xh
B 100% fetele

Xh Y
B 100% baietii

1) MAMA PURTATOARE POATE AVEA BAIEI BOLNAVI

2) DACA MAMA ESTE BOLNAVA, TOTI BAIETII VOR FI BOLNAVI SI TOATE FETELE
PURTATOARE
3) DACA TATAL ESTE BOLNAV, COPII VOR FI SANATOSI, DAR TOATE FETELE SUNT
PURTATOARE
4) DACA TATAL ESTE BOLNAV SI MAMA PURTATOARE SANATOASA, JUMATATE DINTRE
FETE SI JUMATATE DINTRE BAIETI VOR FI BOLNAVI SI JUMATATE DINTRE FETE VOR FI
PURTATOARE

Diagnosticul

Dozarea factorului VIII

Femeile purtatoare au valori sub cele normale (sangereaza mai usor decat
femeile homozigote sanatoase)

Analize moleculare

Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc

TRATAMENT

Boala nu poate fi vindecata, iar tratamentul variaza in functie de gravitatea hemofiliei.

Tratarea simptomelor (dureri articulare fizioterapie)

Se administreaza intravenos factor VIII obtinut din sange donat sau obtinut prin inginerie
genetica (F8C recombinant). Este recomandata utilizarea F8C recombinant pentru ca nu este
contaminat produsul (HIV, virusul hepatitei B),

Daltonismul
(deuteranopia)

La 8% din barbatii caucazieni

Forme:
Protanopie = nu percepe rosu
Deuteranopie = nu percepe verde
Tritanopie = nu percepe albastru (GENA PE CZ. 7)
Protanomalie = percepe partial culoarea rosie
Deuteranomalie = percepe partial culoarea verde
TRICROMATOPSIA
Tritanomalie = percepe partial culoarea albastra
DICROMATOPSIE = nu percepe o culoare primara (verde, rosu, albastru)
MONOCROMATOPSIE = nu percepe nici una din culorile primare (acestora le
corespund 3 tipuri de celule cu conuri avand pigmenti opsine diferiti); VEDE
ALB NEGRU -GRI

VEDEREA COLORATA X-LINCATA

Se refera la defectele de vedere pentru rosu:

Protanopie

Protanomalie

Si la cele pentru verde:

Deuteranopie
Deuteranomalie
La nivel Xq28 exista o gena pentru rosu si 1-3 copii identice pentru verde
Pentru vederea colorata normala este necesar sa se exprime:

O gena pentru rosu si

O gena pentru verde de pe un cz. X

Mutatiile capabile se produca absenta perceperii culorilor sunt localizate pe cel putin 19
cromozomi diferiti implicand 56 gene diferite (OMIM). Pe cromozomul X sunt:
OPN1LW (opsin 1 long wave) codifica pigmentul rosu;
OPN1MW (opsin 1 middle wave) codifica pigmentul verde.
Aceste 2 gene sunt pozitionate una dupa cealalta pe cromozom (cap coada), respectiv o
gena pentru pigmentul rosu, apoi una sau mai multe gene pentru pigmentul verde.
Cele doua gene (pt pigment rosu si verde) exprimate in fotoreceptorii din retina sunt
pozitionate una dupa alta pe cromozom.
Genele situate distal (sau cea de a treia gena) indiferent daca sunt normale sau cu mutatii nu
se exprima, adica nu contribuie in realizarea fenotipica a vederii colorate.
Unele studii considera, ca aceste modificari (rosu verde) de percepere a culorii au o
explicatie evolutionista: se pot distinge mai bine anumite culori ale unui camuflaj
Exista 2 tipuri majore (1si 2) si niste subtipuri: cei cu dificultate de a distinge INTRE rosu si
verde si cei cu dificultate in a distinge intre albastru si galben
1. Nu se percep culorile
2. Se percep partial culorile:
Rosu verde (X --lincat)

Dicromatopsie (protanopia + deuteranopia)

Tricromatopsie anormala (protanomalie si deuteranomalie)

Albastru - galben

Dicromatopsie (tritanopia)

Tricromatopsie anormala (tritanomalie)

Daltonism- Dg.
Cu testul culorii Ishihara

Deficitul de GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA (FAVISM)

DEFICITUL de G6PD determina o ANEMIE HEMOLITICA cronica
De la identificarea bolii si a originii modificarilor pe cromozomul X in anii 1950 si
demonstrarea existentei variantelor electroforetice ale enzimei in anii 1960, s-a
inteles importanta semnificatie genetica, clinica si biochimica a acestui
polimorfism.
Toate mutatiile care determina boala se gasesc la Xq26.
Gena normala a enzimei G6PD are 18.5 kb fiind numita GdB. Exista 9 binecunoscute variante si mutatii ale genei.

Variantele alelice si mutatiile cauzatoare (cu precadere substitutii)

Variante diferite ale enzimei sunt gasite in Africa, Asia si zona mediteraniana
Dar, de ce ar fi mutatia anormala GdB- sau Gdm mai frecventa in aceste populatii?
Heterozigotii au avut avantaj selectiv vis-a-vis de malarie in populatiile din aceste regiuni

 Alela mediteraniana acorda rezistenta la malarie, caci parazitul nu se poate multiplica in

celule cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza.
Astfel, alela bolii confera un avantaj adaptiv ( sau intrinsec genetic) protejand impotriva
malariei.
Favismul isi are originea denumirii in faptul ca, atunci cand mananca bob (vicia faba) unele
persoane (cu precadere barbati) dezvolta o anemie hemolitica
Anemie hemolitica = hematiile sunt distruse intravascular si obstrueaza/blocheaza vasele
sanguine (capilarele).
Obstructia poate avea ca urmare insuficienta renala si apoi decesul.
Icterul insoteste anemia hemolitica
Barbatii bolnavi pot dezvolta fenomenele de hemoliza cand se administreaza doze
terapeutice de chinidina (tratament antimalaric) sau alte medicamente (sulfamide).

Deoarece alela GdB produce decesul numai in anumite conditii, ea este o alela conditionat
letala.

Femeile sunt de obicei heterozigote si deci rareori manifesta boala. Inactivarea cromozomului
X se face preferential pentru cel cu alela mutanta.
Dg laborator: electroforeza
Tratament: perfuzii; dializa in insuficienta renala; acid folic; splenectomie
Prevenirea ingestiei de Vicia faba si a medicamentelor ce dezamorseaza hemoliza